Aptivus® 250 mg Weichkapseln

Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir wird an­ge­wendet zur anti­retro­vira­len Kombinationsbehandlung der HIV‑1‑Infektion bei mehr­fach vorbehandelten Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit ei­ner Körperoberfläche von ≥ 1,3 m² oder ei­nem Gewicht von ≥ 36 kg und mit Vi­ren, die ge­gen mehrere Pro­te­ase-Hem­mer resistent sind. Aptivus sollte nur als Teil ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationsbehandlung bei Patienten an­ge­wendet werden, für die es keine anderen therapeutischen Optionen gibt.

Bei der Entscheidung über einen Be­handlungsbeginn mit Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir sollten sowohl die Vorbehandlung des jeweiligen Patienten als auch die mit den ver­schie­de­nen Wirk­stof­fen assoziierten Mutationsmuster sorgfältig abgewogen werden. Genotypische oder phänotypische Tests (soweit verfügbar) und die Vorbehandlung sollten die Entscheidung für eine Anwendung von Aptivus leiten. Bei der Entscheidung sollten auch Mutationsmuster berücksichtigt werden, die das virologische Ansprechen auf Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir ungünstig beeinflussen könnten (siehe Abschnitt 5.1).

Aptivus soll von Ärzten verschrieben werden, die in der Be­handlung der HIV‑1‑Infektion erfahren sind.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (von 12‑18 Jahren mit ei­ner Körperoberfläche von ≥ 1,3 m² oder ei­nem Gewicht von ≥ 36 kg)
Die empfohlene Dosis für Aptivus beträgt 500 mg, in Kombination mit 200 mg Ri­to­na­vir (nied­rig dosiertes Ri­to­na­vir), zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4 für Vorsichtsmaßnahmen bei Jugendlichen).

Die Körperoberfläche (KOF) lässt sich wie folgt berechnen:

Die Ri­to­na­vir-Dosierung soll nicht nied­ri­ger als 200 mg zweimal täglich sein, weil sonst die Wirk­samkeit der Kombinationstherapie verändert sein könnte.

Aufgrund der derzeit begrenzten Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit bei Jugendlichen (siehe Abschnitt 5.1) ist bei dieser Patientengruppe eine engmaschige Überwachung des virologischen Ansprechens und der Verträglichkeit besonders wichtig.

Vergessene Dosis
Die Patienten sind auf die Notwendigkeit hinzuweisen, Aptivus und Ri­to­na­vir täglich wie verordnet einzunehmen. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme um mehr als 5 Stunden überschritten wurde, soll der Patient bis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt warten und dann die nächste Dosis von Aptivus und Ri­to­na­vir einnehmen. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme um weni­ger als 5 Stunden überschritten wurde, soll der Patient die vergessene Dosis sofort nachholen und zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die nächste Dosis von Aptivus und Ri­to­na­vir einnehmen.

Ältere Patienten
In den klinischen Studien mit Aptivus war die Anzahl der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren nicht aus­reichend um festzustellen, ob diese Patienten anders auf das Arzneimit­tel ansprechen als jüngere Patienten (siehe Abschnitt 5.2). Bei dieser Patientengruppe treten jedoch sowohl häufiger Einschränkungen der Nieren-, Le­ber- oder Herzfunktion als auch andere Begleiterkrankungen auf; wei­te­re Therapiemaßnahmen sind oft erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Daher sollte Aptivus bei älteren Patienten grundsätzlich mit Vorsicht an­ge­wendet und sorgfältig überwacht werden.

Le­berfunktionsstörung
Tip­ra­na­vir wird in der Le­ber verstoffwechselt. Eine Le­berfunktionsstörung könnte daher zu ei­ner erhöhten Tip­ra­na­vir-Exposition und ei­ner Verschlechterung des Sicherheitsprofils führen. Daher soll Aptivus bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Klasse A) mit Vorsicht und unter verstärkter Überwachung an­ge­wendet werden. Aptivus darf bei Patienten mit mit­telgradiger oder schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Klasse B oder C) nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Aptivus Weichkapseln bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zudem ist für Kinder unter 12 Jahren keine altersgemäße Dosis­an­pas­sung mit Aptivus Kapseln möglich.

Aptivus Weichkapseln sollten bei Kindern unter 12 Jahren nicht an­ge­wendet werden, da keine klinischen Daten vorliegen, die die Anwendung der Weichkapseln in dieser pä­di­atrischen Untergruppe stützen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Aptivus Weichkapseln in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir sollen mit dem Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Aptivus Weichkapseln sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Patienten mit mit­telgradiger oder schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Klasse B oder C).

• Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir (siehe Abschnitt 4.5).

• Pflanzliche Arzneimit­tel, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, da das Risiko ei­nes verminderten Plasmaspiegels und ei­nes verringerten therapeutischen Effekts von Tip­ra­na­vir be­steht (siehe Abschnitt 4.5).

• Anwendung von Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir zusammen mit solchen Wirk­stof­fen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängt, und bei denen eine erhöhte Plasmakon­zentration mit schwerwiegenden und/oder le­bens­be­droh­li­ch­en Nebenwirkungen einhergeht. Zu diesen Wirk­stof­fen zählen Anti­ar­rhyth­mika (wie Amio­da­ron, Bepridil, Chinidin), Antihistaminika (wie Astemizol, Terfenadin), Mutterkorn-Derivate (wie Di­hy­dro­er­gotamin, Ergonovin, Er­got­a­min, Me­thyl­er­go­no­vin), Mittel zur Beeinflussung der gas­tro­in­tes­ti­na­len Motilität (wie Cisaprid), Antipsy­chotika (wie Pimozid, Ser­tin­dol, Que­tia­pin, Lu­ra­si­don), Sedativa/Hypnotika (wie Mi­da­zo­lam oral und Triazolam) sowie HMG‑CoA-Reduktase-Hem­mer (wie Sim­va­sta­tin und Lo­va­sta­tin) (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus die Anwendung des α₁‑Adrenozeptor-Antagonisten Al­fu­zo­sin sowie von Sil­de­na­fil zur Be­handlung der pulmonalen ar­te­ri­ellen Hypertonie. Weiterhin die Anwendung von Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir und solchen Arzneimit­teln, deren Clearance in hohem Maße von CYP2D6 abhängt, wie z. B. die Anti­ar­rhyth­mika Flecainid, Propafenon sowie Metoprolol bei Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.5).

• Bei Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Aptivus/Ri­to­na­vir (siehe Abschnitt 4.5).

Aptivus muss zusammen mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir an­ge­wendet werden, um den therapeutischen Effekt sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2). Falls Tip­ra­na­vir nicht korrekt zusammen mit Ri­to­na­vir an­ge­wendet wird, sind ernied­rigte Tip­ra­na­vir-Plasmaspiegel die Folge, die möglicherweise für den gewünschten antiviralen Effekt nicht aus­reichend sind. Die Patienten sind ent­sprechend zu instruieren.

Aptivus kann weder die HIV‑1‑Infektion noch AIDS heilen. Bei Patienten, die mit Aptivus oder anderen anti­retro­vira­len Mitteln behandelt werden, kön­nen auch weiterhin opportunistische Infektionen und andere Kom­plikationen der HIV‑1‑Infektion auftreten.

Le­bererkrankungen
Aptivus ist bei Patienten mit mit­telgradiger oder schwerer Le­berinsuffizienz (Child‑Pugh‑Klasse B oder C) kon­tra­in­di­ziert. Gegenwärtig liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir bei Patienten vor, die zugleich mit He­pa­ti­tis B oder C infiziert sind. Für Patienten mit chronischer He­pa­ti­tis B oder C, die eine anti­retro­vi­ra­le Kombinationstherapie erhalten, be­steht ein erhöhtes Risiko für schwere und lebensbedrohliche hepatische Nebenwirkungen. Aptivus sollte bei diesen Patienten nur an­ge­wendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt, und unter verstärkter Überwachung der klinischen und der Labor-Parameter. Falls eine antivirale Begleittherapie ge­gen He­pa­ti­tis B oder C durchgeführt wird, sind die jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimit­tels (Fachinformationen) für diese Arzneimit­tel zu beachten.

Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Klasse A) sollen engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten mit ei­ner vorbe­ste­henden Le­berdysfunktion, einschließlich chronischer aktiver He­pa­ti­tis, treten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen unter ei­ner Kombinationstherapie häufiger auf. Diese Patienten sollen gemäß den Be­handlungsstandards kontrolliert werden. Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Le­bererkrankung muss Aptivus mit Ri­to­na­vir bei Anzeichen ei­ner Verschlechterung der Le­berfunktion abgesetzt werden.

Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir wurde mit Berichten über klinisch relevante He­pa­ti­tis und Le­berversagen in Zusammenhang gebracht, darunter einige Fälle mit töd­li­chem Verlauf. Im Allgemeinen traten diese Er­eignisse bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Er­krankung auf, die zahlreiche Begleitmedikamente einnahmen. Vorsicht ist geboten, wenn Aptivus bei Patienten mit abnormalen Le­ber­enzymwerten oder mit ei­ner He­pa­ti­tis in der Anamnese an­ge­wendet werden soll. Bei diesen Patienten empfiehlt sich eine verstärkte Überwachung der ALT/AST-Werte.

Bei Patienten mit vorbe­ste­henden AST- oder ALT-Werten über dem 5fachen des oberen Normwertes (5 x ULN) soll eine Be­handlung mit Aptivus nicht beginnen, ehe sich die AST/ALT-Werte unter dem 5fachen des oberen Normwertes (< 5 x ULN) stabilisiert haben, sofern nicht der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Die Be­handlung mit Aptivus soll abgebrochen werden, wenn die AST- oder ALT-Werte über das 10fache des oberen Normwertes (> 10 x ULN) steigen, oder wenn während der Therapie Anzeichen ei­ner klinisch relevanten He­pa­ti­tis auftreten. Wird eine andere Ursache festgestellt (z. B. aku­te Vi­rushepatitis A, B oder C, Er­krankung der Gallenblase, andere Arzneimit­tel), kann - nachdem die AST/ALT-Werte des Patienten auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind - eine Wiederaufnahme der Be­handlung mit Aptivus erwogen werden.

Überwachung der Le­berfunktion
Die Le­berwerte sollten vor Be­handlungsbeginn sowie 2 und 4 Wochen nach Be­handlungsbeginn, dann alle 4 Wochen bis Woche 24, anschließend alle 8 ‑ 12 Wochen überprüft werden. Eine verstärkte Überwachung (d.h. vor Be­handlungsbeginn, alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Therapie, dann monatlich bis Woche 48 und danach alle 8 ‑ 12 Wochen) ist geboten, wenn Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir bei Patienten mit erhöhten AST- oder ALT-Werten, leichter Le­berfunktionsstörung, chronischer He­pa­ti­tis B oder C, oder vorbe­ste­hen­der Le­bererkrankung an­ge­wendet wird.

Nicht vorbehandelte Patienten
In ei­ner Studie mit anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten war Tip­ra­na­vir 500 mg mit Ri­to­na­vir 200 mg zweimal täglich ge­genüber Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir mit häufigerem Auftreten signifikanter Erhöhungen der Transaminasen (Grad 3 und 4) verbunden, ohne einen Vorteil hinsichtlich der Wirk­samkeit (mit Tendenz zu geringerer Wirk­samkeit). Die Studie wurde nach 60 Wochen vorzeitig beendet. Daher darf Tip­ra­na­vir zusammen mit Ri­to­na­vir bei bisher nicht vorbehandelten Patienten nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Da die renale Clearance von Tip­ra­na­vir unbedeutend ist, sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine erhöhten Plasmaspiegel zu erwarten.

Hämophilie
Es gibt Berichte über ver­mehrte Blutungen, darunter auch spontane Hautblutungen und Häm­ar­thro­sen, bei Patienten mit Hämophilie A und B, die mit Pro­te­ase-Hem­mern behandelt wurden. Manche Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. In mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle wurde die Be­handlung mit Pro­te­ase-Hem­mern fortgesetzt oder nach ei­ner Unterbrechung wieder aufgenommen. Ein Kausalzusammenhang wird angenommen, obwohl die Wirkungsweise nicht geklärt ist. Daher sollen Patienten mit Hämophilie auf die Möglichkeit ver­mehrter Blutungen hingewiesen werden.

Blutungen
Bei Teilnehmern an den RESIST-Studien, die Aptivus mit Ri­to­na­vir erhielten, war das Blu­tungs­ri­si­ko erhöht; nach 24 Wochen lag das relative Risiko bei 1,98 (95 %‑Konfidenzintervall: 1,03 ‑ 3,80). Nach 48 Wochen verringerte sich das relative Risiko auf 1,27 (95 %‑Konfidenzintervall: 0,76 ‑ 2,12). Ein Muster für das Auftreten von Blutungen war nicht erkennbar und bei den Koagulations-Parametern gab es keine Unterschiede zwischen den Be­handlungsgruppen. Die Bedeutung dieser Befunde wird weiter be­ob­ach­tet.

Sowohl tödliche als auch nicht-tödliche in­tra­kra­ni­el­le Blutungen wurden bei Patienten berichtet, die Aptivus erhielten. Bei vielen der betroffenen Patienten lagen andere me­di­zinische Umstände vor, oder sie erhielten gleichzeitig andere Arzneimit­tel, die diese Er­eignisse verursacht oder zu ihnen beigetragen haben könnten. In einigen Fällen kann jedoch ein Zusammenhang mit Aptivus nicht ausgeschlossen werden. Bei den Patienten wurde kein bestimmtes Muster von Abweichungen bei den Blut- oder Blut­ge­rinnungsparametern be­ob­ach­tet, auch nicht vor dem Auftreten ei­ner in­tra­kra­ni­el­len Blutung. Daher ist eine Routinemessung der Ge­rinnungsparameter während der Be­handlung mit Aptivus derzeit nicht angezeigt.

Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Er­krankung/AIDS - wie sie auch an den klinischen Studien mit Aptivus teilgenommen haben - ist zuvor ein erhöhtes Risiko für in­tra­kra­ni­el­le Blutungen be­ob­ach­tet worden.
Bei in‑vitro-Experimenten wurde festgestellt, dass Tip­ra­na­vir die Aggregation hu­maner Thrombozyten in Kon­zen­tra­tio­nen hemmt, wie sie bei Patienten unter ei­ner Aptivus mit Ri­to­na­vir-Be­handlung ge­mes­sen wurden.

Die gemeinsame Ver­ab­rei­chung von Tip­ra­na­vir und Vi­ta­min E verstärkte bei Ratten die Blu­tungs­nei­gung (siehe Abschnitt 5.3).

Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir sollte mit besonderer Vorsicht bei Patienten an­ge­wendet werden, die ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko aufgrund von Traumen, Operationen oder anderen me­di­zi­ni­schen Umständen aufweisen, oder die Arzneimit­tel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen, wie Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer und Antikoagulanzien, oder die zusätzlich Vi­ta­min E einnehmen. Auf Grundlage der Ver­ab­rei­chungsgrenzen in klinischen Studien wird für Patienten empfohlen, gleichzeitig nicht mehr als 1 200 I.E. Vi­ta­min E pro Tag einzunehmen.

Gewicht und metabolische Parameter
Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen teil­weise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be­handlung auf die Lipide erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis ei­nes Zusammenhangs mit ei­ner bestimmten Be­handlung gibt. In klinischen Studien wurde mit Tip­ra­na­vir/Ri­to­na­vir ein hö­he­rer Anstieg der Blutlipide be­ob­ach­tet als mit Vergleichspräparaten (andere Pro­te­ase-Hem­mer). Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Be­handlung von Li­pid­stö­run­gen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu ernstzunehmenden klinischen Beeinträchtigungen oder ei­ner Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART be­ob­ach­tet. Entsprechende Beispiele sind CMV‑Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Be­handlung einzuleiten. Außerdem wurde in klinischen Studien mit Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir die Reaktivierung von Herpes sim­plex oder Herpes zoster be­ob­ach­tet.

In Folge ei­ner Immun-Reaktivierung wurden außerdem Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) be­ob­ach­tet. Der berichtete Zeitraum bis zum Auftreten der Autoimmunerkrankungen variierte stark und diese Er­eignisse kön­nen viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten.

Haut­aus­schlag
Bei Patienten, die Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir erhielten, wurden leichte bis mit­telgradige Haut­aus­schläge berichtet, darunter Urtikaria, makulopapulöses Exanthem und Photosensibilität. In den Phase‑III-Studien wurden bis Woche 48 bei 15,5 % der Männer und 20,5 % der Frauen, die Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir erhielten, verschiedenartige Haut­aus­schläge be­ob­ach­tet. In ei­ner klinischen Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen erhielten gesunde Probandinnen eine Einzeldosis Ethinyl­es­tra­diol und anschließend Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir; bei 33 % der Probandinnen entwickelte sich ein Haut­aus­schlag. Ausschläge begleitet von Ge­lenk­schmer­zen oder Ge­lenk­stei­figkeit, von Engegefühl im Rachen oder von ge­ne­ra­li­sier­tem Pruritus wurden sowohl bei Männern als auch bei Frauen berichtet, die Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir erhielten. In der klinischen Studie mit Kindern traten Haut­aus­schläge (alle Schweregrade, alle Ursachen) während der Be­handlung über 48 Wochen häufiger auf als bei erwachsenen Patienten.

Osteonekrose
Obwohl eine multifak­torielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Al­ko­holkonsum, schwere Immunsuppression, hö­he­rer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Er­krankung und/oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und ‑schmerzen, Ge­lenk­stei­fe oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Wechselwirkungen
Das Wechselwirkungsprofil von Tip­ra­na­vir in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir ist komplex. Die Einzelheiten der bekannten und vermuteten Mechanismen für das Wechselwirkungsprofil von Tip­ra­na­vir sind beschrieben (siehe Abschnitt 4.5).

Aba­ca­vir und Zi­do­vu­din
Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir und Zi­do­vu­din oder Aba­ca­vir führt zu ei­nem signifikanten Abfall der Plasmakon­zentration dieser nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mer (NRTI). Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Zi­do­vu­din oder Aba­ca­vir und Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir nicht empfohlen, es sei denn, dass andere verfügbare NRTIs nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 4.5).

Pro­te­ase-Hem­mer
Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir zusammen mit den Pro­te­ase-Hem­mern Amprenavir, Lo­pi­na­vir oder Sa­qui­na­vir (je­weils in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir) im Rahmen ei­nes doppelt-geboosterten Regimes führt zu ei­ner signifikanten Abnahme der Plasmakon­zentration dieser Pro­te­ase-Hem­mer. Eine signifikante Abnahme der Plasmakon­zentrationen von Ata­za­na­vir und eine deutliche Zunahme der Tip­ra­na­vir- und Ri­to­na­vir-Kon­zen­tra­tio­nen wurden bei Anwendung von Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir zusammen mit Ata­za­na­vir be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.5). Gegenwärtig ist nicht bekannt, ob Wechselwirkungen von Tip­ra­na­vir, in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir, mit anderen Pro­te­ase-Hem­mern als den oben genannten auftreten kön­nen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Tip­ra­na­vir in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir und anderen Pro­te­ase-Hem­mern nicht empfohlen.

Orale Kon­tra­zep­ti­va und Östrogene
Da der Ethinyl­es­tra­diol-Spiegel vermindert wird, wird die Anwendung zusammen mit Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir nicht empfohlen. Wenn Östrogen-haltige orale Kon­tra­zep­ti­va zusammen mit Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir an­ge­wendet werden, sind alterna­ti­ve oder zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen angezeigt (siehe Abschnitt 4.5). Patientinnen, die Östrogene zur Hormonersatztherapie einnehmen, sind klinisch auf Anzeichen ei­nes Östrogenmangels zu überwachen. Bei Frauen, die Östrogene einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ei­nes nicht schwerwiegenden Haut­aus­schlages be­stehen.

Antikonvulsiva
Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal und Phe­ny­toin sollten mit besonderer Vorsicht verschrieben werden. Bei gleichzeitiger Anwendung kann die Wirk­samkeit von Aptivus wegen ernied­rigter Tip­ra­na­vir-Plasmakon­zentrationen verringert sein (siehe Abschnitt 4.5).

Ha­lo­fan­trin/Lu­me­fan­trin
Wegen des Stoffwechselprofils und des inhärenten Risikos, Tor­sa­des de pointes auszulösen, wird die gleichzeitige Anwendung von Ha­lo­fan­trin oder Lu­me­fan­trin und Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Di­sulfi­ram/Me­tro­ni­da­zol
Aptivus Weichkapseln enthalten Al­ko­hol (7 % Etha­nol, d.h. 100 mg pro Kapsel oder bis zu 200 mg pro Dosis). Dieser Al­ko­hol kann Di­sulfi­ram-artige Reaktionen auslösen, wenn Aptivus Weichkapseln zusammen mit Di­sulfi­ram oder anderen Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, die ebenfalls solche Reaktionen auslösen (z. B. Me­tro­ni­da­zol).

Flu­ti­ca­son
Die gleichzeitige Anwendung von Tip­ra­na­vir in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir und Flu­ti­ca­son oder anderen Glucocorticoiden, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn der mögliche Nutzen überwiegt die Risiken der systemischen Cor­ti­co­ste­roid-Wirkungen (einschließlich Cushing-Syn­drom und Nebennierenrinden-Suppression; siehe Abschnitt 4.5).

Ator­va­sta­tin
Tip­ra­na­vir in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir erhöht die Plasmakon­zentration von Ator­va­sta­tin (siehe Abschnitt 4.5). Diese Kombination wird nicht empfohlen. Andere HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer wie z. B. Pra­va­sta­tin, Flu­vas­ta­tin oder Ro­su­va­sta­tin sind in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5). Falls Ator­va­sta­tin für den Patienten unverzichtbar sein sollte, sollte mit der nied­rigsten Dosis begonnen werden; eine sorgfältige Überwachung ist notwendig.

Ome­pra­zol und andere Protonenpumpen-Hem­mer
Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus mit Ri­to­na­vir mit Ome­pra­zol, Esome­pra­zol oder anderen Protonenpumpen-Hem­mern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Colchicin
Bei Patienten mit normaler Nieren- und Le­berfunktion wird bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Anwendung von Colchicin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sal­me­te­rol
Die gleichzeitige Anwendung von Sal­me­te­rol und Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bo­sen­tan
Aufgrund der ausgeprägten Le­bertoxizität von Bo­sen­tan sowie ei­ner möglichen Erhöhung der Le­bertoxizität von Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir wird diese Kombination nicht empfohlen.

Warnhinweise bezüglich bestimmter sons­ti­ger Be­stand­tei­le
Aptivus enthält Ma­cro­gol­gly­ce­rol­ri­cin­ole­at und kann daher Ma­gen­ver­stimmung und Durchfall hervorrufen.

Dieses Arzneimit­tel enthält 100 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro Kapsel. Die Men­ge in 250 mg dieses Arzneimit­tels (d. h. in ei­ner Kapsel) ent­spricht weni­ger als 3 ml Bier oder als 1 ml Wein. Die geringe Al­ko­holmenge in diesem Arzneimit­tel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Stoffwechselprofil von Tip­ra­na­vir
Tip­ra­na­vir ist ein Substrat, ein Aktivator und ein Hemmstoff von Cytochrom P450 CYP3A. Bei Anwendung in Kombination mit Ri­to­na­vir in der empfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) resultiert insgesamt eine Hemmung von P450 CYP3A. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir und Wirk­stof­fen, die bevorzugt durch CYP3A verstoffwechselt werden, kann zu Ver­än­de­run­gen der Plasmakon­zentrationen von Tip­ra­na­vir oder dieser anderen Wirkstoffe führen und möglicherweise deren therapeutische Effekte und Nebenwirkungen verändern (siehe unten, Liste und Details zu den betroffenen Wirk­stof­fen). Wirkstoffe, die speziell aufgrund des erwarteten Ausmaßes von Wechselwirkungen und ihres Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen kon­tra­in­di­ziert sind, sind im Folgenden detailliert dargestellt sowie in Abschnitt 4.3 aufgelistet.

Mit 16 gesunden Probanden wurde eine „Cocktail“-Studie mit 500 mg Tip­ra­na­vir und 200 mg Ri­to­na­vir Kapseln zweimal täglich über 10 Tage durchgeführt, um den Gesamteffekt auf die Ak­ti­vi­tät von CYP1A2 (bestimmt mit Cof­fein), CYP2C9 (mit War­farin) und CYP2D6 (mit Dextro­methor­phan) in der Le­ber, sowie von CYP3A4 (mit Mi­da­zo­lam) und P‑Gly­co­pro­tein (P‑gp) (mit Di­go­xin) in Darm und Le­ber zu bestimmen. Im Steady‑state ergab sich eine signifikante Induktion des CYP1A2 und eine leichte Induktion des CYP2C9. CYP2D6 sowie CYP3A4 (in Le­ber und Darm) wurden stark gehemmt. Die Ak­ti­vi­tät des P‑gp war nach der ersten Dosis signifikant gehemmt, im Steady‑state zeigte sich jedoch eine leichte Induktion. Daraus ab­ge­lei­tete Empfehlungen für die Praxis sind nachfolgend aufgeführt.

Untersuchungen an menschlichen Le­bermikrosomen weisen darauf hin, dass Tip­ra­na­vir ein Hemmstoff von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 ist. Weil auch Ri­to­na­vir ein Hemmstoff von CYP2D6 ist, be­steht der Gesamteffekt von Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir wahrscheinlich in ei­ner CYP2D6-Hemmung. Daten aus ei­ner Voruntersuchung deuten auf folgenden Gesamteffekt von Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir auf CYP1A2, CYP2C9 und CYP2C19 in vivo hin: Induzierendes Potenzial von Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir auf CYP1A2 und in geringerem Ausmaß auf CYP2C9 und P‑gp nach mehrtägiger Be­handlung. Es ist nicht geklärt, ob Glucuronosyltransferasen durch Tip­ra­na­vir gehemmt oder ak­ti­viert werden.

In‑vitro-Studien haben gezeigt, dass Tip­ra­na­vir sowohl Substrat als auch Hemmstoff des P‑Gly­co­pro­teins (P‑gp) ist.

Es ist schwierig, den Gesamteffekt von Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir auf die orale Bioverfügbarkeit und auf die Plasmakon­zentration von Wirk­stof­fen vorherzusagen, die sowohl Substrate von CYP3A als auch von P‑gp sind. Der Gesamteffekt variiert in Abhängigkeit von der relativen Affinität des gleichzeitig an­ge­wendeten Wirk­stof­fes zu CYP3A bzw. P‑gp und dem Ausmaß des in­tes­ti­nalen First-pass-Metabolismus bzw. Efflux.

Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Wirk­stof­fen, die CYP3A und/oder P‑gp induzieren, kann die Tip­ra­na­vir-Kon­zen­tra­tion herabsetzen und den therapeutischen Effekt verringern (siehe unten, Liste und Details zu den betroffenen Wirk­stof­fen). Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Arzneimit­teln, die P‑gp hemmen, kann die Tip­ra­na­vir-Plasmakon­zentration erhöhen.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten anti­retro­vira­len und wei­te­ren Arzneimit­teln sind in der folgenden Tabelle angeführt.

Übersicht Wechselwirkungen
Wechselwirkungen zwischen Aptivus und gleichzeitig an­ge­wendeten wei­te­ren Arzneimit­teln sind in der folgenden Tabelle angeführt („↑“ = Anstieg; „↓“ = Abfall; „↔“ = keine Veränderung, „Cτ“ = Kon­zen­tra­tion am Ende des Dosierungsintervalls).

Wenn nicht anders angegeben, wurden die unten genannten Studien mit der empfohlenen Dosierung von Aptivus mit Ri­to­na­vir (500/200 mg 2 x täglich) durchgeführt. Einige pharmakokinetische Wechselwirkungsstudien wurden nicht mit dieser empfohlenen Dosierung durchgeführt. Dennoch kön­nen die Ergebnisse in vielen Fällen auf die empfohlene Dosierung extrapoliert werden, da die verwendeten Dosen (z. B. Tip­ra­na­vir/Ri­to­na­vir 500/100 mg oder 750/200 mg) zur maximalen hepatischen En­zym­in­duk­tion oder ‑hemmung führen und den empfohlenen Dosierungsbereich von Aptivus mit Ri­to­na­vir einschließen.

Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen
Tip­ra­na­vir beeinträchtigt die Wirkung von oralen Kon­tra­zep­ti­va. Deshalb sollte während der Be­handlung eine andere wirksame und sichere Verhütungsmethode an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten für die Anwendung von Tip­ra­na­vir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Tip­ra­na­vir sollte in der Schwangerschaft nur dann an­ge­wendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit
Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität
Es liegen keine Studien zur Fertilität für Tip­ra­na­vir vor. Präklinische Studien mit Tip­ra­na­vir zeigten keine schädliche, unerwünschte Wirkung auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Bei einigen Patienten wurde über Schwindel, Som­no­lenz und Müdigkeit berichtet; daher ist Vorsicht bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen geboten. Wenn Patienten Müdigkeit, Schwindel oder Som­no­lenz bemerken, sollten sie potenziell gefährliche Tätigkeiten wie die Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Zu den häufigsten für Aptivus berichteten Nebenwirkungen zählen gastoin­tes­ti­nale Beschwerden, wie z. B. Diarrhoe und Übelkeit, sowie Hyper­lipid­ämie. Als schwerwiegendste Nebenwirkungen sind Le­ber­funk­tions­stö­run­gen und Le­bertoxizität zu nennen. Intrakranielle Blutungen (ICH) wurden ausschließlich nach Markteinführung be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Beurteilung von Nebenwirkungen aus Daten von klinischen HIV‑1-Studien basiert auf den Er­fahrungen aus allen Phase‑II- und Phase‑III-Studien mit Erwachsenen (n = 1 397), die mit 2 x täglich 500 mg Tip­ra­na­vir und 200 mg Ri­to­na­vir behandelt wurden. Die Auflistung der Nebenwirkungen erfolgt nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit ent­sprechend der folgenden Einteilung:
sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Aptivus basierend auf klinischen Studien und Er­fahrungen nach Markteinführung:

* siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen „Blutungen“ als Informationsquelle

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nachfolgend werden Merkmale der klinischen Sicherheit (Le­bertoxizität, Hyper­lipid­ämie, Blutungen, Haut­aus­schlag) genannt, die entweder in den RESIST-Studien bei Patienten unter ei­ner Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm be­ob­ach­tet wurden, oder die typischerweise unter ei­ner Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Therapie aufgetreten sind. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist noch nicht vollständig erforscht worden.

Le­bertoxizität
Nach 48 Wochen traten ALT- und/oder AST-Anomalien des Schwe­re­gra­des 3 oder 4 bei Patienten unter ei­ner Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Therapie häufiger als im Vergleichsarm auf (10 % bzw. 3,4 %). Wie Multivarianzanalysen ergaben, waren Risikofak­toren für diese erhöhten Werte ALT- und AST-Ba­siswerte über dem DAIDS‑Grad 1 sowie Koinfektion mit He­pa­ti­tis B oder C. Die meisten Patienten konnten die Be­handlung mit Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir fortsetzen.

Metabolische Parameter
Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hyper­lipid­ämie
Triglycerid-Erhöhungen des Gra­des 3 oder 4 traten im Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Arm häufiger als im Vergleichsarm auf. Nach 48 Wochen lag die Häufigkeit bei 25,2 % im Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Arm und bei 15,6 % im Vergleichsarm.

Blutungen
Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung, nicht jedoch in ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studien festgestellt (n = 6 300).
Bei Teilnehmern an den RESIST-Studien, die Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir erhielten, war das Blu­tungs­ri­si­ko erhöht: Nach 24 Wochen lag das relative Risiko bei 1,98 (95 %‑Konfidenzintervall: 1,03 ‑ 3,80). Nach 48 Wochen sank das relative Risiko auf 1,27 (95 %‑Konfidenzintervall: 0,76 ‑ 2,12). Ein Muster für das Auftreten von Blutungen war nicht erkennbar und bei den Koagulations-Parametern gab es keine Unterschiede zwischen den Be­handlungsgruppen. Die Bedeutung dieser Befunde wird weiter be­ob­ach­tet.

Sowohl tödliche als auch nicht-tödliche in­tra­kra­ni­el­le Blutungen wurden bei Patienten berichtet, die Tip­ra­na­vir erhielten. Bei vielen der betroffenen Patienten lagen andere me­di­zinische Umstände vor, oder sie erhielten gleichzeitig andere Arzneimit­tel, die diese Er­eignisse verursacht oder zu ihnen beigetragen haben könnten. In einigen Fällen kann jedoch ein Zusammenhang mit Tip­ra­na­vir nicht ausgeschlossen werden. Bei den Patienten wurde kein bestimmtes Muster von Abweichungen bei den Blut- oder Blut­ge­rinnungsparametern be­ob­ach­tet, auch nicht vor dem Auftreten ei­ner in­tra­kra­ni­el­len Blutung. Daher ist eine Routinemessung der Ge­rinnungsparameter während der Be­handlung mit Aptivus derzeit nicht angezeigt.

Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Er­krankung/AIDS - wie sie auch an den klinischen Studien mit Aptivus teilgenommen haben - ist zuvor ein erhöhtes Risiko für in­tra­kra­ni­el­le Blutungen be­ob­ach­tet worden.

Haut­aus­schlag
In ei­ner klinischen Studie bei Frauen zu Arzneimit­telwechselwirkungen zwischen Tip­ra­na­vir in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir und Ethinyl­es­tra­diol/Norethindron traten sehr häufig nicht schwerwiegende Haut­aus­schläge auf. In den RESIST-Studien war das Risiko für einen Haut­aus­schlag im Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Arm und im Vergleichsarm ähnlich (16,3 % bzw. 12,5 %; siehe Abschnitt 4.4). Im Rahmen der klinischen Entwicklung von Tip­ra­na­vir gab es keine Berichte über Stevens-Johnson-Syn­drom oder toxische epidermale Nekrolyse.

Abnorme Laborwerte
Deutliche klinisch abnorme Laborwerte (Grad 3 oder 4), die bei mindestens 2 % der Patienten im Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Arm der klinischen Phase‑III-Studien (RESIST‑1 und RESIST‑2) nach 48 Wochen berichtet wurden, sind erhöhte AST (6,1 %), erhöhte ALT (9,7 %), erhöhte Amy­la­se (6,0 %), erhöhtes Cholesterin (4,2 %), erhöhte Tri­gly­ceride (24,9 %) sowie ernied­rigte Leukozytenzahl (5,7 %).

Erhöhte CPK, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse wurden im Zusammenhang mit Pro­te­ase-Hem­mern be­ob­ach­tet, insbesondere bei ei­ner Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern.

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Außerdem wurden Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) be­ob­ach­tet. Der berichtete Zeitraum bis zum Auftreten der Autoimmunerkrankungen variierte stark und diese Er­eignisse kön­nen viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). In den RESIST-Studien wurde eine Reaktivierung von Herpes-sim­plex- und Herpes-zoster-Vi­rus­in­fek­tio­nen be­ob­ach­tet.

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofak­toren, fortgeschrittener HIV‑Er­krankung oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
In ei­ner offenen Dosisfindungs-Studie mit Tip­ra­na­vir in Kombination mit Ri­to­na­vir (Studie 1182.14) erhielten 28 Kinder, die 12 Jahre oder älter waren, Aptivus Kapseln. Im Allgemeinen traten die glei­chen Nebenwirkungen wie bei Erwachsenen auf, mit Ausnahme von Erbrechen, Haut­aus­schlag und Fieber, die bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen waren. Die mit­telgradigen bis schweren Nebenwirkungen, die in den 48‑Wochen-Analysen am häufigsten berichtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet.

Am häufigsten berichtete mit­telgradige bis schwere Nebenwirkungen bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren, die Aptivus Kapseln eingenommen hatten (berichtet bei mindestens 2 Patienten, Studie 1182.14, 48‑Wochen-Analysen, Full-Analysis-Set)

¹ Umfasst Bauchschmerzen (n = 1) und Dyspepsie (n = 1)
² Haut­aus­schlag umfasst mindestens einen der „Preferred Terms“ Haut­aus­schlag, Arz­nei­mit­tel­ex­an­them, makulöses Exanthem, papulöses Exanthem, Ery­them, makulo-papulöses Exanthem, Pruritus und Urtikaria

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Zu Überdosierungen liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen beim Men­schen vor. Es sind keine spezifischen Symptome bei Überdosierungen bekannt. Grundsätzlich sind bei Überdosierung eine Zunahme und ein hö­he­rer Schweregrad der Nebenwirkungen zu erwarten.

Es ist kein Antidot ge­gen eine Überdosierung von Tip­ra­na­vir bekannt. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung sollte allgemeine unterstützende Maßnahmen beinhalten, darunter Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Falls indiziert, sollte noch nicht resorbiertes Tip­ra­na­vir durch Erbrechen oder Magenspülung entfernt werden. Unterstützend kann auch Ak­tiv­koh­le zur Entfernung des noch nicht resorbierten Wirk­stof­fes verabreicht werden. Da Tip­ra­na­vir in hohem Maße an Pro­te­in ge­bun­den wird, ist es unwahrscheinlich, dass Dialyse in nennenswertem Umfang zur Eliminierung des Arzneimit­tels beiträgt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: antivirale Arzneimit­tel zur systemischen Anwendung, Pro­te­ase-Hem­mer, ATC‑Code: J05AE09

Wirkmechanismus
Das Humane Immundefizienz-Vi­rus (HIV‑1) kodiert für eine Aspartylprotease, die für die Spaltung und Reifung viraler Pro­te­invorstufen essenziell ist. Tip­ra­na­vir ist ein nicht-peptidischer Hemmstoff der HIV‑1‑Pro­te­ase und hemmt die Vi­rusreplikation, indem es die Reifung der viralen Partikel verhindert.

Antivirale Ak­ti­vi­tät in vitro
Tip­ra­na­vir hemmt die Replikation von HIV‑1‑Laborstämmen und klinischen Isolaten in aku­ten T‑Zell-Infektions-Modellen, mit ei­ner effektiven 50 %‑igen bzw. 90 %‑igen Kon­zen­tra­tion (EC₅₀ bzw. EC₉₀) im Bereich von 0,03 ‑ 0,07 µM (18 ‑ 42 ng/ml) bzw. 0,07 ‑ 0,18 µM (42 ‑ 108 ng/ml). In vitro zeigt Tip­ra­na­vir antivirale Ak­ti­vi­tät ge­gen ein breites Spektrum von HIV‑1-Isolaten der Grup­pe M, non‑B Subtyp (A, C, D, F, G, H, CRF01 AG, CRF12 BF). Isolate der Grup­pe O und HIV‑2-Isolate haben in vitro eine verringerte Emp­find­lichkeit ge­genüber Tip­ra­na­vir, die EC₅₀‑Werte liegen im Bereich von 0,164 ‑ 1 µM bzw. 0,233 ‑ 0,522 µM. Pro­te­inbindungsstudien zeigten, dass die antivirale Ak­ti­vi­tät von Tip­ra­na­vir in Gegenwart von menschlichem Serum im Mittel um das 3,75fache sinkt.

Resistenz
In vitro verläuft die Re­sis­tenz­ent­wick­lung ge­gen Tip­ra­na­vir langsam und komplex. In ei­nem speziellen in‑vitro-Experiment zur Resistenz wurde nach 9 Monaten ein HIV‑1‑Isolat mit 87facher Resistenz ge­gen Tip­ra­na­vir ausgewählt. Es enthielt 10 Mutationen in der Pro­te­ase: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V; sowie eine Mutation an der CA/P2 Spaltstelle des gag Polyproteins. Reverse genetische Experimente ergaben, dass 6 Mutationen in der Pro­te­ase vorhanden sein mussten (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), um eine mehr als 10fache Resistenz ge­gen Tip­ra­na­vir hervorzurufen. Der Genotyp mit allen 10 Mutationen hatte eine 69fache Resistenz ge­gen Tip­ra­na­vir zur Folge. In vitro be­steht eine inverse Korrelation zwischen dem Resistenzgrad ge­gen Tip­ra­na­vir und der Replikationsfähigkeit des Vi­rus. Re­kom­bin­an­te Vi­ren mit ei­ner ≥ 3fachen Resistenz ge­gen Tip­ra­na­vir wachsen mit weni­ger als 1 % der Wachstumsrate von HIV‑1‑Wildtypen unter den glei­chen Bedingungen. Tip­ra­na­vir-resistente Vi­ren, die in vitro aus HIV‑1‑Wildtypen hervorgehen, haben eine verringerte Emp­find­lichkeit ge­genüber den Pro­te­ase-Hem­mern Amprenavir, Ata­za­na­vir, Indinavir, Lo­pi­na­vir, Nelfinavir und Ri­to­na­vir, bleiben aber empfindlich ge­genüber Sa­qui­na­vir.

Mittels ei­ner Reihe von multiplen schrittweisen Regressionsanalysen von Genotypen aus allen klinischen Studien, die vor Beginn und während der Be­handlung isoliert wurden, sind 16 Ami­no­säu­ren mit ei­ner verringerten Tip­ra­na­vir-Emp­find­lichkeit und/oder mit ei­nem re­du­zierten Ansprechen der Vi­ruslast nach 48 Wochen in Verbindung gebracht worden: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V. Klinische Isolate, die eine mehr als 10fach verringerte Tip­ra­na­vir-Emp­find­lichkeit aufwiesen, enthielten 8 oder mehr Tip­ra­na­vir-assoziierte Mutationen. In klinischen Phase‑II- und Phase‑III-Studien stellte sich bei 276 Patienten, bei denen Genotypen während der Be­handlung isoliert wurden, heraus, dass unter ei­ner Be­handlung mit Tip­ra­na­vir vorwiegend die Mutationen L33F/I/V, V82T/L und I84V auftreten. In der Regel ist für eine re­du­zierte Emp­find­lichkeit eine Kombination aller drei Mutationen erforderlich. Mutationen an Position 82 erfolgen über zwei Wege: ei­nerseits aus ei­ner vorbe­ste­henden Mutation 82A, die zu 82T mutiert, andererseits aus dem Wildtyp 82V, der zu 82L mutiert.

Kreuzresistenz
Tip­ra­na­vir behält seine signifikante antivirale Ak­ti­vi­tät (< 4fache Resistenz) ge­gen die Mehrzahl der klinischen HIV‑1‑Isolate, die nach der Be­handlung eine verringerte Emp­find­lichkeit ge­genüber den ge­genwärtig zugelassenen Pro­te­ase-Hem­mern aufweisen: Amprenavir, Ata­za­na­vir, Indinavir, Lo­pi­na­vir, Ri­to­na­vir, Nelfinavir und Sa­qui­na­vir. Eine mehr als 10fache Resistenz ge­genüber Tip­ra­na­vir ist selten (< 2,5 % der untersuchten Isolate) bei Vi­ren, die von mehr­fach vorbehandelten Patienten stammen, welche bereits eine Be­handlung mit mehreren peptidischen Pro­te­ase-Hem­mern erhalten hatten.

EKG-Auswertung
Die Wirkung von Tip­ra­na­vir in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir auf das QTcF-Intervall wurde in ei­ner Studie, in der 81 Probanden 2 x täglich die folgende Dosierung über 2,5 Tage erhielten, ermit­telt: Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir (500 mg/200 mg), Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir in ei­ner supratherapeutischen Dosierung (750 mg/200 mg) sowie Plazebo mit Ri­to­na­vir (-/200 mg). Nach Anpassung der Ausgangswerte und der Plazebowerte betrug die maximale mittlere QTcF-Änderung 3,2 ms (einseitiges 95 %iges oberes Konfidenzintervall: 5,6 ms) für die 500 mg/200 mg Dosierung und 8,3 ms (einseitiges 95 %iges oberes Konfidenzintervall: 10,8 ms) für die supratherapeutische Dosierung von 750 mg/200 mg. Demzufolge kommt es zu kei­ner Verlängerung des QTc-Intervalls in der therapeutischen Dosierung von Tip­ra­na­vir mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir, möglicherweise jedoch in supratherapeutischer Dosierung.

Klinisch-pharmakodynamische Daten
Diese Indikation basiert auf den Ergebnissen zweier Phase‑III-Studien bei mehr­fach vorbehandelten erwachsenen Patienten (im Mittel mit 12 vo­raus­ge­gan­ge­nen anti­retro­vira­len Wirk­stof­fen) mit ei­ner Vi­rusresistenz ge­gen Pro­te­ase-Hem­mer, sowie auf ei­ner Phase‑II-Studie zur Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirk­samkeit von Aptivus bei überwiegend vorbehandelten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren.

Die folgenden klinischen Ergebnisse entstammen den Analysen der 48‑Wochen-Daten aus den klinischen Studien (RESIST‑1 und RESIST‑2). Gemessen wurde der Einfluss auf den HIV‑RNA-Spiegel und die CD4-Zellzahlen im Plasma. Bei RESIST‑1 und RESIST‑2 handelt es sich um ran­do­mi­sier­te offene multizentrische Studien an HIV‑positiven Patienten, die bereits eine 3‑Klassen-Kombinationsbehandlung erhalten hatten. Geprüft wird die Be­handlung mit 500 mg Tip­ra­na­vir in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir (200 mg; zweimal täglich) plus ei­ner optimierten Ba­sis-Be­handlung (Optimised Background Regimen, OBR), die für jeden Patienten individuell ent­sprechend der Resistenztests des Genotyps und der Krankengeschichte zusammengestellt wird. Das Vergleichsregime beinhaltet einen mit Ri­to­na­vir geboosterten Pro­te­ase-Hem­mer (ebenfalls individuell bestimmt) plus ei­ner OBR. Als mit Ri­to­na­vir geboosterter Pro­te­ase-Hem­mer wurde Sa­qui­na­vir, Amprenavir, Indinavir oder Lo­pi­na­vir gewählt.

Alle Patienten hatten zuvor mindestens zwei anti­retro­vi­ra­le Be­handlungsregime mit Pro­te­ase-Hem­mern erhalten und waren zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie Therapieversager im Hinblick auf das Be­handlungsregime mit Pro­te­ase-Hem­mern. Bei Studienbeginn musste mindestens eine primäre Genmutation der Pro­te­ase vorliegen, und zwar aus der Grup­pe 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V oder 90M, außerdem nicht mehr als zwei Mutationen in den Codons 33, 82, 84 oder 90.

Nach 8 Wochen hatten Patienten im Vergleichsarm, die die im Prüfplan definierten Kriterien für ein initiales virologisches Nichtansprechen erfüllten, die Option, die Be­handlung abzubrechen und in eine separate Roll‑over-Studie mit Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir zu wechseln.

In der primären Analyse wurden 1 483 Patienten berücksichtigt, deren Alter median 43 Jahre (17 ‑ 80 Jahre) betrug. 86 % waren männlich, 75 % Weiße, 13 % Schwar­ze und 1 % Asiaten. Im Tip­ra­na­vir-Arm und im Vergleichsarm lag der mediane Ausgangswert der CD4-Zellzahlen bei 158 bzw. 166 Zel­len/µl (1 ‑ 1 893 bzw. 1 ‑ 1 184 Zel­len/µl); der mediane Ausgangswert für die Plasma-HIV‑1‑RNA war 4,79 bzw. 4,80 log₁₀ Kopien/ml (2,34 ‑ 6,52 bzw. 2,01 ‑ 6,76 log₁₀ Kopien/ml).

Die Patienten waren im Mittel mit 6 NRTI, 1 NNRTI und 4 Pro­te­ase-Hem­mern vorbehandelt. In beiden Studien hatten insgesamt 67 % der Patienten Vi­renstämme, die ge­gen die ausgewählten Vergleichs-Pro­te­ase-Hem­mer resistent waren, bei 22 % der Patienten waren die Vi­renstämme möglicherweise resistent. Insgesamt 10 % der Patienten hatten zuvor En­fu­vir­tid erhalten. Am Studienbeginn wiesen die HIV‑1‑Isolate dieser Patienten median 16 Genmutationen in der HIV‑1‑Pro­te­ase auf, darunter median drei der primären Genmutationen D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V oder L90M. Bezüglich der Mutationen in den Codons 33, 82, 84 und 90 traten bei ca. 4 % der Patienten keine Mutationen auf; 24 % hatten Mutationen in den Codons 82 (weni­ger als 1 % der Patienten hatten die Mutation V82L) und 90; 18 % hatten Mutationen in den Codons 84 und 90; und 53 % hatten wenigstens eine Schlüsselmutation im Codon 90. Ein Patient im Tip­ra­na­vir-Arm hatte 4 Mutationen. Außerdem hatte die Mehrzahl der Patienten Mutationen, die sowohl mit NRTI- als auch mit NNRTI-Resistenz einhergingen. Die phänotypische Emp­find­lichkeit am Studienbeginn wurde an 454 Proben getestet. Die mittlere Abnahme der Emp­find­lichkeit im Vergleich zum Wildtyp war 2fach für Tip­ra­na­vir, 12fach für Amprenavir, 55fach für Ata­za­na­vir, 41fach für Indinavir, 87fach für Lo­pi­na­vir, 41fach für Nelfinavir, 195fach für Ri­to­na­vir sowie 20fach für Sa­qui­na­vir.

Die kombinierte Ansprechrate auf die Be­handlung nach 48 Wochen (kombinierter Endpunkt, definiert als Patienten mit nachgewiesener RNA-Senkung um ≥ 1 log₁₀ vom Ausgangswert sowie ohne Anzeichen ei­nes Therapieversagens) in beiden Studien war 34 % im Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Arm und 15 % im Vergleichsarm. Das Ansprechen aller Studienteilnehmer auf die Be­handlung (aufgeschlüsselt nach En­fu­vir­tid-Therapie), stratifiziert nach Pro­te­ase-Hem­mern für die Untergruppe der Patienten mit genotypisch resistenten Vi­russtämmen, ist in der folgenden Tabelle dargestellt:

Ansprechen auf die Be­handlung* in Woche 48 (zusammengefasst für die klinischen Studien RESIST‑1 und RESIST‑2 bei vorbehandelten Patienten)

* Kombinierter Endpunkt, definiert als Patienten mit nachgewiesener RNA-Senkung um 1 log₁₀ vom Ausgangswert sowie ohne Anzeichen ei­nes Therapieversagens.
** Vergleichs-Pro­te­ase-Hem­mer/RTV: LPV/RTV 400 mg/100 mg zweimal tgl. (n = 358), IDV/RTV 800 mg/100 mg zweimal tgl. (n = 23), SQV/RTV 1 000 mg/100 mg zweimal tgl. oder 800 mg/200 mg zweimal tgl. (n = 162), APV/RTV 600 mg/100 mg zweimal tgl. (n = 194).
*** Abkürzungen: FAS: Full analysis set (Analyse, die alle Daten berücksichtigt); PP: Per protocol (alle Patienten, die protokollgerecht behandelt worden sind); APV: Amprenavir; ENF: En­fu­vir­tid; IDV: Indinavir; LPV: Lo­pi­na­vir; RTV: Ri­to­na­vir; SQV: Sa­qui­na­vir.

Aus der kombinierten Auswertung der 48‑Wochen-Daten beider Studien ergab sich ein medianer Zeitraum bis zum Therapieversagen von 115 Tagen im Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Arm und von 0 Tagen im Vergleichsarm (für Tag 0 wurde kein Ansprechen auf die Be­handlung angenommen).

Während der 48‑wöchigen Be­handlung lag im Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Arm der Prozentsatz der Patienten mit ei­ner HIV‑1‑RNA von < 400 Kopien/ml bei 30 %, verglichen mit 14 % im Vergleichs-Pro­te­ase-Hem­mer/Ri­to­na­vir-Arm. Im Bezug auf Patienten mit ei­ner HIV‑1‑RNA von < 50 Kopien/ml lag der Prozentsatz bei 23 % bzw. 10 %. Unter Einbeziehung aller ran­do­mi­sier­ten und behandelten Patienten betrug die mediane Änderung der HIV‑1‑RNA ge­genüber dem Ausgangswert, bei der letzten verfügbaren Messung innerhalb der 48 Wochen, ‑0,64 log₁₀ Kopien/ml bei Patienten im Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Arm, ge­genüber ‑0,22 log₁₀ Kopien/ml bei Patienten im Vergleichs-Pro­te­ase-Hem­mer/Ri­to­na­vir-Arm.

Unter Einbeziehung aller ran­do­mi­sier­ten und behandelten Patienten betrug die mediane Änderung der CD4+-Zellzahlen ge­genüber dem Ausgangswert, bei der letzten verfügbaren Messung innerhalb der 48 Wochen, + 23 Zel­len/µl bei Patienten im Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Arm (n = 740), ge­genüber + 4 Zel­len/µl bei Patienten im Vergleichs-Pro­te­ase-Hem­mer/Ri­to­na­vir-Arm (n = 727).

Die Überlegenheit von Tip­ra­na­vir in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir über Vergleichs-Pro­te­ase-Hem­mer/Ri­to­na­vir wurde in Woche 48 bei allen Wirk­samkeitsparametern be­ob­ach­tet. Für Patienten mit HIV‑Stäm­men, die ge­genüber den Vergleichs-Pro­te­ase-Hem­mern empfindlich sind, konnte nicht gezeigt werden, dass Tip­ra­na­vir diesen geboosterten Vergleichs-Pro­te­ase-Hem­mern überlegen ist. Die RESIST-Daten zeigen auch, dass Tip­ra­na­vir in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir in Woche 48 zu ei­nem besseren Ansprechen auf die Therapie führt, wenn das OBR genotypisch wirksame anti­retro­vi­ra­le Wirkstoffe enthält (z. B. En­fu­vir­tid).

Gegenwärtig gibt es keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der Wirk­samkeit von Tip­ra­na­vir ge­gen die klinische Progression von HIV.

Kinder und Jugendliche
Eine ran­do­mi­sier­te, offene, multizentrische klinische Studie (Studie 1182.14) wurde bei HIV-positiven pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren durchgeführt, deren Ausgangswert der HIV‑1‑RNA bei mindestens 1 500 Kopien/ml lag. Die Patienten wurden nach Alter stratifiziert (2 bis < 6 Jahre, 6 bis < 12 Jahre, 12 bis 18 Jahre) und auf ei­nes der folgenden Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Be­handlungsschemata randomisiert: eine Dosis von 375 mg/m² / 150 mg/m² oder eine Dosis von 290 mg/m² / 115 mg/m², plus Ba­sis-Be­handlung mit mindestens zwei anti­retro­vira­len Arzneimit­teln, die keine Pro­te­asehemmer sind. Die Ba­sis-Be­handlung wurde ent­sprechend der initialen genotypischen Resistenztestung optimiert. Alle Patienten erhielten anfangs Aptivus Lö­sung zum Einnehmen. Patienten, die mindestens 12 Jahre alt waren und die Höchstdosis von 500 mg/200 mg zweimal täglich erhielten, konnten ab Studientag 28 auf Aptivus Kapseln umstellen. In der Studie wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit sowie das virologische und immunologische Ansprechen über 48 Wochen geprüft.

Für Kinder unter 12 Jahren liegen keine Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit von Aptivus Kapseln vor. Da Aptivus Kapseln und Lö­sung zum Einnehmen nicht bioäquivalent sind, kön­nen Ergebnisse aus der Anwendung der Lö­sung zum Einnehmen nicht auf die Kapseln extrapoliert werden (siehe auch Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit ei­ner Körperoberfläche von weni­ger als 1,33 m² ist keine altersgemäße Dosis­an­pas­sung mit Aptivus Kapseln möglich.

In den folgenden Tabellen sind die Ausgangswerte zu Studienbeginn sowie die entscheidenden Ergebnisse der Wirk­samkeit nach 48 Wochen für diejenigen pä­di­atrischen Patienten aufgelistet, die Aptivus Kapseln erhielten. Die Daten stammen von den 29 Patienten, die während der ersten 48 Wochen auf Kapseln umstellten. Aufgrund der Einschränkungen im Studiendesign (z. B. erlaubte nicht-ran­do­mi­sier­te Umstellung nach Entscheidung des Patienten oder Arztes) sind Vergleiche zwischen Patienten, die Kapseln bzw. Lö­sung zum Einnehmen erhielten, nicht aussagekräftig.

Ausgangswerte zu Studienbeginn bei 12‑ bis 18‑jährigen Patienten, die Kapseln einnahmen

Ergebnisse der Wirk­samkeit nach 48 Wochen bei 12‑ bis 18‑jährigen Patienten, die Kapseln einnahmen

Analyse der Tip­ra­na­vir-Resistenz bei vorbehandelten Patienten
Die Ansprechraten auf Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir in den RESIST-Studien wurden im Hinblick auf den Tip­ra­na­vir-Genotyp und ‑Phänotyp zu Studienbeginn untersucht. Beurteilt wurde der Zusammenhang zwischen der phänotypischen Emp­find­lichkeit ge­genüber Tip­ra­na­vir zu Studienbeginn, primären PI‑Mutationen, Pro­te­ase-Mutationen in den Codons 33, 82, 84 und 90 sowie mit Tip­ra­na­vir-Resistenz einhergehenden Mutationen und dem Ansprechen auf die Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Therapie.

Es ist zu beachten, dass die Teilnehmer an den RESIST-Studien ein spezifisches Mutationsmuster aufwiesen: Zu Studienbeginn war mindestens eine primäre Pro­te­ase-Mutation aus den Codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V oder 90M vorhanden, und nicht mehr als zwei Mutationen in den Codons 33, 82, 84 oder 90.

Folgendes wurde be­ob­ach­tet:

• Primäre PI‑Mutationen

Das virologische Ansprechen wurde im Hinblick auf die Anzahl der zu Studienbeginn vorhandenen primären PI‑Mutationen (d.h. jegliche Mutation in den Pro­te­ase-Codons 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 und 90) untersucht. Sowohl bei Patienten, die neu auf En­fu­vir­tid eingestellt wurden als auch bei Patienten die kein En­fu­vir­tid erhielten, war die Ansprechrate auf Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir höher ge­genüber Vergleichs-Pro­te­asehemmern in Kombination mit Ri­to­na­vir. Jedoch verringerte sich bei einigen Patienten, die kein En­fu­vir­tid erhielten, die antivirale Ak­ti­vi­tät ab der 4.‑8. Studienwoche.

• Mutationen in den Pro­te­ase-Codons 33, 82, 84 und 90

Bei Patienten mit Vi­russtämmen, die mindestens zwei Mutationen in den HIV‑Pro­te­ase-Codons 33, 82, 84 oder 90 enthielten, und die nicht neu auf En­fu­vir­tid eingestellt waren, war das virologische Ansprechen verringert.

• Mit Tip­ra­na­vir-Resistenz assoziierte Mutationen

Das virologische Ansprechen auf die Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Therapie wurde bei Patienten, die an den klinischen Studien RESIST‑1 und RESIST‑2 teilnahmen, mit­tels ei­nes Tip­ra­na­vir-assoziierten Mutations-Punktwertes in Abhängigkeit vom Genotyp zu Studienbeginn untersucht. Den viralen Pro­te­asesequenzen wurde zu Studienbeginn ein Punktwert zugeordnet, unter Berücksichtigung derjenigen 16 Ami­no­säu­ren, die mit eingeschränkter Tip­ra­na­vir-Emp­find­lichkeit und/oder mit verringertem viralen Ansprechen verbunden sind: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V. Es wurde eine Korrelation zwischen dem Punktwert der Tip­ra­na­vir-assoziierten Mutationen und dem Ansprechen auf die Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir-Therapie in Studienwoche 48 gefunden.

Dieser Punktwert wurde bei ausgewählten Teilnehmern der RESIST-Studien bestimmt, die hinsichtlich der Mutationen besondere Einschlusskriterien erfüllten. Die Ergebnisse sind daher nicht vorbehaltlos auf andere Patientengruppen übertragbar.

Nach 48 Wochen sprach ein hö­he­rer Prozentsatz der Patienten, die Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir erhielten, auf die Be­handlung an als von den Patienten unter Vergleichs-Pro­te­ase-Hem­mer/Ri­to­na­vir. Dies gilt für nahezu alle möglichen Kombinationen von Mutationen mit genotypischer Resistenz (siehe nachfolgende Tabelle).

Ansprechen auf die Be­handlung in Woche 48 (bestätigter Rückgang der Vi­ruslast um ≥ 1 log₁₀ Kopien/ml ge­genüber dem Ausgangswert), in Abhängigkeit vom Punktwert der Tip­ra­na­vir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der Anwendung von En­fu­vir­tid bei RESIST-Patienten

* Patienten ohne ENF-Be­handlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF weiterbehandelt wurden
** Mutationen der HIV‑Pro­te­ase in den Codons L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D oder I84V
Abkürzungen: ENF: En­fu­vir­tid; TPV/r: Tip­ra­na­vir in Kombination mit Ri­to­na­vir

Eine bis zu Studienwoche 48 anhaltende Verminderung der HIV‑1‑RNA wurde haupt­säch­lich bei denjenigen Patienten be­ob­ach­tet, die Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir erhielten und gleichzeitig neu auf En­fu­vir­tid eingestellt wurden. Wenn Patienten Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir erhielten und nicht gleichzeitig neu auf En­fu­vir­tid eingestellt waren, wurde eine verminderte Ansprechrate in Woche 48 be­ob­ach­tet (siehe nachfolgende Tabelle).

Mittlerer Rückgang der Vi­ruslast von Studienbeginn bis Woche 48, in Abhängigkeit vom Punktwert der Tip­ra­na­vir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der Anwendung von En­fu­vir­tid bei RESIST-Patienten

* Patienten ohne ENF-Be­handlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF weiterbehandelt wurden
** Mutationen der HIV‑Pro­te­ase in den Codons L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D oder I84V
Abkürzungen: ENF: En­fu­vir­tid; TPV/r: Tip­ra­na­vir in Kombination mit Ri­to­na­vir

• Phänotypische Resistenz ge­gen Tip­ra­na­vir

Eine zu Studienbeginn erhöhte IC₅₀ in phänotypischen Resistenztests korreliert mit ei­nem verminderten virologischen Ansprechen auf Tip­ra­na­vir. Isolate mit ei­ner zu Studienbeginn um das 0 ‑ 3fache erhöhten IC₅₀ werden als empfindlich betrachtet; bei Isolaten mit ei­ner 3 ‑ 10fach erhöhten IC₅₀ ist die Emp­find­lichkeit herabgesetzt; Isolate mit ei­ner mehr als 10fach erhöhten IC₅₀ sind resistent.

Schlussfolgerungen hinsichtlich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster sind vorläufig und kön­nen sich durch wei­te­re erhobene Daten ändern. Es wird empfohlen, bei der Analyse von Resistenztest-Ergebnissen immer aktuelle Interpretations-Datenbanken heranzuziehen.

Um eine effektive Tip­ra­na­vir-Plasmakon­zentration mit ei­nem zweimal täglichen Dosierungsschema zu erreichen, ist eine zweimal tägliche Anwendung von Tip­ra­na­vir in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir unabdingbar (siehe Abschnitt 4.2). Ri­to­na­vir bewirkt eine Hemmung des hepatischen Cytochroms P450 CYP3A, der in­tes­ti­nalen P‑Gly­co­pro­tein(P‑gp)-Effluxpumpe, und möglicherweise auch des in­tes­ti­nalen Cytochroms P450 CYP3A. In ei­ner Dosisfindungsstudie mit 113 HIV‑negativen gesunden männlichen und weib­li­chen Probanden zeigte sich, dass Ri­to­na­vir die AUC_0‑12h, C_max und C_min von Tip­ra­na­vir erhöht und die Tip­ra­na­vir-Clearance senkt. Die Kombination von 500 mg Tip­ra­na­vir mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir (200 mg; zweimal täglich) war mit ei­nem Anstieg des geometrischen Mittels des morgendlichen Steady‑state-Talspiegels von Tip­ra­na­vir um das 29fache verbunden, verglichen mit Tip­ra­na­vir 500 mg zweimal täglich ohne Ri­to­na­vir.

Resorption
Beim Men­schen ist die Resorption von Tip­ra­na­vir begrenzt, wenn auch absolute Resorptionswerte nicht verfügbar sind. Tip­ra­na­vir ist ein Substrat, ein schwacher Hemmstoff und anscheinend auch ein starker Aktivator des P‑Gly­co­pro­teins (P‑gp). Obwohl Ri­to­na­vir ein P‑gp‑Hemmstoff ist, deuten die bisherigen Daten darauf hin, dass Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir in der empfohlenen Dosierung im Steady‑state insgesamt zu ei­ner P‑gp‑Aktivierung führt. Die Plasmaspitzenkon­zentration wird in Abhängigkeit von der Dosis 1 ‑ 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei wiederholter Einnahme ist die Tip­ra­na­vir-Plasmakon­zentration geringer als nach den Daten zur einmaligen Einnahme zu erwarten wäre, wahrscheinlich aufgrund ei­ner En­zym­in­duk­tion in der Le­ber. Der Steady‑state wird bei den meisten Patienten nach ei­ner 7‑tägigen Einnahme erreicht. Für Tip­ra­na­vir in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir verhalten sich die pharmakokinetischen Parameter im Steady‑state linear.

Eine Dosierung von Aptivus Kapseln 500 mg zweimal täglich in Kombination mit 200 mg Ri­to­na­vir zweimal täglich über 2 ‑ 4 Wochen ohne Nahrungsrestriktion führte zu ei­ner mittleren maximalen Tip­ra­na­vir-Plasmakon­zentration (C_max) von 94,8 ± 22,8 µM bei Frauen (n = 14) und 77,6 ± 16,6 µM bei Männern (n = 106). Diese Plasmaspitzenkon­zentration wurde ungefähr 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der mittlere Steady‑state-Talspiegel vor der morgendlichen Dosis betrug 41,6 ± 24,3 µM bei Frauen und 35,6 ± 16,7 µM bei Männern. Die AUC von Tip­ra­na­vir bei ei­nem Dosierungsintervall von 12 Stunden betrug im Mittel 851 ± 309 µM*h (CL = 1,15 l/h) bei Frauen und 710 ± 207 µM*h (CL = 1,27 l/h) bei Männern. Die mittlere Halbwertszeit lag zwischen 5,5 h (Frauen) und 6,0 h (Männer).

Einfluss der Nahrung auf die Resorption bei oraler Anwendung
Nahrung erhöht die Verträglichkeit von Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir. Daher sollte Aptivus in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir mit dem Essen eingenommen werden.

In Gegenwart von Ant­azida ist die Resorption von Tip­ra­na­vir in Kombination mit nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir vermindert (siehe Abschnitt 4.5).

Verteilung
Tip­ra­na­vir wird hochgradig an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (> 99,9 %). In Blutproben von gesunden Probanden und von HIV‑1‑positiven Personen, die Tip­ra­na­vir ohne Ri­to­na­vir erhielten, wurde für beide Grup­pen ein vergleichbarer An­teil von unge­bun­denem Tip­ra­na­vir im Plasma gefunden (gesunde Probanden 0,015 ± 0,006 %; HIV‑positive Personen 0,019 ± 0,076 %). Die Gesamt-Plasmakon­zentration an Tip­ra­na­vir in diesen Blutproben lag bei 9 ‑ 82 µM. In diesem Kon­zen­tra­tionsbereich scheint der An­teil von unge­bun­denem Tip­ra­na­vir unabhängig von der Gesamtkon­zentration zu sein.

Die Verteilung von Tip­ra­na­vir in der menschlichen Cerebrospi­nalflüs­sigkeit und im Sperma ist bisher nicht untersucht worden.

Biotransformation
In‑vitro-Studien mit hu­manen Le­bermikrosomen zum Metabolismus weisen darauf hin, dass als vorherrschendes CYP‑Isoenzym CYP3A4 an der Metabolisierung von Tip­ra­na­vir beteiligt ist.

Die Clearance von Tip­ra­na­vir sank nach der zusätzlichen Anwendung von Ri­to­na­vir. Dies könnte auf eine verminderte First‑pass‑clearance im Gastroin­tes­ti­naltrakt und in der Le­ber hinweisen.

Der Umsatz von Tip­ra­na­vir in Gegenwart von nied­rig dosiertem Ri­to­na­vir ist minimal. In ei­ner klinischen Studie mit 14C‑Tip­ra­na­vir (500 mg 14C‑Tip­ra­na­vir mit 200 mg Ri­to­na­vir zweimal täglich) war unverändertes Tip­ra­na­vir vorherrschend und repräsentierte 3, 8 und 12 Stunden nach der Einnahme 98,4 % oder mehr der Gesamtradioaktivität im Plasma. Nur wenige Metaboliten wurden im Plasma gefunden, alle nur in Spu­ren (0,2 % oder weni­ger der Radioaktivität im Plasma). In den Faeces repräsentierte unverändertes Tip­ra­na­vir den Hauptteil der fäkalen Radioaktivität (79,9 %). Das mengenmäßig größte Abbaupro­dukt in den Faeces war ein hydroxylierter Metabolit von Tip­ra­na­vir mit 4,9 % der fäkalen Radioaktivität (3,2 % der eingenommenen Dosis). Im Urin wurde unverändertes Tip­ra­na­vir nur in Spu­ren gefunden (0,5 % der Radioaktivität im Urin). Das mengenmäßig größte Abbaupro­dukt im Urin war mit 11,0 % der Radioaktivität im Urin (0,5 % der eingenommenen Dosis) ein Glucuronid-Konjugat von Tip­ra­na­vir.

Elimination
14C‑Tip­ra­na­vir wurde an Probanden verabreicht (n = 8), die sich mit ei­ner Dosierung von 500 mg Tip­ra­na­vir mit 200 mg Ri­to­na­vir zweimal täglich im Steady‑state befanden. Es zeigte sich, dass die meiste Radioaktivität (median 82,3 %) mit den Faeces ausgeschieden wurde, während nur median 4,4 % der eingesetzten Radioaktivität im Urin wiedergefunden wurde. Außerdem wurde der größte Teil der Radioaktivität (56 %) zwischen 24 und 96 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung ausgeschieden. Die effektive mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Tip­ra­na­vir mit Ri­to­na­vir bei gesunden Probanden (n = 67) und HIV‑infizierten erwachsenen Patienten (n = 120) lag bei et­wa 4,8 bzw. 6,0 Stunden im Steady‑state mit ei­ner Dosis von 500 mg/200 mg zweimal täglich, mit ei­ner leichten Mahlzeit eingenommen.

Besondere Bevölkerungsgruppen
Obwohl die ge­genwärtig vorliegenden Daten nur begrenzt sind und keine definitive Aussage erlauben, deuten sie doch darauf hin, dass sich das pharmakokinetische Profil bei älteren Men­schen nicht ändert und auch zwischen ver­schie­de­nen Ethnien vergleichbar ist.
In den klinischen Studien RESIST‑1 und RESIST‑2 wurde der Plasma-Talspiegel von Tip­ra­na­vir im Steady‑state 10 ‑ 14 Stunden nach der Einnahme ge­mes­sen. Bei Frauen wurden generell hö­he­re Tip­ra­na­vir-Kon­zen­tra­tio­nen ge­mes­sen als bei Männern. Nach 4‑wöchiger Anwendung von Aptivus 500 mg mit 200 mg Ri­to­na­vir (zweimal täglich) betrug der mediane Plasma-Talspiegel von Tip­ra­na­vir 43,9 µM bei Frauen und 31,1 µM bei Männern. Dieser Unterschied in den Plasmakon­zentrationen erfordert jedoch keine Dosis­an­pas­sung.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Pharmakokinetik von Tip­ra­na­vir wurde nicht bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung untersucht. Da jedoch die renale Clearance von Tip­ra­na­vir unbedeutend ist, ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung eine Verringerung der Gesamt-Clearance nicht zu erwarten.

Le­berfunktionsstörung
In ei­ner klinischen Studie wurden 9 Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Klasse A) mit 9 Kontrollpersonen verglichen. Nach einmaliger und mehr­facher Einnahme von Tip­ra­na­vir und Ri­to­na­vir war die Plasmakon­zentration bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung erhöht, lag jedoch immer noch im Bereich, der in klinischen Studien gefunden wurde. Für Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig, jedoch sollten die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Der Einfluss ei­ner mit­telgradigen (Child‑Pugh‑Klasse B) oder schweren Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Tip­ra­na­vir und Ri­to­na­vir nach mehr­facher Einnahme ist bisher nicht untersucht worden. Tip­ra­na­vir ist bei mit­telgradiger und schwerer Le­berfunktionsstörung kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Tierexperimentelle Studien zur Toxikologie wurden mit Tip­ra­na­vir allein an Mäusen, Ratten und Hunden sowie mit Tip­ra­na­vir in Kombination mit Ri­to­na­vir (im Verhältnis 3,75:1 w/w) an Ratten und Hunden durchgeführt. Studien zur Anwendung von Tip­ra­na­vir in Kombination mit Ri­to­na­vir ergaben keine zusätzlichen toxischen Effekte im Vergleich zu toxikologischen Studien mit Tip­ra­na­vir allein.

Die vorherrschenden Auswirkungen ei­ner wiederholten Ver­ab­rei­chung von Tip­ra­na­vir betrafen bei allen toxikologisch getesteten Spezies den Gastroin­tes­ti­naltrakt (Erbrechen, weicher Stuhl, Diarrhoe) und die Le­ber (Hypertrophie). Die Auswirkungen waren bei Be­handlungsabbruch reversibel. Weitere Ver­än­de­run­gen umfassten Blutungen bei Ratten nach hoher Dosierung (spezifisch für Nagetiere). Die an Ratten be­ob­ach­teten Blutungen waren mit verlängerter Prothrombin-Zeit (PT), ak­ti­vierter par­ti­el­ler Thromboplastin-Zeit (APTT) sowie Verringerung eini­ger Vi­ta­min‑K-abhängiger Faktoren assoziiert. Bei Ratten verursachte die gemeinsame Ver­ab­rei­chung von Tip­ra­na­vir und Vi­ta­min E in Form von TPGS (d‑Alpha-To­co­pherol Poly­ethy­len­gly­kol‑1 000‑Succinat) bei Men­gen von mehr als 2 322 I.E./m² einen signifikanten Anstieg der Auswirkungen auf Ge­rinnungsparameter, Blutungen und Todesfälle. Bei Hunden wurden in präklinischen Studien mit Tip­ra­na­vir allein keine Auswirkungen auf Ge­rinnungsparameter gefunden. Die gemeinsame Ver­ab­rei­chung von Tip­ra­na­vir und Vi­ta­min E wurde bei Hunden nicht untersucht.

Die Mehrzahl der Effekte in den Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe trat bei ei­nem systemischen Expositionsniveau auf, das äquivalent dem oder sogar nied­ri­ger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen Dosierung war.

Anhand von in‑vitro-Studien wurde gezeigt, dass Tip­ra­na­vir die Aggregation hu­maner Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.4) und die Thromboxan‑A2-Bindung in Kon­zen­tra­tio­nen hemmt, wie sie bei Patienten unter ei­ner Aptivus mit Ri­to­na­vir-Be­handlung ge­mes­sen wurden. Die klinischen Auswirkungen dieser Befunde sind nicht bekannt.

In ei­ner Untersuchung an Ratten mit Tip­ra­na­vir in ei­nem systemischen Expositionsbereich (AUC), der dem Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung äquivalent ist, ergab sich kein Einfluss auf das Paarungsverhalten und die Fertilität. Bei den Muttertieren hatte Tip­ra­na­vir auf ei­nem systemischen Expositionsniveau, das äquivalent dem oder nied­ri­ger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung war, keinen teratogenen Effekt. Bei Ratten wurde bei ei­ner Tip­ra­na­vir-Exposition, die dem 0,8fachen der Humanexposition in der klinischen Dosierung ent­spricht, eine fe­tale Toxizität (verminderte sternale Knochenbildung und verringertes Körpergewicht) festgestellt. In Studien zur prä‑ und postnatalen Entwicklung bei Ratten traten in maternaltoxischer Dosierung mit dem annähernd 0,8fachen der Humanexposition bei den Nachkommen Wachstumshemmungen auf.

Studien zur Karzinogenität von Tip­ra­na­vir an Mäusen und Ratten ergaben ein für diese Tierarten spezifisches tumorigenes Potenzial, das jedoch als klinisch nicht relevant angesehen wird. Verschiedene in‑vitro- und in‑vivo-Untersuchungsreihen erbrachten keine Hinweise auf eine Genotoxizität von Tip­ra­na­vir.

Kap­sel­in­halt
Ma­cro­gol­gly­ce­rol­ri­cin­ole­at
Etha­nol
Mo­no- und Di­gly­ce­ri­de der Oc­tan-/De­can­säu­re
Pro­py­len­gly­col
ge­rei­nigtes Was­ser
Tro­me­ta­mol
Pro­pyl­gal­lat

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
rotes Ei­sen­oxid (E172)
Pro­py­len­gly­col
ge­rei­nigtes Was­ser
„Sor­bi­tol spezial ‑ Gly­ce­rol Mi­schung“ (d‑Sor­bi­tol, 1,4‑Sor­bi­tan, Man­ni­tol und Gly­ce­rol)
Ti­tan­di­oxid (E171)

Schwar­ze Druck­tin­te
Pro­py­len­gly­col
schwarzes Ei­sen­oxid (E172)
Poly­vinyl­ace­tat-Phtha­lat
Ma­cro­gol
Am­mo­ni­um­hy­dro­xid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Verwendbarkeit nach Anbruch: 60 Tage nach dem ersten Öffnen der Flasche (nicht über 25 °C lagern). Es wird empfohlen, dass der Patient das Datum des Anbruchs der Flasche auf das Etikett und/oder auf den Umkarton schreibt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).

Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit ei­nem zweilagigen kindergesicherten Deckel (äußere Schicht und innere Schicht aus Polypropylen, Füllstück aus Zell­stoffkarton/Alu­mi­ni­um). Jede Flasche enthält 120 Weichkapseln.

Keine besonderen Anforderungen.