VISTABEL^® 4 Allergan-Einheiten/0,1 ml Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

VISTABEL ist indiziert für die vorübergehende Verbesserung des Aussehens von:

• moderaten bis starken vertikalen Falten zwischen den Augenbrauen, sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln (Glabellafalten) und/oder

• moderaten bis starken seitlichen Kanthal­falten (Krähenfüße), sichtbar bei maximalem Lächeln und/oder

• moderaten bis starken Stirnfalten, sichtbar bei maximalem Anheben der Augenbrauen,

wenn die Ausprägung der Gesichtsfalten eine erhebliche psy­cho­logische Belastung für erwachsene Patienten darstellt.

Dosierung
Untenstehend sind spezifische Empfehlungen für jede Indikation aufgeführt.

Botulinum-To­xin-Ein­hei­ten sind nicht von ei­nem Präparat auf andere übertragbar. Die in Allergan-Ein­hei­ten empfohlenen Dosierungen unterscheiden sich von denen anderer Botulinum-To­xin-Präparate.

Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte klinische Daten aus Phase 3-Studien mit VISTABEL bei Patienten vor, die über 65 Jahre alt sind (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung bei älteren Patienten erfordert keine besondere Dosis­an­pas­sung.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von VISTABEL bei der Be­handlung von Glabellafalten sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln, Krähenfüßen, sichtbar bei maximalem Lächeln oder Stirnfalten, sichtbar bei maximalem Anheben der Augenbrauen, bei Personen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Der Einsatz von VISTABEL bei Personen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung
VISTABEL darf nur von Ärzten mit der geeigneten Qualifikation und Er­fahrung mit dieser Be­handlung und dem Gebrauch der erforderlichen Ausstattung verabreicht werden.

VISTABEL darf nach der Rekonstitution nur für eine Be­handlung pro Patient verwendet werden. Nicht verwendete Produktreste müssen gemäß Abschnitt 6.6 entsorgt werden. Für die Rekonstitution des Produkts und die Ver­ab­rei­chung sind besondere Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, ebenso wie für die Inaktivierung und Beseitigung der restlichen nicht verwendeten Lösung (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Das empfohlene In­jektionsvolumen pro In­jektionsstelle im Muskel beträgt 0,1 ml. Siehe auch Verdünnungstabelle in Abschnitt 6.6.

Für Hinweise zum Gebrauch, zur Handhabung und Entsorgung der Durch­stech­fla­schen siehe Abschnitt 6.6.

Es sollte darauf geachtet werden sicherzustellen, dass VISTABEL nicht in ein Blutgefäß injiziert wird, wenn die In­jektion in die vertikalen Falten zwischen den Augenbrauen, sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln (auch Glabellafalten genannt), in die seitlichen Kanthal­falten, sichtbar bei maximalem Lächeln (auch Krähenfüße genannt) oder in die Stirnfalten bei maximalem Anheben der Augenbrauen erfolgt, siehe Abschnitt 4.4.

Die Be­handlungsintervalle sollten nicht häufiger als alle drei Monate sein.

Anleitungen für die Anwendung bei Glabellafalten sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln:

Rekonstituiertes VISTABEL (50 Ein­hei­ten/1,25 ml oder 100 Ein­hei­ten/2,5 ml) wird mit ei­ner ste­rilen 30-Gauge-Nadel injiziert. Es werden je­weils 0,1 ml (4 Ein­hei­ten) in jede der 5 In­jektionsstellen verabreicht (siehe Abbildung 1): Zwei In­jektionen in jeden M. corrugator und eine In­jektion in den M. procerus, dies ent­spricht ei­ner Gesamtdosis von 20 Ein­hei­ten.

Vor und während der In­jektion muss mit Daumen oder Zeigefinger fest unter den Augenhöhlenrand gedrückt werden, um eine Diffusion der Lösung in dieses Gebiet zu verhindern. Die Nadel muss während der In­jektion superior und medial ausgerichtet bleiben. Um das Risiko ei­ner Ptosis des Augenlids zu reduzieren, sollte die maximale Dosierung von 4 Ein­hei­ten für jede In­jektion als auch die Anzahl der In­jektionsstellen nicht überschritten werden. Zusätzlich müssen In­jektionen in der Nähe des M. levator palpebrae superioris vermieden werden, insbesondere bei Patienten mit größeren Brauendepressorkomplexen (De­pressor supercilii). In­jektionen in den M. corrugator dürfen nur im Mittelteil des Muskels im Abstand von mindestens 1 cm über dem Augenbrauenbogen erfolgen.

Abbildung 1:

Eine Reduktion der Ausprägung der Glabellafalten sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln tritt im Allgemeinen innerhalb ei­ner Woche nach Be­handlung ein. Die Wirkung hält bis zu 4 Monate nach der In­jektion an.

Anleitungen für die Anwendung bei Krähenfüßen sichtbar bei maximalem Lächeln:

Rekonstituiertes VISTABEL (50 Ein­hei­ten/1,25 ml oder 100 Ein­hei­ten/2,5 ml) wird mit ei­ner ste­rilen 30-Gauge-Nadel injiziert. Es werden je­weils 0,1 ml (4 Ein­hei­ten) in jede der 3 In­jektionsstellen pro Seite in den seitlichen M. orbicularis o­culi verabreicht (insgesamt 6 In­jektionsstellen), dies ent­spricht ei­ner Gesamtdosis von 24 Ein­hei­ten bei ei­nem Gesamtvolumen von 0,6 ml (12 Ein­hei­ten pro Seite).

Um das Risiko ei­ner Ptosis des Augenlids zu reduzieren, sollte die maximale Dosierung von 4 Ein­hei­ten für jede In­jektion als auch die Anzahl der In­jektionsstellen nicht überschritten werden. Zusätzlich sollten In­jektionen auf der Schläfenseite neben dem Augenhöhlenrand erfolgen, um dadurch einen sicheren Abstand zum Lidhebermuskel einzuhalten.
In­jektionen sollten mit der Schräge der Nadelspitze nach oben und vom Auge weg verabreicht werden. Die erste In­jektion (A) sollte auf der Schläfenseite ungefähr 1,5 bis 2,0 cm vom lateralen Augenwinkel und knapp schläfenwärts des Augenhöhlenrandes erfolgen. Wenn sich die Falten im Bereich der Krähenfüße über und unter dem lateralen Augenwinkel befinden, injizieren Sie wie in Abbildung 2 gezeigt wird. Wenn sich die Falten im Bereich der Krähenfüße hinge­gen in erster Linie unterhalb des lateralen Augenwinkels befinden, injizieren Sie wie in Abbildung 3 gezeigt wird.

Abbildung 2:	Abbildung 3:

Bei ei­ner gleichzeitigen Be­handlung von Glabellafalten sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln beträgt die Do­sis für Krähenfüße sichtbar bei maximalem Lächeln 24 Ein­hei­ten und für Glabellafalten 20 Ein­hei­ten (siehe Anweisungen zur Anwendung bei Glabellafalten und Abbildung 1), was eine Gesamtdosis von 44 Ein­hei­ten und ein Gesamtvolumen von 1,1 ml ergibt.

Eine Reduktion der Ausprägung der Krähenfüße sichtbar bei maximalem Lächeln trat nach Bewertung des Prüfarztes innerhalb ei­ner Be­handlungswoche auf. Die Wirkung hielt für eine mittlere Dauer (Median) von 4 Monaten nach der In­jektion an.

Anleitungen für die Anwendung bei Stirnfalten, sichtbar bei maximalem Anheben der Augenbrauen:

Rekonstituiertes VISTABEL (50 Ein­hei­ten/1,25 ml oder 100 Ein­hei­ten/2,5 ml) wird mit ei­ner ste­rilen 30-Gauge-Nadel injiziert. 0,1 ml (4 Ein­hei­ten) werden an jeder der fünf In­jektionsstellen in den M. frontalis verabreicht, sodass eine Gesamtdosis von 20 Ein­hei­ten mit ei­nem Gesamtvolumen von 0,5 ml injiziert wird (siehe Abbildung 4).

Die Gesamtdosis für die Be­handlung von Stirnfalten (20 Ein­hei­ten) in Verbindung mit Glabellafalten (20 Ein­hei­ten) beträgt 40 Ein­hei­ten/1,0 ml.

Bei der Identifikation der geeigneten In­jektionsstellen am M. frontalis ist das Gesamtverhältnis der Größe der Patientenstirn zur Aktivitätsverteilung des M. frontalis zu beurteilen.

Die Stellen der folgenden horizontalen In­jektionsreihen sollten durch leichtes Tasten an der Stirn im Ruhezustand und bei maximalem Anheben der Augenbrauen bestimmt werden:

• Oberer Rand der Frontalis-Aktivität: et­wa 1 cm oberhalb der obersten Stirnfalte

• Untere In­jektionsreihe: In der Mitte zwischen dem oberen Rand der Frontalis-Aktivität und der Augenbraue, aber mindestens 2 cm oberhalb der Augenbraue

• Obere In­jektionsreihe: In der Mitte zwischen dem oberen Rand der Frontalis-Aktivität und der unteren In­jektionsreihe

Die fünf In­jektionen sollten am Schnittpunkt der horizontalen In­jektionsreihen mit den folgenden vertikalen Referenzpunkten vorgenommen werden:

• In der unteren In­jektionsreihe an der Mittellinie des Gesichts, und 0,5 - 1,5 cm medial der getasteten temporalen Fusionslinie (Linea tempora­lis); auf der anderen Seite wiederholen.

• In der oberen In­jektionsreihe, in der Mitte zwischen den lateralen und medialen Stellen entlang der unteren In­jektionsreihe; auf der anderen Seite wiederholen.

Abbildung 4:

Eine Reduktion der Ausprägung der Stirnfalten bei maximal ange­ho­be­nen Augenbrauen erfolgte innerhalb von ei­ner Woche nach der Be­handlung. Die Wirkung ließ sich bis et­wa vier Monate nach der In­jektion nachweisen.

Bei ei­ner gleichzeitigen Be­handlung von Glabellafalten und Krähenfüßen beträgt die Gesamtdosis 64 Ein­hei­ten, dabei 20 Ein­hei­ten für Stirnfalten, 20 Ein­hei­ten für Glabellafalten (siehe Anleitungen für die Anwendung bei Glabellafalten und Abbildung 1) sowie 24 Ein­hei­ten für Krähenfüße (siehe Anleitungen für die Anwendung bei Krähenfüßen sowie Abbildungen 2 und 3).

Allgemeine Informationen

Sollte nach durchgeführter Erstapplikation auch nach ei­nem Monat kein signifikanter therapeutischer Effekt eintreten, sind folgende Maßnahmen durchzuführen:

• Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z. B. falsche Muskeln, in die injiziert wurde, In­jektionsverfahren, Bildung To­xin-neu­tralisierender Antikörper, unzureichende Dosierung

• Überprüfung der Be­handlung mit Botulinum-To­xin Typ A als ange­mes­sene Therapieform.

Wenn nach der ersten Be­handlungssitzung keine Nebenwirkungen auftreten, kann eine Wiederholungsbehandlung vorgenommen werden; es sollten mindestens drei Monate zwischen den beiden Be­handlungen liegen.

Bei unzureichender Dosierung bei Glabellafalten sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln kann eine Wiederholungsbehandlung vorgenommen werden, indem die Do­sis auf eine Gesamtdosis von bis zu 40 oder 50 Ein­hei­ten unter Berücksichtigung der Analyse des vo­raus­ge­gan­ge­nen Therapieversagens angepasst wird.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von VISTABEL nach wiederholten In­jektionen nach mehr als 12 Monaten ist nicht untersucht worden.

VISTABEL darf nicht an­ge­wendet werden:
- bei Personen, bei denen eine Über­emp­find­lich­keit ge­gen Botulinum-To­xin Typ A oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le bekannt ist
- bei Myasthenia gravis oder Lambert-Eaton-Syn­drom
- bei Infektionen an den vorgesehenen In­jektionsstellen.

Besondere Vorsicht ist bei der Aufbereitung des Produkts und der Ver­ab­rei­chung sowie bei der Inaktivierung und Beseitigung der restlichen nicht verwendeten Lö­sung (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6) erforderlich.

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Bevor der Arzt VISTABEL anwendet, muss er sich mit der Anatomie des Patienten sowie irgendwelchen aufgrund chirurgischer Eingriffe entstandenen anatomischen Ver­än­de­run­gen vertraut machen. In­jektionen in verletzliche anatomische Strukturen sind zu vermeiden.

Die empfohlenen Dosierungen und die Häufigkeit der Dosierung sind nicht zu überschreiten.

Sehr selten kann nach der In­jektion von Botulinum-To­xin eine ana­phy­laktische Reaktion auftreten. Deshalb sollten Epi­ne­phrin (Adre­na­lin) und andere antiana­phy­laktische Maßnahmen verfügbar sein.

Patienten mit nicht erkannten neuromuskulären Störungen kön­nen ein erhöhtes Risiko klinisch signifikanter systemischer Auswirkungen aufweisen, einschließlich schwerer Dys­pha­gie und respiratorischer Störungen durch typische Dosen von Botulinum-To­xin Typ A. In einigen dieser Fälle dauerte die Dys­pha­gie mehrere Monate lang an und erforderte den Einsatz ei­ner Magensonde (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose oder peripheren neuromuskulären Dysfunktionen sollte VISTABEL ebenfalls nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Ausbreitung des To­xins an vom Ap­pli­ka­ti­ons­ort entfernte Stellen in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.8), wurden mit Botulinum-To­xin sehr selten berichtet. Bei Patienten, die mit therapeutischen Dosen behandelt werden, kann eine übersteigerte Muskelschwäche auftreten. Probleme beim Schlucken und mit der Atmung sind als schwerwiegend einzustufen und kön­nen zum Tode führen. Die In­jektion von VISTABEL wird bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Dys­pha­gie und Aspiration nicht empfohlen.

Die Patienten oder das Pflegepersonal sollten darauf hingewiesen werden, dass sofort der Arzt zu verständigen ist, wenn Schluck-, Sprech- oder Atem­störungen auftreten.

Zu hohe Dosen oder zu häufige In­jektionen kön­nen das Risiko ei­ner Antikörperbildung erhöhen. Antikörperbildung kann auch bei anderen Indikationen zu ei­nem Therapieversagen mit Botulinum-To­xin Typ A führen.

Wie bei jedem In­jektionsverfahren zu erwarten, stehen auch hier lokale Schmerzen, Entzündung, Par­äs­the­sien, Hypoästhesie, Schmerzempfindlichkeit, Schwellungen/Ödeme, Ery­theme, lokale Infektionen, Blutungen und/oder Hämatome mit der In­jektion in Zusammenhang. Schmerzen und/oder Angstzustände bezüglich der In­jektion führten zu vasovagalen Reaktionen, einschließlich vo­rü­ber­ge­hend­er Hypotonie und Synkope.

VISTABEL sollte nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Entzündung der vorgesehenen In­jektionsstelle(n) oder bei ausgeprägter Schwäche oder Atrophie des zu injizierenden Muskels.

Es sollte darauf geachtet werden sicherzustellen, dass VISTABEL nicht in ein Blutgefäß injiziert wird, wenn die In­jektion in die Glabellafalten sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln, in die Krähenfüße sichtbar bei maximalem Lächeln oder in die Stirnfalten bei maximalem Anheben der Augenbrauen erfolgt, siehe Abschnitt 4.2.

Es be­steht das Risiko ei­ner Ptosis des Augenlids nach der Be­handlung. In Abschnitt 4.2, Anleitungen für die Anwendung, wird beschrieben, wie dieses Risiko minimiert werden kann.

Die Anwendung von VISTABEL wird nicht empfohlen bei Patienten, die unter 18 Jahre sind. Es liegen begrenzte klinische Daten der Phase 3 für VISTABEL bei Patienten über 65 Jahre vor.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Theoretisch kann die Wirkung von Botulinum-To­xin durch Ami­noglykosidantibiotika, Spectinomycin oder andere Arzneimittel, die auf die neuromuskuläre Reizleitung wirken, z. B. neuromuskuläre Blocker, potenziert werden.

Die Wirkung ei­ner gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung oder ei­ner Anwendung innerhalb mehre­rer Monate von ver­schie­de­nen Botulinumneurotoxin-Se­ro­typen ist nicht bekannt. Eine ausgeprägte neuromuskuläre Schwäche kann sich noch verstärken, wenn ein anderes Botulinum-To­xin verabreicht wird, bevor die Wirkungen ei­nes zuvor injizierten Botulinum-To­xins abgeklungen sind.

Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Wechselwirkungen mit klinischer Relevanz wurden für dieses Anwendungsgebiet nicht berichtet.

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Anwendung von Botulinum-To­xin Typ A während der Schwangerschaft vor. In Studien an Tieren wurde eine reproduktionstoxische Wirkung nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Es wird empfohlen, VISTABEL nicht in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, anzuwenden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob VISTABEL in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von VISTABEL während der Stillzeit kann nicht empfohlen werden.

Fertilität
Es liegen keine adäquaten Daten zu den Auswirkungen von Botulinum-To­xin Typ A auf die Fertilität bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter vor. Studien an männlichen und weib­li­chen Ratten zeigten eine Verringerung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Fä­higkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, durchgeführt. VISTABEL kann jedoch zu Asthenie, Muskelschwäche, Schwindel und Seh­stö­run­gen führen, was zu ei­ner Beeinträchtigung der Fä­higkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, führen kann.

1. Allgemein

In kontrollierten klinischen Studien zu Glabellafalten sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln wurden bei 23,5 % (Placebo: 19,2 %) der Patienten unerwünschte Er­eignisse festgestellt, die von den Prüfärzten als auf VISTABEL bezogen eingestuft wurden. In Be­handlungszyklus 1 der kontrollierten klinischen konfirmatorischen Studien zu Krähenfüßen sichtbar bei maximalem Lächeln wurden solche Er­eignisse bei 7,6 % (24 Ein­hei­ten nur für Krähenfüße) und 6,2 % (44 Ein­hei­ten: 24 Ein­hei­ten für Krähenfüße, die gleichzeitig mit 20 Ein­hei­ten für Glabellafalten verabreicht wurden) der Patienten im Vergleich zu 4,5 % bei Placebo be­ob­ach­tet.

In Be­handlungszyklus 1 der klinischen Studien zu Stirnfalten bei maximalem Anheben der Augenbrauen wurden bei 20,6 % der mit 40 Ein­hei­ten behandelten Patienten Nebenwirkungen festgestellt (dabei 20 Ein­hei­ten am M. frontalis, 20 Ein­hei­ten am Glabellakomplex), die von den Prüfärzten als auf VISTABEL bezogen eingestuft wurden. Auch bei 14,3 % der mit 64 Ein­hei­ten behandelten Patienten (20 Ein­hei­ten am M. frontalis, 20 Ein­hei­ten am Glabellakomplex und 24 Ein­hei­ten im Bereich der seitlichen Kanthal­falten) kam es zu unerwünschten Er­eignissen, dies je­weils im Vergleich zu 8,9 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.

Nebenwirkungen können mit der Be­handlung, der In­jektionstechnik oder beidem zusammenhängen. Generell treten Nebenwirkungen innerhalb der ersten Tage nach der In­jektion auf und sind vorübergehend. Die meisten Nebenwirkungen, die bisher berichtet wurden, waren leicht bis mit­telschwer.

Lokale Muskelschwäche stellt eine erwartete pharmakologische Wirkung von Botulinum-To­xin dar. Dennoch wurde über Muskelschwäche angrenzender und/oder von der In­jektionsstelle entfernter Muskeln berichtet. Blepharoptosis, die durch die In­jektionstechnik bedingt sein kann, hängt mit der pharmakologischen Wirkung von VISTABEL zusammen. Wie bei jeder In­jektion können im Zusammenhang mit der In­jektion Schmerzen, Brennen, Stechen, Ödeme und/oder Blutergüsse auftreten. Außerdem wurden nach ei­ner In­jektion von Botulinum-To­xin auch Fieber und grippeartige Symptome berichtet.

b) Nebenwirkungen - Häufigkeit

Die Nebenwirkungen werden in die nachfolgenden Sys­tem­or­gan­klas­sen ent­sprechend der Häufigkeit des Auftretens eingeteilt:
Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000).

Glabellafalten
Folgende unerwünschte Arzneimittelreaktionen wurden in dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studien nach der In­jektion von 20 Ein­hei­ten VISTABEL nur an den Glabellafalten berichtet:

Krähenfüße mit oder ohne Glabellafalten

Folgende unerwünschte Arzneimittelreaktionen wurden in den dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studien nach ei­ner In­jektion von VISTABEL an Krähenfüßen mit oder ohne Einbeziehung der Glabellafalten berichtet:

*mit dem Verfahren verbundene Nebenwirkungen

Stirnfalten und Glabellafalten mit oder ohne Krähenfüße

Folgende unerwünschte Arzneimittelreaktionen wurden in dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studien nach ei­ner In­jektion von VISTABEL bei gleichzeitiger Be­handlung von Stirnfalten und Glabellafalten mit oder ohne Be­handlung von Krähenfüßen berichtet:

¹Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Augenlidptosis nach der Be­handlung betrug 9 Tage
²Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Brauenptose nach der Be­handlung betrug 5 Tage
*mit dem Verfahren verbundene Nebenwirkungen

Es wurde keine Veränderung des Gesamtsicherheitsprofils nach wiederholter Anwendung be­ob­ach­tet.

c) Daten nach Markteinführung (Häufigkeiten nicht bekannt)

Die folgenden Nebenwirkungen oder me­di­zinisch relevanten unerwünschten Er­eignisse wurden seit der Markteinführung des Arzneimit­tels zur Be­handlung von Glabellafalten, Krähenfüßen und anderen klinischen Indikationen berichtet:

Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Ausbreitung des To­xins an vom Ap­pli­ka­ti­ons­ort entfernte Stellen in Zusammenhang stehen (z. B. Muskelschwäche, Dys­pha­gie, Verstopfung und Aspirationspneumonie, die tödlich sein kann), wurden mit Botulinum-To­xin sehr selten berichtet (s. Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

anzuzeigen.

Überdosierung von VISTABEL ist ein relativer Begriff und ist abhängig von Dosierung, In­jektionsstelle sowie der zugrundeliegenden Ge­we­beeigenschaften. Fälle systemischer Intoxikation aufgrund versehentlicher In­jektion von Botulinum-To­xin Typ A wurden nicht be­ob­ach­tet. Eine übermäßige Do­sis kann lokale oder entfernt liegende, allgemeine und profunde neuromuskuläre Paralysen hervorrufen. Fälle von oraler Aufnahme von Botulinum-To­xin Typ A wurden nicht berichtet.

Symptome ei­ner Überdosierung treten nicht unmittelbar nach ei­ner In­jektion auf. Nach versehentlicher In­jektion oder Ingestion muss der Patient mehrere Tage me­di­zinisch auf Anzeichen und Symptome ei­ner allgemeinen Muskelschwäche oder Muskellähmung überwacht werden.

Eine Einweisung in die Klinik sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen Symptome ei­ner Vergiftung mit Botulinum-To­xin Typ A festgestellt werden (allgemeine Schwäche, Ptosis, Diplopie, Schluck- und Sprachstörungen oder Lähmung der Atemmuskulatur).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Muskelrelaxanzien, peripher wirkende Mittel,
ATC-Code: M03A X01

Das Botulinum-To­xin Typ A (Clos­tri­di­um bo­tu­li­num Neu­ro­to­xin) blo­ckiert durch Spaltung von SNAP-25 die periphere Ace­tylcho­lin-Freisetzung an den präsynaptischen Nervenendigungen. SNAP-25 ist ein Pro­te­in, das wesentlich ist für die erfolgreiche Bindung und Freisetzung von Ace­tylcho­lin aus den Ve­si­keln, die sich in den Nervenendigungen befinden. Dies führt durch die Denervierung des Muskels zu dessen Lähmung.

Nach der In­jektion erfolgt initial eine schnelle, hoch-affine Bindung des To­xins an spezifische zelluläre Oberflächenrezeptoren. Durch einen Rezeptor-vermittelten Endozytose-Prozess wird das To­xin durch die Plasmamembran transportiert und anschließend im Cytosol freigesetzt. Dieser Prozess wird von ei­ner progressiven Inhibition der Ace­tylcho­lin-Freisetzung begleitet. Klinische Befunde manifestieren sich innerhalb von 2-3 Tagen. Die maximale Wirkung ist 5-6 Wochen nach der In­jektion zu beobachten.

Die Wiederherstellung der Impulsübertragung nach intramuskulärer In­jektion erfolgt innerhalb von 12 Wochen nach In­jektion durch neu gebildete Nervenendigungen und deren Wiederverbindung mit den mo­to­ri­schen Endplatten.

Klinische Daten:

Glabellafalten
In die klinischen Studien wurden 537 Patienten mit mit­telstarken bis starken Glabellafalten sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln eingeschlossen.
In­jektionen mit VISTABEL re­du­zierten signifikant die Ausprägung der Glabellafalten sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln für bis zu 4 Monate. Dabei wurde vom Prüfarzt die Ausprägung der Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln bewertet und die allgemeine Bewertung des Patienten über die Veränderung des Aussehens der Glabellafalten sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln berücksichtigt. Kei­ner der klinischen Endpunkte beinhaltete eine objektive Bewertung der psy­cho­logischen Folgen. Dreißig Tage nach der In­jektion hatten nach Auffassung der Prüfärzte 80 % (325 von 405) der mit VISTABEL behandelten Patienten auf die Be­handlung re­agiert (keine oder nur leichte Faltenbildung bei maximalem Stirnrunzeln), dage­gen nur 3 % (4 von 132) der mit Placebo behandelten Patienten. Zum glei­chen Zeitpunkt waren 89 % (362 von 405) der mit VISTABEL behandelten Patienten der Auffassung, dass sich mindestens eine mittlere Besserung eingestellt hätte, dage­gen nur 7 % (9 von 132) der mit Placebo behandelten Patienten.
In­jektionen mit VISTABEL re­du­zierten außerdem signifikant die Glabellafalten im Ruhezustand. Von den 537 eingeschlossenen Patienten hatten 39 % (210 von 537) mit­telstarke bis starke Glabellafalten im Ruhezustand (15 % hatten im Ruhezustand keine Glabellafalten). Von diesen re­agierten 74 % (119 von 161) der mit VISTABEL behandelten Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der In­jektion auf die Be­handlung (keine oder nur leichte Glabellafalten), dage­gen nur 20 % (10 von 49) der mit Placebo behandelten Patienten.
Es liegen nur begrenzte klinische Daten der Phase 3 von VISTABEL bei Patienten vor, die über 65 Jahre alt sind. Nur 6,0 % (32 von 537) der Patienten waren über 65 Jahre alt, bei dieser Altersgruppe war die Wirk­samkeit geringer.

Krähenfüße
Es wurden 1362 Patienten mit moderaten bis starken Krähenfüßen sichtbar bei maximalem Lächeln (n = 445, Studie 191622-098) entweder allein oder auch mit moderaten bis starken Glabellafalten sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln (n = 917, Studie 191622-099) eingeschlossen.

In­jektionen mit VISTABEL re­du­zierten zu allen Zeitpunkten (p < 0,001) für eine Dauer von bis zu 5 Monaten die Ausprägung der Krähenfüße sichtbar bei maximalem Lächeln im Vergleich zum Placebo signifikant. Dies wurde durch den An­teil an Patienten ge­mes­sen, die eine Bewertung der Krähenfüße von „Keine“ oder „Leicht“ bei maximalem Lächeln in beiden konfirmatorischen Studien erreichten, und zwar bis Tag 150 (Studienende) in Studie 191622-098 und bis Tag 120 (Ende des ersten Be­handlungszyklus) in Studie 191622-099. Sowohl bei den Bewertungen durch den Prüfarzt als auch durch die Patienten war der An­teil der Patienten, die die Ausprägung der Krähenfüße „Keine“ oder „Leicht“ sichtbar bei maximalem Lächeln erreichten, größer bei Patienten mit moderaten Krähenfüßen sichtbar bei maximalem Lächeln im Vergleich zu Patienten mit starken Krähenfüßen sichtbar bei maximalem Lächeln ausgehend vom jeweiligen Ausgangswert (Baseline). Tabelle 1 fasst die Ergebnisse von Tag 30 zusammen, dem Zeitpunkt des primären Wirk­samkeitsendpunkts.

In Studie 191622-104 (Verlängerung von Studie 191622-099) wurden 101 Patienten eingeschlossen, die zuvor in die Placebo-Grup­pe randomisiert worden waren, und erhielten ihre erste Be­handlung mit ei­ner Do­sis von 44 Ein­hei­ten. Mit VISTABEL behandelte Patienten zeigten einen statistisch signifikanten Nutzen hinsichtlich des primären Wirk­samkeitsendpunkts im Vergleich zu Placebo an Tag 30 nach ihrer ersten Verum-Be­handlung. Die Ansprechrate ähnelte der Grup­pe mit 44 Ein­hei­ten an Tag 30 nach der ersten Be­handlung in Studie 191622-099. Insgesamt 123 Patienten erhielten 4 Zyklen zu 44 Ein­hei­ten VISTABEL für eine kombinierte Be­handlung von Krähenfüßen und Glabellafalten.

Tabelle 1. Tag 30: Bewertung durch Prüfarzt und Patienten von Krähenfüßen bei maximalem Lächeln – Ansprechraten (% der Patienten, die eine Bewertung der Ausprägung von Krähenfüßen von „Keine“ oder „Leicht“ erreichten)

*p < 0,001 (VISTABEL vs. Placebo)

In der Patientenbewertung wurden Verbesserungen zum Ausgangswert (Baseline) hinsichtlich des Aussehens von Krähenfüßen bei maximalem Lächeln bei VISTABEL (24 Ein­hei­ten und 44 Ein­hei­ten) im Vergleich zu Placebo an Tag 30 und zu allen Zeitpunkten nach jedem Be­handlungszyklus in beiden konfirmatorischen Studien (p < 0,001) be­ob­ach­tet.

Die Be­handlung mit 24 Ein­hei­ten VISTABEL hat auch im Ruhezustand die Ausprägung der Krähenfüße signifikant re­du­ziert. Von den 528 behandelten Patienten zeigten 63 % (330/528) beim Ausgangswert (Baseline) im Ruhezustand moderate bis starke Krähenfüße. Von ihnen wurden 58 % (192/330) der mit VISTABEL behandelten Patienten 30 Tage nach der In­jektion als Responder (keine oder leichte Ausprägung) im Vergleich zu 11 % (39/352) der mit Placebo behandelten Patienten angesehen.

Bei der Selbstbewertung der Patienten ergaben sich für VISTABEL (24 Ein­hei­ten und 44 Ein­hei­ten) im Vergleich zu Placebo auch Verbesserungen hinsichtlich Alters und Attraktivität unter Verwendung des Fragebogens Facial Line Outcomes (FLO-11) zum primären Zeitpunkt an Tag 30 (p < 0,001) und zu allen darauffolgenden Zeitpunkten in beiden konfirmatorischen Studien.

In den konfirmatorischen Studien waren 3,9 % (53/1362) der Patienten älter als 65 Jahre. 36 % (an Tag 30) der Patienten in dieser Altersgruppe zeigten laut Bewertung durch den Prüfarzt ein Ansprechen auf die Be­handlung von VISTABEL (24 Ein­hei­ten und 44 Ein­hei­ten). Bei ei­ner Analyse nach Altersgruppen ≤ 50 Jahre und > 50 Jahre zeigten beide Altersgruppen statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo. Das Ansprechen auf die Be­handlung mit 24 Ein­hei­ten VISTABEL war nach Bewertung durch den Prüfarzt in der Grup­pe der Patienten > 50 Jahre geringer als bei denen ≤ 50 Jahre (42,0 % bzw. 71,2 %).

Insgesamt war das Ansprechen auf die Be­handlung mit VISTABEL bei Krähenfüßen sichtbar bei maximalem Lächeln geringer (60 %) als bei Glabellafalten sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln (80 %).

Bei 916 der mit VISTABEL behandelten Patienten (517 Patienten mit 24 Ein­hei­ten und 399 Patienten mit 44 Ein­hei­ten) wurden Proben auf die Bildung von Antikörpern hin analysiert. Kein Patient entwickelte neu­tralisierende Antikörper.

Stirnfalten
822 Patienten mit moderaten bis starken Stirnfalten und Glabellafalten, die bei maximaler Kontraktion entweder allein (N = 254, Studie 191622-142) auftraten, oder mit moderaten bis starken Kanthal­falten bei maximalem Lächeln (N = 568, Studie 191622-143) wurden in die Studien aufgenommen und in die Primärpopulationen zur Analyse aller primären und sekundären Wirk­samkeitsendpunkte einbezogen, wobei in den klinischen Studien Stirnfalten in Verbindung mit Glabellafalten behandelt wurden.

Sowohl bei der Beurteilung durch den Prüfarzt als auch durch die Patienten war der An­teil der Patienten, die nach VISTABEL In­jektionen bei maximalem Anheben der Augenbrauen keine oder nur leichte Stirnfalten hatten, höher als bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Beurteilungen wurden an Tag 30, dem Zeitpunkt des primären Wirk­samkeitsendpunkts durchgeführt (Tabelle 2). Auch der An­teil von Patienten, die im Ruhezustand eine Verbesserung vom Ausgangswert von mindestens ei­nem Grad bei der Ausprägung von Stirnfalten erzielten, und derjenigen, die bei maximaler Kontraktion keine oder eine geringe Ausprägung der oberen Gesichtsfalten erreichten, liegt vor.

Tabelle 2: Tag 30: Beurteilung der Stirnfalten und oberen Gesichtsfalten durch Prüfärzte und Patienten bei maximaler Kontraktion und im Ruhezustand.

^a An­teil der Patienten, die bei maximalem Anheben der Augenbrauen keine oder eine geringfügige Ausprägung der Stirnfalten erreichten
^b An­teil der Patienten mit ei­ner Verbesserung von mindestens ei­nem Grad bei der Ausprägung der Stirnfalten im Ruhezustand ge­genüber Baseline
^c An­teil der Responder, definiert als einzelner Patient, der in jeder Region bei maximaler Kontraktion die Ausprägung „keine“ oder „geringfügig“ für Stirnfalten, Glabellafalten und Kanthal­falten erreichte

In­jektionen mit VISTABEL re­du­zierten im Vergleich zu Placebo bis zu 6 Monate lang signifikant die Ausprägung von Stirnfalten bei maximalem Anheben der Augenbrauen (p < 0,05): Dazu wurde der An­teil von Patienten bestimmt, die in beiden Pivotstudien Stirnfalten mit ei­ner Ausprägung von „keine“ oder „geringfügig“ bei maximalem Anheben der Augenbrauen erreichten; dies bis Tag 150 in Studie 191622-142 (21,6 % mit ei­ner VISTABEL Be­handlung im Vergleich zu 0 % mit ei­ner Placebobehandlung) und bis Tag 180 in Studie 191622-143 (6,8 % mit ei­ner VISTABEL Be­handlung im Vergleich zu 0 % mit ei­ner Placebobehandlung).

Wenn alle drei Bereiche in Studie 191622-143 (VISTABEL 64-Ein­hei­ten-Grup­pe) gleichzeitig behandelt wurden, re­du­zierten VISTABEL In­jektionen die Ausprägung der Glabellafalten bis zu 6 Monate lang signifikant (5,5 % unter VISTABEL im Vergleich zu 0 % unter Placebo), von seitlichen Kanthal­falten bis zu 6 Monate lang (3,4 % unter VISTABEL im Vergleich zu 0 % unter Placebo) und Stirnfalten bis zu 6 Monate lang (9,4 % unter VISATABEL im Vergleich zu 0 % unter Placebo).

Insgesamt erhielten 116 bzw. 150 Patienten über 1 Jahr 3 Be­handlungszyklen mit VISTABEL 40 Ein­hei­ten (20 Ein­hei­ten für Stirnfalten, 20 Ein­hei­ten für Glabellafalten) bzw. 64 Ein­hei­ten (20 Ein­hei­ten für Stirnfalten, 20 Ein­hei­ten für Glabellafalten und 24 Ein­hei­ten für Krähenfüße). Die Ansprechrate für die Verbesserung der Stirnfalten war über alle Be­handlungszyklen hinweg ähnlich.

Unter Verwendung des FLO-11-Fragebogens wurden Verbesserungen der empfundenen Belastung der Patienten durch Stirnfalten, ein älteres als dem tatsächlichen Lebensalter ent­sprechendes Aussehen, sowie der Attraktivität erfasst. Dabei war der An­teil von Patienten, die mit VISTABEL 40 Ein­hei­ten (20 Ein­hei­ten für Stirnfalten, 20 Ein­hei­ten für Glabellafalten) und 64 Ein­hei­ten (20 Ein­hei­ten für Stirnfalten, 20 Ein­hei­ten für Glabellafalten und 24 Ein­hei­ten für Kanthal­falten) behandelt wurden im Vergleich zu Placebo beim primären Zeitpunkt an Tag 30 in den Studien 191622-142 und 191622-143 signifikant (p < 0,001) größer.

Unter Verwendung des Fragebogens zur Zufriedenheit mit Gesichtsfalten (Facial Lines Satisfaction Questionnaire, FLSQ) berichteten 78,1 % (150/192) der Patienten in Studie 191622-142 und 62,7 % (138/220) in Studie 191622-143 Verbesserungen bezüglich des Aussehens und der emotionalen Auswirkung (definiert anhand der Punkte von Sich-Älter-Fühlen, negativer Selbsteinschätzung, Müde-Aussehen, Sich-Unglücklich-Fühlen und verärgert aussehen) an Tag 30 bei ei­ner Be­handlung mit 40 Ein­hei­ten VISTABEL (20 Ein­hei­ten für Stirnfalten, 20 Ein­hei­ten für Glabellafalten) im Vergleich zu 19,0 % (11/58) der mit Placebo behandelten Patienten aus Studie 191622-142 bzw. 18,9 % (21/111) aus Studie 191622-143 (p < 0,0001 für beide Studien).

Im selben FLSQ-Fragebogen, der zum primären Zeitpunkt nach 60 Tagen (p < 0,0001 in beiden Studien) verwendet wurde, berichteten 90,2 % (174/193) der Patienten aus Studie 191622-142 und 79,2 % (175/221, 40 Ein­hei­ten) bzw. 86,4 % (203/235, 64 Ein­hei­ten) aus Studie 191622-143 im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7 % [1/58] in Studie 191622-142 bzw. 3,6 % [4/110] in Studie 191622-143), dass sie mit ei­ner VISTABEL Be­handlung mit 40 oder 64 Ein­hei­ten „sehr zufrieden“/„hauptsächlich zufrieden“ waren.

In den Pivotstudien waren 3,7 % (22/587) der Patienten älter als 65 Jahre. Laut Beurteilung des Prüfarztes zeigten 86,7 % (13/15) (an Tag 30) der Patienten dieser Altersgruppe ein Ansprechen auf die Be­handlung mit VISTABEL, im Vergleich zu Placebo mit 28,6 % (2/7). Die Ansprechraten in der mit VISTABEL behandelten Untergruppe waren denjenigen in der Gesamtpopulation ähnlich, jedoch wurde keine statistische Signifikanz erreicht und ein Vergleich mit Placebo erwies sich aufgrund der geringen Patientenzahl als schwierig.

a) Allgemeine Eigenschaften des wirksamen Be­stand­teils:

In Untersuchungen an Ratten zur Verteilung des To­xins konnte nach In­jektion für ¹²⁵I-markiertes Botulinum-To­xin Typ A eine langsame Diffusion in den M. gastrocnemius gezeigt werden, gefolgt von ei­ner schnellen systemischen Metabolisierung und Ausscheidung im Harn. Die Halbwertzeit des markierten Materials betrug et­wa 10 Stunden. An der In­jektionsstelle wurde Radioaktivität an große Pro­te­in-Moleküle ge­bun­den. Im Plasma erfolgte die Bindung an kleine Moleküle, was auf einen schnellen systemischen Metabolismus schließen lässt. Innerhalb von 24 Stunden nach Ap­pli­kation wurden 60 % der Radioaktivität über den Urin ausgeschieden. Das To­xin wird vermutlich von Pro­te­asen metabolisiert und die Molekülkomponenten werden auf dem normalen Stoffwechselweg wiederverwertet.

Klassische Studien zur Resorption, Verteilung, Biotransformation und Elimination (ADME) des Wirk­stoffs wurden bisher aufgrund der Beschaffenheit des Wirk­stof­fes nicht durchgeführt.

b) Eigenschaften am Patienten:

Man geht davon aus, dass in therapeutischen Dosen eine geringe systemische Verteilung von VISTABEL eintritt. In klinischen Studien konnte mit Hil­fe der Einzelfaser-EMG-Technik für Muskeln, die entfernt von der In­jektionsstelle lagen, eine erhöhte elektrophysiologische neuromuskuläre Ak­ti­vi­tät gezeigt werden. Gleichzeitige klinische Befunde oder Symptome wurden nicht be­ob­ach­tet.

In Reproduktionsstudien an Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen zeigte sich bei hohen Dosierungen Em­bryo­to­xi­zi­tät (verzögerte Knochenbildung und geringeres fe­tales Körpergewicht). Teratogene Effekte wurden bei diesen Tierspezies nicht be­ob­ach­tet. Bei Ratten traten unerwünschte Effekte auf die männliche Fertilität und auf den Zyklus sowie die Fertilität weiblicher Ratten nur bei hohen Dosen auf.
Studien zur aku­ten Toxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe, lokalen Verträglichkeit, Mutagenität, Anti­genität und Blutverträglichkeit zeigten bei klinisch relevanten Dosierungen keine ungewöhnlichen, unerwünschten lokalen oder systemischen Effekte.

Al­bu­min vom Men­schen
Na­tri­um­chlo­rid

Da keine Verträglichkeitsstudien zu möglichen Inkompatibilitäten durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre
Nach der Rekonstitution sollte die In­jektionslösung unverzüglich verwendet werden. Es wurde jedoch eine chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution über 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
La­ge­rungs­be­din­gun­gen des rekonstituierten Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Pul­ver in ei­ner Durchstechflasche (Glas Typ I) mit ei­nem Stopfen (Chlorobu­tylgummi) und Bördelkappe (Alu­mi­ni­um).

Durchstechflasche mit 50 Allergan-Ein­hei­ten Botulinum-To­xin Typ A zur In­jektion (Ph. Eur.) - Pa­ckung mit ei­ner oder zwei Durch­stech­fla­schen.

Durchstechflasche mit 100 Allergan-Ein­hei­ten Botulinum-To­xin Typ A zur In­jektion (Ph. Eur.) - Pa­ckung mit ei­ner oder zwei Durch­stech­fla­schen.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Die Rekonstitution sollte gemäß Good Practice Richtlinien erfolgen, insbesondere im Hinblick auf aseptisches Arbeiten. VISTABEL muss mit ei­ner ste­rilen unkonservierten isotonischen Kochsalzlösung (0,9%-igen Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion) rekonstituiert werden. Entsprechend der folgenden Verdünnungstabelle ist die benötigte Men­ge an ste­riler unkonservierter isotonischer Kochsalzlösung (0,9%-iger Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion) in eine Spritze aufzuziehen, um eine rekonstituierte Lösung mit ei­ner Kon­zen­tra­tion von 4 Ein­hei­ten pro 0,1 ml zu erhalten.

Der Mittelteil der Gum­mikappe muss mit Al­ko­hol ge­rei­nigt werden.

Um eine Denaturierung von VISTABEL zu verhindern, wird die Lösung durch langsame In­jektion des Lösungsmit­tels in die Durchstechflasche her­ge­stellt und anschließend die Durchstechflasche vorsichtig geschwenkt, dabei ist eine Blasenbildung zu vermeiden. Die Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn in der Flasche kein Unterdruck vorhanden ist, der das Lösungsmittel aus der Spritze ansaugt. Nach der Rekonstitution ist die Lösung vor Anwendung visuell zu prüfen. Es darf nur eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung ohne Partikel verwendet werden.

VISTABEL darf nach der Rekonstitution nur für eine Be­handlung pro Patient verwendet werden.

Vorgehensweise zur sicheren Entsorgung der Durch­stech­fla­schen, Spritzen und verwendeten Materialien:

Unmittelbar nach der Anwendung und vor der Entsorgung muss die unbenutzte rekonstituierte VISTABEL-Lösung in der Durchstechflasche und/oder der Spritze in­ak­ti­viert werden. Hierzu 2 ml verdünnte Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung (0,5- oder 1%-ig) zusetzen und ent­sprechend den lokalen Vor­schriften vernichten.
Gebrauchte Durch­stech­fla­schen, Spritzen oder Materialien dürfen nicht entleert werden, sondern müssen in ent­sprechenden Behältern entsorgt und ent­sprechend den lokalen Vor­schriften als me­di­zinischer Bioabfall vernichtet werden.

Empfehlungen bei Unfällen während des Umgangs mit Botulinum-To­xin

Wenn beim Umgang mit dem Produkt im vakuumge­trock­neten oder im rekonstituierten Zustand ein Unfall auftritt, müssen sofort die im Folgenden beschriebenen Gegenmaßnahmen eingeleitet werden.

• Das To­xin ist sehr hitzeempfindlich sowie empfindlich ge­gen bestimmte chemische Stoffe.

• Verschüttetes Produkt sofort aufwischen. Wenn es sich um das vakuumge­trock­nete Produkt handelt, mit saugfähigem Material das in Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung (Javelwasser) getränkt wurde oder mit tro­ckenem, saugfähigem Material, wenn es sich um das rekonstituierte Produkt handelt.

• Kontaminierte Oberflächen müssen mit ei­nem saugfähigen Material ge­rei­nigt werden, das mit ei­ner Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung (Javelwasser) getränkt wurde. Anschließend trocknen lassen.

• Wenn eine Durchstechflasche zerbricht, die Glassplitter vorsichtig aufsammeln und das Produkt, wie oben beschrieben, aufwischen. Schnittverletzungen der Haut vermeiden.

• Beim Verspritzen die Spritzer mit Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung abwaschen und anschließend gründlich mit sehr viel Was­ser abspülen.

• Wenn Spritzer ins Auge gelangen, die Augen gründlich mit sehr viel Was­ser und ei­ner Augenwaschlösung ausspülen.

• Wenn sich der Anwender verletzt (Schnitt- oder Stichverletzungen), wie oben beschrieben vorgehen und die ent­sprechenden me­di­zi­ni­schen Maßnahmen wie bei ei­ner injizierten Do­sis ergreifen.

Diese Hinweise zur Handhabung und Entsorgung müssen strikt eingehalten werden.