Progynova^® 21 mite

Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie (HRT) bei Es­tro­genmangelsymptomen nach der Menopause.

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen bei der Be­handlung von Frauen über 65 Jahren vor.

Dosierung
Täglich 1 Ta­blet­te Progynova 21 mite (ent­sprechend 1 mg Es­tra­diol­va­le­rat bzw. 0,76 mg Es­tra­diol).

Nach je­weils 3 Wochen soll eine Pause von mindestens ei­ner Woche eingelegt werden. Die Kalenderpackung "Progynova 21 mite" mit 21 überzogenen Ta­blet­ten erleichtert es der Patientin, dieses Therapieschema zu befolgen. Sie sichert die regelmäßige Einnahme und schützt vor eigenmächtiger Überdosierung.

Die Be­handlung von hysterektomierten oder postmenopausalen Frauen kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

Bei nicht hysterektomierten Patientinnen muss die Be­handlung mit Progynova 21 mite für mindestens 12 bis 14 Tage pro 28-Tage-Zyklus mit ei­nem Gestagen kombiniert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz ei­nes Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endo­me­tri­ose diagnostiziert wurde.

Art der Anwendung
Es wird empfohlen, Progynova 21 mite möglichst immer zur glei­chen Tageszeit unzerkaut mit aus­reichend Flüs­sig­keit einzunehmen.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung ei­ner Be­handlung postmenopausaler Symptome ist die nied­rigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Dauer der Anwendung bestimmt der Arzt.

Vergessene Ta­blet­teneinnahme
Wurde die Einnahme ei­ner Ta­blet­te vergessen, so wird diese nicht zusätzlich zur nächsten eingenommen. Durch das Auslassen ei­ner Ta­blet­te erhöht sich die Möglichkeit von Abbruchblutungen oder Schmierblutungen.

Zusätzliche Informationen für spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Progynova 21 mite ist nicht für die Verwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.

Ältere Patienten
Es liegen keine Daten vor, die auf eine Notwendigkeit der Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten hindeuten.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Progynova 21 mite wurde nicht speziell bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion untersucht. Progynova 21 mite ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen mit schweren Le­bererkrankungen (siehe Abschnitt 4.3). Bei Frauen mit ei­ner eingeschränkten Le­berfunktion ist eine engmaschige Überwachung erforderlich, und im Falle ei­ner Verschlechterung der Le­ber­funk­tions­wer­te sollte die Anwendung der HRT beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Progynova 21 mite wurde nicht speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• be­ste­hen­der oder früherer Brustkrebs bzw. ein ent­sprechender Verdacht

• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein ent­sprechender Verdacht (vor allem Endometri­umkarzinom)

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

• unbehandelte Endometri­umhyperplasie

• frühere oder be­ste­hende venöse thromboembolische Er­krankungen (vor allem tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie)

• bekannte thrombophile Er­krankungen (z. B. Pro­te­in-C-, Pro­te­in-S- oder Anti­throm­bin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

• be­ste­hende oder erst kurze Zeit zurückliegende ar­te­ri­elle thromboembolische Er­krankungen (vor allem Angina pectoris, Myo­kard­infarkt)

• aku­te Le­bererkrankung oder zurückliegende Le­bererkrankungen, solange sich die relevanten Le­ber­enzym-Werte nicht nor­ma­li­siert haben

• Porphyrie

• vorausgegangene oder be­ste­hende Le­bertumoren (gut- oder bösartig)

• schwere Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie

Eine HRT sollte nur zur Be­handlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig ge­geneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken ei­ner HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen nied­ri­ger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Me­di­zi­ni­sche Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kon­tra­in­di­ka­tio­nen und Warnhinweisen orientieren. Während der Be­handlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Ver­än­de­run­gen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe “Brustkrebs” weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind ent­sprechend der ge­genwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Engmaschige me­di­zinische Überwachung (inklusive regelmäßige Messungen der Prolaktin-Spiegel) ist notwendig, wenn die Patientin an ei­nem Prolaktinom leidet.

Situationen, die eine Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Er­krankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Er­krankungen im Laufe der aktuellen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie mit Progynova 21 mite auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endo­me­tri­ose

• Risikofak­toren für Thromboembolien (siehe unten)

• Risikofak­toren für estrogenabhängige Tumore, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Gra­des

• Hypertonie

• Le­bererkrankungen

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Mi­grä­ne oder (starke) Kopf­schmerzen

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometri­umhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

• Fibrozystische Mastopathie

• Dubin-Johnson- und Rotor-Syn­drom

• Sichel­zel­len­anä­mie

• idiopathischer Schwangerschaftsikterus und schwerer Schwangerschaftspruritus in der Anamnese

• Adipositas permagna

• Chorea mi­nor

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Vorliegen ei­ner Kon­tra­in­di­kation sowie in den folgenden Situationen sofort abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Le­berfunktion

• signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopf­schmerzen

• aku­te Seh­stö­run­gen oder sonstige Ausfälle

• Schwangerschaft.

Endometri­umhyperplasie und –krebs
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometri­umhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Es­tro­gen-Mo­notherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung ei­nes Endometri­umkarzinoms bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie schwankt zwischen ei­ner zweifachen bis zu ei­ner zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Es­tro­gendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Be­handlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
Die zusätzliche zyklische Gabe ei­nes Gestagens für die Dauer von mindestens 12  Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Be­handlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Es­tro­gen-Mo­notherapie ausgeht.

Für Dosierungen von mehr als 2 mg oralem Es­tra­diol bzw. mehr als 0,625 mg equi­nen konjugierten Es­tro­genen und für Es­tro­gen-Pflaster mit ei­ner Wirkstoff-Freisetzung von mehr als 50 µg/Tag ist nicht gezeigt worden, dass die endometriale Sicherheit durch Zugabe ei­nes Gestagens gewährleistet ist.
Durchbruch- und Schmierblutungen kön­nen während der ersten Monate der Be­handlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermit­telt und u. U. eine Biopsie des Endometri­ums durchgeführt werden, um eine maligne Er­krankung des Endometri­ums auszuschließen.

Ungehinderte Es­tro­genstimulation kann zu ei­ner prämalignen oder malignen Transformation residualer Endo­me­tri­oseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Es­tro­gensubstitutionstherapie zu geben, in denen auf Grund ei­ner Endo­me­tri­ose eine Hys­ter­ek­to­mie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endo­me­tri­ose vorliegt.

Brustkrebs
Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine HRT nur mit Es­tro­gen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Therapie mit Es­tro­gen und Gestagen

• Im Rahmen der ran­do­mi­sier­ten placebokontrollierten Studie Women’s Health Initiative Study (WHI) und ei­ner Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Es­tro­gen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1-4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8).

Es­tro­gen-Mo­notherapie

• Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie. Beobachtungsstudien haben unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch nied­ri­ger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse ei­ner großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Be­handlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersent­sprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang an­ge­wendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Be­handlung mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen, führt zu ei­ner erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinomrisiko
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Epidemiologische Erkenntnisse ei­ner großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen ei­ner HRT Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­tel oder kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­tel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Be­handlung im Laufe der Zeit abnimmt.
Einige wei­te­re Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das ent­sprechende Risiko unter der Anwendung ei­ner kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

• Eine HRT ist mit ei­nem 1,3 – 3‑fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Ve­nen­throm­bo­sen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr ei­ner HRT ist das Auftreten ei­ner VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

• Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

• Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofak­toren gehören die Anwendung von Es­tro­genen, ein hö­he­res Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.
  Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung ei­ner VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach ei­ner geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Be­handlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

• Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Gra­des, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu ei­ner Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Anti­throm­bin-, Pro­te­in-S- und/oder Pro­te­in-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kon­tra­in­di­ziert.

• Bei Patientinnen unter ei­ner dauerhaften Be­handlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung ei­ner HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

• Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimit­tel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit ei­nem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome ei­ner Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung ei­nes Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

• Es gibt keine Hinweise aus ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen oder eine Es­tro­gen-Mo­notherapie Frauen vor ei­nem Myo­kard­infarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie
Das relative Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit ist unter ei­ner kombinierten HRT mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Es­tro­gen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Es­tro­gen-Mo­notherapie
In ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie gefunden.

Schlaganfall
Die kombinierte Be­handlung mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen und die Es­tro­gen-Mo­notherapie sind mit ei­nem bis zu 1,5‑fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko ei­nes Schlaganfalls für Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

He­pa­ti­tis C
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen das He­pa­ti­tis C-Vi­rus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Zudem wurden bei Be­handlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von Ethinyl­es­tra­diol-haltigen Arzneimit­teln be­ob­ach­tet. Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, in Kombination mit Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Siehe Abschnitt 4.5.

Sonstige Er­krankungszustände
Es­tro­gene kön­nen eine Flüs­sig­keitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funk­tions­störungen sorgfältig be­ob­ach­tet werden. Patientinnen mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass der Plasmaspiegel des zirkulierenden Wirk­stoffs von Progynova 21 mite erhöht ist.

Frauen mit vorbe­ste­hen­der Hypertriglyzeridämie müssen während ei­ner Es­tro­gen- oder Es­tro­gen-Gestagen-Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen­the­ra­pie unter der­ar­ti­gen Umständen von seltenen Fällen ei­nes starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge ei­ner Pan­krea­ti­tis berichtet wurde.

Es­tro­gene erhöhen die Kon­zen­tra­tion des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu ei­nem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteinge­bun­denen Jods (PBI), des T4-Spiegels (über Säulentrennung oder durch Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) ge­mes­sen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Kon­zen­tra­tio­nen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine kön­nen im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin = SHBG), was zu ei­nem Ansteigen der zirkulierenden Kor­ti­ko­ste­ro­i­de bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkon­zentrationen bleiben unverändert. Andere Plas­ma­pro­tei­ne kön­nen zusätzlich auch erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha₁-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Unter ei­ner HRT verbessern sich die kognitiven Fä­higkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn ei­ner kontinuierlichen kombinierten HRT oder ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie älter als 65 Jahre waren.

Exogene Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Die Therapie mit Progynova 21 mite ist nicht empfängnisverhütend und schützt nicht vor HIV.

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se-Mo­no­hy­drat und Sucro­se. Patientinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se- oder Fruc­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder Saccharase-Iso­maltase-Mangel sollten Progynova 21 mite nicht einnehmen.

Kinder und Jugendliche
Progynova 21 mite ist nicht für die Verwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.

Hinweis: Die Fachinformationen der je­weils gleichzeitig verordneten Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

Effekte anderer Arzneimit­tel auf Progynova 21

Sub­stan­zen, die die Clearance von Sexualhormonen erhöhen (verminderte Wirk­samkeit durch En­zym­in­duk­tion), z. B.:
Der Metabolismus von Es­tro­genen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Sub­stan­zen verstärkt werden, die Arzneimit­tel-metabolisierende En­zy­me, vor allem die Cytochrom-P₄₅₀-En­zy­me, induzieren; zu diesen Sub­stan­zen gehören Antikonvulsiva (z. B. Barbiturate, Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Car­bama­ze­pin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Ne­vi­ra­pin, Efa­vi­renz) und möglicherweise auch Fel­ba­mat, Griseofulvin, Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat und pflanz­liche Arzneimit­tel, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten.

Klinisch kann ein erhöhter Es­tro­gen- und Gestagenmetabolismus zu ei­ner verminderten Wirkung dieses Hormons und zu Ver­än­de­run­gen des uterinen Blutungsmusters führen.

Eine En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Tagen der Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Der maximale en­zym­in­du­zierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weni­ger Wochen be­ob­ach­tet. Nach Beendigung der Therapie kann die en­zym­in­du­zierende Wirkung noch bis zu 4 Wochen anhalten.

Sub­stan­zen mit variablen Auswirkungen auf die Clearance von Sexualhormonen:
Viele Kombinationen von HIV-Pro­te­aseinhibitoren mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern, einschließlich von Kombinationen mit HCV-In­hi­bi­toren, kön­nen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Sexualhormonen die Plasmakon­zentrationen von Es­tro­genen erhöhen oder senken. Der Nettoeffekt dieser Ver­än­de­run­gen kann in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Sexualhormonen vermindern (Enzymhemmer):
Starke und mäßige CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Azol-Antimykotika (z. B. Flu­cona­zol, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol), Ve­ra­pa­mil, Ma­crolide (z. B. Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin), Dil­tia­zem und Gra­pe­fruitsaft kön­nen die Plasmakon­zentrationen des Es­tro­gens erhöhen.

Es­tro­gene kön­nen die Wirkungen und Nebenwirkungen von Imi­pra­min verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ci­clo­spo­rin kann es durch verminderte hepatische Ausscheidung von Ci­clo­spo­rin zu erhöhten Ci­clo­spo­rin-, Krea­tinin- und Transaminasen-Blutspiegeln kommen.

Durch Ver­än­de­run­gen an der Darmflora infolge gleichzeitiger Einnahme von Ak­tiv­koh­le und/oder Antibiotika, z. B. Am­pi­cil­lin oder Tetrazyklin, sind ernied­rigte Wirk­stoff­spie­gel be­ob­ach­tet worden, so dass die Wirkung von Progynova 21 mite abgeschwächt sein kann. Dabei wurde über erhöhte Raten von Zwischenblutungen berichtet.

Andere Sub­stan­zen wie z. B. Pa­ra­ceta­mol, das in starkem Maße während der Darmpassage konjugiert wird, kön­nen in Konkurrenz zur Konjugation der Es­tro­gene treten und damit eine erhöhte Verfügbarkeit von Es­tra­diol bewirken.

Die Notwendigkeit bzw. Dosierung ei­ner Be­handlung mit oralen Antidiabetika oder mit In­su­lin kann sich infolge des Es­tro­gen­effek­tes auf die Glu­co­setoleranz und des Ansprechens auf In­su­lin ändern.

Auswirkungen ei­ner HRT mit Es­tro­genen auf andere Arzneimit­tel
Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von estrogenhaltigen hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va und La­mo­tri­gin die Plasmakon­zentrationen von La­mo­tri­gin aufgrund der Induktion der La­mo­tri­gin-Glucuronidierung erheblich verringert. Dies kann die Kontrolle von Krampfanfällen beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen ei­ner Hormonersatztherapie und La­mo­tri­gin nicht untersucht wurde, ist davon auszugehen, dass eine ähnliche Wechselwirkung be­steht, so dass es bei Frauen, die beide Arzneimit­tel zusammen einnehmen, zu ei­ner Verringerung der Anfallskontrolle kommen kann.

Sonstige Wechselwirkungen

Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Darüber hinaus wurden auch bei Patientinnen, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen be­ob­ach­tet, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel wie KHK einnahmen.

Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und Arzneimit­tel, die andere Es­tro­gene als Ethinyl­es­tra­diol enthalten, wie z. B. Es­tra­diol
Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, und Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Formen der Interaktion

Labortests
Die Anwendung von Sexualhormonen kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, einschließlich der biochemischen Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Träger-)Pro­te­inen, z. B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipo­pro­te­in-Fraktionen, der Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels und die Parameter der Blut­ge­rinnung und der Fibrinolyse. Die Änderungen bleiben in der Regel im Referenzbereich (für wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 4.4. “Sonstige Er­krankungszustände“).

Schwangerschaft
Progynova 21 mite ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Be­handlung mit Progynova 21 mite zur Schwangerschaft kommt, muss die Be­handlung sofort abgebrochen werden.
Die zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich ei­ner unbeabsichtigten Es­tro­gen­ex­po­si­tion des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit
Progynova 21 mite ist in der Stillzeit nicht indiziert.

Es wurden keine Studien über den Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei Anwenderinnen von Progynova 21 mite wurden keine Effekte auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen be­ob­ach­tet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Schwere Nebenwirkungen, die unter ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie auftreten kön­nen, sind auch im Abschnitt 4.4 aufgeführt.

Die nachfolgende Tabelle listet Nebenwirkungen geordnet nach den MedDRA‑Sys­tem­or­gan­klas­sen auf, über die Anwenderinnen ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie berichteten (Post-Marketing-Überwachung).

Brustkrebs

• Bei Frauen, die eine kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2‑fach erhöht.

• Bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie ist das erhöhte Risiko geringer als bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

• Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

• Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt.

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien
Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

WHI‑Studie in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5‑jähriger HRT

Endometri­umkarzinom:
Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometri­umkarzinom.
Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
In Abhängigkeit von der Dauer der Es­tro­gen-Mo­notherapie und der Es­tro­gendosis lag das erhöhte Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.
Durch Zugabe ei­nes Gestagens zu der Es­tro­gen-Mo­notherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung ei­ner kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95 % KI 0,8 - 1,2)).

Ovarialkarzinomrisiko
Die Anwendung von Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­teln oder kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­teln zur HRT ist mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Aus ei­ner Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie an­ge­wendet haben (RR 1,43, 95 % KI 1,31 ‑ 1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5‑Jahres-Zeitraum et­wa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.
Venöse Thromboembolien
Das Risiko für das Auftreten ei­ner venösen Thromboembolie (VTE), z. B. ei­ner Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder ei­ner Lungenembolie, ist bei ei­ner HRT um das 1,3 – 3‑fache erhöht. Das Auftreten ei­nes solchen Er­eignisses ist während des ersten Be­handlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studie - zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

^* Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit
Bei Anwenderinnen ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung ei­ner koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall
Die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie oder ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit ei­nem bis zu 1,5‑fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter ei­ner HRT nicht erhöht.
Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

WHI-Studie - zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall^* nach 5-jähriger HRT

^* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

Le­bertumor
In seltenen Fällen sind nach Anwendung von Steroidhormonen, wie sie auch Progynova 21 mite enthält, gutartige, noch seltener bösartige Le­bertumoren be­ob­ach­tet worden, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Le­bervergrößerung oder Anzeichen ei­ner intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Le­bertumor in die dif­fe­ren­ti­al­dia­gnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Über folgende zusätzliche unerwünschte Wirkungen wurde im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie berichtet:
Veränderung der Glu­co­setoleranz, Stimmungsschwankungen, Hypertonie, Verschlimmerung oder Entzündung von Krampfadern, Völlegefühl, Diarrhoe, Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, vaginale Candidiasis, zervikale Hypersekretion, Portioerosion, Wachstum von Leiomyomen des Uterus, Se­kre­tion der Brustdrüsen, Nasenbluten.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem kön­nen exogen zugeführte Es­tro­gene Symptome ei­nes Angio­ödems auslösen oder verschlimmern (siehe Abschnitt 4.4).

In Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen-/Gestagen-Be­handlung wurden wei­te­re unerwünschte Arzneimit­telwirkungen berichtet:

• Er­krankung der Gallenblase;

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann bei einigen Frauen zu Übelkeit und Erbrechen und zu Entzugsblutungen führen. Es gibt keine spezifischen Gegenmit­tel und die Be­handlung sollte symptomatisch sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Natürliche und halbsyn­thetische Es­tro­gene, rein, ATC‑Code: G03CA03
Der Wirkstoff, syn­the­ti­sches 17β-Es­tra­diol­va­le­rat wird im Körper zu 17ß-Es­tra­diol gespalten, das chemisch und biologisch mit dem körpereigenen hu­manen Es­tra­diol identisch ist. Es sub­sti­tu­iert den Verlust der Es­tro­genpro­duktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Es­tra­diol­va­le­rat

Resorption
Es­tra­diol wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Eine Aufspaltung des Es­tra­diol­va­le­rats zu Es­tra­diol und Valeriansäure findet während der Resorption statt. Es­tra­diol unterliegt im Verlauf der ersten Le­berpassage ei­ner ausgeprägten Verstoffwechselung, z. B. zu Estron, Es­tri­ol und Estronsul­fat. Die Bioverfügbarkeit von Es­tra­diol nach oraler Ver­ab­rei­chung von Es­tra­diol­va­le­rat beträgt nur et­wa 3 %.

Nahrungsaufnahme beeinflusst nicht die Bioverfügbarkeit von Es­tra­diol.

Verteilung
Maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen von et­wa 15 pg/ml werden circa 4 – 9 Stunden nach ei­ner einmaligen Gabe von 1 mg Es­tra­diol­va­le­rat erreicht. Innerhalb ei­nes Ver­ab­rei­chungsintervalls von 24 Stunden sinken die Serumspiegel von Es­tra­diol auf Kon­zen­tra­tio­nen von ca. 8 pg/ml.

Es­tra­diol bindet unspezifisch an Se­rum­al­bu­min und spezifisch an SHBG. Nur circa 1 – 1,5 % des zirkulierenden Es­tra­diols liegen als freies Steroid vor, 30 – 40 % sind an SHBG ge­bun­den.
Das Verteilungsvolumen von Es­tra­diol nach einmaliger intravenöser Ver­ab­rei­chung liegt bei ungefähr 1 l/kg.

Biotransformation
Die Biotransformation des exogen verabreichten Es­tra­diol­va­le­rats erfolgt nach der Es­terspaltung wie beim endogenen Es­tra­diol: Es­tra­diol wird haupt­säch­lich in der Le­ber verstoffwechselt, aber auch extrahepatisch, z. B. im Darm, in den Nieren, in der Skelettmuskulatur und in den Zielor­ganen. Dabei werden Estron, Es­tri­ol, Katecholestrogene sowie die Sulfat- und Glukuronidkonjugate dieser Verbindungen gebildet. Diese Metaboliten besitzen alle eine deutlich geringere oder überhaupt keine estrogene Ak­ti­vi­tät.

Elimination
Die to­tale Serum-Clearance von Es­tra­diol nach einmaliger intravenöser Gabe zeigt eine breite Schwankung in dem Bereich von 10 – 30 ml/min/kg. Es­tra­diol und seine Metaboliten werden mit der Galle ausgeschieden und unterliegen dem so genannten enterohepatischen Kreislauf. Letztlich werden Es­tra­diol und seine Metaboliten haupt­säch­lich als Sulfate und Glukuronide mit dem Urin ausgeschieden.

Steady-State-Bedingungen
Nach wiederholter Anwendung von Progynova 21 mite steigt die Es­tra­diol-Kon­zen­tra­tion im Serum et­wa um das Zweifache. Das Maximum (C_max) liegt bei 30 pg/ml und das Mi­ni­mum bei 15 pg/ml.
Die weni­ger stark estrogen wirksamen Metaboliten erreichen hö­he­re Se­rum­kon­zen­tra­tionen: Estrone eine 8‑fach hö­he­re Kon­zen­tra­tion, Es­tro­gensul­fate eine 150‑fach hö­he­re Kon­zen­tra­tion. Nach Beendigung der Be­handlung werden nach 2 bis 3 Tagen die Ausgangswerte an Es­tra­diol und Estron erreicht.

Präklinische Daten aus kon­ven­tio­nel­len Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigten keine speziellen Risiken für den Men­schen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

Kern:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Po­vi­don K25
Tal­kum
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) (pflanzl.)

Über­zug:
Sucro­se (Sac­cha­ro­se)
Po­vi­don K90
Ma­cro­gol 6.000
Cal­cium­car­bo­nat (E 170)
Tal­kum
Gly­ce­rol 85 % (E 422)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Mon­tan­gly­col­wachs

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Dieses Arzneimit­tel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr an­ge­wendet werden.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Packung mit 21 überzogenen Ta­blet­ten in 1 Kalenderpackung
Packung mit 3 x 21 überzogenen Ta­blet­ten in je 1 Kalenderpackung
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine speziellen Hinweise.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.