Cyclo-Progynova® N 2 mg/0,15 mg überzogene Tabletten

Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie bei Es­tro­genmangelsymptomen nach der Menopause.

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen bei der Be­handlung von Frauen über 65 Jahren vor.

Cyclo-Progynova N ist ein zyklisch einzunehmendes Arzneimit­tel zur Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der Arzt.

Es wird empfohlen, Cyclo-Progynova N möglichst immer zur glei­chen Tageszeit unzerkaut mit aus­reichend Flüs­sig­keit einzunehmen. Zur Verringerung von gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden empfiehlt sich die abendliche Einnahme.

Während der ersten 9 Tage wird täglich je eine gelbe Ta­blet­te, danach 12 Tage lang jeden Tag eine braune Ta­blet­te eingenommen.

Nachdem im Verlauf von drei Wochen alle Ta­blet­ten aufgebraucht sind, erfolgt eine 7-tägige Einnahmepause. In dieser Zeit muss mit dem regelmäßigen Auftreten von menstruationsähnlichen Blutungen gerechnet werden.

Nach der 7-tägigen Pause wird die Einnahme aus der nächsten Blisterpackung fortgesetzt, unabhängig davon, ob eine Blutung eingetreten ist oder noch andauert.
Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung ei­ner Be­handlung postmenopausaler Symptome ist die nied­rigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Beginn der Einnahme von Cyclo-Progynova N
Keine vorangegangene Be­handlung mit Arzneimit­teln zur Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie

• Mit der Einnahme von Cyclo-Progynova N kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

Wechsel von ei­nem anderen Arzneimit­tel zur Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie

• Bei Frauen, die von ei­ner kontinuierlich einzunehmenden, kombinierten Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie umgestellt werden, soll die Be­handlung am Tag nach Abschluss des Be­handlungszyklus der vorherigen Therapie begonnen werden. Frauen, die von ei­ner zyklischen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie umgestellt werden, beginnen mit der Einnahme von Cyclo-Progynova N am Tag nach der Einnahmepause.

Vergessene Ta­blet­teneinnahme
Wurde vergessen, die Ta­blet­te zur einmal gewählten Zeit einzunehmen, ist die Einnahme innerhalb der nächsten 12 Stunden nachzuholen. Anderenfalls soll die Einnahme unter Auslassen der vergessenen Ta­blet­te zur gewohnten Tageszeit am nächsten Tag fortgesetzt werden.
Das Vergessen ei­ner Ta­blet­te erhöht die Wahrscheinlichkeit für Durchbruch- oder Schmierblutungen.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Cyclo-Progynova N ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Ältere Patienten
Es liegen keine Daten vor, die darauf hinweisen, dass eine Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten notwendig ist.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine speziellen Studien mit Cyclo-Progynova N an Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion durchgeführt. Cyclo-Progynova N ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen mit schwerer Le­berfunktionsstörung (siehe auch Abschnitt 4.3). Bei Frauen mit ei­ner eingeschränkten Le­berfunktion ist eine engmaschige Überwachung erforderlich, und im Falle ei­ner Verschlechterung der Le­ber­funk­tions­wer­te sollte die Anwendung der HRT beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurden keine speziellen Studien mit Cyclo-Progynova N an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• be­ste­hen­der oder früherer Brustkrebs bzw. ein ent­sprechender Verdacht

• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein ent­sprechender Verdacht (vor allem Endometri­umkarzinom)

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

• unbehandelte Endometri­umhyperplasie

• frühere oder be­ste­hende venöse thromboembolische Er­krankungen (vor allem tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie)

• bekannte thrombophile Er­krankungen (z. B. Pro­te­in-C-, Pro­te­in-S- oder Anti­throm­bin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4);

• be­ste­hende oder erst kurze Zeit zurückliegende ar­te­ri­elle thromboembolische Er­krankung (vor allem Angina pectoris, Myo­kard­infarkt)

• aku­te Le­bererkrankung oder zurückliegende Le­bererkrankungen, solange sich die relevanten Le­ber­enzym-Werte nicht nor­ma­li­siert haben

• Porphyrie

Eine Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie (HRT) sollte nur zur Be­handlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig ge­geneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken ei­ner HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen nied­ri­ger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Die Therapie mit Cyclo-Progynova N ist nicht empfängnisverhütend und schützt nicht vor HIV oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten.

Me­di­zi­ni­sche Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Ge­gen­anzeigen und Warnhinweisen orientieren. Während der Be­handlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten.
Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Ver­än­de­run­gen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind ent­sprechend der ge­genwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Er­krankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Er­krankungen im Laufe der aktuellen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie mit Cyclo-Progynova N auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endo­me­tri­ose

• Risikofak­toren für Thromboembolien (siehe unten)

• Risikofak­toren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten ersten Gra­des

• Hypertonie

• Le­bererkrankungen (z. B. Le­beradenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Mi­grä­ne oder (starke) Kopf­schmerzen

• systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometri­umhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

• fibrozystische Mastopathie

• angeborene schwere Fett­stoff­wech­sel­störungen

• Adipositas permagna

• Sichel­zel­len­anä­mie

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Vorliegen ei­ner Ge­gen­anzeige sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Le­berfunktion

• signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopf­schmerzen

• Schwangerschaft

• plötzliche Seh­stö­run­gen

Endometri­umhyperplasie und –karzinom
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometri­umhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Es­tro­gen-Mo­notherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung ei­nes Endometri­umkarzinoms bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie schwankt zwischen ei­ner zweifachen bis zu ei­ner zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Es­tro­gendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Be­handlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
Die zusätzliche zyklische Gabe ei­nes Gestagens für die Dauer von mindestens 12  Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Be­handlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Es­tro­gen-Mo­notherapie ausgeht.

Brustkrebs
Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine HRT nur mit Es­tro­gen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Therapie mit Es­tro­gen und Gestagen

• Im Rahmen der ran­do­mi­sier­ten placebokontrollierten Studie Women’s Health Initiative Study (WHI) und ei­ner Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Es­tro­gen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1-4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8).

Es­tro­gen-Mo­notherapie

• Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie. Beobachtungsstudien haben unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch nied­ri­ger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse ei­ner großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Be­handlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersent­sprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang an­ge­wendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Be­handlung mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen, führt zu ei­ner erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinomrisiko
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Epidemiologische Erkenntnisse ei­ner großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen ei­ner HRT Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­tel oder kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­tel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Be­handlung im Laufe der Zeit abnimmt.
Einige wei­te­re Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das ent­sprechende Risiko unter der Anwendung ei­ner kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie
Eine HRT ist mit ei­nem 1,3 – 3‑fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Ve­nen­throm­bo­sen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr ei­ner HRT ist das Auftreten ei­ner VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).
Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofak­toren gehören die Anwendung von Es­tro­genen, ein hö­he­res Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE. Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung ei­ner VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach ei­ner geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Be­handlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.
Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Gra­des, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu ei­ner Thrombophilie führen.). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Anti­throm­bin-, Pro­te­in-S- und/oder Pro­te­in-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kon­tra­in­di­ziert.
Bei Patientinnen unter ei­ner dauerhaften Be­handlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung ei­ner HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimit­tel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit ei­nem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome ei­ner Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung ei­nes Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit
Es gibt keine Hinweise aus ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine Es­tro­gen-Mo­notherapie Frauen vor ei­nem Myo­kard­infarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie
Das relative Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit ist unter ei­ner kombinierten HRT mit Es­tro­gen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Es­tro­gen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Es­tro­gen-Mo­notherapie
In ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie gefunden.

Schlaganfall
Die kombinierte Be­handlung mit Es­tro­gen und Gestagen und die Es­tro­gen-Mo­notherapie sind mit ei­nem bis zu 1,5‑fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko ei­nes Schlaganfalls für Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

He­pa­ti­tis C
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen das He­pa­ti­tis C-Vi­rus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Zudem wurden bei Be­handlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von Ethinyl­es­tra­diol-haltigen Arzneimit­teln be­ob­ach­tet. Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, in Kombination mit Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Siehe Abschnitt 4.5.

Sonstige Er­krankungszustände

• Es­tro­gene kön­nen eine Flüs­sig­keitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funk­tions­störungen sorgfältig be­ob­ach­tet werden. Patientinnen mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspiegel der zirkulierenden Wirkstoffe von Cyclo-Progynova N erhöht sind.

• Frauen mit vorbe­ste­hen­der Hypertriglyzeridämie müssen während ei­ner Es­tro­gen- oder Es­tro­gen-Gestagen-Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen­the­ra­pie unter der­ar­ti­gen Umständen von seltenen Fällen ei­nes starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge ei­ner Pan­krea­ti­tis berichtet wurde.

• Es­tro­gene erhöhen die Kon­zen­tra­tion des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu ei­nem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteinge­bun­denen Jods (PBI), des T4-Spiegels (über Säulentrennung/ Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) ge­mes­sen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Kon­zen­tra­tio­nen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine kön­nen im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex hormone-binding globulin/SHBG), was zu ei­nem Ansteigen der zirkulierenden Kor­ti­ko­ste­ro­i­de bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkon­zentrationen bleiben unverändert. Andere Plas­ma­pro­tei­ne kön­nen erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

• Unter ei­ner HRT verbessern sich die kognitiven Fä­higkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn ei­ner kontinuierlichen kombinierten HRT oder ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie älter als 65 Jahre waren.

• Exogene Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

• Patientinnen mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder Saccharase-Iso­maltase-Mangel sollten Cyclo-Progynova N nicht einnehmen.

Information zu sonstigen Be­stand­tei­len

• Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Hinweis: Die Fachinformationen der je­weils gleichzeitig verordneten Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

Effekte anderer Arzneimit­tel auf Cyclo-Progynova N

Sub­stan­zen, die die Clearance von Sexualhormonen erhöhen (verminderte Wirk­samkeit durch En­zym­in­duk­tion), z. B.:
Der Metabolismus von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Sub­stan­zen verstärkt werden, die Arzneimit­tel-metabolisierende En­zy­me, vor allem die Cytochrom-P₄₅₀-En­zy­me, induzieren; zu diesen Sub­stan­zen gehören Antikonvulsiva (z. B. Barbiturate, Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Car­bama­ze­pin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Ne­vi­ra­pin, Efa­vi­renz) und möglicherweise auch Fel­ba­mat, Griseofulvin, Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat und pflanz­liche Arzneimit­tel, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten.

Klinisch kann ein erhöhter Es­tro­gen- und Gestagenmetabolismus zu ei­ner verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Ver­än­de­run­gen des uterinen Blutungsmusters führen.

Eine En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Tagen der Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Der maximale en­zym­in­du­zierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weni­ger Wochen be­ob­ach­tet. Nach Beendigung der Therapie kann die en­zym­in­du­zierende Wirkung noch bis zu 4 Wochen anhalten.

Sub­stan­zen mit variablen Auswirkungen auf die Clearance von Sexualhormonen:
Viele Kombinationen von HIV-Pro­te­aseinhibitoren mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern, einschließlich von Kombinationen mit HCV-In­hi­bi­toren, kön­nen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Sexualhormonen die Plasmakon­zentrationen von Es­tro­genen oder Ges­ta­ge­nen oder von beiden erhöhen oder senken. Der Nettoeffekt dieser Ver­än­de­run­gen kann in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollten die Fachinformationen gleichzeitig verordneter HIV/HCV-Me­di­kationen konsultiert werden, damit potentielle Interaktionen und relevante Empfehlungen identifiziert werden kön­nen.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Sexualhormonen vermindern (Enzymhemmer):
Starke und mäßige CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Azol-Antimykotika (z. B. Flu­cona­zol, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol), Ve­ra­pa­mil, Ma­crolide (z. B. Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin), Dil­tia­zem und Gra­pe­fruitsaft kön­nen die Plasmakon­zentrationen des Es­tro­gens oder des Gestagens oder von beiden erhöhen.

Es­tro­gene kön­nen die Wirkungen und Nebenwirkungen von Imi­pra­min verstärken.
Bei gleichzeitiger Gabe von Ci­clo­spo­rin kann es durch verminderte hepatische Ausscheidung von Ci­clo­spo­rin zu erhöhten Ci­clo­spo­rin-, Krea­tinin- und Transaminasen-Blutspiegeln kommen.
Es­tro­gene kön­nen zu ei­ner Wirkungsverstärkung von kortikoidhaltigen Arzneimit­teln führen.
Bei gleichzeitiger Substitution mit ei­nem Schilddrüsenhormon kann der Le­vo­thy­ro­xin-Bedarf steigen.
Durch Veränderung der Darmflora infolge gleichzeitiger Einnahme von Ak­tiv­koh­le und/oder Antibiotika, z. B. Am­pi­cil­lin oder Te­tra­cyc­line, sind ernied­rigte Wirk­stoff­spie­gel be­ob­ach­tet worden, so dass die Wirkung von Cyclo-Progynova N abgeschwächt sein kann. Dabei wurde über erhöhte Raten von Zwischenblutungen berichtet.
Die Notwendigkeit bzw. Dosierung ei­ner Be­handlung mit oralen Antidiabetika oder mit In­su­lin kann sich infolge des Es­tro­gen­effek­tes auf die Glu­co­setoleranz (wird vermindert) und des Ansprechens auf In­su­lin ändern.

Auswirkungen ei­ner HRT mit Es­tro­genen auf andere Arzneimit­tel
Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von estrogenhaltigen hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va und La­mo­tri­gin die Plasmakon­zentrationen von La­mo­tri­gin aufgrund der Induktion der La­mo­tri­gin-Glucuronidierung erheblich verringert. Dies kann die Kontrolle von Krampfanfällen beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen ei­ner Hormonersatztherapie und La­mo­tri­gin nicht untersucht wurde, ist davon auszugehen, dass eine ähnliche Wechselwirkung be­steht, so dass es bei Frauen, die beide Arzneimit­tel zusammen einnehmen, zu ei­ner Verringerung der Anfallskontrolle kommen kann.

Sonstige Wechselwirkungen

Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Darüber hinaus wurden auch bei Patientinnen, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen be­ob­ach­tet, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel wie KHK einnahmen.

Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und Arzneimit­tel, die andere Es­tro­gene als Ethinyl­es­tra­diol enthalten, wie z. B. Es­tra­diol
Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, und Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Formen der Interaktion

Labortests
Die Anwendung von Sexualhormonen kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, einschließlich der biochemischen Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Träger-)Pro­te­inen, z. B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipo­pro­te­in-Fraktionen, der Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels und die Parameter der Blut­ge­rinnung und der Fibrinolyse. Die Änderungen bleiben in der Regel im Referenzbereich (für wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 4.4. “Sonstige Er­krankungszustände“).

Schwangerschaft
Cyclo-Progynova N ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Be­handlung mit Cyclo-Progynova N zur Schwangerschaft kommt, muss die Be­handlung sofort abgebrochen werden.

Die klinischen Daten aus ei­ner begrenzten Zahl exponierter Schwangerschaften zeigen keine unerwünschten Wirkungen von Le­vo­nor­ges­trel auf den Fetus.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich ei­ner unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit
Cyclo-Progynova N ist in der Stillzeit nicht indiziert.

Es wurden keine Studien über den Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei Anwenderinnen von Cyclo-Progynova N wurden keine Effekte auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen be­ob­ach­tet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

In klinischen Studien mit 588 Frauen und Anwendungsbeobachtungen mit 10.115 Frauen sind die Nebenwirkungen berichtet worden, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Cyclo-Progynova N vermutet wird:

* Das einzige gemeldete unerwünschte Er­eignis, bei dem ein kausaler Zusammenhang mit dem Arzneimit­tel vermutet wird, fällt aufgrund des kleinen Stichprobenumfangs der klinischen Studien (n = 588) mindestens in die Kategorie “Gelegentlich”.
^# Venöse Thromboembolie, d. h. Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen sowie Lungenembolie, tritt bei Anwenderinnen ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie häufiger auf als bei Nichtanwenderinnen. Weiter führende Informationen im Abschnitt 4.3 und 4.4.

Brustkrebs
Bei Frauen, die eine kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.
Bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie ist das erhöhte Risiko geringer als bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationspräparaten.
Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).
Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt.

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien
Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Endometri­umkarzinom
Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometri­umkarzinom.
Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
In Abhängigkeit von der Dauer der Es­tro­gen-Mo­notherapie und der Es­tro­gendosis lag das erhöhte Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.
Durch Zugabe ei­nes Gestagens zu der Es­tro­gen-Mo­notherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung ei­ner kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95 % KI 0,8 - 1,2)).

Ovarialkarzinomrisiko
Die Anwendung von Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­teln oder kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­teln zur HRT ist mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Aus ei­ner Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie an­ge­wendet haben (RR 1,43, 95 % KI 1,31 ‑ 1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5‑Jahres-Zeitraum et­wa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.

Venöse Thromboembolien
Das Risiko für das Auftreten ei­ner venösen Thromboembolie (VTE), z. B. ei­ner Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder ei­ner Lungenembolie, ist bei ei­ner HRT um das 1,3 – 3fache erhöht. Das Auftreten ei­nes solchen Er­eignisses ist während des ersten Be­handlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Koronare Herzkrankheit
Bei Anwenderinnen ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung ei­ner koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall
Die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie oder ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit ei­nem bis zu 1,5fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter ei­ner HRT nicht erhöht.
Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5-jähriger HRT

In Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen-Gestagen-Be­handlung wurden wei­te­re unerwünschte Arzneimit­telwirkungen berichtet

• Er­krankung der Gallenblase

• Haut- und Un­ter­haut­er­krankungen: Chloasma, Ery­thema multiforme, Ery­thema no­dosum, vaskuläre Purpura

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

• bei Frauen mit hereditärem Angioödem kön­nen exogen zugeführte Es­tro­gene Symptome ei­nes Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann bei einigen Frauen zu Übelkeit und Erbrechen und zu Entzugsblutungen führen. Es gibt keine spezifischen Gegenmit­tel und die Be­handlung sollte symptomatisch sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Gestagene und Es­tro­gene, Sequenzpräparate, Le­vo­nor­ges­trel und Es­tro­gen, ATC-Code: G03F B09

Der Wirkstoff, syn­the­ti­sches 17β-Es­tra­diol­va­le­rat, wird im Körper zu 17ß-Es­tra­diol gespalten, das chemisch und biologisch mit dem körpereigenen hu­manen Es­tra­diol identisch ist. Er sub­sti­tu­iert den Verlust der Es­tro­genpro­duktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.
Da Es­tro­gene das Endometri­umwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Es­tro­gengabe das Risiko von Endometri­umhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe ei­nes Gestagens re­du­ziert das estrogenbedingte Risiko ei­ner Endometri­umhyperplasie bei Frauen ohne Hys­ter­ek­to­mie deutlich.

Angaben zu den klinischen Studien
Linderung der durch den Es­tro­genmangel verursachten Symptome und Beeinflussung der Blutungen:
Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wurde in den ersten Wochen der Be­handlung erreicht.

Entzugsblutungen traten in 84,4 % der Zyklen des ersten Be­handlungsjahres auf. Die mittlere Blutungsdauer betrug 5,0 Tage.
Durchbruchblutungen und/oder Schmierblutungen traten bei 12,9 % der Frauen während der ersten drei Be­handlungsmonate und bei 7,9 % der Frauen während des zehnten bis zwölften Be­handlungsmonates auf.
6,4 % der Zyklen während des ersten Be­handlungsjahres verliefen amenorrhoisch (keine Blutung oder Spotting).

Es­tra­diol­va­le­rat

Resorption
Oral verabreichtes Es­tra­diol­va­le­rat wird vollständig im Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert.

Verteilung
Nach oraler Gabe von Es­tra­diol­va­le­rat wird das Maximum des Es­tra­diolspiegels nach zwei bis vier Stunden erreicht. Unter ei­ner oralen Dosis von 2 mg Es­tra­diol liegt der maximale Es­tra­diolspiegel über 100 pg/ml. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt ungefähr 1 Stunde. Es­tra­diol wird teil­weise an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation
Oral verabreichtes Es­tra­diol wird durch den First-Pass-Effekt in der Le­ber zu über 90 % metabolisiert, überwiegend zu Estron, Estronsul­fat und Es­tri­ol sowie zu freien und me­thy­lierten Katecholestrogenen. Der Abbau erfolgt haupt­säch­lich in der Le­ber, außerdem auch in anderen Ge­we­ben.

Elimination
Die Ausscheidung von Es­tra­diol und seinen Metaboliten (Estron und Es­tri­ol) erfolgt über den Harn innerhalb von 48 Stunden als Schwe­fel­säu­re- und Glukuronsäurekonjugate zusammen mit ei­nem kleinen An­teil an unverändertem Es­tra­diol. Ein Teil wird über den Stuhl eliminiert.

Le­vo­nor­ges­trel

Resorption
Oral verabreichtes Le­vo­nor­ges­trel wird schnell und vollständig im Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert.

Verteilung
Nach oraler Gabe sind maximale Serumspiegel 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Halbwertszeit in der Verteilungsphase wurde mit 2 Stunden bestimmt, die Eliminationshalbwertszeit mit 10 bis 24 Stunden.
Le­vo­nor­ges­trel wird zu 93 bis 95 % im Plasma an Al­bu­min sowie spezifischer an SHBG ge­bun­den.

Biotransformation
Ein First-pass-Effekt wurde nicht gefunden.

Elimination
Die Plasma-Clearance beträgt 106 ml/h/kg.
Le­vo­nor­ges­trel wird in Form re­du­zierter und/oder hydroxylierter Metaboliten vorwiegend mit Glucuron- bzw. Schwe­fel­säu­re konjugiert ausgeschieden. Die Exkretion erfolgt et­wa je zur Hälfte über den Harn und den Stuhl.
Geringe Men­gen Le­vo­nor­ges­trel treten in die Muttermilch über.

Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1994 durchgeführte Bioäquivalenzstudie mit 4 mg Es­tra­diol­va­le­rat (ent­sprechend 2 gelben Ta­blet­ten der 1. Phase Cyclo-Progynova N) an 32 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Es­tra­diol

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Es­tra­diol im Vergleich zu ei­nem Referenzpräparat in ei­nem Kon­zen­tra­tions-Zeit-Diagramm:

Eine im Jahr 1995 durchgeführte Bioäquivalenzstudie mit 4 mg Es­tra­diol­va­le­rat und 0,30 mg Le­vo­nor­ges­trel (ent­sprechend 2 braunen Ta­blet­ten der 2. Phase Cyclo-Progynova N) an 16 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

Le­vo­nor­ges­trel
Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Le­vo­nor­ges­trel im Vergleich zu ei­nem Referenzpräparat in ei­nem Kon­zen­tra­tions-Zeit-Diagramm:

• ▲- Testpräparat

• □- Referenzpräparat

Es­tra­diol
Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Es­tra­diol im Vergleich zu ei­nem Referenzpräparat in ei­nem Kon­zen­tra­tions-Zeit-Diagramm:

• ▲- Testpräparat

• □- Referenzpräparat

Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Men­schen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Es­tro­genen nur einen be­schränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Men­schen.
Bei Versuchstieren zeigte Es­tra­diol oder Es­tra­diol­va­le­rat bereits in relativ geringer Dosierung einen em­bryole­talen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden be­ob­ach­tet.

Le­vo­nor­ges­trel zeigte im Tierexperiment einen em­bryole­talen Effekt und, in hohen Dosen, eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Repro­duktionstoxikologische Studien an Ratten, Mäusen und Ka­nin­chen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung.

Präklinische Daten für Es­tra­diol­va­le­rat und Le­vo­nor­ges­trel aus kon­ven­tio­nel­len Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial zeigten keine speziellen Risiken für den Men­schen außer denen, die bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation beschrieben sind.

Gelbe überzogene Ta­blet­te
Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, vor­verkleisterte Mais­stär­ke, Po­vi­don K25, Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.).

Ta­blet­tenüberzug
Sucro­se, Glu­co­se-Si­rup (Ph. Eur.), Cal­cium­car­bo­nat, Po­vi­don K25, Ma­cro­gol 35.000, Ti­tan­di­oxid (E 171), Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid (E 172), Car­nau­ba­wachs.

Braune überzogene Ta­blet­te
Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, vor­verkleisterte Mais­stär­ke, Po­vi­don K25, Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.).

Ta­blet­tenüberzug
Sucro­se, Glu­co­se-Si­rup (Ph. Eur.), Cal­cium­car­bo­nat, Po­vi­don K25, Ma­cro­gol 35.000, Ti­tan­di­oxid (E 171), Ei­sen(III)‑oxid (E 172), Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid (E 172), Ei­sen­oxi­de und -hy­dro­xi­de (E 172), Car­nau­ba­wachs.

Nicht zutreffend

3 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blisterpackung (PVC/Alu­mi­ni­umfolie) mit 21 überzogenen Ta­blet­ten (9 gelbe und 12 braune) in Faltschachtel.

Packung mit ei­ner Blisterpackung (1 x 21 überzogene Ta­blet­ten)
Packung mit drei Blisterpackungen (3 x 21 überzogene Ta­blet­ten)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.