Kaletra^® 200 mg/50 mg Filmtabletten

Kaletra ist in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln zur Be­handlung von mit dem hu­manen Immundefizienz-Vi­rus (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 2 Jahre angezeigt.

Bei bereits mit Pro­te­asehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die Anwendung von Kaletra auf ei­ner individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Be­handlungsvorgeschichte des Patienten beruhen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kaletra sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Be­handlung von HIV-Infektionen Er­fahrung haben.

Kaletra Ta­blet­ten müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche
Die empfohlene Standard-Dosierung für Kaletra Ta­blet­ten beträgt 400/100 mg (zwei Ta­blet­ten zu je 200/50 mg) zweimal täglich; sie können zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Sofern eine einmal tägliche Einnahme für die Be­handlung des Patienten notwendig ist, können erwachsene Patienten Kaletra Ta­blet­ten auch einmal täglich in der Dosierung 800/200 mg (vier Ta­blet­ten zu je 200/50 mg) zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen. Diese Art der Dosierung sollte auf jene Patienten beschränkt werden, die nur sehr wenige Pro­te­aseinhibitor-(PI)-assoziierte Mutationen aufweisen (d. h. weni­ger als 3 PI-Mutationen ent­sprechend der klinischen Studienergebnisse, detaillierte Beschreibung dieser Patienten siehe Abschnitt 5.1). Bei der Anwendung der einmal täglichen Dosierung sollten das Risiko ei­ner weni­ger lang anhaltenden virologischen Suppression (siehe Abschnitt 5.1) und das erhöhte Risiko ei­ner Diarrhö (siehe Abschnitt 4.8) im Vergleich zur empfohlenen zweimal täglichen Standard-Dosierung in Betracht gezogen werden. Für Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken steht eine Lösung zum Einnehmen zur Verfügung. Die ent­sprechenden Dosierungshinweise können Sie der Fachinformation zu Kaletra Lösung zum Einnehmen entnehmen.

Kinder (Kinder über 2 Jahre)
Kinder mit ei­nem Körpergewicht über 40 kg oder ei­ner Körperoberfläche (KO)* größer als 1,4 m² können die Erwachsenen-Dosis erhalten (400/100 mg zweimal täglich). Die Dosierung für Kinder mit ei­nem Körpergewicht unter 40 kg oder ei­ner Körperoberfläche zwischen 0,5 m² und 1,4 m² und die in der Lage sind, Ta­blet­ten zu schlucken, siehe Fachinformation zu Kaletra 100 mg/25 mg Ta­blet­ten. Für Kinder, die keine Ta­blet­ten schlucken können, siehe Fachinformation zu Kaletra Lösung zum Einnehmen. Basierend auf den derzeit verfügbaren Daten sollten Kinder Kaletra nicht als einmal tägliche Dosierung einnehmen (siehe Abschnitt 5.1).

^*Die Körperoberfläche (KO) lässt sich nach der folgenden Formel berechnen:

KO (m²) = √ (Größe (cm) X Gewicht (kg) / 3 600)

Kinder unter 2 Jahren
Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Kaletra bei Kindern unter 2 Jahren konnten bisher noch nicht nachgewiesen werden. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben, jedoch können keine Dosierungsempfehlungen ausgesprochen werden.

Begleittherapie: Efa­vi­renz oder Ne­vi­ra­pin

Die nachfolgende Tabelle enthält – basierend auf der Körperoberfläche – Dosierungsrichtlinien für Kaletra Ta­blet­ten oder Kaletra Lösung zum Einnehmen in Kombination mit Efa­vi­renz oder Ne­vi­ra­pin bei Kindern.

*Kaletra Ta­blet­ten dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden.
**Siehe auch die Fachinformation von Kaletra Lösung zum Einnehmen für Dosierungsempfehlungen

Für die empfohlene Dosierung können Kaletra 200/50 mg Ta­blet­ten allein oder in Kombination mit Kaletra 100/25 mg Ta­blet­ten gegeben werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Le­berfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Lo­pi­na­vir-Exposition um et­wa 30 % be­ob­ach­tet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Kaletra darf bei diesen Patienten nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Da die renale Clearance von Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine erhöhten Plasmakon­zentrationen erwartet. Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir werden aufgrund ihrer hohen Eiweißbindung wahrscheinlich weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse in bedeutsamem Umfang eliminiert.

Schwangerschaft und Postpartum

• Eine Dosis­an­pas­sung für Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir während der Schwangerschaft und Postpartum ist nicht erforderlich.

• Die einmal tägliche Anwendung von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir wird aufgrund fehlender pharmakokinetischer und klinischer Daten nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Kaletra Ta­blet­ten werden oral verabreicht und müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden. Kaletra Ta­blet­ten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwere Le­berinsuffizienz.

Kaletra enthält Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir, beide sind Hem­mer des P450-Isoenzyms CYP3A. Kaletra sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakon­zentrationen mit schweren und/oder le­bens­be­droh­li­ch­en Situationen zu rechnen ist. Diese Arzneimit­tel sind:

Patienten mit Begleiterkrankungen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Zur Sicherheit und Wirk­samkeit von Kaletra bei Patienten mit signifikanten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen liegen keine Angaben vor. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung kon­tra­in­di­ziert (siehe „4.3 Ge­gen­anzeigen“). Patienten mit chronischer He­pa­ti­tis B oder C, die mit ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimit­telwirkungen auf die Le­ber mit möglicherweise le­talem Ausgang. Im Falle ei­ner antiviralen Begleittherapie ge­gen He­pa­ti­tis B oder C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimit­tel verwiesen.

Patienten mit vorbe­ste­henden Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, einschließlich chronischer He­pa­ti­tis, zeigen während ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Ver­än­de­run­gen der Le­berwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Le­bererkrankung erwogen werden.

Über erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhte Bilirubinspiegel wurde unter Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln berichtet. Diese traten bereits 7 Tage nach Beginn der Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-Be­handlung sowohl bei HIV-1-infizierten Patienten als auch bei Personen, die Kaletra zur Post­ex­po­si­tions­pro­phy­la­xe erhielten, auf. In einigen Fällen waren die Le­ber­funk­tions­stö­run­gen schwerwiegend.

Vor Be­handlungsbeginn mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir sollten geeignete Laboruntersuchungen durchgeführt werden und eine engmaschige Kontrolle sollte während der Therapie vorgenommen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Da die renale Clearance von Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen keine erhöhten Plasmakon­zentrationen erwartet. Durch die hohe Ei­weißbindung von Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir kön­nen diese durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht aus­reichend beseitigt werden.

Hämophilie
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Häm­ar­thro­sen, bei Hämophilie-Patienten (Typ A und B), die mit Pro­te­asehemmern behandelt wurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlichen Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Be­handlung mit Pro­te­asehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophilie-Patienten müssen daher auf die Möglichkeit ei­ner Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Pan­krea­ti­tis
Es wurden Fälle von Pan­krea­ti­tis bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet, einschließlich derjenigen, die eine Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienten eine Pan­krea­ti­tis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine be­glei­ten­de Therapie mit Arzneimit­teln, die mit Pan­krea­ti­tis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofak­tor für die Entwicklung ei­ner Pan­krea­ti­tis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Er­krankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege und Pan­krea­ti­tis.

Eine Pan­krea­ti­tis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei ei­ner Pan­krea­ti­tis-Di­a­gno­se muss die Be­handlung mit Kaletra unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART be­ob­ach­tet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Be­handlung einzuleiten.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) im Zusammenhang mit ei­nem Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Be­handlungsbeginn einsetzen.

Osteonekrose
Obwohl eine multifak­torielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den, Al­ko­holkonsum, schwere Immunsuppression, hö­he­rer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Er­krankung und/oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Ge­lenk­stei­fe oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

PR-Intervall-Verlängerung
Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich unter Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir eine mäßige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls. Selten wurde bei Patienten, die Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir einnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbe­ste­hende Anomalie des Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, die bekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z. B. Ve­ra­pa­mil oder Ata­za­na­vir), über einen AV-Block II. bis III. Gra­des berichtet. Bei solchen Patienten sollte Kaletra mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Gewicht und metabolische Parameter
Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen teil­weise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be­handlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis ei­nes Zusammenhangs mit ei­ner bestimmten Be­handlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Be­handlung von Li­pid­stö­run­gen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln

Kaletra enthält Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir, die Hem­mer des P450-Isoenzyms CYP3A sind. Kaletra erhöht wahrscheinlich die Plasmakon­zentrationen von Arzneimit­teln, die überwiegend über CYP3A verstoffwechselt werden. Die Anstiege der Plasmakon­zentrationen der Begleitmedikation kön­nen deren therapeutische Wirk­samkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Starke CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Pro­te­asehemmer kön­nen die Be­da­qui­lin-Exposition erhöhen, was möglicherweise das Risiko für Be­da­qui­lin-bedingte Nebenwirkungen erhöht. Deshalb sollte die Kombination von Be­da­qui­lin mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Be­da­qui­lin zusammen mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elek­tro­kar­dio­grammen und Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu Be­da­qui­lin).

Die gleichzeitige Anwendung von De­la­ma­nid mit ei­nem starken CYP3A-In­hi­bi­tor (wie Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir) kann die Exposition ge­genüber den De­la­ma­nid-Metaboliten erhöhen, welches mit ei­ner QTc-Verlängerung assoziiert ist. Falls die gleichzeitige Be­handlung von De­la­ma­nid zusammen mit Ri­to­na­vir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle während der gesamten De­la­ma­nid-Be­handlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu De­la­ma­nid).

Es wurde über lebensbedrohliche und tödliche Wechselwirkungen bei Patienten, die mit Colchicin und starken CYP3A-In­hi­bi­toren wie Ri­to­na­vir, behandelt wurden, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung mit Colchicin ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Kaletra in Kombination mit

• Ta­da­la­fil zur Be­handlung der pulmonal-ar­te­ri­ellen Hypertonie wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

• Rio­ci­guat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

• Fu­si­din­säu­re bei Knochen-Gelenkentzündungen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

• Sal­me­te­rol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

• Ri­va­ro­xa­ban wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Kaletra mit Ator­va­sta­tin wird nicht empfohlen. Falls die Anwendung von Ator­va­sta­tin unbedingt erforderlich ist, sollte die geringstmögliche Dosis von Ator­va­sta­tin unter sorgfältiger Beobachtung der Sicherheitsparameter an­ge­wendet werden. Ebenso ist Vorsicht geboten und nied­ri­gere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra in Kombination mit Ro­su­va­sta­tin gegeben wird. Für den Fall, dass eine Be­handlung mit ei­nem HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pra­va­sta­tin oder Flu­vas­ta­tin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

PDE5-In­hi­bi­toren
Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Sil­de­na­fil oder Ta­da­la­fil zur Be­handlung der erektilen Dysfunktion für Patienten, die Kaletra erhalten. Durch die gleichzeitige Anwendung von Kaletra mit diesen Arzneimit­teln wird ein erheblicher Anstieg ihrer Kon­zen­tra­tio­nen erwartet mit den damit verbundenen Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Seh­stö­run­gen und verlängerte Erektion (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Var­de­na­fil und Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Sil­de­na­fil zur Be­handlung der pulmonal-ar­te­ri­ellen Hypertonie mit Kaletra ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra mit Arzneimit­teln, die bekanntermaßen eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren kön­nen (z. B. Chlorphenamin, Chinidin, Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin), geboten. Kaletra kann die Kon­zen­tra­tio­nen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zu ei­nem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen Studien wurde über kardiale Er­eignisse von Kaletra berichtet, weswegen ein möglicher kardialer Effekt von Kaletra zurzeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Die gemeinsame Anwendung von Kaletra mit Rifampicin wird nicht empfohlen. Rifampicin verursacht in Kombination mit Kaletra eine erhebliche Abnahme der Lo­pi­na­vir-Kon­zen­tra­tion und kann somit die Wirk­samkeit von Lo­pi­na­vir signifikant verringern. Eine adäquate Exposition von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir kann durch eine Dosis­er­höhung von Kaletra erreicht werden, jedoch ist dies mit ei­nem hö­he­ren Risiko für unerwünschte Wirkungen an Le­ber und Gastroin­tes­ti­naltrakt verbunden. Daher sollte die gemeinsame Anwendung vermieden werden, sofern diese nicht als unbedingt notwendig angesehen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Flu­ti­ca­son oder anderen Glucocorticoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wie z. B. Bu­de­so­nid und Tri­am­cino­lon, wird nicht empfohlen, außer wenn der mögliche Nutzen der Be­handlung das Risiko von systemischen Cor­ti­co­ste­roidwirkungen, einschließlich Cushing-Syn­drom und Nebennierenrindensuppression, überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige
Kaletra kann keine Heilung der HIV-Infektion oder von AIDS bewirken. Patienten, die Kaletra einnehmen, kön­nen weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mit der HIV-Er­krankung oder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Kaletra enthält Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir, die das P450-Isoenzym CYP3A in vitro hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Arzneimit­teln, die hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt werden, kann zu ei­nem Anstieg der Plasmakon­zentrationen dieser Arzneimit­tel führen und dadurch deren therapeutische Wirkung und/oder Nebenwirkungen verstärken bzw. verlängern. In klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen hemmt Kaletra CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2 nicht (siehe Abschnitt 4.3).

Kaletra induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformation eini­ger Arzneimit­tel, die durch Cytochrom-P450-En­zy­me (einschließlich CYP2C9 und CYP2C19) und durch Glucuronidierung metabolisiert werden. Dies kann zu verminderten Plasmakon­zentrationen und zu ei­ner wesentlichen Verringerung der Wirk­samkeit gleichzeitig an­ge­wendeter Arzneimit­tel führen.

Arzneimit­tel, die insbesondere durch die zu erwartenden Wechselwirkungen sowie ihr Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen kon­tra­in­di­ziert sind, sind in Abschnitt 4.3 aufgeführt.

Alle Studien zu Wechselwirkungen wurden, falls nicht anders angegeben, mit Kaletra Kapseln durchgeführt. Diese führen zu ei­ner ca. 20 % geringeren Lo­pi­na­vir-Exposition als die 200/50 mg Ta­blet­ten.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten anti­retro­vira­len und nicht anti­retro­vira­len Arzneimit­teln sind in nachfol­gen­der Tabelle aufgelistet. Diese Liste ist nicht als abschließend oder umfassend anzusehen. Es sollten die jeweiligen Fachinformationen zu Rate gezogen werden.

Tabelle zu Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Kaletra und gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln sind in nachfol­gen­der Tabelle aufgelistet (Anstieg wird mit „↑“, Abnahme mit „↓“, keine Änderung mit „↔“, einmal täglich mit „QD“, zweimal täglich mit „BID“ und dreimal täglich mit „TID“ abgebildet).

Sofern keine wei­te­ren Angaben gemacht werden, wurden die nachfolgenden Studien mit der empfohlenen Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-Dosierung durchgeführt (z. B. zweimal täglich 400/100 mg).

Schwangerschaft
Durch die Be­handlung ei­ner HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko ei­ner vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, anti­retro­vi­ra­le Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Er­fahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden, um die Sicherheit für den Fötus zu beurteilen.

Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir wurde bei über 3 000 Frauen während der Schwangerschaft untersucht, einschließlich bei über 1 000 Frauen während des ersten Trimenons.

Daten von Anwendungsbeobachtungen aus dem seit Januar 1989 gegründeten Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry) zeigten kein erhöhtes Risiko hinsichtlich Geburtsfehlern unter mehr als 1 000 Frauen, die während des ersten Trimesters Kaletra einnahmen. Die Prävalenz von Geburtsfehlern nach jedem Trimester nach Einnahme von Lo­pi­na­vir ist vergleichbar mit der Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung. Ein bestimmtes Muster von Geburtsfehlern, welches auf eine gemeinsame Ätiologie hindeutet, wurde nicht be­ob­ach­tet. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf den genannten Daten, ist das Risiko ei­ner Fehlbildung beim Men­schen unwahrscheinlich. Lo­pi­na­vir kann während ei­ner Schwangerschaft an­ge­wendet werden, wenn es me­di­zinisch angezeigt ist.

Stillzeit
Studien an Ratten zeigten, dass Lo­pi­na­vir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimit­tel auch in die Muttermilch des Men­schen übergeht. Generell wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität
Tierstudien zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität. Daten vom Men­schen hinsichtlich der Wirkung von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir auf die Fertilität sind nicht verfügbar.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass Berichte über das Auftreten von Übelkeit während der Be­handlung mit Kaletra vorliegen (siehe Abschnitt 4.8).

a. Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

In klinischen Studien der Phasen II – IV wurde die Sicherheit von Kaletra an mehr als 2 600 Patienten untersucht. Über 700 dieser Patienten erhielten eine Dosierung von einmal täglich 800/200 mg (ent­sprechend 6 Kapseln oder 4 Ta­blet­ten). Zusammen mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern (NRTIs) wurde Kaletra in manchen Studien in Kombination mit Efa­vi­renz oder Ne­vi­ra­pin eingenommen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, bezogen auf die Kaletra-Therapie während klinischer Studien, waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie. Das Diarrhö-Risiko kann bei einmal täglicher Dosierung erhöht sein. Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen treten möglicherweise zu Beginn der Be­handlung auf, während Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie später entstehen können. Das Auftreten behandlungsbedingter Nebenwirkungen führte bei 7 % der Patienten aus den Phase-II- bis -IV-Studien zu ei­nem vorzeitigen Studienabbruch.

Es ist wichtig zu beachten, dass bei Patienten (einschließlich solcher mit Hypertriglyceridämie), die Kaletra erhielten, über Pan­krea­ti­tis berichtet wurde. Des Weiteren wurde selten über Verlängerungen des PR-Intervalls unter Kaletra-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Er­fahrungen bei Erwachsenen und Kindern:

Die folgenden Er­eignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Die Angaben zur Häufigkeit umfassen alle berichteten Er­eignisse von mittlerer bis schwerer Intensität, ungeachtet der Beurteilung des individuellen Zusammenhangs. Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht berechnet werden).

¹siehe Abschnitt 4.4: „Pan­krea­ti­tis und Lipide“

c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Von Patienten, die Ri­to­na­vir einnehmen und inhaliertes oder intranasal verabreichtes Flu­ti­ca­son­pro­pi­onat erhielten, wurde das Auftreten von Cushing-Syn­drom berichtet; dies kann auch mit anderen Cor­ti­co­ste­roi­den, die über das P450-3A-Enzymsystem metabolisiert werden, auftreten, z. B. Bu­de­so­nid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Unter Therapie mit Pro­te­asehemmern, insbesondere in Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern, wurde über eine Erhöhung der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se (CPK) sowie das Auftreten von Myalgien, Myositis und in seltenen Fällen auch Rhabdomyolyse berichtet.

Metabolische Parameter
Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde auch berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Be­handlungsbeginn einsetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofak­toren, fortgeschrittener HIV-Er­krankung oder Langzeitanwendung ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Häufigkeit dieser Fälle ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

d. Pädiatrische Bevölkerung

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern von 2 Jahren und älter ist mit dem Erwachsener vergleichbar (siehe Tabelle in Abschnitt b).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Bis heute liegen nur eingeschränkte Er­fahrungen bezüglich ei­ner aku­ten Überdosierung von Kaletra beim Men­schen vor.

Die bei Hunden be­ob­ach­teten Zeichen ei­ner Überdosierung be­stehen aus verstärktem Speichelfluss, Erbrechen und Diarrhö/abnor­ma­lem Stuhl. Bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigte sich eine verringerte Ak­ti­vi­tät, Ataxie, Abmagerung, De­hy­dra­ta­tion und Tremor.

Gegen die Überdosierung von Kaletra gibt es kein Antidot. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung von Kaletra sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Wenn notwendig, kann die Beseitigung von noch nicht resorbiertem Wirkstoff durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die Ver­ab­rei­chung von Ak­tiv­koh­le kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nicht resorbiertem Wirkstoff sein. Da Kaletra in hohem Maße an Pro­te­ine bindet, ist eine nennenswerte Elimination des Wirk­stoffs durch Dialyse nicht zu erwarten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: antivirale Mittel für die systemische Anwendung, antivirale Mittel zur Be­handlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR10

Wirkmechanismus
Lo­pi­na­vir ist der antivirale Wirkstoff von Kaletra. Lo­pi­na­vir ist ein Hem­mer der HIV-1- und HIV-2-Pro­te­asen. Die Hemmung der HIV-Pro­te­ase verhindert die Spaltung des gag-pol-Polyproteins und führt somit zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Vi­ren.

Einflüsse auf das Elek­tro­kar­dio­gramm
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebo- und ve­rumkontrollierten (einmal täglich 400 mg Mo­xi­flo­xa­cin) Crossover-Studie wurde das QTcF-Intervall bei 39 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über 12 Stunden an Tag 3 untersucht. Die maximalen Abweichungen der Mittelwerte (95-%-Konfidenzintervall) beim QTcF des Placebos betrugen 3,6 (6,3) bzw. 13,1 (15,8) für 400/100 mg zweimal täglich bzw. für hochdosiertes Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir (800/200 mg) zweimal täglich. Die induzierte Verlängerung des QRS-Intervalls von 6 ms auf 9,5 ms bei hochdosierter Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-Gabe (800/200 mg zweimal täglich) trug zu ei­ner QT-Verlängerung bei. Die beiden Regime resultieren aus der Exposition an Tag 3, die ungefähr 1,5- und 3fach höher lagen als diejenigen, die mit der empfohlenen einmal oder zweimal täglichen Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-Dosis bei konstanten Wirk­stoff­spie­geln be­ob­ach­tet wurden. Bei kei­nem der Probanden war eine Erhöhung der QTcF von ≥ 60 ms vom Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall, welches den klinisch relevanten Grenzwert von 500 ms überschritten hätte, zu beobachten.

In der glei­chen Studie wurde auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls bei den Probanden, die Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir an Tag 3 erhielten, be­ob­ach­tet. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervall reichten im 12-Stunden-Intervall nach Dosierung zwischen 11,6 ms bis 24,4 ms vom Ausgangswert. Das maximale PR-Intervall betrug 286 ms und es wurde kein AV-Block II. oder III. Gra­des be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Antivirale Aktivität in vitro
Die antivirale Aktivität von Lo­pi­na­vir in vitro ge­gen Labor- und klinische HIV-Stämme wurde an akut infizierten lymphoblastischen Zelllinien und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Ohne hu­manes Blutserum war die durchschnittliche IC₅₀ von Lo­pi­na­vir ge­gen 5 verschiedene Labor-HIV-Stämme 19 nM. In Abwesenheit und Anwesenheit von 50 % Humanserum betrug die durchschnittliche IC₅₀ von Lo­pi­na­vir ge­gen HIV-1_IIIB in MT4-Zel­len 17 nM bzw. 102 nM. In Abwesenheit von Humanserum war die durchschnittliche IC₅₀ von Lo­pi­na­vir ge­gen verschiedene klinische HIV-1-Isolate 6,5 nM.

Resistenz

In-vitro-Resistenz-Selektion
In vitro wurden HIV-1-Isolate mit re­du­zierter Emp­find­lichkeit ge­genüber Lo­pi­na­vir selektiert. In vitro wurden HIV-1-Stämme Lo­pi­na­vir allein sowie Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir in Bereichen, die den Kon­zen­tra­tionsverhältnissen im Serum bei ei­ner Kaletra-Therapie ent­sprechen, ausgesetzt. Genotypische und phänotypische Analysen von durch diese Passagen selektierten Vi­ren weisen darauf hin, dass Ri­to­na­vir bei diesen Kon­zen­tra­tio­nen keinen mess­ba­ren Einfluss auf die Selektion von Lo­pi­na­vir-resistenten Vi­ren hat.
Insgesamt legt die In-vitro-Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz von Lo­pi­na­vir mit anderen Pro­te­asehemmern nahe, dass eine verminderte Emp­find­lichkeit ge­genüber Lo­pi­na­vir mit ei­ner verringerten Emp­find­lichkeit ge­genüber Ri­to­na­vir und Indinavir korreliert, weni­ger eng aber mit ei­ner verringerten Emp­find­lichkeit ge­genüber Amprenavir, Sa­qui­na­vir und Nelfinavir.

Resistenz-Analyse in ARV-naiven Patienten
In klinischen Studien mit ei­ner limitierten Anzahl untersuchter Isolate wurde die Selektion der Resistenzen ge­gen Lo­pi­na­vir bei unbehandelten Patienten nicht be­ob­ach­tet ohne signifikante Pro­te­aseinhibitor-Resistenzen beim Ausgangswert. Weitere Einzelheiten werden unter den ent­sprechenden klinischen Studien beschrieben.

Resistenz-Analyse bei PI-vorbehandelten Patienten
Die Selektion der Resistenzen ge­gen Lo­pi­na­vir bei Patienten nach gescheiterter Pro­te­asehemmer-Therapie wurde durch Untersuchungen der Langzeitisolate von 19 mit Pro­te­asehemmern vorbehandelten Patienten in 2 Phase-II-Studien und ei­ner Phase-III-Studie charakterisiert. Diese Patienten hatten entweder eine unvollständige Suppression der Vi­rusreplikation oder einen virologischen Rebound nach ei­nem initialen Ansprechen auf eine Kaletra-basierte Therapie. Eine steigende In-vitro-Resistenz zwischen den Ausgangsisolaten und den Isolaten nach dem Rebound wurde nachgewiesen (definiert als das Aufkommen neuer Mutationen oder 2facher Änderung der phänotypischen Emp­find­lichkeit ge­genüber Lo­pi­na­vir). Zunehmende Resistenzen waren am häufigsten bei den Patienten, deren Ausgangsisolate mehrere Pro­te­aseinhibitor-assoziierte Mutationen aufwiesen, aber eine um das < 40fache verringerte Emp­find­lichkeit ge­gen Lo­pi­na­vir zu Studienbeginn hatten. Die Mutationen V82A, I54V und M461 traten am häufigsten auf. Die Mutationen L33F, I50V und V321 kombiniert mit I47V/A wurden ebenfalls be­ob­ach­tet. Die 19 Isolate zeigten einen 4,3fachen Anstieg der IC_50, verglichen mit den Ausgangsisolaten (von 6,2- bis 43fach, verglichen mit dem Wildtyp-Vi­rus).

Genotypische Korrelate mit verringerter phänotypischer Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit wurden in Vi­ren durch andere Pro­te­asehemmer selektiert. Untersucht wurde die antivirale Aktivität von Lo­pi­na­vir in vitro an 112 klinischen Isolaten von Patienten, bei denen die Therapie mit ei­nem oder mehreren Pro­te­asehemmern gescheitert war. Die Analyse zeigte folgende Mutationen von HIV-Pro­te­asen, die im Zusammenhang mit ei­ner verringerten In-vitro-Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit stehen: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V und L90M. Die mediane EC₅₀ von Lo­pi­na­vir ge­gen Isolate mit 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 und 8 – 10 Mutationen an den oben genannten Ami­nosäure-Positionen war 0,8-, 2,7-, 13,5- und 44,0fach höher als die EC₅₀ bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Bei allen 16 Vi­ren, die eine mehr als 20fache Veränderung ihrer Emp­find­lichkeit aufwiesen, fanden sich Mutationen an den Positionen 10, 54, 63 und 82 und/oder 84. Zusätzlich enthielten sie durchschnittlich 3 Mutationen an den Ami­nosäurepositionen 20, 24, 46, 53, 71 und 90. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Mutationen wurden die Mutationen V321 und I47A bei Vi­rusisolaten mit verringerter Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit bei mit Pro­te­asehemmern vorbehandelten Patienten unter Kaletra-Therapie be­ob­ach­tet und die Mutationen I47A und L76V bei Vi­rusisolaten mit verringerter Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit bei Patienten unter Kaletra-Therapie be­ob­ach­tet.

Eine Schlussfolgerung zur Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster unterliegt der Veränderung durch zusätzliche Informationen, und es wird empfohlen, stets die aktuellen Interpretationssysteme zum Analysieren der Ergebnisse von Resistenztests mit heranzuziehen.

Antivirale Wirkung von Kaletra bei Patienten nach Versagen ei­ner Pro­te­asehemmer-Therapie
Die klinische Bedeutung ei­ner verringerten Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit in vitro wurde bei 56 Patienten mit gescheiterter Mehrfach-Pro­te­asehemmer-Therapie untersucht, wobei das virologische Ansprechen auf die Kaletra-Therapie in Bezug auf den Ausgangsbefund des viralen Geno- und Phänotypus bewertet wurde. Die EC₅₀ von Lo­pi­na­vir bei 56 Ausgangs-Vi­rusisolaten war um das 0,6- bis 96fache höher als die EC₅₀ bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Nach 48-wöchiger Therapie mit Kaletra, Efa­vi­renz und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern wurden im Plasma ≤ 400 Kopien/ml HIV-RNA bei 93 % (25/27), 73 % (11/15) und 25 % (2/8) der Patienten, die eine < 10fach, 10‑ bis 40fach und > 40fach verringerte Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit aufwiesen, be­ob­ach­tet. Außerdem fand sich ein virologisches Ansprechen bei 91 % (21/23), 71 % (15/21) und 33 % (2/6) der Patienten mit 0 – 5, 6 – 7 und 8 ‑ 10 Mutationen der HIV-Pro­te­ase, die im Zusammenhang mit verringerter Lo­pi­na­vir-Emp­find­lichkeit in vitro steht. Da diese Patienten weder mit Kaletra noch mit Efa­vi­renz vorbehandelt waren, mag ein Teil dieses Befundes auf der antiviralen Aktivität von Efa­vi­renz beruhen, insbesondere bei Patienten, die stark Lo­pi­na­vir-resistente Vi­ren tragen. Die Studie enthielt keinen Vergleichsarm mit Patienten, die kein Kaletra erhielten.

Kreuzresistenz
Aktivität anderer Pro­te­asehemmer ge­genüber Isolaten, die Resistenzen ge­gen Lo­pi­na­vir nach ei­ner Kaletra-Therapie bei mit Pro­te­asehemmern vorbehandelten Patienten entwickelten: Die Kreuzresistenzen ge­genüber anderen Pro­te­asehemmern wurden in 18 Vi­rusisolaten untersucht, die während drei Phase-II-Studien und ei­ner Phase-III-Studie mit Kaletra Resistenzen ge­gen Lo­pi­na­vir bei mit Pro­te­asehemmern vorbehandelten Patienten entwickelt hatten. Die mediane IC₅₀ von Lo­pi­na­vir war bei diesen 18 Vi­rusisolaten zu Be­handlungsbeginn beziehungsweise beim Rebound 6,9- bzw. 63fach erhöht im Vergleich mit dem Wildtyp-Vi­rus. Im Allgemeinen behielten (wenn bereits kreuzresistent zu Beginn der Kaletra-Therapie) oder entwickelten die Rebound-Vi­rusisolate signifikante Kreuzresistenzen ge­genüber Indinavir, Sa­qui­na­vir und Ata­za­na­vir. Eine mäßige Abnahme der Amprenavir-Aktivität mit ei­nem medianen Anstieg der IC₅₀ um das 3,7- bis 8fache der Ba­sis- bzw. Rebound-Vi­rusisolate wurde be­ob­ach­tet. Isolate behielten ihre Emp­find­lichkeit ge­genüber Tip­ra­na­vir mit ei­ner medianen Erhöhung der IC₅₀ beim Ausgang und Rebound von 1,9- bzw. 1,8fach im Vergleich zum Wildtyp-Vi­rus. Für wei­te­re Informationen zur Anwendung von Tip­ra­na­vir bei der Be­handlung von Lo­pi­na­vir-resistenter HIV-1-Infektion, einschließlich genotypischer Prädiktoren, bezüglich des Ansprechens siehe Fachinformation von Aptivus.

Klinische Ergebnisse
Der Einfluss von Kaletra (in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Sub­stan­zen) auf biologische Marker (Plasma-HIV-RNA-Spiegel und CD4+-T-Zellzahl) wurde in kontrollierten Studien mit Kaletra über 48 bis 360 Wochen untersucht.

Anwendung bei Erwachsenen

Patienten ohne vorhergehende anti­retro­vi­ra­le Vorbehandlung

M98-863 war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie mit 653 anti­retro­vi­ral naiven Patienten, welche Kaletra (zweimal täglich 400/100 mg) mit Nelfinavir (dreimal täglich 750 mg) plus Sta­vu­din und La­mi­vu­din verglich. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellzahl lag bei 259 Zel­len/mm³ (2 bis 949 Zel­len/mm³) und die durchschnittliche Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,9 log₁₀ Kopien/ml (2,6 bis 6,8 log₁₀ Kopien/ml).

Tabelle 1

*Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversager betrachtet.
† p < 0,001

113 mit Nelfinavir behandelte Patienten und 74 mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir behandelte Patienten hatten eine HIV-RNA über 400 Kopien/ml während der Be­handlung ab Woche 24 bis Woche 96. Isolate konnten von 96 dieser Nelfinavir-behandelten Patienten und 51 der Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-behandelten Patienten für eine Resistenztestung amplifiziert werden. Eine Resistenz ge­genüber Nelfinavir, definiert als das Vorhandensein der D30N- oder L90M-Mutation der Pro­te­ase, wurde bei 41/96 (43 %) der Patienten be­ob­ach­tet. Eine Resistenz ge­genüber Lo­pi­na­vir, definiert als das Vorhandensein primärer Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Pro­te­ase (siehe oben), wurde bei 0/51 (0 %) der Patienten be­ob­ach­tet. Das Fehlen der Resistenz ge­genüber Lo­pi­na­vir wurde durch eine phänotypische Analyse bestätigt.

In der offenen, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Studie M05-730 wurde die Be­handlung mit Kaletra 800/200 mg einmal täglich plus Tenofovir DF und Em­tri­ci­ta­bin mit Kaletra 400/100 mg zweimal täglich plus Tenofovir DF und Em­tri­ci­ta­bin bei 664 Patienten ohne anti­retro­vi­ra­le Vorbehandlung verglichen. In Anbetracht der pharmakokinetischen Interaktion zwischen Kaletra und Tenofovir (siehe Abschnitt 4.5) sind die Ergebnisse dieser Studie möglicherweise nicht exakt auf andere Therapieschemata, die zusammen mit Kaletra an­ge­wendet werden, übertragbar. Die Patienten, randomisiert im Verhältnis 1 : 1, erhielten entweder Kaletra 800/200 mg einmal täglich (n = 333) oder Kaletra 400/100 mg zweimal täglich (n = 331). Es gab eine wei­te­re Stratifizierung innerhalb jeder Grup­pe (Ta­blet­te versus Weichkapsel) im Verhältnis 1 : 1. Die Patienten erhielten 8 Wochen lang entweder die Ta­blet­te oder die Weichkapsel. Danach nahmen alle Patienten für die restliche Dauer der Studie entweder einmal oder zweimal täglich die Ta­blet­ten ein. Die Patienten erhielten einmal täglich Em­tri­ci­ta­bin 200 mg und einmal täglich Tenofovir DF 300 mg (ent­sprechend 245 mg Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil). Die im Studienprotokoll definierte Nicht-Unterlegenheit der einmal täglichen Dosierung im Vergleich zur zweimal täglichen galt als nachgewiesen, wenn die untere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls (95 % CI) für die Differenz des An­teils der auf die Therapie ansprechenden Patienten (einmal täglich minus zweimal täglich) in Woche 48 den Wert ‑12 % nicht einschloss. Das durchschnittliche Alter der in die Studie aufgenommenen Patienten betrug 39 Jahre (19 bis 71 Jahre); 75 % waren weiß (Kaukasier) und 78 % waren männlich. Der durchschnittliche Ausgangswert der Zahl der CD4+-T-Zel­len betrug 216 Zel­len/mm³ (20 bis 775 Zel­len/mm³); der durchschnittliche Ausgangswert der HIV-1-RNA im Plasma lag bei 5,0 log₁₀ Kopien/ml (1,7 bis 7,0 log₁₀ Kopien/ml).

Tabelle 2

In Woche 96 waren die Ergebnisse der genotypischen Resistenztestung von 25 Patienten in der Grup­pe der einmal täglichen Dosierung und von 26 Patienten in der Grup­pe der zweimal täglichen Dosierung, die ein inkomplettes virologisches Ansprechen hatten, verfügbar. In der Grup­pe der einmal täglichen Dosierung wies kein Patient eine Lo­pi­na­vir-Resistenz auf. In der Grup­pe der zweimal täglichen Dosierung konnte bei ei­nem Patienten, bei dem zu Beginn eine signifikante Pro­te­aseinhibitor-Resistenz be­ob­ach­tet wurde, eine zusätzliche Lo­pi­na­vir-Resistenz während der Studie nachgewiesen werden.

Ein langanhaltendes virologisches Ansprechen auf Kaletra (in Kombination mit nukleosidischen/nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern) wurde ebenfalls in ei­ner klei­neren Phase-II-Studie (M97-720) über 360 Wochen be­ob­ach­tet. In dieser Studie wurden ursprünglich einhundert Patienten mit Kaletra behandelt (51 Patienten, die zweimal täglich 400/100 mg erhielten und 49 Patienten, die entweder zweimal täglich 200/100 mg oder zweimal täglich 400/200 mg erhielten). Alle Patienten wechselten zwischen Woche 48 und 72 in die offene Kaletra-Studie mit der Dosierung von zweimal täglich 400/100 mg. 39 Patienten (39 %) brachen die Studie ab, einschließlich 16 Abbrüche (16 %) aufgrund von Nebenwirkungen, die in ei­nem Fall zum Tod führten. 61 Patienten beendeten die Studie (35 Patienten erhielten die empfohlene Dosierung von zweimal täglich 400/100 mg während der gesamten Studie).

Tabelle 3

Während der 360 Be­handlungswochen wurden genotypische Analysen von Vi­rusisolaten bei 19 von 28 Patienten mit ei­ner bestätigten HIV-RNA über 400 Kopien/ml erfolgreich durchgeführt. Die Analysen wiesen keine primären Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Pro­te­ase (Ami­nosäurepositionen 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder phänotypische Resistenz der Pro­te­aseinhibitoren auf.

Antiretroviral vorbehandelte Patienten

In der ran­do­mi­sier­ten, offenen Studie M06-802 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und die antivirale Aktivität der einmal täglichen mit der zweimal täglichen Dosierung von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-Ta­blet­ten bei 599 Patienten mit nachweisbarer Vi­ruslast während ihrer laufenden antiviralen Therapie verglichen. Die Patienten waren nicht mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir vorbehandelt. Die Patienten, randomisiert im Verhältnis 1 : 1, erhielten entweder Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir 800/200 mg einmal täglich (n = 300) oder Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir 400/100 mg zweimal täglich (n = 299). Die Patienten erhielten mindestens zwei nukleosidische/nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hem­mer, die ihr Arzt ausgewählt hatte. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren mäßig mit Pro­te­aseinhibitoren vorbehandelt, mehr als die Hälfte der Patienten hatte zuvor keine Be­handlung mit Pro­te­aseinhibitoren erhalten und ungefähr 80 % der Patienten wiesen einen Vi­russtamm mit weni­ger als 3 PI-Mutationen auf. Das durchschnittliche Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 41 Jahre (21 bis 73 Jahre); 51 % waren Kaukasier und 66 % waren männlich. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zel­len betrug 254 Zel­len/mm³ (4 bis 952 Zel­len/mm³) und die durchschnittliche Ausgangsplasma HIV-1-RNA betrug 4,3 log₁₀ Kopien/ml (1,7 bis 6,6 log₁₀ Kopien/ml). Ungefähr 85 % der Patienten hatten eine Vi­ruslast von < 100 000 Kopien/ml.

Tabelle 4

In Woche 48 waren die Ergebnisse der genotypischen Resistenztestung von 75 Patienten in der Grup­pe der einmal täglichen Dosierung und von 75 Patienten in der Grup­pe der zweimal täglichen Dosierung, die ein inkomplettes virologisches Ansprechen hatten, verfügbar. In der Grup­pe der einmal täglichen Dosierung wiesen 6/75 (8 %) Patienten neue primäre Pro­te­aseinhibitor-Mutationen auf (Position 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), ebenso wie 12/77 (16 %) Patienten der Grup­pe mit der zweimal täglichen Dosierung.

Anwendung bei Kindern

In der offenen Studie M98-940 mit Kaletra Lösung wurden 100 anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelte (44 %) sowie vorbehandelte (56 %) Kinder untersucht. Kein Studienteilnehmer erhielt zuvor nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hem­mer. Unter Ran­do­mi­sie­rung erhielten Patienten entweder 230 mg Lo­pi­na­vir/57,5 mg Ri­to­na­vir pro m² oder 300 mg Lo­pi­na­vir/75 mg Ri­to­na­vir pro m². Nicht vorbehandelte Studienteilnehmer wurden zudem mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern behandelt. Bereits vorbehandelte Studienteilnehmer erhielten auch Ne­vi­ra­pin in Kombination mit bis zu zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern. Nach 3-wöchiger Therapie wurden Verträglichkeit, Wirk­samkeit und die pharmakokinetischen Profile der beiden Dosierungen bei jedem Studienteilnehmer ausgewertet. Danach wurde die Therapie bei allen Teilnehmern mit ei­ner Dosis von 300/75 mg pro m² fortgesetzt. Das durchschnittliche Patientenalter betrug 5 Jahre (6 Monate bis zu 12 Jahre), 14 Teilnehmer waren jünger als 2 Jahre und 6 Patienten 1 Jahr oder jünger. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zel­len lag bei 838 Zel­len/mm³ und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,7 log₁₀ Kopien/ml.

Tabelle 5

KONCERT/PENTA 18 ist eine prospektive, multizentrische, ran­do­mi­sier­te, offene Studie, welche die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner zweimal täglichen versus ei­ner einmal täglichen gewichtsbasierten Dosierung von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir 100 mg/25 mg Ta­blet­ten als Teil ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (cART) in virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Kindern untersuchte (n = 173). Die Kinder waren für diese Studie geeignet, wenn sie < 18 Jahre waren, ≥ 15 kg wogen, eine anti­retro­vi­ra­le Kombinationstherapie (cART) mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir erhielten, plasmatische HIV-1-Ribonukleinsäure(RNA)-Kon­zen­tra­tio­nen < 50 Kopien/ml seit mindestens 24 Wochen hatten und in der Lage waren, Ta­blet­ten zu schlucken. In Woche 48 war die Wirk­samkeit und Sicherheit der zweimal täglichen Dosierung in der pädiatrischen Grup­pe (n = 87) mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir 100 mg/25 mg Ta­blet­ten vergleichbar mit den Ergebnissen von Wirk­samkeit und Sicherheit von früheren Erwachsenen- und Kinderstudien, in denen Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir zweimal täglich an­ge­wendet wurde. Während der 48-wöchigen Nachbeobachtungszeit war der prozentuale An­teil der Patienten mit ei­nem bestätigten Wiederanstieg der Vi­ruslast (Reboundeffekt) ≥ 50 Kopien/ml in der Grup­pe der pädiatrischen Patienten, die Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir einmal täglich erhielten (12 %), höher als bei Patienten, die die zweimal tägliche Dosierung erhielten (8 %, p = 0,19). Begründet wird dies hauptsächlich mit ei­ner geringeren Adhärenz in der Grup­pe, die Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir einmal täglich einnahm. Die Wirk­samkeitsdaten zugunsten der zweimal täglichen Dosierung werden durch Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern gestützt, so dass das zweimal tägliche Dosierungsregime sich als deutlich vorteilhafter darstellt (siehe Abschnitt 5.2).

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lo­pi­na­vir in Kombination mit Ri­to­na­vir untersucht. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Grup­pen be­ob­ach­tet. Lo­pi­na­vir wird hauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ri­to­na­vir hemmt die Metabolisierung von Lo­pi­na­vir und erhöht dadurch den Lo­pi­na­vir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe von zweimal täglich 400/100 mg Kaletra im Steady State durchschnittlich zu 15- bis 20fach höheren Lo­pi­na­vir-Kon­zen­tra­tio­nen als von Ri­to­na­vir bei HIV-infizierten Patienten. Die Plasmaspiegel von Ri­to­na­vir betragen weni­ger als 7 % jener Spiegel ei­ner zweimal täglichen Gabe von 600 mg Ri­to­na­vir. In vitro ist die antivirale EC₅₀ von Lo­pi­na­vir ca. 10fach nied­ri­ger als von Ri­to­na­vir. Die antivirale Wirkung von Kaletra ist daher auf Lo­pi­na­vir zurückzuführen.

Resorption
Mehrfachgaben von zweimal täglich 400/100 mg Kaletra über 2 Wochen ohne Nahrungseinschränkung führten zu ei­ner durchschnittlichen Lo­pi­na­vir-Spitzenkon­zentration im Plasma von 12,3 ± 5,4 µg/ml (C_max ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde. Die durchschnittliche Minimalkon­zentration im Steady State vor Einnahme der Morgendosis betrug 8,1 ± 5,7 µg/ml. Die Lo­pi­na­vir-AUC bei ei­nem Dosis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnitt bei 113,2 ± 60,5 µg • h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lo­pi­na­vir in Kombination mit Ri­to­na­vir wurde beim Men­schen nicht ermit­telt.

Einfluss von Nahrungsmit­teln auf die orale Resorption
Nach Gabe ei­ner 400/100 mg Einzeldosis Kaletra Ta­blet­ten nach Einnahme ei­ner Mahlzeit (hoher Fettanteil, 872 kcal, 56 % Fettanteil) wurden im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand keine signifikanten Veränderungen der C_max und der AUC_inf be­ob­ach­tet. Deshalb können Kaletra Ta­blet­ten mit ei­ner Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Kaletra Ta­blet­ten haben zudem unabhängig von der Nahrungszufuhr eine geringere pharmakokinetische Schwankungsbreite gezeigt, verglichen mit Kaletra Weichkapseln.

Verteilung
Im Steady State ist Lo­pi­na­vir zu ca. 98 – 99 % an Serumproteine ge­bun­den. Lo­pi­na­vir bindet an das saure alpha-1-Glykoprotein (AAG) und Al­bu­min, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nach zweimal täglich 400/100 mg Kaletra bleibt die Lo­pi­na­vir-Pro­te­inbindung im Steady State im gesamten Kon­zen­tra­tionsbereich konstant und ist bei Probanden und HIV-positiven Patienten vergleichbar.

Biotransformation
In-vitro-Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Le­ber weisen darauf hin, dass Lo­pi­na­vir in erster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lo­pi­na­vir wird in hohem Maße durch das hepatische Cytochrom-P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A, metabolisiert. Ri­to­na­vir, ein starker Hem­mer des CYP3A, hemmt die Verstoffwechselung von Lo­pi­na­vir und führt dadurch zu ei­nem Anstieg des Lo­pi­na­vir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Men­schen mit ¹⁴C-markiertem Lo­pi­na­vir unter Einzelgabe von 400/100 mg Kaletra zeigte, dass 89 % der Plasmaradioaktivität auf die aktive Muttersubstanz zurückzuführen sind. Es wurden mindestens 13 durch oxidativen Abbau von Lo­pi­na­vir entstandene Metaboliten beim Men­schen nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten mit antiviraler Wirkung sind das 4‑Oxo‑ und 4‑Hy­dro­xy-Epimerenpaar; sie umfassen jedoch nur einen geringen Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ri­to­na­vir induziert Stoffwechselenzyme, was zu ei­ner Verstärkung der eigenen Metabolisierung und wahrscheinlich auch der von Lo­pi­na­vir führt. Bei Mehrfachgabe von Lo­pi­na­vir sinkt die Lo­pi­na­vir-Talspiegelkon­zentration vor der neuerlichen Gabe mit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10 – 14 Tagen.

Elimination
Nach ei­ner 400/100 mg ¹⁴C-Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-Dosis werden ca. 10,4 ± 2,3 % und 82,6 ± 2,5 % der eingenommenen ¹⁴C-Lo­pi­na­vir-Dosis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lo­pi­na­vir wurde zu rund 2,2 % bzw. 19,8 % der verabreichten Dosis im Urin bzw. Stuhl gefunden. Nach Mehrfachgabe werden weni­ger als 3 % der Lo­pi­na­vir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkon­zentration bis Minimalkon­zentration) von Lo­pi­na­vir bei ei­nem 12-stündigen Dosis-Intervall liegt bei ungefähr 5 – 6 Stunden, die scheinbare Lo­pi­na­vir-Clearance (CL/F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde.

Einmal tägliche Dosierung: Die Pharmakokinetik der einmal täglichen Dosierung von Kaletra wurde bei HIV-infizierten Patienten ohne anti­retro­vi­ra­le Vorbehandlung untersucht. Als Teil ei­nes einmal täglichen Be­handlungsschemas wurde Kaletra 800/200 mg in Kombination mit Em­tri­ci­ta­bin 200 mg und Tenofovir DF 300 mg an­ge­wendet. Eine Mehrfachdosierung von Kaletra 800/200 mg einmal täglich über 2 Wochen, unabhängig von den Mahlzeiten (n = 16), ergab ungefähr 6 Stunden nach Einnahme eine durchschnittliche (± Standardabweichung) maximale Lo­pi­na­vir-Plasmakon­zentration (C_max) von 14,8 ± 3,5 µg/ml. Die durchschnittliche Minimalkon­zentration (C_through) im Steady State vor der morgendlichen Dosis betrug 5,5 ± 5,4 µg/ml. Die Lo­pi­na­vir-AUC über ein 24-Stunden- Dosierungsintervall betrug durchschnittlich 206,5 ± 89,7 µg • h/ml.

Verglichen mit dem zweimal täglichen Dosierschema ist die einmal tägliche Dosierung mit ei­ner Reduktion der C_min/C_through-Werte um et­wa 50 % verbunden.

Besondere Patientengruppen

Kinder

Bei Kleinkindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Er­fahrungen zur Pharmakokinetik vor. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra Lösung zum Einnehmen bei ei­ner Dosis von zweimal täglich 300/75 mg/m² und zweimal täglich 230/57,5 mg/m² wurden an insgesamt 53 Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 12 Jahren untersucht. Nach Einnahme von zweimal täglich 230/57,5 mg/m² Kaletra Lösung zum Einnehmen ohne Ne­vi­ra­pin (n = 12) betrugen AUC, C_max und C_min von Lo­pi­na­vir im Steady State durchschnittlich 72,6 ± 31,1 μg • h/ml, 8,2 ± 2,9 bzw. 3,4 ± 2,1 µg/ml und 85,8 ± 36,9 μg • h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml bzw. 3,6 ± 3,5 μg/ml nach Einnahme von zweimal täglich 300/75 mg/m² Kaletra in Kombination mit Ne­vi­ra­pin (n = 12). Dosen von zweimal täglich 230/57,5 mg/m² ohne Ne­vi­ra­pin bzw. 300/75 mg/m² mit Ne­vi­ra­pin ergaben Lo­pi­na­vir-Plasmakon­zentrationen, die vergleichbar sind mit denen bei erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 400/100 mg ohne Ne­vi­ra­pin erhielten.

Geschlecht, Rasse und Alter
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei älteren Men­schen wurden nicht untersucht. Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters‑ oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede be­ob­ach­tet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht entdeckt.

Schwangerschaft und Postpartum
In ei­ner offenen pharmakokinetischen Studie erhielten 12 HIV-infizierte schwangere Frauen unterhalb der 20. Schwangerschaftswoche und mit ei­ner kombinierten antiviralen Therapie initial 400 mg/100 mg Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir (zweimal 200 mg/50 mg Ta­blet­ten) zweimal täglich bis zur 30. Schwangerschaftswoche. In der 30. Schwangerschaftswoche wurde die Dosis auf 500 mg/125 mg (zweimal 200 mg/50 mg Ta­blet­ten und eine 100 mg/25 mg Ta­blet­te) zweimal täglich erhöht bis 2 Wochen nach der Geburt. Die Lo­pi­na­vir-Plasmakon­zentrationen wurden über 4 je 12-Stundenperioden während des zweiten Trimenons (20. bis 24. Schwangerschaftswoche), im dritten Trimenon vor der Dosiserhöhung (30. Schwangerschaftswoche), im dritten Trimenon nach der Dosiserhöhung (32. Schwangerschaftswoche) und 8 Wochen nach der Geburt ge­mes­sen. Die Dosiserhöhung ergab keinen signifikanten Anstieg der Lo­pi­na­vir-Plasmakon­zentration.

In ei­ner wei­te­ren offenen pharmakokinetischen Studie erhielten 19 HIV-infizierte schwangere Frauen bereits vor Beginn der Schwangerschaft zweimal täglich 400 mg/100 mg Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir als Teil ei­ner antiviralen Kombinationstherapie. Eine Anzahl von Blutproben wurde vor Einnahme des Arzneimit­tels, in Intervallen über den Verlauf von 12 Stunden im zweiten und dritten Trimenon, zum Zeitpunkt der Geburt und 4 bis 6 Wochen nach der Geburt (bei Frauen, die die Be­handlung nach der Entbindung fortführten) gesammelt für pharmakokinetische Analysen von Gesamt- und unge­bun­denen Spiegeln der Lo­pi­na­vir-Plasmakon­zentrationen.

Die pharmakokinetischen Daten von HIV-1-infizierten schwangeren Frauen, die 400 mg/100 mg Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir zweimal täglich erhielten, sind in Tabelle 6 dargestellt (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 6

Niereninsuffizienz
Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Kaletra bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Da die Ausscheidung von Lo­pi­na­vir über die Niere zu vernachlässigen ist, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.

Le­berinsuffizienz
In ei­ner Mehrfachdosis-Studie mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir 400/100 mg, zweimal täglich verabreicht, wurden die pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Lo­pi­na­vir von HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Le­berfunktionsstörung mit denen von HIV-infizierten Patienten mit normaler Le­berfunktion verglichen. Ein begrenzter Anstieg der Gesamtkon­zentration an Lo­pi­na­vir um et­wa 30 % wurde be­ob­ach­tet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe Abschnitt 4.2).

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen bei Nagern und Hunden erwiesen sich Le­ber, Niere, Schilddrüse, Milz und zirkulierende rote Blutzellen als die wichtigsten Zielor­gane. Bei den Le­berveränderungen handelte es sich um eine zelluläre Schwellung mit fokaler Degeneration. Diese Ver­än­de­run­gen sind vergleichbar oder weni­ger ausgeprägt als die bei der klinischen Anwendung am Men­schen, obwohl die Dosis bei Tieren um das 6fache über der empfohlenen klinischen Dosierung lag. Eine leichte Degeneration der Nierentubuli war auf Mäuse be­schränkt, die mindestens die zweifache Dosierung der empfohlenen Dosis für den Men­schen erhielten. Bei Ratten und Hunden zeigte sich keine Veränderung an den Nieren. Bei Ratten führte der verringerte Serumthyroxinwert zu ei­nem Anstieg der TSH-Freisetzung, die wiederum eine follikuläre Zellhypertrophie der Schilddrüse zur Folge hatte. Diese Ver­än­de­run­gen waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel und zeigten sich nicht bei Mäusen und Hunden. Bei Ratten wurde eine Anisozytose und Poikilozytose, bei gleichzeitig negativem Coombs-Test, be­ob­ach­tet; nicht jedoch bei Mäusen und Hunden. Eine Vergrößerung der Milz mit Histiozytose wurde bei Ratten, nicht aber bei anderen Tierarten gefunden. Cholesterinwerte waren erhöht bei Nagern, nicht jedoch bei Hunden; die Triglyceridwerte waren nur bei Mäusen erhöht.

In In-vitro-Studien wurden klonierte hu­mane Herz-Ka­li­umkanäle (HERG) bei der höchsten getesteten Kon­zen­tra­tion von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir um 30 % gehemmt. Diese Kon­zen­tra­tion ent­spricht ei­ner Lo­pi­na­virexposition, die 7fach über den to­talen und 15fach über den freien Plasmaspitzenkon­zentrationen liegt, die beim Men­schen bei der höchsten empfohlenen therapeutischen Dosis erreicht werden. Im Gegensatz dazu zeigten ähnliche Kon­zen­tra­tio­nen von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir an Purkinje-Fasern des Hundeherzens keine Verzögerung der Repolarisierung. Niedrigere Kon­zen­tra­tio­nen von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir verursachten keine signifikante Blockade des (HERG-)Ka­li­umstroms. Ge­we­beverteilungsstudien bei Ratten deuten auf keine signifikante kardiale Retention der aktiven Substanz hin; der 72-Stunden-AUC-Wert im Herzen betrug ungefähr 50 % der ge­mes­senen AUC im Plasma. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die kardialen Lo­pi­na­virspiegel signifikant höher als die Plasmaspiegel sind.

Bei Hunden wurden auffällige U‑Wellen im Elek­tro­kar­dio­gramm be­ob­ach­tet, die mit verlängertem PR‑Intervall und Bradykardie assoziiert waren. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch Elek­tro­lyt­stö­run­gen verursacht wurden.

Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt, jedoch kön­nen mögliche kardiale Wirkungen des Arzneimit­tels beim Men­schen nicht ausgeschlossen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

Über Embryofetotoxizität (Fehlgeburt, verringerte fötale Lebensfähigkeit, verringertes fötales Körpergewicht, hö­he­re Häufigkeit von Skelettveränderungen) und postnatale Entwicklungstoxizität (verringerte Überlebensfähigkeit der Jungen) wurde bei Ratten nach Gabe von toxischen Dosen an die Muttertiere berichtet. Die systemische Exposition von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir bei toxischen Dosen für die Muttertiere und für die Entwicklung war nied­ri­ger als die empfohlene therapeutische Exposition am Men­schen.

Die Langzeitstudien zur Karzinogenität von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir an Mäusen lassen eine nicht genotoxische, mitogene Induktion von Le­bertumoren erkennen, die im Allgemeinen als wenig relevant für die Risikoeinschätzung beim Men­schen erachtet wird.

Bei Karzinogenitätsstudien an Ratten wurden keine Tumoren be­ob­ach­tet. In den bisher durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test, Mäuselymphomtest, Mausmikronukleustest und Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­test mit menschlichen Lym­pho­zy­ten, erwies sich Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir weder als mutagen noch als klastogen.

Der Ta­blet­tenkern enthält:
Co­po­vi­don
Sor­bi­tan­lau­rat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat

Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid
Ma­cro­gol 400
Hypro­lo­se
Tal­kum
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­cro­gol 3350
Ei­sen(III)-oxid E172
Poly­sor­bat 80

Nicht zutreffend.

Flaschen: 2 Jahre.

Nicht über 25 ºC lagern.

Flaschen aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE), verschlossen mit ei­nem Pro­pylendeckel. Jede Flasche enthält 120 Ta­blet­ten.
Es sind zwei Packungsgrößen erhältlich:

• 1 Flasche mit 120 Ta­blet­ten

• Mehrstückpackungen mit 360 (3 Flaschen mit je 120) Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.