Norspan^® 5, 10, 20 µg/h Transdermales Pflaster

Be­handlung von mit­telstarken nicht-malignen Schmerzen, wenn ein Opioid zum Erreichen ei­ner adäquaten An­alge­sie notwendig ist.

Norspan ist nicht zur Be­handlung aku­ter Schmerzen geeignet.

Norspan wird an­ge­wendet bei Erwachsenen.

Dosierung

Norspan sollte jeden 7. Tag appliziert werden.

Patienten ab 18 Jahren
Als Initialdosis sollte die nied­rigste Dosis Norspan (Norspan 5 Mi­kro­gramm/Stunde transdermales Pflaster) an­ge­wendet werden. Die Opi­o­id­anam­ne­se des Patienten (siehe Abschnitt 4.5), sowie der derzeitige Allgemeinzustand und klinische Zustand des Patienten sind dabei zu berücksichtigen.

Dosistitration
Bei Einleitung der Therapie mit Norspan sind nach Bedarf gegebenenfalls zusätzlich schnell wirksame An­alge­ti­ka erforderlich (siehe Abschnitt 4.5), bis unter Norspan eine analgetische Wirkung erreicht ist.

Während des Ti­trationsprozesses kann die Dosis alle 3 Tage (72 Stunden) angepasst werden. Danach sollte das 7-Tage Dosis Intervall eingehalten werden. Weitere Dosissteigerungen kön­nen dann je nach Notwendigkeit ei­ner wei­te­ren Schmerzlinderung und ent­sprechend des analgetischen Ansprechens des Patienten auf das Pflaster erfolgen.

Zur Dosissteigerung sollte das ge­genwärtig applizierte Pflaster durch ein Pflaster mit hö­he­rer Wirkstärke ersetzt oder eine Kombination von Pflastern an ver­schie­de­nen Körperstellen an­ge­wendet werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen. Es wird empfohlen, nicht mehr als zwei Pflaster gleichzeitig zu applizieren und die maximale Gesamtdosis von 40 Mi­kro­gramm/Stunde Norspan nicht zu überschreiten. In den darauffolgenden 3 bis 4 Wochen sollte kein neues Pflaster auf dieselbe Hautpartie appliziert werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten sind sorgfältig und regelmäßig zu überwachen, um die optimale Dosis und Be­hand­lungs­dauer zu bestimmen.

Falls keine adäquate Schmerzkontrolle erreicht wird, sollte das Vorliegen ei­ner Hyperalgesie, Gewöhnung und ein Fortschreiten der zugrunde liegenden Er­krankung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Dosisverringerung von Norspan, ein Absetzen der Therapie mit Norspan oder eine Neubewertung der Therapie kann angezeigt sein.

Umstellung von Opi­o­iden
Norspan kann als alterna­ti­ve Be­handlung zu anderen Opi­o­iden an­ge­wendet werden. Bei solchen Patienten sollte die Be­handlung mit der nied­rigsten verfügbaren Dosis (Norspan 5 Mi­kro­gramm/Stunde transdermales Pflaster) eingeleitet und während der Dosistitration je nach Bedarf zusätzlich ein kurz wirksames Analgetikum (siehe Abschnitt 4.5) an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Norspan bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Änderung der Dosierung von Norspan erforderlich.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine spezielle Dosis­an­pas­sung von Norspan erforderlich.

Patienten mit Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit ei­ner leichten bis mäßig eingeschränkten Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung von Norspan erforderlich.

Bu­pre­nor­phin wird in der Le­ber metabolisiert. Ausmaß und Dauer sei­ner Wirkung kann bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion verändert sein. Deshalb sollten diese Patienten bei der Be­handlung mit Norspan sorgfältig be­ob­ach­tet werden.

Bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz kann es während der Be­handlung mit Norspan zu ei­ner Akkumulation von Bu­pre­nor­phin kommen. Bei diesen Patienten sollte eine alterna­ti­ve Be­handlung erwogen und Norspan, wenn überhaupt, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Art der Anwendung

Anwendung
Das Pflaster sollte 7 Tage lang getragen werden. Das Pflaster darf nicht geteilt oder in Tei­le ge­schnit­ten werden.

Ap­pli­kation des Pflasters
Um eine wirksame An­alge­sie von Bu­pre­nor­phin zu gewährleisten und das Potenzial von Hautreaktionen zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4), sollten die folgende Anwendungshinweise beachtet werden:

Norspan sollte auf nicht gereizte, intakte Haut an der Außenseite des Oberarms, am oberen Brustkorb, oberen Rücken oder seitlich am Brustkorb appliziert werden, nicht jedoch auf Hautpartien mit großen Narben. Norspan sollte auf relativ unbehaarte oder fast unbehaarte Hautpartien aufgeklebt werden. Wenn keine ent­sprechenden Stellen zur Verfügung stehen, sollten die Haare an der Ap­pli­kationsstelle mit der Schere entfernt und nicht rasiert werden.

Wenn die Ap­pli­kationsstelle ge­rei­nigt werden muss, sollte dazu nur sauberes Was­ser verwendet werden. Sei­fen, Al­ko­hol, Öle, Lotionen oder Scheuermit­tel dürfen nicht verwendet werden. Die Haut muss vor Aufkleben des Pflasters tro­cken sein. Norspan sollte unmit­telbar nach der Entnahme aus dem versiegelten Beutel aufgeklebt werden. Nach Entfernen der Schutzfolie sollte das transdermale Pflaster mit der Handfläche ungefähr 30 Sekunden lang fest angedrückt werden. Dabei sollte sicher­ge­stellt werden, dass das Pflaster vollständig in Kontakt mit der Haut ist, vor allem an den Rändern. Wenn sich die Ränder des Pflasters abzulösen beginnen, kön­nen diese mit ei­nem geeigneten Heftpflaster wieder festgeklebt werden, so dass eine siebentägige Tragezeit gewährleistet ist.

Das Pflaster sollte kontinuierlich 7 Tage lang getragen werden.
Das Pflaster wird durch Baden, Duschen oder Schwimmen nor­mal­erweise nicht beschädigt. Wenn sich ein Pflaster ablöst, sollte ein Neues aufgeklebt und 7 Tage lang getragen werden.

Dauer der Anwendung
Norspan darf auf keinen Fall länger als unbedingt notwendig an­ge­wendet werden. Wenn ent­sprechend Art und Schwere der Er­krankung eine Langzeit-Schmerzbehandlung mit Norspan erforderlich ist, sollte sorgfältig und regelmäßig überprüft werden (gegebenenfalls durch Einlegen von Anwendungspausen), ob und in welchem Umfang eine Weiterbehandlung erforderlich ist.

Be­handlungsziele und Absetzen der Be­handlung
Vor Beginn der Be­handlung mit Norspan sollte eine Be­handlungsstrategie, einschließlich Be­hand­lungs­dauer und Be­handlungszielen sowie ein Plan für das Be­handlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Über­ein­stimmung mit den Leitlinien zur Schmerztherapie vereinbart werden. Während der Be­handlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Be­handlung zu beurteilen, die Beendigung der Be­handlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Therapie mit Norspan nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Ent­zugs­er­schei­nun­gen zu vermeiden. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit ei­ner Hyperalgesie, ei­ner Gewöhnung (Toleranz) und ei­ner Progression der Grund­erkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Entfernen des Pflasters nehmen die Bu­pre­nor­phin-Se­rum­kon­zen­tra­tionen langsam ab, so dass der analgetische Effekt über einen gewissen Zeitraum weiter be­steht. Dies ist zu berücksichtigen, wenn sich an eine Therapie mit Norspan eine Therapie mit anderen Opi­o­iden anschließen soll. Allgemein gilt, dass ein Opioid zur Folgebehandlung nicht vor Ablauf von 24 Stunden nach Entfernung des Pflasters verabreicht werden sollte.
Derzeit liegen nur begrenzte Informationen über die Initialdosis anderer Opi­oi­de nach Absetzen des transdermalen Pflasters vor (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendungsdauer
Norspan soll nicht länger als notwendig an­ge­wendet werden.

Patienten mit Fieber oder äußerer Wärmeeinwirkung:
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während des Tragens ei­nes Norspan-Pflasters die Ap­pli­kationsstelle keinen ex­ternen Wärmequellen wie Heizkissen, elektrischen Heizdecken, Wärmflaschen, Wärmelampen, Sauna, Whirlpools und beheizten Was­serbetten usw. auszusetzen, da es dadurch zu ei­ner verstärkten Resorption von Bu­pre­nor­phin kommen könnte. Bei der Be­handlung von Patienten mit Fieber ist zu beachten, dass Fieber ebenfalls die Resorption steigern kann. Dadurch kann es zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von Bu­pre­nor­phin und damit zu ei­nem erhöhten Risiko für Opioidreaktionen kommen.

Norspan darf nicht an­ge­wendet werden bei

• Patienten, mit bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff Bu­pre­nor­phin oder ge­gen einen der sonstigen Be­stand­tei­le (siehe Abschnitt 6.1)

• opioidabhängigen Patienten und zur Drogensubstitution

• Krankheitszuständen, bei denen eine schwerwiegende Störung des Atemzentrums und der Atemfunktion vorliegt oder sich entwickeln kann

• Patienten, die gleichzeitig MAO-Hem­mer erhalten oder diese in den vo­raus­ge­gan­ge­nen 2 Wochen erhalten haben (siehe Abschnitt 4.5)

• Patienten, die unter Myasthenia gravis leiden

• Patienten, die unter Delirium tremens leiden

Norspan sollte mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit:

• Atem­de­pression

• gleichzeitiger Anwendung von anderen zen­traldämpfend wirkenden Arzneimit­teln (siehe unten und Abschnitt 4.5)

• Anwendung von se­rotonergen Arzneimit­teln (siehe unten und Abschnitt 4.5)

• psychischer Abhängigkeit (Arzneimit­telsucht), Missbrauchsprofil und Vor-geschichte von Drogen- und/oder Al­ko­holmissbrauch (siehe unten)

• Schlaf-Apnoe

• aku­ter Al­ko­hol­in­toxi­ka­tion

• Kopfverletzungen, in­tra­kra­ni­el­len Läsionen oder erhöhtem in­tra­kra­ni­el­lem Druck, Schock, Be­wusst­seins­störungen unbekannter Genese

• schwerer Le­berinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)

• Obstipation

Atem­de­pression
Mit Bu­pre­nor­phin wurde eine signifikante Atem­de­pression in Verbindung gebracht, insbesondere bei intravenöser Gabe. Einige Todesfälle traten nach Überdosierung bei intravenösem Missbrauch von Bu­pre­nor­phin bei Dro­gen­abhängigen auf, meist bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen. Weitere Todesfälle wurden nach Überdosierung von Al­ko­hol und Benzodiazepinen in Kombination mit Bu­pre­nor­phin berichtet (siehe Abschnitt 4.9). Bei der Ve­rordnung von Norspan an Patienten mit anamnestisch bekanntem oder vermutetem Drogen- oder Al­ko­holmissbrauch oder Patienten mit ei­ner schwerwiegenden psy­chia­tri­schen Er­krankung ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Anwendung von Opi­o­iden wie z. B. Bu­pre­nor­phin und sedierenden Arzneimit­teln wie z. B. Benzodiazepinen oder vergleichbaren Arzneimit­teln kann zu Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Ve­rordnung mit diesen sedierenden Arzneimit­teln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alterna­ti­ven Be­handlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Ve­rordnung von Bu­pre­nor­phin zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die nied­rigste wirksame Dosis an­ge­wendet werden, und die Be­hand­lungs­dauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atem-depression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen zu informieren auf diese Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Se­ro­to­ninsyndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Norspan mit anderen se­rotonergen Arzneimit­teln wie MAO-Hem­mern, selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Se­ro­to­nin Re-Uptake In­hi­bi­tors, SSRI), Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmern (Se­ro­to­nin Nor­epi­ne­phrine Re-Uptake In­hi­bi­tors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu ei­nem Se­ro­to­ninsyndrom, ei­ner potenziell lebens-bedrohlichen Er­krankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn eine gleichzeitige Be­handlung mit anderen se­rotonergen Arzneimit­teln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Be­handlungsbeginn und Dosis­er­höhungen.
Die Symptome des Se­ro­to­ninsyndroms umfassen unter anderem Ver­än­de­run­gen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome.
Wenn ein Se­ro­to­ninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Be­handlung in Erwägung zu ziehen.

Bu­pre­nor­phin ist ein µ-Opi­o­id­ago­nist, der als rei­ner Agonist in Bezug auf An­alge­sie und als par­ti­el­ler Agonist in Bezug auf seine atemdepressiven Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.1) wirkt.

Wirkungen bei längerfristiger Anwendung und Gewöhnung
Bei allen Patienten kann die wiederholte Anwendung von Opi­o­iden zur Entwicklung ei­ner Gewöhnung an die analgetische Wirkung, Hyperalgesie, körperlichen oder psychischen Abhängigkeit führen, wohinge­gen bei einigen Nebenwirkungen wie z. B. der opioid-induzierten Obstipation nur eine teil­weise Gewöhnung auftritt. Vor allem von Patienten mit chronischen, nicht durch Krebs hervorgerufenen Schmerzen wurde berichtet, dass sie bei ei­ner Dauerbehandlung langfristig keine nennenswerte Verbesserung ihrer Schmerzsymptomatik erfahren. Es wird empfohlen, die Notwendigkeit ei­ner wei­te­ren Norspan-Therapie bei jeder neuen Ve­rordnung für die Patienten zu überprüfen. Falls das Fortführen der Be­handlung keinen Nutzen erbringt, sollte die Dosis allmählich verringert werden, um ei­nem Entzugssyndrom vorzubeugen.

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)
Bei wiederholter Anwendung von Opi­o­iden wie Norspan kön­nen sich eine Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Die wiederholte Anwendung von Norspan kann zu ei­ner Opioidgebrauchsstörung führen. Eine hö­he­re Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung kön­nen das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Norspan kann es zu ei­ner Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit ei­ner Substanzgebrauchsstörung (einschließlich Al­ko­holgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Er­krankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major De­pression, Angst­störungen und Persönlichkeitsstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Be­handlung mit Norspan und während der Be­handlung sollten die Be­handlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Be­handlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Be­handlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen ei­ner Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen ei­nes Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opi­o­iden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation ei­nes Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden. Wenn ein Absetzen von Opi­o­iden erfolgen soll, siehe Abschnitt 4.4. „Wirkungen bei längerfristiger Anwendung und Gewöhnung“.

Entzugssyndrom
Bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Ent­zugs­er­schei­nun­gen (Abstinenzsyndrom), wenn sie überhaupt auftreten, sind im Allgemeinen leicht, beginnen nach 2 Tagen und kön­nen bis zu 2 Wochen anhalten. Entzugssymptome sind u. a. Agi­tiert­heit, Angst, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen. Wenn die Therapie mit Bu­pre­nor­phin nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten der Symptome ei­nes Entzugssyndroms zu vermeiden. Die Gabe von Bu­pre­nor­phin bei Personen, die physisch von reinen μ-Opioid-Agonisten abhängig sind, kann ein Entzugssyndrom auslösen, abhängig vom Grad der körperlichen Abhängigkeit sowie dem Zeitpunkt der Gabe und der Dosis von Bu­pre­nor­phin.

Schlafbezogene Atmungsstörungen
Opi­oi­de kön­nen schlafbezogene Atmungsstörungen einschließlich zen­tra­ler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypox­ämie verursachen. Die Anwendung von Opi­o­iden geht mit ei­ner dosis­ab­hängigen Erhöhung des Risikos für eine zen­tra­le Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zen­tra­ler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Hautreaktionen an der Ap­pli­kationsstelle
Um das Risiko des Auftretens von Hautreaktionen an der Ap­pli­kationsstelle zu minimieren, ist es wichtig, die Dosierungsanweisungen zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Reaktionen an der Ap­pli­kationsstelle mit Norspan zeigen sich in der Regel durch eine leichte oder mäßige Haut­ent­zündung (Kontaktdermatitis), deren typisches Erscheinungsbild Ery­theme, Ödeme, Pruritus, Ausschlag, kleine Bläschen (Ve­si­kel) und ein schmerzhaftes/bren­nen­des Gefühl an der Ap­pli­kationsstelle umfassen kann. Meistens ist die Ursache eine Hautreizung (irritierende Kontaktdermatitis) und die Reaktionen klingen spontan ab, nachdem Norspan entfernt wurde.

Patienten und Pflegepersonal sollten ent­sprechend instruiert werden, die Ap­pli­kationsstellen auf solche Reaktionen zu überwachen. Wenn der Verdacht auf eine allergische Kontaktdermatitis be­steht, sollten ent­sprechende dia­gnos­tische Verfahren durchgeführt werden, um festzustellen, ob eine Sensibilisierung aufgetreten ist und welche Ursache sie tatsächlich hat (Bu­pre­nor­phin und/oder andere Be­stand­tei­le des Pflasters).

Da CYP3A4-In­hi­bi­toren den Bu­pre­nor­phinspiegel erhöhen kön­nen (siehe Abschnitt 4.5), sollte bei Patienten, die bereits mit CYP3A4-In­hi­bi­toren behandelt werden, die Norspan-Dosis sorgfältig titriert werden. Bei diesen Patienten reicht eine re­du­zierte Dosis unter Umständen bereits aus.

Nal­me­fen und Nal­tre­xon
Nal­me­fen und Nal­tre­xon sind zur Be­handlung von Al­ko­holismus indiziert, wirken jedoch als Opi­o­id­an­ta­go­nis­ten, die die Wirkung von Bu­pre­nor­phin verringern.
Bei gleichzeitiger Anwendung führt dies zu ei­nem hö­he­ren Bu­pre­nor­phin-Dosierungsbedarf und damit zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner Atem­de­pression aufgrund ei­ner Überdosierung, wenn die gleichzeitige Anwendung von Nal­me­fen oder Nal­tre­xon unterbrochen oder abgebrochen wird. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Nal­me­fen, Nal­tre­xon und Bu­pre­nor­phin kann das Auftreten ei­ner Atem­de­pression verzögert sein. Nal­me­fen und Nal­tre­xon kön­nen bei opioidabhängigen Personen auch ein plötzliches Auftreten von anhaltenden und intensiven Opioid-Entzugssymptomen auslösen. Die gleichzeitige Anwendung von Bu­pre­nor­phin und Nal­me­fen oder Nal­tre­xon sollte vermieden werden.

Norspan wird nicht zur Schmerzbehandlung unmit­telbar postoperativ oder in anderen Situationen mit geringem therapeutischem Index empfohlen, oder wenn sich die Anforderungen an die An­alge­sie schnell verändern.

Bu­pre­nor­phin kann bei Patienten mit Anfallsleiden in der Vorgeschichte die Krampfschwelle absenken.

Schwere fiebrige Er­krankungen kön­nen die Absorptionsrate von Bu­pre­nor­phin aus Norspan transdermalen Pflastern erhöhen.

Beim Men­schen wurden unter Bu­pre­nor­phin-Therapie begrenzte euphorisierende Wirkungen be­ob­ach­tet. Dies könnte zu ei­nem gewissen Missbrauch des Arzneimit­tels führen.

Endokrines System
Opi­oi­de kön­nen die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den möglichen Ver­än­de­run­gen zählen ein Anstieg von Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Tes­tos­te­ron im Plasma. Aufgrund dieser Hormonveränderungen kön­nen sich klinische Symptome manifestieren.

Norspan sollte nicht in hö­he­rer Dosierung als empfohlen an­ge­wendet werden.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwe­cken
Die Anwendung von Norspan kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Norspan als Dopingmit­tel kann zu ei­ner Gefährdung der Gesundheit führen.

Wirkung anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Bu­pre­nor­phin

Bu­pre­nor­phin wird primär durch Glukuronidierung und im geringeren Maß (ca. 30%) durch CYP3A4 metabolisiert. Eine gleichzeitige Be­handlung mit CYP3A4 In­hi­bi­toren könnte deshalb zu hö­he­ren Plasmaspiegeln und damit ei­ner stärkeren Wirkung des Bu­pre­nor­phins führen.

Studien mit dem CYP3A4-In­hi­bi­tor Ke­to­con­azol zeigten keine klinisch relevante Erhöhung der durchschnittlichen maximalen Plasmakon­zentration (C_max) oder der gesamten Verfügbarkeit (AUC) des Bu­pre­nor­phins nach Be­handlung mit Norspan in Kombination mit Ke­to­con­azol ge­genüber der Be­handlung mit Norspan alleine.

Die Wechselwirkung von Bu­pre­nor­phin mit CYP3A4- En­zym­in­duk­to­ren wurde bislang nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Norspan und En­zym­in­duk­to­ren (wie z. B. Phe­no­bar­bi­tal, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin und Rifampicin) kann potenziell zu ei­ner erhöhten Clearance und somit zu ei­ner re­du­zierten Wirk­samkeit führen.

Eine Abnahme der Le­berdurchblutung, die durch bestimmte All­ge­mein­an­äs­the­ti­ka (z. B. Halothan) und andere Arzneimit­tel induziert werden kann, kann die hepatische Elimination von Bu­pre­nor­phin verlangsamen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Norspan darf nicht gleichzeitig mit MAO-Hem­mern oder bei Patienten an­ge­wendet werden, die in den vo­raus­ge­gan­ge­nen 2 Wochen MAO-Hem­mer erhalten haben (siehe Abschnitt 4.3).

Norspan sollte bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit folgenden Arzneimit­teln vorsichtig an­ge­wendet werden:

Serotonerge Arzneimit­tel wie MAO-Hem­mer, selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Se­ro­to­nin Re-Uptake In­hi­bi­tors, SSRI), Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmer (Se­ro­to­nin Nor­epi­ne­phrine Re-Uptake In­hi­bi­tors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko ei­nes Se­ro­to­ninsyndroms, ei­ner potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Er­krankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).
ZNS-dämpfende Arzneimit­tel: andere Opioidderivate (An­alge­ti­ka und Antitussiva, die z. B. Mor­phin, Dextroprop­oxyphen, Co­dein, Dextro­methor­phan oder Nos­ca­pin enthalten). Bestimmte Antidepressiva, sedierende H1-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en, Al­ko­hol, Anxiolytika, Neuroleptika, Clo­ni­din und verwandte Sub­stan­zen. Diese Kombinationen verstärken die ZNS-dämpfenden Wirkungen.
Die gleichzeitige Anwendung von Norspan und Ga­ba­pen­tinoiden (Ga­ba­pen­tin und Pre­ga­ba­lin) kann zu Atem­de­pression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung von Norspan und Anticho­linergika oder Arzneimit­teln mit anticho­linerger Wirkung (z. B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsy­chotika, Muskelrelaxantien, Antiparkinson-Arzneimit­teln) kann zu verstärkten anticho­linergen Nebenwirkungen führen.
Die gleichzeitige Anwendung mit sedierenden Arzneimit­teln wie z. B. Benzodiazepinen oder vergleichbaren Arzneimit­teln erhöht das Risiko von Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod aufgrund ei­ner additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Zu diesen Arzneimit­teln zählen Sedativa oder Hypnotika, All­ge­mein­an­äs­the­ti­ka, andere Opioid-An­alge­ti­ka, Phenothiazine, zen­tral wirksame Antiemetika, Benzodiazepine und Al­ko­hol.
Opi­o­id­an­ta­go­nis­ten, die zur Be­handlung von Al­ko­hol­ab­hän­gig­keit eingesetzt werden: Nal­me­fen oder Nal­tre­xon kön­nen die therapeutische Wirkung von Bu­pre­nor­phin blo­ckieren und verringern und bei opioidabhängigen Personen auch ein plötzliches Auftreten von anhaltenden und intensiven Opioid-Entzugssymptomen auslösen. Eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung während der Be­handlung mit transdermalem Bu­pre­nor­phin sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei typischen analgetischen Dosierungen wird Bu­pre­nor­phin als rei­ner µ-Rezeptor-Agonist beschrieben. In klinischen Studien mit Norspan, bei denen mit reinen µ-Opioid-Agonisten behandelte Patienten (bis zu 90 mg orales Mor­phin oder orales Mor­phinäquivalent pro Tag) auf Norspan umgestellt wurden, gab es keine Berichte über Abstinenzsyndrome oder Opioid-Ent­zugs­er­schei­nun­gen während der Umstellung vom Ausgangsopioid auf Norspan (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Norspan bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Bu­pre­nor­phin passiert die Plazentaschranke und Bu­pre­nor­phin und der aktive Metabolit Norbuprenorphin kön­nen im Serum, Urin und Mekonium von Neugeborenen nach ei­ner Exposition im Uterus nachgewiesen werden.

Gegen Ende der Schwangerschaft kön­nen hohe Dosen von Bu­pre­nor­phin auch bereits nach kurzer Anwendungsdauer eine Atem­de­pression bei Neugeborenen hervorrufen. Die Langzeitanwendung von Bu­pre­nor­phin während der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen ein Opioid-Entzugssyndrom hervorrufen.

Deshalb sollte Norspan während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ohne zuverlässige Verhütungsmethode nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass ein möglicher Nutzen das po­ten­zielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit
Bu­pre­nor­phin wird beim Men­schen in die Muttermilch ausgeschieden. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Bu­pre­nor­phin die Laktation hemmen kann. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Tierdaten haben eine Ausscheidung von Bu­pre­nor­phin in die Milch gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Norspan sollte während der Stillzeit mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten über die Wirkung von Bu­pre­nor­phin auf die menschliche Fertilität vor. In ei­ner Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung wurden bei männlichen oder weib­li­chen Ratten keine Wirkungen auf Reproduktionsparameter be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Norspan hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Norspan kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt insbesondere zu Be­handlungsbeginn und im Zusammenwirken mit anderen zen­tral wirkenden Sub­stan­zen, einschließlich Al­ko­hol, Beruhigungsmit­teln, Sedativa und Hypnotika. Eine individuelle Empfehlung sollte vom behandelnden Arzt gegeben werden. Eine generelle Einschränkung ist nicht erforderlich in Fällen mit stabiler Dosierung.

Patienten, bei denen zu Beginn der Be­handlung oder bei Ti­tration zu hö­he­ren Dosen Nebenwirkungen auftreten (z. B. Schwindel, Schläfrigkeit, verschwommenes Sehen), sollten mindestens in den ersten 24 Stunden nach Entfernen des Pflasters kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen, die unter Norspan in der klinischen Anwendung be­ob­ach­tet wurden, sind ähnlich, wie die bei anderen Opioid-An­alge­ti­ka, z. B. Atem­de­pression (insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen ZNS-dämpfenden Sub­stan­zen) und Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Nebenwirkungen sind aufgetreten:
Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Er­krankungen des Immunsystems:
Gelegentlich: Über­emp­find­lich­keit
Selten: Anaphylaktische Reaktion
Nicht bekannt: Anaphylaktoide Reaktion

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen:
Häufig: Appetitlosigkeit
Selten: De­hy­dra­ta­tion

Psychiatrische Er­krankungen:
Häufig: Verwirrtheit, De­pression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Angstzustände
Gelegentlich: Affektlabilität, Schlaf­stö­run­gen, Unruhe, Agi­tiert­heit, euphorische Stimmung, Halluzinationen, verminderte Libido, Albträume, Aggressionen
Selten: Psychose
Sehr selten: Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit (siehe Abschnitt 4.4), Stimmungsschwankungen
Nicht bekannt: Depersonalisation

Er­krankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Kopf­schmerzen, Schwindel, Som­no­lenz
Häufig: Tremor
Gelegentlich: Sedierung, Ge­schmacks­störungen, Dys­ar­thrie, Hypoästhesie, Ge­dächt­nis­störung, Mi­grä­ne, Synkope, Ko­or­di­na­tions­stö­run­gen, Auf­merk­sam­keits­stö­run­gen, Par­äs­the­sien
Selten: Gleich­ge­wichts­störun­gen, Sprechstörungen
Sehr selten: Unwillkürliche Mus­kel­kon­trak­tio­nen
Nicht bekannt: Krampfanfälle, Schlaf-Apnoe Syn­drom, Hyperalgesie

Augenerkrankungen:
Gelegentlich: Trockenes Auge, verschwommenes Sehen
Selten: Seh­stö­run­gen, Lid­öde­me, Miosis

Er­krankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Gelegentlich: Tinnitus, Vertigo
Sehr selten: Ohrschmerzen

Herzerkrankungen:
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie
Selten: Angina pectoris

Gefäßerkrankungen:
Gelegentlich: Hypotonie, Kreislaufkollaps, Hypertonie, Hautrötung mit Hitzegefühl
Selten: Vasodilatation, Or­thostasesyndrom

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums:
Häufig: Dyspnoe
Gelegentlich: Husten, Giemen, Schluckauf
Selten: Atem­de­pression, respiratorische Insuffizienz, Verschlimmerung von Asthma, Hyperventilation, Rhinitis

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts:
Sehr häufig: Obstipation, Übelkeit, Erbrechen
Häufig: Abdominalschmerz, Diarrhoe, Dyspepsie, Mundtro­ckenheit
Gelegentlich: Flatulenz
Selten: Dys­pha­gie, Ileus
Nicht bekannt: Divertikulitis

Le­ber- und Gallenerkrankungen:
Nicht bekannt: Gallenkolik

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Sehr häufig: Pruritus, Ery­them
Häufig: Ausschlag, Schwitzen, Exantheme
Gelegentlich: Trockene Haut, Urtikaria
Selten: Gesichtsödeme
Sehr selten: Pusteln, Bläschen
Nicht bekannt: Kontaktdermatitis, Hautverfärbung an der Anwendungsstelle

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Muskelschwäche
Gelegentlich: Myalgie, Muskelspasmen

Er­krankungen der Nieren und Harnwege:
Gelegentlich: Harninkontinenz, Harnretention, Harnverhaltung

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdüse:
Selten: Erek­tions­stö­run­gen, sexuelle Funk­tions­störungen

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort:
Sehr häufig: Reaktionen an der Ap­pli­kationsstelle^1*
Häufig: Müdigkeit, Schwächezustände, periphere Ödeme
Gelegentlich: Ermüdung, Fieber, Schüttelfrost, Ödeme, Arz­nei­mit­tel­ent­zugs­syn­drom, Brustschmerzen
Selten: Grippeähnliche Er­krankung
Nicht bekannt: Arz­nei­mit­tel­ent­zugs­syn­drom bei Neugeborenen, Toleranz

Untersuchungen:
Gelegentlich: Ala­nin­amino­trans­fer­ase erhöht, Gewichtsabnahme

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Kom­plikationen:
Gelegentlich: Verletzungen durch Unfälle, Stürze

¹U. a. typische Anzeichen und Symptome ei­ner Kontaktdermatitis (irritierend oder allergisch): Ery­them, Ödem, Pruritus, Ausschlag, Blasen, schmerzhaftes/bren­nen­des Gefühl an der Ap­pli­kationsstelle.
*In einigen Fällen traten verzögert lokale allergische Reaktionen (allergische Kontaktdermatitis) mit deutlichen Entzündungszeichen auf. Mechanische Verletzungen beim Entfernen des Pflasters (z. B. Rissbildung) sind bei Patienten mit empfindlicher Haut ebenfalls möglich. Eine chronische Entzündung kann zu lang andauernden Folgen führen, wie z. B. postinflammatorischer Hyper- und Hypopigmentierung, sowie zu tro­ckenen und dicken schuppigen Hautläsionen, die Narben sehr ähnlich sein kön­nen. In diesen Fällen sollte die Be­handlung mit Norspan beendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit
Die wiederholte Anwendung von Norspan kann, auch in therapeutischen Dosen, zu ei­ner Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit führen. Das Risiko für eine Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit kann je nach individuellen Risikofak­toren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Bu­pre­nor­phin hat ein geringes Abhängigkeitsrisiko. Nach Absetzen von Norspan sind Entzugssymptome unwahrscheinlich. Dies kann durch die sehr langsame Dissoziation von Bu­pre­nor­phin vom Opioidrezeptor bedingt sein und die langsame Abnahme der Bu­pre­nor­phin-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum (gewöhnlich über einen Zeitraum von 30 Stunden nach Entfernen des letzten Pflasters). Nach Langzeitanwendung von Norspan kön­nen jedoch Entzugssymptome vergleichbar denjenigen bei Opi­at­ent­zug nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Zur Symptomatik gehören Agi­tiert­heit, Angstzustände, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome
Es sind ähnliche Symptome wie bei anderen zen­tral wirksamen An­alge­ti­ka zu erwarten. Dazu kön­nen Atem­de­pression einschließlich Apnoe, Sedierung, Be­nom­men­heit, Übelkeit, Erbrechen, Herz-Kreislauf-Kollaps und ausgeprägte Miosis gehören.

Be­handlung
Alle Pflaster von der Haut des Patienten entfernen. Atemwege freimachen und freihalten, ent­sprechend der Symptomatik Atmung unterstützen oder überwachen und ange­mes­sene Körpertemperatur und Flüs­sig­keitsbilanz aufrechterhalten. Sauer­stoff, intravenöse Flüs­sig­keit, Vasopressoren und andere unterstützende Maßnahmen sollten ent­sprechend der Symptomatik eingesetzt werden.

Ein spezifischer Opi­o­id­an­ta­go­nist wie Na­lo­xon kann die Wirkungen von Bu­pre­nor­phin aufheben, auch wenn Na­lo­xon die Wirkungen von Bu­pre­nor­phin unter Umständen weni­ger wirksam umkehrt als andere µ-Opi­o­id­ago­nisten. Die Einleitung ei­ner kontinuierlichen intravenösen Na­lo­xon-Therapie sollte mit Standarddosierungsprotokollen beginnen, wobei zu berücksichtigen ist, dass möglicherweise hö­he­re Dosen erforderlich sind, um die gewünschte Umkehrung zu erreichen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: An­alge­ti­ka, Opi­oi­de.
ATC-Code: N02 AE01

Bu­pre­nor­phin ist ein µ-Opi­o­id­ago­nist, der als rei­ner Agonist in Bezug auf An­alge­sie und als par­ti­el­ler Agonist in Bezug auf seine atemdepressiven Eigenschaften wirkt. Es besitzt auch eine antagonistische Ak­ti­vi­tät am κ-Opioidrezeptor.

Andere pharmakologische Wirkungen
In-vitro- und Tierstudien zeigen verschiedene Wirkungen na­tür­li­cher Opi­oi­de wie z. B. Mor­phin auf Be­stand­tei­le des Immunsystems; die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. Ob Bu­pre­nor­phin, ein halbsyn­the­ti­sches Opioid, immunologische Wirkungen ähnlich wie Mor­phin besitzt, ist unbekannt.

Wie bei anderen Opi­o­id­an­alge­ti­ka be­steht auch bei Bu­pre­nor­phin ein po­ten­zie­lles Risiko für eine Atem­de­pression. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass Bu­pre­nor­phin ein par­ti­el­ler Agonist in Bezug auf seine atemdepressive Ak­ti­vi­tät ist, und es wurde ein Sättigungseffekt nach intravenösen Dosen von mehr als 2 μg/kg be­ob­ach­tet. Eine Atem­de­pression scheint bei therapeutischen Dosen der transdermalen Darreichungsform selten aufzutreten [bis zu 40 μg/h].

Die Wirk­samkeit wurde im Rahmen von sieben Phase-III-Pivotalstudien mit ei­ner Dauer von bis zu 12 Wochen bei Patienten mit nicht-malignen Schmerzen unterschiedlicher Genese, u. a. bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer und schwerer Osteoarthritis und Rü­cken­schmerzen, untersucht. Norspan führte zu ei­ner klinisch signifikanten Senkung der Schmerzscores (et­wa 3 Punkte auf der BS-11-Skala) und ei­ner signifikant stärkeren Schmerzkontrolle als Placebo.

Auch eine offene Langzeit-Extensionsstudie (n = 384) wurde bei Patienten mit nicht-malignen Schmerzen durchgeführt. Unter Langzeitgabe wurde eine Schmerzkontrolle bei 63 % der Patienten über sechs Monate, bei 39 % der Patienten über 12 Monate, 13 % der Patienten über 18 Monate und bei 6 % der Patienten über 21 Monate erreicht. Etwa 17 % der Patienten wurden unter der 5-mg-Dosis, 35 % unter der 10-mg-Dosis und 48 % unter der 20-mg-Dosis stabilisiert.

Es gibt Hinweise auf eine enterohepatische Rezirkulation.

Untersuchungen an trächtigen und nicht-trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Bu­pre­nor­phin sowohl die Blut-Hirn-Schranke als auch die Plazenta-Schranke passiert. Nach paren­te­ra­ler Gabe waren die Kon­zen­tra­tio­nen im Gehirn (nur unverändertes Bu­pre­nor­phin vorhanden) 2- bis 3‑fach höher als nach oraler Gabe. Nach intramuskulärer oder oraler Ver­ab­rei­chung kumuliert Bu­pre­nor­phin offenbar im Gastroin­tes­ti­nallumen des Fötus - vermutlich auf Grund der biliären Ausscheidung, da der enterohepatische Kreislauf noch nicht voll entwickelt ist.

Jedes Pflaster gibt bis zu 7 Tage lang kontinuierlich Bu­pre­nor­phin ab. Der Steady-State wird während der ersten Ap­pli­kation erreicht. Nach Entfernen des Norspan-Pflasters nehmen die Bu­pre­nor­phin-Kon­zen­tra­tio­nen zunächst innerhalb von 12 Stunden um et­wa 50% ab. Danach liegen mittlere Eliminationshalbwertszeiten zwischen 30 und 45 Stunden.

Resorption
Nach der Ap­pli­kation von Norspan diffundiert Bu­pre­nor­phin aus dem Pflaster durch die Haut. In klinischen pharmakologischen Studien betrug die mediane Zeit für Norspan 10 Mi­kro­gramm/Stunde, bis zur Detektion nachweisbarer Bu­pre­nor­phin-Kon­zen­tra­tio­nen (25 Pikogramm/ml) et­wa 17 Stunden. Die Analyse des Bu­pre­nor­phin-Restgehalts in Pflastern nach 7-tägiger Anwendung zeigt, dass et­wa 15 % der ursprünglichen Beladung abgegeben wurden. Eine Studie zur Bioverfügbarkeit im Vergleich zur intravenösen Ver­ab­rei­chung bestätigt, dass diese Men­ge systemisch resorbiert wird. Die Bu­pre­nor­phin-Kon­zen­tra­tio­nen im Blut bleiben während der 7-tägigen Ap­pli­kation des Pflasters relativ konstant.

Ap­pli­kationsstelle
Eine Studie mit gesunden Probanden wies nach, dass das pharmakokinetische Profil von Bu­pre­nor­phin bei Abgabe aus Norspan ähnlich ist, wenn das Pflaster auf die Außenseite des Oberarms, den oberen Brustkorb, den oberen Rücken oder seitlich am Brustkorb aufgeklebt wird (mittlere axilläre Linie, 5. Interkostalraum). Die Resorption variiert im gewissen Maße in Abhängigkeit von der Ap­pli­kationsstelle und die Aufnahme ist maximal ca. 26 % höher bei Ap­pli­kation auf den oberen Rücken im Vergleich zur Ap­pli­kation seitlich am Brustkorb.

In ei­ner Studie mit gesunden Probanden, die Norspan wiederholt an derselben Stelle erhielten, zeigte sich eine fast doppelt so hohe Aufnahme von Bu­pre­nor­phin verglichen mit ei­ner 14-tägigen Ruhephase. Aus diesem Grund wird ein Wechsel der Ap­pli­kationsstellen empfohlen. Ein neues Pflaster sollte erst nach 3 bis 4 Wochen wieder auf dieselbe Hautpartie geklebt werden.

In ei­ner Studie bei gesunden Probanden verursachte die Ap­pli­kation ei­nes Heizkissens direkt auf das transdermale Pflaster einen vorübergehenden Anstieg der Blutkon­zentrationen von Bu­pre­nor­phin um 26 bis 55 %. Die Kon­zen­tra­tio­nen nor­ma­li­sierten sich innerhalb von 5 Stunden nach Entfernung der Wärmequelle. Aus diesem Grund wird empfohlen, keine Wärmequellen wie Wärmflaschen, Heizkissen oder elektrische Heizdecken direkt mit dem Norspan-Pflaster in Kontakt zu bringen. Wird ein Heizkissen unmit­telbar nach Entfernung des Norspan-Pflasters auf die Ap­pli­kationsstelle gelegt, so verändert dies die Resorption aus dem Hautdepot nicht.

Verteilung
Bu­pre­nor­phin wird zu et­wa 96 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Studien mit intravenös appliziertem Bu­pre­nor­phin zeigten ein großes Verteilungsvolumen; dies impliziert, dass es zu ei­ner extensiven Verteilung von Bu­pre­nor­phin kommt. In ei­ner Studie mit intravenös verabreichtem Bu­pre­nor­phin an gesunden Probanden betrug das Verteilungsvolumen im Steady-State 430 l; dies zeigt das große Verteilungsvolumen und die Lipophilie des Arzneistoffes.

Nach intravenöser Anwendung werden Bu­pre­nor­phin und seine Metabolite in die Galle sezerniert und innerhalb weni­ger Minuten in den Liquor cerebrospi­nalis verteilt. Die Bu­pre­nor­phin-Kon­zen­tra­tio­nen im Liquor betragen et­wa 15 % bis 25 % der gleichzeitig ge­mes­senen Plasmakon­zentrationen.

Biotransformation und Elimination
Der Metabolismus von Bu­pre­nor­phin in der Haut nach Ap­pli­kation von Norspan ist vernachlässigbar gering. Nach transdermaler Ap­pli­kation wird Bu­pre­nor­phin über den hepatischen Metabolismus eliminiert und anschließend biliär und renal in Form lös­li­cher Metaboliten ausgeschieden. Der hepatische Metabolismus, an dem die En­zy­me CYP3A4 und UGT1A1/1A3 beteiligt sind, führt zu zwei primären Metaboliten, Norbuprenorphin beziehungsweise Bu­pre­nor­phin-3-O-Glucuronid. Norbuprenorphin wird vor der Elimination glucuronidiert. Bu­pre­nor­phin wird auch in den Fäzes ausgeschieden. In ei­ner Studie bei postoperativen Patienten betrug die Gesamteliminationsrate von Bu­pre­nor­phin et­wa 55 l/Stunde.

Norbuprenorphin ist der einzige bekannte aktive Metabolit von Bu­pre­nor­phin.

Wirkung von Bu­pre­nor­phin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneistoffe
Basierend auf in vitro Studien mit hu­manen Mikrosomen und Hepatozyten hat Bu­pre­nor­phin in Kon­zen­tra­tio­nen, wie sie durch das Norspan 20 Mi­kro­gramm/Stunde Pflaster erreicht werden nicht die Fä­higkeit den durch die CYP450 En­zy­me CYP1A2, CYP2A6, CYP3A4 vermit­telten Metabolismus zu inhibieren. Die Wirkung auf den Metabolismus durch CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 wurde nicht untersucht.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Bei mit Bu­pre­nor­phin behandelten Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsleistung be­ob­ach­tet. In Studien an Ratten und Ka­nin­chen mit Bu­pre­nor­phin zur em­bryo-fe­talen Entwicklungstoxizität wurden keine em­bryo-fe­talen toxischen Wirkungen be­ob­ach­tet. Eine Studie an Ratten zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität mit Bu­pre­nor­phin zeigte bei den Nachkommen eine Sterblichkeit und vermindertes Körpergewicht sowie gleichzeitig beim Muttertier eine verminderte Nahrungsaufnahme und klinische Anzeichen.

Genotoxizität
Eine Standardbatterie an Genotoxizitätstests zeigte, dass Bu­pre­nor­phin nicht genotoxisch ist.

Kanzerogenes Potential
Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Men­schen relevanten Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Systemische Toxizität und dermale Toxizität
In Untersuchungen an Ratten, Ka­nin­chen, Meerschweinchen, Hunden und Minischweinen zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Anwendung verursachte Norspan minimale oder gar keine unerwünschten systemischen Er­eignisse. Demge­genüber wurden bei allen untersuchten Spezies Hautirritationen be­ob­ach­tet. Die vorhandenen toxikologischen Daten wiesen nicht auf ein allergisierendes Potenzial der sonstigen Be­stand­tei­le der transdermalen Pflaster hin.

Adhäsive Matrix (Bu­pre­nor­phin enthaltend):
[(9Z)-Oc­ta­dec-9-en-1-yl]ole­at
Po­vi­don K90
4-Oxo­pen­tan­säu­re
Poly[acryl­säu­re-co-bu­tyl­acry­lat-co-(2-ethylhexyl)acrylat-co-vi­nyl­ace­tat] (5:15:75:5) ver­netzt (DuroTak 387-2054)

Adhäsive Matrix (ohne Bu­pre­nor­phin):
Poly[acryl­säu­re-co-bu­tyl­acry­lat-co-(2-ethyl-hexyl)acrylat-co-vi­nyl­ace­tat] (5:15:75:5) (DuroTak 387-2051)

Trennfolie zwischen den beiden adhäsiven Matrizes mit/ohne Bu­pre­nor­phin: Poly(ethy­lenterephthalat)

Abdeckgewebe (rückseitig):
Poly(ethy­lenterephthalat)

Abdeckfolie (vorderseitig/die adhäsive Bu­pre­nor­phin enthaltende Matrix abdeckend) (wird vor der Anwendung des Pflasters entfernt):
Poly(ethy­lenterephthalat), si­li­ko­ni­siert, einseitig mit Alu­mi­ni­um be­schich­tet

Nicht zutreffend

2 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Versiegelter kindersicherer Beutel; Ober- und Unterschicht des Beutels be­stehen aus dem glei­chen heißsiegelfä­hi­gen Laminat, be­ste­hend aus (von außen nach innen) Pa­pier, PET, Co­po­ly­mer basierend auf Poly­ethy­len, Alu­mi­ni­um und Poly(acryl­säu­re-co-ethy­len).

Packungsgrößen: 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10 oder 12 transdermalen Pflastern.
Klinikpackung: 10 (5x2) transdermale Pflaster

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Pflaster darf nicht verwendet werden, wenn die Versiegelung des Beutels nicht intakt ist.

Entsorgung nach Gebrauch:
Beim Wechseln des Pflasters das gebrauchte Pflaster entfernen, mit der Klebeseite nach innen zusammenfalten und sicher und für Kinder unzugänglich entsorgen.