Combigan^® 2 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung

Senkung des Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit chronischem Weit­win­kel­glau­kom oder erhöhtem Augeninnendruck, die auf lokal am Auge angewandte Betablocker unzureichend ansprechen.

Dosierung

Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich ältere Patienten)
Es wird empfohlen, zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden je­weils 1 Tropfen Combigan in das/die betroffene(n) Auge(n) einzuträufeln.

Kinder und Jugendliche
Combigan ist kon­tra­in­di­ziert bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren) (siehe Abschnitt 4.3 Ge­gen­anzeigen, Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen und Abschnitt 4.9 Überdosierung).

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Combigan bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis 17 Jahren) ist nicht erwiesen. Daher wird die Anwendung dieses Arzneimit­tels bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4, Abschnitt 4.8 und Abschnitt 4.9).

Anwendung bei Patienten mit Nieren- und Le­berinsuffizienz
Combigan wurde bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion nicht untersucht. Daher ist bei der Be­handlung solcher Patienten Vorsicht geboten.

Art der Anwendung

Wie auch bei anderen Augentropfen wird empfohlen, den Tränensack unter dem inneren Augenwinkel für 2 Minuten zu komprimieren (punktuelles Verschließen) oder die Augenlider 2 Minuten zu schließen, um eine eventuelle systemische Resorption zu reduzieren. Dies sollte unmittelbar nach jeder Instillation der Augentropfen erfolgen. Dies kann zu ei­ner Reduzierung der systemischen Nebenwirkungen und zu ei­ner hö­he­ren lokalen Wirk­samkeit führen.

Um eine Kontamination des Auges oder der Augentropfen zu vermeiden, darf die Tropferspitze nicht mit irgendei­ner Oberfläche in Kontakt kommen.

Bei Verwendung von mehr als ei­nem topischen Augenarzneimittel sollten die ver­schie­de­nen Arzneimittel in Abständen von mindestens 5 Minuten eingeträufelt werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Reaktive Atem­wegs­er­krankungen einschließlich Asthma bronchiale oder anamnestisch bekanntes Bronchialasthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankungen.

• Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syn­drom, sinuatrialer Block, atrioven­trikulärer Block 2. oder 3. Gra­des, der nicht mit ei­nem Herzschrittmacher kontrolliert wird, manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock.

• Anwendung bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren) (siehe Abschnitt 4.8).

• Patienten, die eine Therapie mit Mo­no­amin­oxi­da­sehemmern (MAO-Hem­mern) erhalten.

• Patienten, die Antidepressiva erhalten, die die nor­adre­ner­ge Neurotransmission beeinflussen (z. B. trizyklische Antidepressiva und Mian­se­rin).

Kinder und Jugendliche

Kinder im Alter von 2 Jahren und älter, insbesondere Kinder in der Altersgruppe von 2-7 Jahren und/oder mit ei­nem Körpergewicht ≤ 20 kg sollten mit Vorsicht behandelt und aufgrund des häufigen Auftretens und der Schwere von Som­no­lenz engmaschig kontrolliert werden. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Combigan bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis 17 Jahren) sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).

Augenerkrankungen
In klinischen Studien mit Combigan traten bei einigen Patienten allergische Reaktionen am Auge (allergische Konjunktivitis und allergische Blepharitis) auf. Eine allergische Konjunktivitis, die typischerweise zwischen dem 3. und 9. Be­handlungsmonat auftrat, wurde bei 5,2 % der Patienten be­ob­ach­tet und führte bei insgesamt 3,1 % der Patienten zum Studienabbruch. Über allergische Blepharitis wurde ge­le­gentlich berichtet (< 1 %). Bei Auftreten von allergischen Reaktionen sollte die Be­handlung mit Combigan beendet werden.

Es wurden verzögerte Über­emp­find­lich­keitsreaktionen am Auge bei Anwendung 0,2%iger Bri­mo­ni­dintartrat-Augentropfen berichtet, von denen einige in Zusammenhang mit ei­nem Anstieg des Augeninnendrucks standen.

Combigan wurde bei Patienten mit Eng­win­kel­glau­kom nicht untersucht.

Systemische Wirkungen
Wie andere lokal am Auge angewandte Arzneimittel kann Combigan systemisch resorbiert werden. Eine Verstärkung der systemischen Resorption der einzelnen Wirkstoffe ist nicht be­ob­ach­tet worden. Aufgrund der beta-adrenergen Komponente Ti­mo­lol kön­nen die glei­chen kardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen wie bei systemisch eingesetzten Be­ta­blo­ckern auftreten. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach lokaler Ver­ab­rei­chung am Auge ist geringer als bei systemischer Ver­ab­rei­chung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Absorption, siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen
Nach Ver­ab­rei­chung von Ti­mo­lol wurde über Herzreaktionen einschließlich, in selten Fällen, Todesfällen im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz berichtet. Bei Patienten mit kardiovaskulären Er­krankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) sowie Hypotonie muss die Be­handlung mit Be­ta­blo­ckern kritisch überprüft und es sollte eine Be­handlung mit anderen Wirk­stof­fen in Erwägung gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Er­krankungen müssen auf Anzeichen ei­ner Verschlechterung dieser Er­krankungen sowie auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Aufgrund ihrer negativen Auswirkungen auf die Reizleitungszeit dürfen Betablocker bei Patienten mit AV-Block 1. Gra­des nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen der Be­handlung erforderlich wird, sollte dies zur Verhinderung von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, Herzinfarkt und plötzlichem Tod – wie bei systemischen Be­ta­blo­ckern – ausschleichend erfolgen.

Gefäßerkrankungen
Combigan muss mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit schweren peripheren Kreislaufstörungen bzw. -erkrankungen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Er­krankung bzw. des Raynaud-Syn­droms).

Atem­wegs­er­krankungen
Nach Anwendung eini­ger ophthalmologischer Betablocker wurde über respiratorische Reaktionen einschließlich Todesfällen infolge Bron­cho­spas­mus bei Asthmatikern berichtet.
Bei Patienten mit leichter/moderater chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ist Combigan mit Vorsicht und nur dann anzuwenden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Hypo­gly­kä­mie/Diabetes
Betablocker dürfen bei Patienten mit Neigung zu spontaner Hypo­gly­kä­mie oder bei Patienten mit labilem Diabetes nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da sie die Anzeichen und Symptome ei­ner aku­ten Hypo­gly­kä­mie maskieren kön­nen.

Hyperthyreose
Betablocker kön­nen auch die Anzeichen ei­ner Hyperthyreose maskieren.

Combigan muss bei Patienten mit metabolischer Azidose und unbehandeltem Phäochromozytom mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Hornhauterkrankungen
Ophthalmologische Betablocker kön­nen zu Augentro­ckenheit führen. Patienten mit Hornhauterkrankungen sind mit Vorsicht zu behandeln.

Andere Betablocker
Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen ei­ner systemischen Betablockade kön­nen bei Patienten, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten, durch die Gabe von Ti­mo­lol verstärkt werden. Die Reaktion dieser Patienten muss sorgfältig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Be­ta­blo­ckern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen
Unter ei­ner Be­handlung mit Be­ta­blo­ckern re­agieren Atopiker und Patienten mit schweren ana­phy­laktischen Reaktionen auf verschiedene Aller­ge­ne in der Vorgeschichte möglicherweise stärker auf wiederholte Exposition mit solchen Aller­ge­nen, während sie möglicherweise nicht bzw. nur unzureichend auf die zur Be­handlung ana­phy­laktischer Reaktionen üb­li­cherweise eingesetzte Dosierung von Adre­na­lin ansprechen.

Ader­haut­ab­he­bung
Bei ei­ner Be­handlung mit Sub­stan­zen, die die Kammerwassersekretion hemmen (z. B. Ti­mo­lol, Ace­ta­zo­la­mid) wurde nach filtrierenden Verfahren über Ader­haut­ab­he­bung berichtet.

Chirurgische Anästhesie
Ophthalmologische Betablocker kön­nen die systemische Wirkung von Beta-Agonisten, z. B. Adre­na­lin, blo­ckieren. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient Ti­mo­lol erhält.

Die Anwendung von Combigan kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Benz­al­ko­nium­chlo­rid
Das in Combigan enthaltene Kon­ser­vie­rungs­mit­tel Benz­al­ko­nium­chlo­rid kann Rei­zun­gen am Auge und tro­ckene Augen hervorrufen und kann bei längerer Anwendung den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen. Benz­al­ko­nium­chlo­rid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur Verfärbung der Kontaktlinsen führen. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden.

Combigan sollte bei Patienten mit tro­ckenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei längerer Anwendung sollten die Patienten überwacht werden.

Phos­phat­puf­fer
Combigan enthält Phos­phate, die in sehr seltenen Fällen unter der Be­handlung Trübungen der Hornhaut durch Kalkablagerungen hervorrufen kön­nen.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit der fixen Kombination von Bri­mo­ni­din/Ti­mo­lol durchgeführt. Obwohl mit Combigan keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, ist bei gleichzeitiger Anwendung zen­tral dämpfender Mittel (Al­ko­hol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) an die theoretische Möglichkeit ei­ner additiven oder potenzierenden Wirkung zu denken.

Wird eine ophthalmologische Betablocker-Lö­sung gleichzeitig mit oral an­ge­wendeten Cal­cium-Kanal-Blockern, beta-adrenergen blo­ckie­ren­den Sub­stan­zen, Anti­ar­rhyth­mika (einschließlich Amio­da­ron), Di­gi­ta­lisglykosiden, Parasympathomimetika oder Guanethidin an­ge­wendet, kann es zu additiven Wirkungen mit Blutdruckabfall und/oder ausgeprägter Bradykardie kommen. Darüber hinaus wurde nach Ap­pli­kation von Bri­mo­ni­din sehr selten (< 1 von 10 000) über Fälle von Blutdruckabfall berichtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Combigan mit systemisch angewandten blutdrucksenkenden Arzneimitteln ist daher Vorsicht geboten.

Gelegentlich wurde über eine My­dri­asis aufgrund gleichzeitiger Anwendung von ophthalmologischen Be­ta­blo­ckern und Adre­na­lin (Epi­ne­phrin) berichtet. Betablocker kön­nen die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker kön­nen die Anzeichen und Symptome ei­ner Hypo­gly­kä­mie maskieren (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Unter Be­ta­blo­ckern kann die hypertensive Reaktion auf ein plötzliches Absetzen von Clo­ni­din verstärkt werden.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. ver­lang­samter Puls, De­pression) wurde während der kombinierten Be­handlung mit CYP2D6-Hem­mern (z. B. Quinidin, Fluo­xe­tin, Pa­ro­xe­tin) und Ti­mo­lol berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Be­ta­blo­ckern mit Anästhetika kann eine kompensatorische Tachykardie abschwächen und das Risiko ei­ner Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Deshalb muss der Anästhesist informiert werden, wenn der Patient Combigan anwendet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Combigan mit jodhaltigen Kontrastmitteln oder in­tra­ve­nös appliziertem Li­do­cain ist Vorsicht geboten.

Ci­me­ti­din, Hy­dra­la­zin und Al­ko­hol kön­nen die Plasmakon­zentration von Ti­mo­lol erhöhen.

Es liegen keine Daten zur Kon­zen­tra­tion zir­ku­lie­ren­der Ka­te­chol­amine nach Anwendung von Combigan vor. Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die den Abbau und die Aufnahme zir­ku­lie­ren­der Amine beeinflussen kön­nen, wie z. B. Chlorpromazin, Me­thyl­phe­ni­dat und Re­ser­pin, ist jedoch Vorsicht geboten.

Vorsicht ist geboten bei Erstanwendung (oder Dosierungsänderung) ei­nes gleichzeitig systemisch an­ge­wendeten Arzneimit­tels (unabhängig von der Darreichungsform), das Wechselwirkungen mit α-adrenergen Agonisten verursachen, oder deren Wirkung beeinflussen kann, wie z. B. Adrenorezeptor-Agonisten oder -Antagonisten (z. B. Iso­prenalin, Prazosin).

Obwohl mit Combigan keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt wurden, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Prostamiden, Pros­ta­glan­dinen, Car­boanhydrasehemmern und Pi­lo­car­pin an die theoretische Möglichkeit ei­nes additiven augeninnendrucksenkenden Effekts zu denken.

Bri­mo­ni­din ist bei Patienten kon­tra­in­di­ziert, die eine Therapie mit Mo­no­amin­oxi­da­sehemmern (MAO-Hem­mern) erhalten, und Patienten, die Antidepressiva erhalten, die die nor­adre­ner­ge Neurotransmission beeinflussen (z. B. trizyklische Antidepressiva und Mian­se­rin) (siehe Abschnitt 4.3). Patienten, die eine Therapie mit MAO-Hem­mern erhalten haben, sollten nach dem Absetzen 14 Tage warten, bevor eine Be­handlung mit Combigan begonnen wird.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung der fixen Kombination Bri­mo­ni­din/Ti­mo­lol bei Schwangeren vor. Combigan darf nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Informationen zur Reduzierung der systemischen Absorption, siehe Abschnitt 4.2.

Bri­mo­ni­din[(R,R)-tartrat]

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Bri­mo­ni­din[(R,R)-tartrat] bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität bei hohen maternal-toxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Ti­mo­lol

Tierexperimentelle Studien haben bei Dosen, die signifikant höher waren als die klinisch angewandten Dosierungen, Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3).
Epidemiologische Studien haben keine Hinweise auf Missbildungen ergeben, haben aber bei oraler Gabe von Be­ta­blo­ckern ein Risiko für in­tra­ute­ri­ne Wachstumsverzögerungen gezeigt. Darüber hinaus wurden bei Neugeborenen Anzeichen und Symptome ei­ner Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypo­gly­kä­mie) be­ob­ach­tet, wenn Betablocker bis zur Entbindung an­ge­wendet wurden. Neugeborene sind während der ersten Lebenstage sorgfältig zu überwachen, wenn Combigan in der Schwangerschaft bis zum Zeitpunkt der Entbindung an­ge­wendet wird.

Stillzeit

Bri­mo­ni­din[(R,R)-tartrat]

Es ist nicht bekannt, ob Bri­mo­ni­din in die Muttermilch übertritt, ein Übergang in die Milch säugender Ratten wurde jedoch nachgewiesen.

Ti­mo­lol

Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei den therapeutischen Dosen von Ti­mo­lol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass aus­reichende Men­gen in die Muttermilch gelangen, um beim Säugling klinische Symptome ei­ner Betablockade hervorrufen zu kön­nen. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Combigan soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Combigan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Combigan kann vorübergehend verschwommenes Sehen, Seh­stö­run­gen, Müdigkeit und/oder Schläfrigkeit verursachen und damit die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Der Patient sollte warten, bis die Symptome abgeklungen sind, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

Basierend auf klinischen Daten über 12 Monate waren die am häufigsten be­ob­ach­teten Neben­wirkungen Hyperämie der Bindehaut (bei ca. 15 % der Patienten) und Augenbrennen (bei ca. 11 % der Patienten). Die Nebenwirkungen waren in der Mehrzahl dieser Fälle nur geringfügig ausgeprägt und führten nur bei 3,4 % bzw. 0,5 % der Fälle zum Therapieabbruch.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien mit Combigan berichtet und seit Combigan vermarktet wird:

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Bei den Häufigkeitsangaben zum Auftreten von Nebenwirkungen wurden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1: Liste der während klinischer Studien mit Combigan und seit der Markteinführung von Combigan gemeldeten Nebenwirkungen.

Zusätzliche unerwünschte Er­eignisse, die unter ei­ner der Komponenten dieses Arzneimit­tels be­ob­ach­tet wurden und möglicherweise auch unter Combigan auftreten können:

Tabelle 2: Liste zusätzlicher Nebenwirkungen, die bei Bri­mo­ni­din be­ob­ach­tet wurden und möglicherweise auch bei Combigan auftreten können

In Fällen, in denen Bri­mo­ni­din als Teil der medikamentösen Be­handlung ei­nes kongenitalen Glaukoms an­ge­wendet wurde, wurden bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2  Jahren), die Bri­mo­ni­din erhielten, Symptome ei­ner Bri­mo­ni­din-Überdosierung wie Bewusstlosigkeit, Lethargie, Som­no­lenz, Hypotonie, ernied­rigter Muskeltonus, Bradykardie, Hypothermie, Zyanose, Blässe, Atem­de­pression und Apnoe berichtet (siehe Abschnitt 4.3).

Ein häufiges Auftreten und ein hoher Schweregrad von Som­no­lenz wurde für Kinder im Alter von 2 Jahren und älter, insbesondere für die Altersgruppe zwischen 2-7 Jahre und/oder mit ei­nem Körpergewicht ≤ 20 kg, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ti­mo­lol
Wie andere topisch applizierte Augenarzneimittel wird Combigan (Bri­mo­ni­dintartrat/Ti­mo­lol) in den Blutkreislauf resorbiert. Die Resorption von Ti­mo­lol kann ähnliche Nebenwirkungen wie bei systemischen Be­ta­blo­ckern verursachen.

Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach der topischen ophthalmischen Ver­ab­rei­chung ist nied­ri­ger als bei ei­ner systemischen Ver­ab­rei­chung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Tabelle 3: Liste zusätzlicher Nebenwirkungen, die bei ophthalmischen Be­ta­blo­ckern be­ob­ach­tet wurden und möglicherweise auch bei Combigan auftreten können

Berichtete Nebenwirkungen von phos­phat­haltigen Augentropfen:
Sehr selten wurden bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phos­phat­haltigen Augentropfen Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Seltene berichtete Fälle von ei­ner Überdosierung von Combigan bei Men­schen führten nicht zu negativen Folgen. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung erfolgt symptomatisch und unterstützend; die Atemwege des Patienten sind dabei stets offenzuhalten.

Bri­mo­ni­din

Ophthalmische Überdosierung (bei Erwachsenen)
Bei den eingegangenen Meldungen ent­sprachen die berichteten Er­eignisse im Allgemeinen denen, die bereits als unerwünschte Wirkungen gelistet sind.

Systemische Überdosierung durch versehentliche Einnahme (bei Erwachsenen)
Es liegen nur sehr begrenzte Informationen bezüglich ei­ner versehentlichen Einnahme von Bri­mo­ni­din bei Erwachsenen vor. Als einzige unerwünschte Wirkung wurde bislang eine Hypotonie berichtet. Es wurde berichtet, dass der hypotensiven Episode eine Rebound-Hypertonie folgte. Im Zusammenhang mit oralen Überdosierungen von anderen α₂-Agonisten wurden Symptome wie z. B. Hypotonie, Asthenie, Erbrechen, Lethargie, Sedierung, Bradykardie, Arrhythmie, Miosis, Apnoe, ernied­rigter Muskeltonus, Hypothermie, Atem­de­pression und Krampfanfall berichtet.

Kinder und Jugendliche
Berichte über schwerwiegende unerwünschte Effekte nach versehentlicher Einnahme von Bri­mo­ni­din-Augentropfen durch pä­di­atrische Patienten wurden publiziert oder an den Zulassungsinhaber gemeldet. Die Patienten zeigten Symptome ei­ner zen­tral­ner­vösen De­pression, typischerweise temporäres Koma oder einen re­du­zierten Be­wusst­seinsgrad, Lethargie, Som­no­lenz, ernied­rigten Muskeltonus, Bradykardie, Hypothermie, Blässe, Atem­de­pression und Apnoe und bedurften intensivme­di­zinischer Versorgung, soweit angezeigt mit Intubation. Von allen Patienten wurde eine vollständige Erholung, meist innerhalb von 6 bis 24 Stunden, berichtet.

Ti­mo­lol

Symptome ei­ner systemischen Ti­mo­lol-Überdosierung umfassen: Bradykardie, Hypotonie, Bron­cho­spas­mus, Kopf­schmerzen, Schwindel und Herzstillstand. In ei­ner Studie an Patienten konnte gezeigt werden, dass Ti­mo­lol nicht leicht dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ophthalmika – Glaukommittel und Miotika – Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten – Ti­mo­lol, Kombinationen

ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Combigan be­steht aus zwei Wirk­stof­fen – Bri­mo­ni­din[(R,R)-tartrat] und Ti­mo­lol­ma­leat. Diese beiden Komponenten senken einen erhöhten Augeninnendruck (IOD) durch einander ergänzende Wirkungsmechanismen. Der da­raus resultierende Gesamteffekt bewirkt eine im Vergleich zu den Einzelsubstanzen stärkere Augeninnendrucksenkung. Combigan weist einen raschen Wirkungseintritt auf.

Bri­mo­ni­din[(R,R)-tartrat] ist ein α₂-adrenerger Rezeptoragonist, der eine 1 000‑fach hö­he­re Selektivität für den α₂-adrenergen Rezeptor als für den α₁-adrenergen Rezeptor besitzt. Diese Selektivität hat keine My­dri­asis zur Folge, und bei xenogenen Transplantaten menschlicher Retinazellen kommt es nicht zur Vasokonstriktion in den Mikrogefäßen.

Man geht davon aus, dass Bri­mo­ni­din[(R,R)-tartrat] den Augeninnendruck durch einen gesteigerten uveoskleralen Abfluss und eine Reduktion der Kammerwasserproduktion senkt.

Ti­mo­lol ist ein nicht selektiver adrenerger β₁- und β₂-Re­zep­to­ren­blo­cker ohne nennenswerte sympathikomimetische Eigenwirkung, ohne direkte myokarddepressorische Wirkung und ohne lokal­anästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften. Ti­mo­lol senkt den Augeninnendruck durch eine Verminderung der Kammerwasserproduktion. Der genaue Wirkungsmechanismus ist zwar nicht eindeutig geklärt, doch ist eine Hemmung der gesteigerten cAMP-Synthese infolge endogener β‑adrenerger Stimulation wahrscheinlich.

Klinische Wirk­samkeit

In drei kontrollierten, klinischen Doppelblindstudien bewirkte Combigan (2x täglich) eine klinisch relevante zusätzliche Senkung der mittleren Tages-IOD-Werte im Vergleich zu Ti­mo­lol (2x täglich) und Bri­mo­ni­din (2x oder 3x täglich), je­weils als Mo­notherapie an­ge­wendet.

In ei­ner Studie bei Patienten, deren Augeninnendruck nach ei­ner mindestens dreiwöchigen Anfangsphase unter ei­ner beliebigen Mo­notherapie unzureichend eingestellt war, wurde während ei­ner dreimonatigen Therapiephase unter Combigan (2x täglich), Ti­mo­lol (2x täglich) bzw. Bri­mo­ni­din (2x täglich) eine zusätzliche Abnahme der mittleren Tages-IOD-Werte um 4,5, 3,3 bzw. 3,5 mmHg verzeichnet. In dieser Studie konnte zum Zeitpunkt vor der mor­gend­lichen Dosierung eine signifikante zusätzliche Senkung des Augeninnendrucks nur im Vergleich mit Bri­mo­ni­din, aber nicht mit Ti­mo­lol gezeigt werden; es bestand jedoch ein positiver Trend mit Überlegenheit bei allen anderen Kontrollzeitpunkten. In den zusammengefassten Daten der anderen beiden Studien zeigte sich durchgängig eine statistisch signifikante Überlegenheit ge­genüber Ti­mo­lol.

Darüber hinaus war die augeninnendrucksenkende Wirkung von Combigan derjenigen ei­ner kombinierten Be­handlung mit Bri­mo­ni­din und Ti­mo­lol (je­weils 2x täglich) durchweg nicht unterlegen.

Die augeninnendrucksenkende Wirkung von Combigan wurde in Doppelblindstudien von bis zu 12 Monaten Dauer nachweislich aufrechterhalten.

Combigan

Die Plasmakon­zentrationen von Bri­mo­ni­din und Ti­mo­lol wurden im Rahmen ei­ner Cross-over-Studie bestimmt, in der die Mo­notherapie-Be­handlungen bei gesunden Probanden mit Combigan verglichen wurden. Bezüglich der Bri­mo­ni­din- und Ti­mo­lol-AUC-Werte bestanden zwischen Combigan und den jeweiligen Mo­notherapie-Be­handlungen keine statistisch signifikanten Unterschiede. Nach Ap­pli­kation von Combigan betrugen die mittleren maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) von Bri­mo­ni­din 0,0327 und die von Ti­mo­lol 0,406 ng/ml.

Bri­mo­ni­din

Nach Anwendung von 0,2%igen Augentropfen am menschlichen Auge sind die Bri­mo­ni­din-Plasmakon­zentrationen nied­rig. Bri­mo­ni­din wird im menschlichen Auge nicht umfangreich metabolisiert, und die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt beim Men­schen ca. 29 %. Die mittlere scheinbare Halbwertszeit im systemischen Kreislauf betrug nach topischer Anwendung beim Men­schen ungefähr 3 h.

Nach oraler Anwendung beim Men­schen wird Bri­mo­ni­din gut resorbiert und rasch eliminiert. Der größte Teil der Do­sis (ca. 74 %) wurde in Form von Metaboliten innerhalb von fünf Tagen über die Nieren ausgeschieden; im Urin konnte die Ausgangssubstanz nicht nachgewiesen werden. In-vitro-Studien, die an tierischem und menschlichem Le­bergewebe durchgeführt wurden, lassen darauf schließen, dass der Metabolismus überwiegend durch Aldehydoxidase und über das Cytochrom-P450 erfolgt. Dieses lässt darauf schließen, dass die systemische Ausscheidung vor allem über den Le­berstoffwechsel erfolgt.

Bri­mo­ni­din bindet ohne unerwünschte Effekte umfangreich und reversibel an das Melanin in den Augengeweben. Beim Fehlen von Melanin erfolgt keine Akkumulation.
Bri­mo­ni­din wird im menschlichen Auge nur gering metabolisiert.

Ti­mo­lol

Nach Anwendung von 0,5%igen Augentropfen am Auge von Patienten, die sich ei­ner Kataraktoperation unterzogen, betrug eine Stunde nach der Anwendung die Ti­mo­lol-Spitzenkon­zentration im Kammerwasser 898 ng/ml. Ein Teil der Do­sis wird systemisch resorbiert und dann umfangreich in der Le­ber metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit von Ti­mo­lol beträgt ca. 7 h. Ti­mo­lol wird in der Le­ber teil­weise metabolisiert und als Ti­mo­lol und dessen Metabolite über die Niere ausgeschieden. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ti­mo­lol ist gering.

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der Einzelkomponenten wurde gut untersucht. Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien der Einzelkomponenten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Weitere Untersuchungen mit Combigan zur chronischen Toxizität am Auge wiesen ebenfalls auf keine besondere Gefährdung des Men­schen hin.

Bri­mo­ni­din
In tierexperimentellen Untersuchungen war Bri­mo­ni­din nicht teratogen, führte jedoch bei systemischen Expositionen, die et­wa 37- bzw. 134-mal so hoch waren wie unter hu­mantherapeutischer Anwendung, bei Ka­nin­chen zu Aborten und bei Ratten zu vermindertem postnatalem Wachstum.

Ti­mo­lol
In tierexperimentellen Studien führten Betablocker zu verminderter Durchblutung der Nabelschnur, vermindertem fe­talem Wachstum, verzögerter Knochenbildung, erhöhtem in­tra­ute­ri­nem Fruchttod und Tod in der Postnatalphase, waren jedoch nicht teratogen. Bei hohen maternalen Dosen wurde beim Ka­nin­chen Em­bryo­to­xi­zi­tät (Resorption) und bei Ratten fe­tale Toxizität (verzögerte Knochenbildung) be­ob­ach­tet. In Teratogenitätsstudien an Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen ergaben orale Dosen von Ti­mo­lol in bis zum 4 200-Fachen der täglichen hu­mantherapeutischen Dosierung von Combigan keine Hinweise auf fe­tale Missbildungen.

Benz­al­ko­nium­chlo­rid
Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat 1 H₂O
Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat 7 H₂O
Salz­säu­re (zur pH-Wert-Einstellung)
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert-Einstellung)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

21 Monate.

Nach Anbruch: Innerhalb von 28 Tagen zu verwenden.

Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Flaschen aus wei­ßem Hochdruckpolyethy­len mit Schraubdeckel aus Polysty­rol. Jede Flasche hat ein Füllvolumen von 5 ml.

Die folgenden Pa­ckungs­grö­ßen sind erhältlich: Pa­ckun­gen mit 1 oder 3 Flaschen zu 5 ml.  
Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.