Tambocor® mite Tabletten

Supraven­trikuläre Herz­rhyth­mus­stö­run­gen
Be­handlung und Re­zi­divprophylaxe von symptomatischen und behandlungsbedürftigen tachykarden su­pra­ven­tri­ku­lären Herz­rhyth­mus­stö­run­gen.

Ventrikuläre Herz­rhyth­mus­stö­run­gen
Be­handlung und Re­zi­divprophylaxe von tachykarden ven­trikulären Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, wenn diese nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohend sind und wenn andere Therapieformen unwirksam sind oder nicht vertragen werden.

Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen für Erwachsene:

Flecainid sollte in der Regel ,,einschleichend‘‘ dosiert werden; sogenannte ,,Loading-Dosierungen“ (schnelle Aufsättigungen) sind nicht zu empfehlen. Die nachstehenden Dosierungsangaben beziehen sich auf ein Körpergewicht um 70 kg. Die Hinweise zur Be­handlung mit Flecainid sind zu beachten (siehe unten).

Erwachsene ohne Dosierungseinschränkung

Supraven­trikuläre Herz­rhyth­mus­stö­run­gen:
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2mal täglich 50 mg Fle­ca­in­id­ace­tat, ent­sprechend 2mal täglich 1 Ta­blet­te Tambocor mite (ent­sprechend 100 mg Fle­ca­in­id­ace­tat pro Tag).
Die durchschnittliche Dosierung beträgt 200 mg Fle­ca­in­id­ace­tat pro Tag.
Bei Bedarf z. B. bei hö­he­rem Körpergewicht kann die Do­sis auf maximal 300 mg Fle­ca­in­id­ace­tat pro Tag erhöht werden.

Ventrikuläre Herz­rhyth­mus­stö­run­gen:
Die empfohlene Anfangsdosis für eine rasche Kontrolle le­bens­be­droh­li­cher ven­trikulärer Herz­rhyth­mus­stö­run­gen beträgt bei Patienten um 70 kg Körpergewicht 2mal täglich 100 mg Fle­ca­in­id­ace­tat, ent­sprechend 2mal täglich 2 Ta­blet­ten Tambocor mite (ent­sprechend 200 mg Fle­ca­in­id­ace­tat pro Tag).

Bei Bedarf kann diese Dosierung unter wiederholten EKG-Kontrollen schrittweise auf maximal 2mal täglich 150 mg Fle­ca­in­id­ace­tat (ent­sprechend 300 mg Fle­ca­in­id­ace­tat pro Tag) gesteigert werden. Hierfür stehen Ta­blet­ten mit hö­he­rer Wirkstärke (100 mg Fle­ca­in­id­ace­tat) zur Verfügung.
Für Patienten mit von 70 kg deutlich abweichendem Körpergewicht oder in Fällen, bei denen eine rasche Kontrolle der Arrhythmien erforderlich ist, kann die maximale Tagesdosis auf 400 mg gesteigert werden.

Die Erhöhung der Dosierung sollte nicht mehr als 2mal täglich 50 mg Fle­ca­in­id­ace­tat, ent­sprechend 2mal täglich 1 Ta­blet­te Tambocor mite, betragen. Dosierungserhöhungen sollten in der Regel je­weils frühestens nach 4 – 6 Tagen erfolgen. Bei Langzeitanwendung ist eventuell eine Do­sisverminderung möglich.

Erwachsene mit Dosierungseinschränkung

Die nachstehenden Dosierungsangaben beziehen sich ebenfalls auf ein Körpergewicht um 70 kg.

Ältere Patienten:
Bei älteren Patienten sollte die Anfangsdosierung 2mal täglich 50 mg Fle­ca­in­id­ace­tat, ent­sprechend 2mal täglich 1 Ta­blet­te Tambocor mite (ent­sprechend 100 mg Fle­ca­in­id­ace­tat pro Tag), betragen, da die Ausscheidung von Flecainid aus dem Plasma bei älteren Patienten re­du­ziert sein kann. Dies sollte bei der Dosis­an­pas­sung berücksichtigt werden.
Bei Bedarf kann die Dosierung in Abständen von 4 – 6 Tagen um nicht mehr als 2mal täglich 50 mg Fle­ca­in­id­ace­tat, ent­sprechend 2mal täglich 1 Ta­blet­te Tambocor mite, auf maximal 2mal täglich 150 mg, ent­sprechend 2mal täglich 3 Ta­blet­ten Tambocor mite (ent­sprechend 300 mg Fle­ca­in­id­ace­tat pro Tag), gesteigert werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance klei­ner als 50 ml/ min/1,73 qm bzw. Serum-Krea­tinin größer als 1,5 mg/dl):
Bei diesen Patienten sollte die maximale Anfangsdosis 100 mg Fle­ca­in­id­ace­tat pro Tag, ent­sprechend 2mal täglich 1 Ta­blet­te Tambocor mite, betragen.

Wegen der Veränderung der Verstoffwechselung und Ausscheidung sollten Dosierungserhöhungen von Flecainid frühestens nach 6 – 8 Tagen erfolgen und um nicht mehr als 2mal täglich 50 mg Fle­ca­in­id­ace­tat, ent­sprechend 2mal täglich 1 Ta­blet­te Tambocor mite, auf maximal 2mal täglich 150 mg, ent­sprechend 2mal täglich 3 Ta­blet­ten Tambocor mite (ent­sprechend 300 mg Fle­ca­in­id­ace­tat pro Tag), gesteigert werden.
Für solche Patienten sind eine häufige Kontrolle des Plasmaspiegels und häufige EKG-Kontrollen erforderlich (siehe Hinweise zur Be­handlung mit Tambocor mite).
Bei Langzeitanwendung ist eventuell eine Do­sisverminderung möglich.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion (klinisch manifest):
Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion müssen streng überwacht werden und die Do­sis darf 100 mg Fle­ca­in­id­ace­tat pro Tag, ent­sprechend 2mal täglich 1 Ta­blet­te Tambocor mite, nicht überschreiten.

Patienten unter Amio­da­ron- oder Ci­me­ti­din-Be­handlung:
Bei gleichzeitiger Be­handlung mit Amio­da­ron und/oder Ci­me­ti­din sollte die Dosierung im Regelfall nicht mehr als 2mal täglich 100 mg Fle­ca­in­id­ace­tat, ent­sprechend 2mal täglich 2 Ta­blet­ten Tambocor mite (ent­sprechend 200 mg Fle­ca­in­id­ace­tat pro Tag), betragen.

Patienten mit Herzschrittmachern:
Werden Patienten mit Herzschrittmachern gleichzeitig mit Flecainid behandelt, sollte wegen ei­ner möglichen Veränderung der Reizbildung (Erhöhung der endokardialen Reizschwelle) in der Regel nicht mehr als 2mal täglich 100 mg Fle­ca­in­id­ace­tat, ent­sprechend 2mal täglich 2 Ta­blet­ten Tambocor mite (ent­sprechend 200 mg Fle­ca­in­id­ace­tat pro Tag), an­ge­wendet werden.

Kinder:
Fle­ca­in­id­ace­tat wird bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen.

Hinweise zur Be­handlung mit Flecainid

Be­handlung bei ven­trikulären Herz­rhyth­mus­stö­run­gen
Eine Einstellung von Patienten mit le­bens­be­dro­hen­den ven­trikulären Herz­rhyth­mus­stö­run­gen auf Flecainid sollte unter stationären Bedingungen erfolgen.
Die Einstellung auf das Anti­ar­rhyth­mi­kum bei ven­trikulären Herz­rhyth­mus­stö­run­gen bedarf ei­ner sorgfältigen kardiologischen Überwachung und darf nur bei Vorhandensein ei­ner kardiologischen Notfallausrüstung sowie der Möglichkeit ei­ner Monitorkontrolle erfolgen.

EKG-Kontrollen
Die Dosierung von Flecainid sollte bei allen Patienten durch wiederholte EKG- und Langzeit-EKG-Kontrollen ermittelt werden. Dies gilt bei Therapiebeginn, bei Dosierungsveränderungen und bei Überprüfung der Langzeittherapie.
Bei Patienten ohne Dosierungseinschränkung sind wegen der substanzeigenen Verstoffwechselung und Ausscheidung (siehe Abschnitt 5.2) volle Wirkeffekte nach ca. 4 Tagen zu erwarten (Steady-State-Verhältnisse). Bei Patienten mit Dosierungseinschränkungen kann die Dauer bis zum Erreichen von Steady-State-Verhältnissen jedoch bis zu 2 – 3 Wochen betragen.
Bei Therapiebeginn und insbesondere bei Dosierungserhöhungen sind anfangs EKG-Kontrollen im Abstand von 2 – 4 Tagen zu empfehlen. Bei Patienten mit eingeschränkter Leistung von Herz, Le­ber oder Niere (Herz-, Le­ber- oder Niereninsuffizienz) sollte wegen der möglicherweise verminderten Verstoffwechselung oder Ausscheidung von Flecainid darüber hinaus durch wiederholte EKG-Kontrollen in der 2. oder 3. Therapiewoche die individuelle Dosierung überprüft werden (Verlängerung der PQ- und QRS-Intervalle).
Zur Überprüfung der Langzeittherapie sollten in regelmäßigen Abständen EKG-Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden (z. B. in Abständen von ei­nem Monat mit Standard-EKG bzw. drei Monaten mit Langzeit-EKG und gegebenenfalls Belastungs-EKG). Bei Verschlechterung einzelner Parameter, z. B. Verlängerung der QRS-Zeit bzw. QT-Zeit um mehr als 25 % oder der PQ-Zeit um mehr als 50 % bzw. ei­ner QT-Verlängerung auf mehr als 500 ms oder ei­ner Zunahme der Anzahl oder des Schwe­re­gra­des der Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, sollte eine Therapieüberprüfung erfolgen.

Wiederholte EKG-Kontrollen sollten auch zur Dosierungsüberprüfung bei gleichzeitiger Be­handlung von Patienten mit Flecainid und Amio­da­ron oder Ci­me­ti­din eingesetzt werden.

Plasmaspiegel­bestimmungen
Während der Be­handlung mit Flecainid sollten gleichzeitig mit den EKG-Kontrollen zur The­ra­pie­über­wa­chung bei der Dosierungsfindung und insbesondere bei Dosierungserhöhungen Flecainid-Plasmaspiegel­bestimmungen als ergänzende Therapiekontrolle durchgeführt werden.
Mit verhältnismäßig geringen Dosen werden therapeutisch wirksame Plasmaspiegel in der Regel bereits erreicht, wenn die Nierenleistung herabgesetzt ist (Krea­tinin-Clearance klei­ner 50 ml/min/1,73 qm bzw. Serum-Krea­tinin größer 1, 5 mg/dl), oder wenn eine ausgeprägte Le­berschädigung vorliegt, oder wenn die Patienten gleichzeitig mit Amio­da­ron und/oder Ci­me­ti­din behandelt werden. Bei der sonst üblichen Dosierung kön­nen in diesen Fällen zu hohe Plasmaspiegel resultieren.

Der therapeutische Flecainid-Plasmaspiegelbereich liegt unter Steady-State-Bedingungen (s. o.) zwischen 200 und 1000 ng/ml (wenn das Blut unmittelbar vor der Ta­blet­teneinnahme abgenommen wird; sog. Nüchternwert). Wünschenswert sind Einstellungen bis 700 ng/ml im Steady-State. Bei Plasmaspiegeln über 700-1000 ng/ml be­steht eine erhöhte Gefahr für Nebenwirkungen.
Beträgt bei Patienten mit Einschränkungen der Ausscheidungskapazität für Flecainid der Plasmaspiegelwert am Morgen des 3. Be­handlungstages mehr als 400 ng/ml, ist die Do­sis zu reduzieren.

Flecainid-Plasmaspiegel­bestimmungen sind möglich mit der Hochdruckflüs­sigkeitschromatographie (HPLC).

Umstellung von in­tra­ve­nö­ser auf orale Therapie
Wegen der nahezu vollständigen oralen Bioverfügbarkeit von Flecainid ist eine Umstellung von der in­tra­ve­nösen Flecainid-Anwendung auf eine orale Flecainid-Anwendung ohne neue Dosis­an­pas­sung möglich. Im Regelfalle sollte zwischen der beendeten in­tra­ve­nösen Ver­ab­rei­chung und der ersten Ta­blet­teneinnahme ein 8 – 12stündiger Abstand liegen. Da Flecainid ein enges therapeutisches Spektrum besitzt, ist eine engmaschige Überwachung bei der Umstellung erforderlich.

Art und Dauer der Anwendung
Die Ta­blet­ten sind zu oder nach den Mahlzeiten mit aus­reichend Flüs­sig­keit einzunehmen. Die Dauer der Anwendung ist in der Regel unbegrenzt und richtet sich nach dem klinischen Bild des Patienten.

Tambocor mite kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Art der Einnahme sollte jedoch beim jeweiligen Patienten konsequent beibehalten und nicht willkürlich geändert werden.

Patienten mit strukturellen Herzerkrankungen und/oder eingeschränkter links­ven­trikulärer Funktion (manifeste Herzinsuffizienz mit links­ven­trikulärem Auswurfvolumen geringer als 35 %) sollten aufgrund des erhöhten Risikos ei­ner pro­ar­rhyth­mi­schen Wirkung nicht mit Flecainid behandelt werden. Flecainid darf weiterhin nicht angewandt werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit (Allergie) ge­gen den Wirkstoff Fle­ca­in­id­ace­tat oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le von Tambocor mite,

• nach Myo­kard­infarkt, außer bei Patienten mit le­bens­be­dro­hen­den ven­trikulären Herz­rhyth­mus­stö­run­gen,

• kardiogenem Schock,

• schwerer Bradykardie,

• SA-Blockierungen,

• AV-Block II. oder III. Gra­des sowie intraatrialen oder in­tra­ven­tri­ku­lä­ren Leitungsstörungen sowie Schenkelblock oder distalem Block, falls kein Herzschrittmacher implantiert ist,

• Sinusknotensyndrom oder Bradykardie-Tachykardie-Syn­drom, falls kein Herzschrittmacher implantiert ist,

• permanentem Vor­hof­flim­mern,

• Patienten mit hämodynamisch wirksamem Herzklappenfehler,

• gleichzeitiger Anwendung von Anti­ar­rhyth­mika der Klasse I,

• be­kann­tem Brugada-Syn­drom.

Bei Beginn der Therapie mit Flecainid und bei Dosis­änderungen sollte sich der Patient unter EKG- und Plasmaspiegelkontrolle befinden.

Insbesondere wenn in Fällen von schweren Herz-, Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen eine anti­ar­rhyth­mi­sche Therapie mit Flecainid erforderlich ist, oder aber wenn Patienten gleichzeitig mit Flecainid und Amio­da­ron bzw. Flecainid und Ci­me­ti­din behandelt werden, sollten die Einstellung der Therapie sowie die Do­sisveränderung und die Langzeittherapie durch wiederholte EKG-Kontrollen und gleichzeitige Kontrolle des Flecainid-Plasmaspiegels erfolgen (siehe Abschnitt 4.2‘).
Eine Überwachung im Krankenhaus oder durch einen Spe­zialisten sollte ebenfalls erfolgen bei:

• Patienten mit AV-reziproker Tachykardie; Arrhythmien in Zusammenhang mit ei­nem WPW-Syn­drom (Wolff-Parkinson-White Syn­drom) und anderen Krankheitsbildern mit akzessorischen Leitungsbahnen

• Paroxysmales Vor­hof­flim­mern bei Patienten mit einschränkenden Symptomen

Störungen des Elek­tro­lyt­haus­hal­tes sind vor der Anwendung von Flecainid auszuglei­chen. Hypokaliämie oder Hyperkaliämie kön­nen die Wirkungen von Anti­ar­rhyth­mika der Klasse I beeinflussen. Bei Patienten, die Diuretika, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder Laxanzien einnehmen, kann es zu ei­ner Hypokaliämie kommen.

Vor der Flecainidbehandlung sollten eine schwere Bradykardie und eine ausgeprägte Hypotonie medikamentös beseitigt werden.

Bei ausgeprägter Störung der Herzleistung (Herzinsuffizienz NYHA III-IV bzw. LVEF klei­ner 35 %) darf eine Be­handlung le­bens­be­dro­hen­der ven­trikulärer Herz­rhyth­mus­stö­run­gen mit Flecainid nur dann erfolgen, wenn durch zusätzliche Anwendung von Medikamenten, die die Herzleistung steigern, ein Ausgleich (medikamentöse Kompensation) durchgeführt worden ist.

Da die Plas­ma­eli­mi­nation von Flecainid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­ber- und Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance klei­ner als 35 ml/min/1,73 qm) erheblich verzögert sein kann, sollte Flecainid bei diesen Patienten nur nach kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden. Die Kontrolle der Plasmaspiegel wird bei diesen Patienten dringend empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Es ist bekannt, dass Flecainid die endokardiale Reizschwelle erhöht, d. h. die endokardiale Reizempfindlichkeit sinkt. Diese Wirkung ist reversibel und bei aku­ten Herz-schrittmacheranwendungen ausgeprägter als bei chronischen.
Flecainid hat eine selektive Wirkung, die die Refraktärperiode der anterograden und insbesondere der retrograden Erregungsleitung verlängert. Bei den meisten Patienten zeigt sich diese Wirkung im EKG als Verbreiterung des QRS-Kom­plexes von 12 – 20 % und Verlängerung des QTc-Intervalls und folglich in ei­ner nur geringfügigen Beeinflussung des JT-Intervalls. Es wurden jedoch Verlängerungen des JT-Intervalls von bis zu 4 % beschrieben. Diese Wirkung ist jedoch weni­ger ausgeprägt als bei den Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia.
Flecainid sollte daher bei allen Patienten mit permanentem oder temporärem Schrittmacher mit Vorsicht an­ge­wendet werden, und Patienten mit be­ste­hen­der, schlecht ein­ge­stel­lter Reizschwelle oder nicht programmierbarem Schrittmacher nur gegeben werden, wenn ein für Notfälle geeigneter Schrittmacher bereit steht.

Im Allgemeinen ist eine Verdopplung der Impulsstärke oder der Spannung aus­reichend, um die Schrittmacherfunktion wiederherzustellen. Es kann jedoch unter Flecainid schwierig sein, zum Zeitpunkt der initialen Implantation ven­trikuläre Reizschwellen von weni­ger als 1 Volt zu erzielen.

Die geringfügig negativ ino­tro­pe Wirkung von Flecainid kann bei Patienten mit Prä­dis­po­sition zur Herzinsuffizienz von Bedeutung sein. Schwierigkeiten bei der Defibrillation wurden vor allem bei vorbe­ste­hen­der Herzerkrankung mit Herzvergrößerung, Myo­kard­infarkt in der Vorgeschichte, arteriosklerotischen Herzerkrankungen und Herzinsuffizienz beschrieben.
Wie andere Anti­ar­rhyth­mika kann auch Flecainid pro­ar­rhyth­mi­sche Wirkungen zeigen, d.h. Schweregrad oder Frequenz ei­ner be­ste­henden Arrhythmie kön­nen zunehmen (siehe Abschnitt 4.8).
Flecainid sollte bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung oder ge­stör­ter links­ven­trikulärer Funktion nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Flecainid sollte bei Patienten mit aku­tem Vor­hof­flim­mern nach Herzoperation mit Vorsicht an­ge­wendet werden.
Eine groß angelegte placebokontrollierte klinische Studie hat gezeigt, dass eine orale Flecainid-Therapie bei Patienten nach Myo­kard­infarkt und mit asymptomatischen Herz­rhyth­mus­stö­run­gen die Mortalitätsrate und die Anzahl der Patienten mit nicht tödlich verlaufendem Herzstillstand im Vergleich zu Placebo um das 2,2fache erhöht. In dieser Studie wurde eine noch hö­he­re Mortalität unter Flecainid bei Patienten mit mehr als ei­nem Myo­kard­infarkt be­ob­ach­tet.
Ein Brugada-Syn­drom kann durch die Be­handlung mit Flecainid demaskiert werden. Im Falle von EKG-Ver­än­de­run­gen während der Be­handlung mit Flecainid, die auf ein Brugada-Syn­drom hindeuten könnten, sollte ein Absetzen der Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Die Eliminationsrate von Flecainid aus dem Plasma kann bei älteren Patienten verringert sein. Dies sollte beim Einstellen der Dosierung berücksichtigt werden.

Pädiatrische Population
Milchprodukte (Milch, Säuglingsnahrung und möglichweise Joghurt) kön­nen die Absorption von Flecainid bei Kindern und Säuglingen verringern. Flecainid ist nicht zugelassen zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren, dennoch wurde über eine Toxizität von Flecainid bei der Be­handlung von Kindern, die ihre Milchaufnahme verringerten, berichtet, sowie bei Säuglingen, deren Ernährung von Milch- auf Dex­tro­seprodukte umgestellt wurde.

Hinweis:
Bei der Anwendung ist zu berücksichtigen, dass bisher für kein Anti­ar­rhyth­mi­kum der Klasse I nachgewiesen werden konnte, dass eine Be­handlung der Herz­rhyth­mus­stö­run­gen eine Lebensverlängerung bewirkt.

Tambocor enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Folgende Wechselwirkungen mit diesem Arzneimittel müssen beachtet werden:

Flecainid sollte wegen des erhöhten Risikos für kardiale Nebenwirkungen nicht mit anderen Anti­ar­rhyth­mika der Klasse I oder mit anderen Na­tri­umkanalblockern angewandt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Gabe von Flecainid und Anti­ar­rhyth­mika anderer Klassen sollte nur bei ei­nem spürbaren therapeutischen Effekt erfolgen und erfordert eine engmaschige klinische Kontrolle und EKG-Überwachung.

Wegen möglicher additiver Effekte ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Flecainid und Arzneimitteln mit negativ ino­tro­pen oder bradykarden Wirkungen sowie Arzneimitteln, die die atrioven­trikuläre oder intraven­trikuläre Erregungsleitung verlangsamen, wie Beta-Re­zep­to­ren­blo­cker, Cal­cium­an­ta­go­nist­en vom Ve­ra­pa­miltyp, Di­gi­ta­lisglykoside oder Amio­da­ron. Diese Wechselwirkungen erfordern eine Do­sisreduktion.
Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Pro­pra­no­lol kön­nen die Plasmaspiegel von Flecainid um bis zu 20 %, die von Pro­pra­no­lol um bis zu 30 % ansteigen, so dass eine Dosis­an­pas­sung beider Sub­stan­zen erforderlich sein könnte.
Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Di­go­xin kann der Di­go­xin-Plasmaspiegel um et­wa 15 % – 25 % ansteigen, so dass die Di­go­xin-Wirkung klinisch durch wiederholte EKG-Untersuchungen oder gegebenenfalls durch Di­go­xin-Plasmaspiegeluntersuchungen kontrolliert werden sollte. Es wird empfohlen, bei digitalisierten Patienten die Di­go­xinplasmaspiegel frühestens 6 Stunden nach ei­ner Di­go­xindosis zu bestimmen, vor oder nach der Gabe von Flecainid.

Bei Diuretika be­steht ein Klasseneffekt aufgrund ei­ner möglichen Hypokaliämie mit nachfol­gen­der Kardiotoxizität.

Die gleichzeitige Gabe von oralen Antikoagulanzien ist möglich.

Es kann zu le­bens­be­droh­li­ch­en oder gar tödlichen Nebenwirkungen kommen, hervorgerufen durch erhöhte Plasmaspiegel aufgrund von Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.9).
Die gleichzeitige Gabe von Flecainid und Arzneimitteln, die ebenfalls durch Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert werden oder dieses hemmen, kann zu ei­nem verminderten Abbau und zu ei­nem Anstieg des Flecainid-Plasmaspiegels führen.

Beispiele für In­hi­bi­toren sind Antidepressiva, Antipsy­chotika, Pro­pa­nolol, Ri­to­na­vir und einige Antihistaminika, für Induktoren Phe­ny­toin; Phe­no­bar­bi­tal oder Car­bama­ze­pin.

Enzym-In­hi­bi­toren
Anti­ar­rhyth­mika
Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Amio­da­ron kann der Flecainid-Plasmaspiegel auf das Doppelte ansteigen, so dass eine Flecainid-Do­sisverminderung um bis zu 50 % erfolgen sollte (siehe Abschnitt 4.2).

Antihistaminika
Erhöhtes Risiko für ven­trikuläre Arrhythmien bei gleichzeitiger Anwendung von Mi­zo­las­tin und Terfenadin, die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Ci­me­ti­din kann der Flecainid-Plasmaspiegel auf das Doppelte ansteigen, insbesondere dann, wenn die Nierenleistung eingeschränkt ist (renale Insuffizienz), so dass eine Flecainid-Do­sisverminderung um bis zu 50 % erfolgen sollte (siehe Abschnitt 4.2).

Antivirale Sub­stan­zen
Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Ri­to­na­vir kann der Flecainid-Plasmaspiegel ansteigen (erhöhtes Risiko für ven­trikuläre Arrhythmien). Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.

Antidepressiva
Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Fluo­xe­tin, Pa­ro­xe­tin oder Mo­clo­be­mid kann der Flecainid-Plasmaspiegel ansteigen. Bei der gleichzeitigen Gabe von Flecainid und trizyklischen Antidepressiva be­steht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien.

Antipsy­chotika
Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Clo­za­pin be­steht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien.

Antimalariamittel
Chi­nin und Chinidin erhöhen die Plasmakon­zentration von Flecainid.

Antimykotika
Ter­bi­na­fin kann die Plasmakon­zentration von Flecainid erhöhen.

Die gleichzeitige Gabe von Bu­pro­pion (Medikament zur Raucherentwöhnung), welches durch CYP2D6 metabolisiert wird, erfordert Vorsicht und sollte mit der geringsten möglichen Dosierung der Begleitmedikation erfolgen. Falls Bu­pro­pion ei­nem Patienten, der bereits Flecainid erhält, zusätzlich gegeben wird, sollte die Notwendigkeit ei­ner Do­sisreduktion der be­ste­henden Me­di­kation in Erwägung gezogen werden.

Enzym-Induktoren
Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und bekannten En­zym­in­duk­to­ren (wie Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Car­bama­ze­pin) kann die Elimination von Flecainid um bis zu 30 % ansteigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Flecainid und Ak­tiv­koh­le (z. B. Koh­lekompretten) sollte beachtet werden, dass in diesen Fällen die Resorption von Flecainid aus dem Darm und damit die Wirk­samkeit von Flecainid beeinflusst werden könnte.

Es liegen keine oder nur unzureichende Daten über die Anwendung von Flecainid beim Men­schen in der Schwangerschaft vor.
Während der Schwangerschaft sollte Flecainid nur auf ausdrückliche Anweisung des Arztes an­ge­wendet werden, da Flecainid über die Placenta in den fe­talen Kreislauf übertritt.
In tierexperimentellen Studien wurde bei ei­nem bestimmten Ka­nin­chenstamm eine Reproduktionstoxizität festgestellt.
Flecainid tritt beim Men­schen in die Muttermilch über und erscheint in Kon­zen­tra­tio­nen, die denen im mütterlichen Blut ent­sprechen. Während der Einnahme von Flecainid sollte daher nicht gestillt werden.
Es liegen keine Humandaten zum Einfluss von Flecainid auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Flecainid keinen Einfluss auf die Fertilität.

Durch das Auftreten visueller oder zen­tral­ner­vöser Nebenwirkungen (z. B. Doppeltsehen und Müdigkeit) oder Schwindel kann das Reaktionsvermögen so weit beeinträchtigt werden, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt herabgesetzt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Schwindel und Seh­stö­run­gen, die bei ca. 15 % der Patienten auftraten. Diese Nebenwirkungen verschwinden bei Fortführung der Therapie meist nach wenigen Tagen oder kön­nen durch Do­sisreduktion beseitigt werden.

Bei der Bewertung der Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:
Sehr häufig: ≥ 1/10
Häufig: ≥ 1/100 – < 1/10
Gelegentlich: ≥ 1/1.000 – < 1/100
Selten: ≥ 1/10.000 – < 1/1.000
Sehr selten: < 1/10.000
Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Er­krankungen des Blut- und Lymphsystems:
Gelegentlich: Leukozytopenien, Throm­bo­zyto­pe­nien, Verminderung der Ery­thro­zy­ten­zahl. Diese Ver­än­de­run­gen sind nor­mal­erweise leicht.

Er­krankungen des Immunsystems:
Sehr selten: Erhöhung antinukleärer Antikörper, mit oder ohne systemische Entzündungszeichen

Psychiatrische Er­krankungen:
Häufig: De­pression, Angstzustände, Schlaflosigkeit
Gelegentlich: Verwirrtheit, Amnesie, Halluzinationen

Er­krankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Schwindel (Gleich­ge­wichts­störun­gen), in der Regel vorübergehend
Häufig: Kopf­schmerzen, Par­äs­the­sien, Hypästhesien, Ataxien, Synkope, Hautrötung (Flush), ver­mehrtes Schwitzen, Zittern
Gelegentlich: Dyskinesie, Muskelzucken, periphere Neu­ropathie, Krampfanfälle
Selten: Som­no­lenz

Er­krankungen des Auges:
Sehr häufig: Seh­stö­run­gen, z. B. Doppeltsehen, Schleiersehen, Sehunschärfe
Sehr selten: Hornhauteinlagerungen

Er­krankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Häufig: Tinnitus
Selten: Drehschwindel

Herzerkrankungen:
Häufig: Proarrhythmische Wirkungen (insbesondere bei Patienten mit struktureller Herzkrankheit und/oder signifikanter Links­herz­in­suffizienz, siehe 4.3 ,,Ge­gen­anzeigen“).
Als Klasse-I-Anti­ar­rhyth­mi­kum hat Flecainid pro­ar­rhyth­mi­sche Wirkungen und kann neue Herz­rhyth­mus­stö­run­gen auslösen oder be­ste­hende Herz­rhyth­mus­stö­run­gen verändern oder verstärken. Dies kann zu ei­ner starken Beeinträchtigung der Herztätigkeit mit der möglichen Folge des Herzstillstandes führen. Bei Anwendung vor allem hoher Dosierungen von Flecainid be­steht die Möglichkeit ei­ner Zunahme der Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder der Herzschlagfolge.
Das Auftreten sowohl ven­trikulärer Arrhythmien als auch ven­trikulärer Tachykardien wurde berichtet, z. B. Verstärkung ven­trikulärer Ex­tra­sys­to­len, Frequenzanstieg frühzeitiger Ventrikelkontraktionen, Zunahme der Häufigkeit und des Schwe­re­gra­des ven­trikulärer Tachykardien, Kammerflimmern.
Bei Patienten mit Vor­hof­flat­tern kam es unter Flecainid zu 1 : 1-AV-Überleitung nach anfänglicher Verlangsamung der Vorhoftätigkeit und da­raus resultierender Beschleunigung der Ventrikeltätigkeit.Leitungsstörungen kön­nen sich unter der Be­handlung mit Flecainid verschlimmern. AV-Blockierungen (II. und III. Gra­des), Schenkelblock oder SA-Block wurden be­ob­ach­tet. In diesen Fällen sollte die Be­handlung mit Flecainid abgebrochen werden.
Eine Bradykardie oder ein Sinusarrest kann auftreten.

Die Be­handlung mit Flecainid kann eine Herzinsuffizienz verursachen. Eine vorher unauffällige Herzinsuffizienz (latente Herzinsuffizienz, NYHA I) kann sich unter Flecainid verschlechtern (klinische Manifestation). In ei­nem solchen Fall ist eine Do­sisreduktion oder die zusätzliche Gabe von Medikamenten, die die Herzleistung steigern (medikamentöse Kompensation), erforderlich (s. Abschnitt 4.2).

Nicht bekannt: Herzstillstand, Schmerzen im Brustkorb, Hypotension, Myo­kard­infarkt, Palpitationen, atriale Tachykardien und eine Demaskierung ei­nes be­ste­henden Brugada-Syn­droms kön­nen auftreten.
Do­sisabhängige Verlängerungen des PR- und QRS-Intervalles und eine Änderung der Schrittmacher-Stimulationsschwelle kön­nen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raumes und des Mediastinums:
Häufig: Atemnot
Gelegentlich: interstitielle Pneumonitis
Nicht bekannt: Lun­gen­fi­bro­se, interstitielle Lungenerkrankung

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltraktes:
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Ver­dau­ungs­störungen, Verstopfung
Gelegentlich: Mundtro­ckenheit, Geschmackstörungen, abdominaler Schmerz, Appetitverminderung, Flatulenz

Er­krankungen der Le­ber und der Galle:
Selten: erhöhte Le­ber­enzymwerte, mit und ohne Gelbsucht
Nicht bekannt: hepatische Dysfunktion

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Haut­aus­schlag
Gelegentlich: allergische Hautreaktionen, Alopezie
Selten: schwere Urtikaria
Sehr selten: Licht­emp­find­lichkeit

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Gelegentlich: Ar­thral­gien, Myalgien (evtl. mit Fieber)

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse:
Gelegentlich: Impotenz

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort:
Häufig: Schwäche, Müdigkeit, Fieber, Ödeme

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Die Überdosierung von Flecainid stellt einen potentiell le­bens­be­droh­li­ch­en Notfall dar.
Ein erhöhtes Ansprechen auf den Wirkstoff und Plasmaspiegel über dem therapeutischen Bereich kön­nen auch durch Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln entstehen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Symptome ei­ner Flecainid-Überdosierung verlaufen in Abhängigkeit von der eingenommen Do­sis, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnahmen und dem Funktionszustand des Myokards.
Bei Überdosierungen kön­nen kardiale und extrakardiale Nebenwirkungen auftreten, die unter dem Abschnitt 4.8 aufgeführt sind. In Fällen schwerer Intoxikation, akzidentiell oder suizidal, kön­nen darüber hinaus Asystolie, Atemstillstand und eine aku­te Erhöhung der endokardialen Reizschwelle auftreten.

Für die Be­handlung ei­ner Flecainid-Überdosierung ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Es ist keine Möglichkeit bekannt, Flecainid rasch aus dem Körper zu entfernen, aber eine for­cier­te saure Diurese kann theoretisch hilfreich sein (zur pH-Wert-abhängigen Elimination von Flecainid siehe Abschnitt 5.2).

Die Be­handlung sollte folgende Maßnahmen einschließen:

Allgemeine Maßnahmen:
– Absetzen von Flecainid bzw. Do­sisreduktion,
– Magenspülung und Entfernung nicht resorbierter Substanz aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt; die gleichzeitige Instillation großer Men­gen Ak­tiv­koh­le kann im Darmlumen verbliebenes Fle­ca­in­id­ace­tat binden und eine wei­te­re Resorption deutlich reduzieren,
– Symptomatische intensivme­di­zinische Maßnahmen.

Maßnahmen bei SA-Block und AV-Block II. oder III. Gra­des:
– Parasympatholyse durch Atro­pin bzw. Ipratro­pi­um­bro­mid. Sympathotonisierung durch Orciprenalin; gegebenenfalls Schrittmachertherapie.

Maßnahmen bei intraven­trikulärer Blockbildung (Schenkelblockbildung):
– Do­sisreduktion bzw. Absetzen von Flecainid, gegebenenfalls Schrittmachertherapie. Bei ausbleibendem Erfolg der Elektrostimulation durch Schrittmacher kann versucht werden, durch hohe Dosen von Orciprenalin die Ansprechbarkeit des Myokards zu verbessern.

Maßnahmen bei aku­ter kardialer Dekompensation, u. U. mit Blutdruckabfall:
– Absetzen von Flecainid, schnelle i.v.-Aufsättigung mit Herzglykosiden; bei be­ste­hendem Lungenödem in­tra­ve­nöse Anwendung von Fu­ro­se­mid, Preload-Senkung durch hochdosierte Nitrat-Anwendung, falls erforderlich, Ka­te­chol­amine (z. B. Adre­na­lin und/oder Do­pa­min/Do­bu­ta­min und/oder Isoproterenol). Zirkulationsunterstützung durch intraaor­tale Ballon-Pumpe kann versucht werden.

Spezifische Maßnahmen bei schweren Intoxikationen:
– Bei schwerer Hypotonie und Bradykardie (bei in der Regel bewusstlosen Patienten): Atro­pin 0,5 – 1 mg i.v., Adre­na­lin 0,5 – 1 mg i.v., evtl. Adre­na­lin-Dauertropf. Die Tropfgeschwindigkeit richtet sich nach der klinischen Wirkung; ggf. Parasympatholyse mit Atro­pin/Ipratro­pi­um­bro­mid; ggf. antibradykarde Schrittmacher-Stimulation.

– Bei ze­re­bralen Krampfanfällen: z. B. Di­aze­pam i.v., Sicherung der Atemwege, notfalls Intubation und kontrollierte Beatmung unter Relaxation (z. B. Pancuronium 2– 6 mg).

– Bei Kreislaufstillstand durch Asystolie oder Kammerflimmern:
Ba­sismaßnahmen der kardio-pulmonalen Reanimation (ABC-Regel):
– Atemwege frei machen bzw. Intubation.
– Beatmen, wenn möglich mit erhöhter Sauer­stoffzufuhr.
– Circulation, d. h. ex­terne Herzmassage (notfalls über mehrere Stunden!).

Adre­na­lin 0,5 – 1 mg i.v. bzw. mit 10 ml isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung ver­dünnt über Tubus intratracheal, sofern kein zen­tralvenöser herznaher Zugang liegt. Je nach klinischer Wirkung kann eine mehr­fache Wiederholung der Adre­na­lin-Anwendung erfolgen.

– Bei Kammerflimmern: Defibrillation. Bei Refraktärität 5 – 15 mval Ka­li­um­chlo­rid i.v. und anschließende erneute Defibrillation.

– Ist die Konversion ei­ner malignen ven­trikulären Tachykardie durch übliche Maßnahmen (s. o.) nicht durchführbar, ist auch der Versuch ei­ner antitachykarden Schrittmacher-Stimulation gerechtfertigt (z. B. Overdrive-Suppression).

– Ausgleich der metabolischen Azidose mit Na­tri­um­bi­car­bo­nat 8,4 %ig, initial 1 ml/kg KG i.v., Wiederholung nach 15 Minuten.

– Versuch der Funktionsverbesserung von Herz und Niere durch Infusionen mit Zusatz von Ka­te­chol­aminen (z. B. Adre­na­lin und/oder Do­pa­min/Do­bu­ta­min).

– Allgemein gilt für Klasse I-Anti­ar­rhyth­mika, dass toxisch bedingte Störungen der Erregungsleitung durch in­tra­ve­nöse Zufuhr von kon­zen­trier­ter Na­tri­um­io­nen-Lö­sung (ca. 100 mval Na­tri­um­chlo­ridlösung i.v.) antagonistisch zu beeinflussen sind. Ein Serum-Na­tri­um-Spiegel von 145 bis 150 mval/l sollte nicht überschritten werden.

– Durch die Anwendung von 25 – 100 mg Dexa­me­tha­son bzw. Be­ta­me­tha­son i.v. und/oder Mannit- oder Sor­bitlösung 40 %ig, 1 ml/kg KG i.v. kann eine Hirnödemprophylaxe bzw. -therapie versucht werden.

Intravenöse Gabe von Lipidemulsionen oder Extrakorporale Mem­branoxygenierung (ECMO) kann im Einzelfall in Betracht gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Anti­ar­rhyth­mi­kum der Klasse Ic,
ATC-Code: C01BC04

Fle­ca­in­id­ace­tat ist ein Anti­ar­rhyth­mi­kum der Klasse Ic mit negativ ino­tro­per Wirkung. Es bindet an die Na­tri­umkanäle der Muskelmembranen und führt dabei zu ei­ner deutlichen Verlangsamung der kardialen Reizleitung und zur Suppression spontaner vorzeitiger Kammerkomplexe. Im Myokard bindet Fle­ca­in­id­ace­tat stark an schnelle Na­tri­umkanäle und ver­lang­samt so die Depolarisationsgeschwindigkeit; die Überleitung in Vorhof, AV-Knoten, Ventrikel und Purkinje-Fasern ist vermindert. Der deutlichste Effekt zeigt sich an den Purkinje-Fasern.

Verteilungsvolumen: 8,7 l/kg KG
pKa-Wert: 9,3

Flecainid wird rasch und nahezu vollständig resorbiert und besitzt eine Bioverfügbarkeit von 90 bis 95%.
Im Allgemeinen werden Steady-State-Bedingungen nach ca. 4 Tagen (ent­spricht ca. 5 Halbwertszeiten) erreicht. Bei Patienten mit Dosierungseinschränkungen (siehe Abschnitt 4.2) kön­nen wegen der damit einhergehenden Veränderung der Verstoffwechselung und Ausscheidung von Flecainid 6 – 8 Tage, in ex­tre­men Ausnahmefällen bis zu 20 Tage bis zum Erreichen von Steady-State-Verhältnissen vergehen.

Maximale Flecainid-Plasmaspiegel (Peak-Werte) stellen sich et­wa 3 Stunden (2 – 6 Stunden) nach oraler Ap­pli­kation ein.

Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit bei herzkranken Patienten beträgt et­wa 20 Stunden. Die überwiegende Mehrzahl der Patienten, die erfolgreich mit Flecainid behandelt wurden, zeigten Nüchtern-Plasmaspiegel (Trough-Level) von 200 – 1000 ng/ml, abhängig von der gewählten Dosierung. Nach Erreichen von Steady-State-Bedingungen (nach ca. 4 Tagen) erhöht jede der verabreichten Einzeldosen den Flecainid-Plasmaspiegel-Peak-Wert um 35 – 40 % ge­genüber den Nüchternwerten; in ei­nem 12stündigen applikationsfreien Intervall reduzieren sich die Flecainid-Plasmaspiegel-Peak-Werte um 25 – 30 %.
Flecainid unterliegt kei­ner nennenswerten “First-Pass“-Metabolisierung in der Le­ber, jedoch ei­ner deutlichen Sekundär-Metabolisierung. Die bisher nachgewiesenen Metaboliten zeigen keine oder nur geringe anti­ar­rhyth­mi­sche Wirk­samkeit und rufen nach bisherigen Erkenntnissen keine Nebenwirkungen hervor. Flecainid und die bisher bekanntgewordenen Metaboliten (einschließlich konjugierter Verbindungen) werden nahezu vollständig über die Niere ausgeschieden; in der Fäzes werden lediglich 5 % Flecainid einschließlich der Metaboliten aufgefunden.

Untersuchungen haben ergeben, dass die Flecainid-Elimination abhängig vom pH-Wert des Urins ist. Bei ei­nem Urin-pH-Wert von 4,4 – 5,4 werden ca. 45 % ei­ner einmaligen Flecainid-Gabe innerhalb von 32 Stunden unverändert renal eliminiert; bei ei­nem Urin-pH-Wert von 7,4 – 8,3 beträgt die Eliminationsquote von nicht metabolisiertem Flecainid 7,4 %.
Zur Interaktion mit anderen Sub­stan­zen siehe Abschnitt 4.5.

Die Plasma-Ei­weißbindung von Flecainid beträgt 32 – 47 % und ist unabhängig von der eingesetzten Do­sis bzw. dem Flecainid-Plasmaspiegel. Der Plasmaspiegel an freiem Flecainid weist eine enge Korrelation zur verabreichten Do­sis auf.

a) Akute Toxizität
Die aku­te Toxizität von Flecainid wurde an Mäusen, Ratten und Hunden untersucht. Folgende LD₅₀ Werte (halb-maximal le­tale Dosen) von Flecainid ergaben sich bei ei­nem Beobachtungszeitraum von 14 Tagen:

Bei den Versuchen zur aku­ten Toxizität kam es zu Ataxie, Dyspnoe, Konvulsionen und präfinal zur Atem­de­pression. Beim Hund betrug die le­tale Do­sis nach oraler Ap­pli­kation 200 mg/kg, nach i.v. In­jektion 20 mg/kg.

b) Chronische Toxizität
Beim Hund verursachte Flecainid ab 5 mg/kg/die EKG-Veränderungen (Verlängerung des PQ-Intervalls, starke Zunahme des QRS-Kom­plexes, des QT-Intervalls, Zunahme der Amplitude der T-Welle, Veränderung der Schlagfrequenz, Verringerung der Kontraktionskraft, Überleitungsstörungen). Flecainid rief Erhöhungen von GPT im Blut (bei der Ratte ab 80 mg/kg/die, beim Hund ab 5 mg/kg/die) und Veränderungen des Gewichts von Herz und Le­ber hervor, ohne dass histologische Veränderungen in Herz und Le­ber be­ob­ach­tet werden konnten.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Die mit Flecainid durchgeführten Mutagenitätstests (Ames-Test, Mouse-Lymphoma-Assay, Chromosomenmutationen im Knochenmark von Ratten) lieferten keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Anhand von Kanzerogenitätsstudien (orale Ap­pli­kation von Flecainid in Dosierungen bis zu 60 mg/kg/die bei Mäusen über 18 Monate, bei Ratten über 24 Monate) ergaben sich keine Hinweise für ein tumorerzeugendes Potential von Flecainid.

d) Reproduktionstoxizität
Bei ei­nem Ka­nin­chenstamm kam es nach Flecainid zu Teratogenität und Embryotoxizität. Zur Festlegung ei­nes Sicherheitsberei­ches für diese Wirkung lagen nicht genügend Daten vor. Es kann jedoch festgestellt werden, dass diese Wirkungen bei anderen Ka­nin­chenstämmen sowie Ratten und Mäusen nicht auftraten.
Tragzeitverlängerungen wurden bei Ratten bei ei­ner Tagesdosis von 50 mg/kg be­ob­ach­tet. Auswirkungen auf die Fertilität ergaben sich nicht.

Es liegen unzureichende Er­fahrungen beim Men­schen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um, hy­drier­tes pflanz­liches Öl, Ma­gne­si­um­stea­rat, vor­verkleisterte Mais­stär­ke, mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se

Nicht zutreffend

5 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr an­ge­wendet werden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

OP mit 20 Ta­blet­ten N1
OP mit 50 Ta­blet­ten N2
OP mit 100 Ta­blet­ten N3

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.