INUVAIR 100/6 Mikrogramm Druckgasinhalation

Asthma
Inuvair ist angezeigt für die regelmäßige Be­handlung von Asthma, bei der die Anwendung ei­nes Kombinationspro­dukts (von inhalativem Kor­ti­ko­ste­roid und langwirksamem Beta-2-Agonisten) angezeigt ist:

• Patienten, die mit inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und inhalativen schnellwirksamen Beta-2-Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht aus­reichend eingestellt sind

oder

• Patienten, die mit inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und langwirksamen Beta-2-Agonisten in Kombination bereits aus­reichend eingestellt sind.

COPD
Symptomatische Be­handlung von Patienten mit schwerer COPD (FEV1 < 50% des Normwerts) und wiederholten Exazerbationen in der Vergangenheit, die trotz regelmä­ßi­ger Therapie mit langwirksamen Bronchodilatatoren erhebliche Symptome aufweisen.

Inuvair ist zur Inhalation bestimmt.
Dosierung
Asthma
Inuvair ist nicht zur Anfangsbehandlung von Asthma bestimmt. Die Dosierung der Einzelkomponenten erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der Er­krankung angepasst werden. Dies sollte nicht nur bei Beginn der Be­handlung mit Kombinationspräparaten beachtet werden, sondern auch bei Dosis­an­pas­sun­gen. Wenn ein Patient Dosiskombinationen benötigt, die nicht mit dem Kombinationspräparat zur Verfügung stehen, sollten geeignete Dosierungen von Beta-2-Agonisten und/oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­den in separaten Inhalatoren verordnet werden.
Das in Inuvair enthaltene Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist durch eine extrafeine Partikelgrößenverteilung gekennzeichnet, die zu ei­ner stärkeren Wirkung führt als Zu­be­reitungen, die keine extrafeine Partikelgrößenverteilung aufweisen (eine Dosis von 100 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat der extrafeinen Zu­be­reitung ent­spricht ei­ner Dosis von 250 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ei­ner nicht extrafeinen Zu­be­reitung). Die tägliche Dosis an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, die mit Inuvair verabreicht wird, sollte darum nied­ri­ger sein als die tägliche Dosis an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, die durch eine nicht extrafeine Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-Zu­be­reitung verabreicht wird.
Dies sollte berücksichtigt werden, wenn ein Patient von ei­ner nicht extrafeinen Beclometason-Zu­be­reitung auf Inuvair umgestellt wird. Die Dosis an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat sollte nied­ri­ger sein und auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten eingestellt werden.
Es gibt zwei Be­handlungsansätze:
A. Erhaltungstherapie: Inuvair wird als regelmäßige Erhaltungstherapie zusammen mit ei­nem separaten schnellwirksamen Bronchodilatator als Bedarfstherapie an­ge­wendet.
B. Erhaltungs- und Bedarfstherapie: Inuvair wird als regelmäßige Erhaltungstherapie und als Bedarfstherapie bei Auftreten von Asthmasymptomen an­ge­wendet.

A. Erhaltungstherapie
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren separaten schnellwirksamen Bronchodilatator für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.
Erwachsene ab 18 Jahren:
Zweimal täglich 1 oder 2 Inhalationen.
Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Inhalationen.

B. Erhaltungs- und Bedarfstherapie
Die Patienten nehmen ihre tägliche Erhaltungsdosis Inuvair und wenden Inuvair zusätzlich bedarfsweise bei Auftreten von Asthmasymptomen an. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Inuvair für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.

Die Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Inuvair sollte besonders für Patienten in Betracht gezogen werden mit:

• nicht vollständig kontrolliertem Asthma und Bedarf an Notfallmedikation

• Asthma-Exazerbationen in der Vergangenheit, die ei­ner me­di­zi­ni­schen Intervention bedurften.

Eine engmaschige Überwachung im Hinblick auf dosis­ab­hängige Nebenwirkungen ist bei Patienten erforderlich, die häufig eine hohe Anzahl an Bedarfsinhalationen mit Inuvair durchführen.

Erwachsene ab 18 Jahren:
Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1 Inhalation zweimal täglich (1 Inhalation morgens und 1 Inhalation abends).

Die Patienten sollten bei Symptomen im Bedarfsfall 1 zusätzliche Inhalation durchführen. Wenn die Symptome nach einigen Minuten weiterhin be­stehen, sollte eine wei­te­re Inhalation erfolgen.

Die maximale Tagesdosis beträgt 8 Inhalationen.

Patienten, die täglich mehr­fach Bedarfsinhalationen benötigen, sollte dringend geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen. Ihr Asthma sollte neu beurteilt und ihre Erhaltungstherapie sollte überdacht werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Anwendung von Inuvair bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Vorliegende Daten zu Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Patienten sollten regelmäßig von ei­nem Arzt untersucht werden, sodass die optimale Dosierung von Inuvair gewahrt bleibt und nur auf ärztlichen Rat hin geändert wird. Die Dosierung sollte so angepasst werden, dass eine effektive Kontrolle der Symptome mit der nied­rigsten Dosierung erreicht wird. In Fällen, in denen die Kontrolle der Symptomatik mit der nied­rigsten empfohlenen Dosisstärke erreicht wird, könnte der nächste Schritt darin be­stehen, ein inhalatives Kor­ti­ko­ste­roid versuchsweise allein anzuwenden. Die Patienten sollten angewiesen werden, Inuvair jeden Tag anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome aufweisen.

COPD
Erwachsene ab 18 Jahren:
Zweimal täglich zwei Inhalationen.

Besondere Patientengruppen:
Bei älteren Patienten sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich. Für die Anwendung von Inuvair bei Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung:
Um die korrekte Anwendung des Arzneimit­tels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder eine andere me­di­zinische Fachkraft dem Patienten zeigen, wie der Inhalator benutzt wird. Für eine erfolgreiche Be­handlung ist die korrekte Anwendung des Druckgas-Dosierinhalators notwendig. Der Patient sollte angewiesen werden, die Gebrauchsinformation genau durchzulesen und die Gebrauchshinweise, wie dort angegeben, zu befolgen.
Inuvair wird mit ei­nem Dosiszähler auf der Rückseite des Inhalators zur Verfügung gestellt, der anzeigt, wie viele Dosen noch verfügbar sind. Jedes Mal, wenn der Patient das Druckbehältnis mit 120 Hüben nach unten drückt, wird ein Sprühstoß des Arzneimit­tels freigesetzt und das Zählwerk zählt um 1 herunter. Beim Druckbehältnis mit 180 Aerosolstößen wird sich die Anzeige des Zählwerks um ein klei­nes Stück weiterdrehen, nachdem der Patient das Druckbehältnis nach unten gedrückt hat und die verbleibende Men­ge der Sprüh­stö­ße wird in 20-er Schritten heruntergezählt. Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, den Inhalator nicht fallen zu lassen, da dies bewirken kann, dass der Dosiszähler bzw. Dosisanzeiger weiter zählt.

Überprüfung des Inhalators:
Vor der ersten Inbetriebnahme des Inhalators sowie nach Nichtgebrauch über 14 oder mehr Tage sollte der Patient einen Aerosolstoß in die Luft abgeben, um eine einwandfreie Funktion festzustellen. Nach der ersten Überprüfung des Inhalators sollte der Dosiszähler bzw. Dosisanzeiger 120 bzw.180 anzeigen. Die Inhalation sollte nach Möglichkeit im Stehen oder Sitzen erfolgen.

Anwendung des Inhalators:
1. Die Patienten sollten die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und überprüfen, ob das Mundstück sauber und frei von Schmutz und Staub sowie anderen Fremdkörpern ist.
2. Die Patienten sollten so langsam und tief wie möglich ausatmen.
3. Die Patienten sollten das Druckbehältnis unabhängig von der eigenen Körperposition senkrecht mit dem Behälterboden nach oben halten, das Mundstück mit den Lippen umschließen und nicht in das Mundstück beißen.
4. Die Patienten sollten langsam und tief durch den Mund einatmen. Nachdem mit dem Einatmen begonnen wurde, sollten sie auf den oberen Teil des Inhalators drücken, um einen Aerosolstoß freizusetzen.
5. Die Patienten sollten den Atem so lange wie möglich anhalten, anschließend den Inhalator aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen. Sie sollten nicht in den Inhalator hinein ausatmen.
Um einen wei­te­ren Aerosolstoß zu inhalieren, sollten die Patienten den Inhalator et­wa eine halbe Minute aufrecht halten und anschließend die Schritte 2 bis 5 wiederholen.
WICHTIG: Die Patienten sollten die Schritte 2 bis 5 nicht überhastet vornehmen.

Nach Anwendung die Schutzkappe wieder aufsetzen.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, daran zu denken, sich einen neuen Inhalator zu besorgen, wenn der Dosiszähler oder der Dosisanzeiger den Wert „20“ anzeigt. Sie sollten den Inhalator nicht mehr verwenden, wenn die Anzeige den Wert „0“ zeigt, da die noch im Behältnis verbleibende Men­ge dann nicht mehr aus­reichend sein könnte, um eine vollständige Dosis abzugeben.

Sollte nach der Inhalation ein Nebel aus dem Inhalator oder seitlich aus dem Mund entweichen, ist die Inhalation ab Schritt 2 zu wiederholen.

Für Patienten mit schwächerem Händedruck kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird der Inhalator mit beiden Zeigefingern von oben und beiden Daumen von unten gehalten.

Die Patienten sollten nach der Inhalation den Mund mit Was­ser ausspülen, mit Was­ser gurgeln oder die Zähne putzen (siehe Abschnitt 4.4).

Reinigung:
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Anweisungen zur Reinigung des Inhalators in der Gebrauchsinformation genau durchzulesen. Zur regelmäßigen Reinigung des Inhalators sollten die Patienten die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und die Außenseite und Innenseite des Mundstücks mit ei­nem tro­ckenen Tuch abwischen. Sie sollten das Druckbehältnis nicht aus dem Standardinhalator entfernen und kein Was­ser oder andere Flüs­sig­keiten zur Reinigung des Mundstücks verwenden.

Patienten, die Schwierigkeiten haben die Aerosolstöße mit der Einatmung zu synchronisieren, kön­nen den AeroChamber Plus^®-Spacer benutzen. Sie sollten durch ihren Arzt, Apotheker oder das me­di­zinische Fachpersonal in die korrekte Anwendung und Pflege ihres Inhalators und Spacers eingewiesen und es sollte ihre Technik überprüft werden, um eine optimale Abgabe des inhalierten Arzneimit­tels in die Lungen zu gewährleisten. Dies kann der Patient durch die Benutzung des AeroChamber Plus^® erreichen, indem er einen kontinuierlichen langsamen und tiefen Atemzug durch den Spacer unmit­telbar nach dem Auslösen macht.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Inuvair sollte unter Vorsichtsmaßnahmen (evtl. Überwachung) bei Patienten mit den folgenden Er­krankungen an­ge­wendet werden: Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, insbesondere AV-Block III. Gra­des und Ta­chy­ar­rhyth­mien (beschleunigter und/oder unregelmä­ßi­ger Herzschlag), idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere Herzkrankheit, insbesondere aku­ter Myo­kard­infarkt, ischämische Herzkrankheit, dekompensierte Herzinsuffizienz, ar­te­ri­elle Verschlusskrankheiten, insbesondere Arteriosklerose, ar­te­ri­elle Hypertonie und Aneurysma.
Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit bekannter oder mit Verdacht auf Verlängerung des QTc-Intervalls (Frequenz-korrigiert: QT > 0,44 Sek.), Arzneimit­tel-induziert oder erblich bedingt. Formoterol kann selbst eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen.
Inuvair ist außerdem bei Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom und unbehandelter Hypokaliämie mit Vorsicht anzuwenden.

Durch eine Beta-2-Agonisten-Be­handlung kann eine potentiell schwere Hypokaliämie hervorgerufen werden. Bei schwerem Asthma ist besondere Vorsicht geboten, da diese Wirkung durch Hypoxie verstärkt werden kann. Eine Hypokaliämie kann auch durch eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimit­teln (siehe Abschnitt 4.5) verstärkt werden, die eine Hypokaliämie auslösen kön­nen, et­wa Xanthinderivate, Steroide und Diuretika. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit instabilem Asthma, wenn verschiedene Bronchodilatatoren als Notfallmedikation verwendet werden. Bei betroffenen Patienten wird eine Überwachung der Serumkaliumspiegel empfohlen.

Bei der Inhalation von Formoterol kann der Blutglukosespiegel ansteigen. Daher soll der Blutglukosespiegel bei Patienten mit Diabetes engmaschig überwacht werden.

Wenn eine Narkose unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Inuvair mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr an­ge­wendet wird aufgrund des Risikos, dass kardiale Herzarrhythmien auftreten.

Wie alle inhalativen kortikosteroidhaltigen Medikamente sollte auch Inuvair bei Patienten mit aktiver oder nicht aktiver Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Es wird empfohlen, die Anwendung von Inuvair nicht abrupt zu beenden.

Wenn Patienten die Be­handlung als wirkungslos empfinden, ist eine Rücksprache mit dem behandelnden Arzt notwendig. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Notfallmedikation lässt auf eine Verschlechterung der Grund­erkrankung schließen, was ein Überdenken der Therapie notwendig macht. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Krankheitskontrolle bei Asthma oder COPD ist potentiell lebensbedrohlich und der Patient sollte dringend von ei­nem Arzt untersucht werden. Es sollte erwogen werden, ob die Notwendigkeit ei­ner verstärkten Therapie mit inhalativen oder oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder ei­ner Be­handlung mit Antibiotika be­steht, falls eine Infektion vorliegt.

Der Therapiebeginn mit Inuvair sollte nicht während ei­ner aku­ten schweren Exazerbation oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert erfolgen.
Während der Be­handlung mit Inuvair kön­nen schwere Asthma-assoziierte unerwünschte Er­eignisse und Exazerbationen auftreten. Patienten sollten aufgefordert werden, die Be­handlung fortzusetzen, jedoch ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Inuvair verschlimmern.

Wie bei anderen inhalativen Arzneimit­teln kann ein paradoxer Bron­cho­spas­mus auftreten, der mit stärkeren pfeifenden Atemgeräuschen und Atemnot unmit­telbar nach der Anwendung verbunden ist. Diese Symptome sollten sofort mit ei­nem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. Inuvair sollte umgehend abgesetzt, der Patient neu beurteilt und ggf. eine andere Therapie eingeleitet werden.

Inuvair sollte nicht als Initialtherapie zur Asthmabehandlung eingesetzt werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren schnellwirksamen Bronchodilatator zur Be­handlung ei­ner aku­ten Asthma-Attacke zu jeder Zeit griffbereit haben: Entweder Inuvair (für Patienten, die Inuvair als Erhaltungs- und Bedarfstherapie anwenden) oder einen separaten schnellwirksamen Bronchodilatator (für Patienten, die Inuvair nur als Erhaltungstherapie anwenden).
Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, Inuvair wie verordnet täglich anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben. Die Bedarfsinhalationen mit Inuvair sollten bei Auftreten von Asthmasymptomen durchgeführt werden, sind jedoch nicht für die regelmäßige pro­phy­laktische Anwendung, z.B. vor körperlicher Anstrengung, vorgesehen. Für eine solche Anwendung sollte ein separater schnellwirksamer Bronchodilatator in Betracht gezogen werden.
Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, sollte erwogen werden, die Dosierung von Inuvair schrittweise zu reduzieren. Es ist wichtig, die Patienten regelmäßig nach der Herunterstufung der Be­handlung zu untersuchen. Es sollte die nied­rigste wirksame Dosis von Inuvair eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Systemische Wirkungen kön­nen bei jedem inhalativen Kor­ti­ko­ste­roid auftreten, besonders wenn das Arzneimit­tel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum an­ge­wendet wird. Diese Wirkungen sind jedoch viel unwahrscheinlicher unter der Inhalationsbehandlung als bei oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den. Mögliche systemische Wirkungen sind: Cushing-Syn­drom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrindensuppression, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, verringerte Knochenmineraldichte, Katarakt und Glaukom und seltener eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psy­cho­mo­to­ri­scher Hyperaktivität, Schlaf­stö­run­gen, Angstzustände, De­pression oder Aggressivität (vor allem bei Kindern).

Es ist deshalb wichtig, dass die Be­handlung regelmäßig überprüft und das inhalative Kor­ti­ko­ste­roid auf die nied­rigste Dosierung eingestellt wird, mit der eine wirksame Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

Die pharmakokinetischen Daten zur einmaligen Dosierung (siehe Abschnitt 5.2) haben gezeigt, dass die Anwendung von Inuvair mit dem AeroChamber-Plus^®-Spacer im Vergleich zum Standardinhalator die systemische Verfügbarkeit von Formoterol nicht erhöht und die syste­mische Verfügbarkeit von Beclometason-17-monopro­pio­nat senkt. Dabei gibt es einen Anstieg von unverändertem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, das von den Lungen aus in den Blutkreislauf gelangt. Da jedoch die systemische Gesamtverfügbarkeit von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und sei­nem aktiven Metaboliten gleichbleibt, ist das Risiko systemischer Wirkungen bei An­wen­dung von Inuvair mit dem genannten Spacer nicht erhöht.

Die Be­handlung von Patienten mit hohen Dosierungen inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de über längere Zeit kann zu ei­ner Nebennierenrindensuppression und bis zur aku­ten adrenalen Krise führen. Kinder unter 16 Jahren, die hö­he­re Dosen von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat einnehmen/inhalieren als empfohlen wird, sind dem Risiko besonders ausgesetzt. Situationen, die möglicherweise eine aku­te Nebennierenrindeninsuffizienz auslösen könnten, sind beispielsweise Traumata, Operationen, Infektionen oder eine rasche Dosisreduzierung. Die Symptome sind in der Regel unspezifisch, wie z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopf­schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Be­wusst­seinseinschränkungen, Hypo­gly­kä­mie und Krampfanfälle.
Die zusätzliche Gabe von systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den sollte während Stresssituationen oder im Rahmen ei­ner geplanten Operation in Erwägung gezogen werden.
Wenn es einen Anhaltspunkt dafür gibt, dass die Nebennierenrindenfunktion durch eine frühere systemische Kor­ti­ko­ste­roid­therapie eingeschränkt ist, sollten Patienten nur mit Vorsicht auf Inuvair umgestellt werden.

Bei Patienten, die von oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den auf eine Inhalationstherapie umgestellt werden, kann das Risiko ei­ner eingeschränkten Funktion der Nebennierenrinde über einen längeren Zeitraum be­stehen. Für Patienten, die in der Vorgeschichte eine hochdosierte Kor­ti­ko­ste­roidgabe als Notfallmedikation benötigt haben oder eine längere Be­handlung mit hohen Dosen inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de hatten, kann ebenfalls ein Risiko be­stehen. Eine mögliche eingeschränkte Funktion der Nebennierenrinde sollte vor allem während Stresssituationen, wie bei Notfällen oder bei ei­ner anstehenden Operation, bedacht und die zusätzliche Gabe von systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den in Erwägung gezogen werden. Ein erhöhtes Risiko ei­ner Nebennierenrindenfunktionsstörung kann die Hinzuziehung ei­nes Spe­zialisten vor geplanten operativen Eingriffen erfordern.

Pneumonie bei COPD-Patienten
Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung erfordern, wurde bei COPD-Patienten be­ob­ach­tet, die inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit ei­ner erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.
Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­de.
Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung ei­ner Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale ei­ner solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.
Risikofak­toren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, hö­he­res Alter, nied­rigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.
Um das Risiko ei­ner Can­di­da-Infektion der Mund- und Rachenschleimhaut zu vermindern, sollte der Patient darauf hingewiesen werden, nach jeder Inhalation den Mund mit Was­ser auszuspülen, mit Was­ser zu gurgeln oder die Zähne zu putzen.
Inuvair enthält 7 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro Sprühstoß ent­sprechend 0,20 mg/kg bei ei­ner Dosis von zwei Sprüh­stö­ßen. Die Men­ge in zwei Sprüh­stö­ßen dieses Arzneimit­tels ent­spricht weni­ger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein. Die geringe Al­ko­holmenge in diesem Arzneimit­tel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de gemeldet wurden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird über Es­te­ra­sen sehr rasch verstoffwechselt.
Beclometason ist weni­ger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-In­hi­bi­toren (z. B. Ri­to­na­vir, Co­bi­cis­tat) kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Mittel Vorsicht geboten ist und eine ent­sprechende Überwachung empfohlen wird.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Die Anwendung von Beta-Blockern (auch Augentropfen) sollte bei Asthmapatienten vermieden werden. Ist die Anwendung von Beta-Blockern zwingend erforderlich, so ist mit der Abschwächung oder Hemmung der Wirkung von Formoterol zu rechnen.

Andererseits kann die gleichzeitige Anwendung von anderen Beta-adrenergen Arzneimit­teln einen potentiell additiven Effekt haben. Deswegen ist bei gleichzeitiger Ve­rordnung von Theo­phyl­lin oder anderen Beta-adrenergen Wirk­stof­fen zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Be­handlung mit Chinidin, Disopyramid, Pro­cainamid, Phenothiazinen, Antihistaminika, Mo­no­amin­oxi­da­sehemmern und trizyklischen Antidepressiva kann das QTc-Intervall verlängern und das Risiko für ven­trikuläre Arrhythmien erhöhen.
Zusätzlich kön­nen L-Dopa, L-Thyroxin, Oxy­to­cin und Al­ko­hol die kardiale Toleranz ge­genüber Beta-2-Sympa­tho­mimetika beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Be­handlung mit Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mern, einschließlich Wirk­stof­fen mit ähnlichen Eigenschaften wie Furazolidon und Pro­car­ba­zin, kann die hypertensiven Reaktionen verstärken.
Ein erhöhtes Arrhythmierisiko be­steht bei Patienten, die gleichzeitig mit Anästhetika behandelt werden, die halogenierte Koh­len­was­ser­stof­fe enthalten.
Die gleichzeitige Be­handlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hypokalämische Wirkung von Beta-2-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die mit Di­gi­ta­lisglykosiden behandelt werden, kann eine ggf. auftretende Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.
Inuvair enthält eine geringe Men­ge an Etha­nol. Es be­steht das theoretische Potential für eine Wechselwirkung bei besonders empfindlichen Patienten, die Di­sulfi­ram oder Me­tro­ni­da­zol erhalten.

Es liegen keine Er­fahrungen oder Sicherheitsnachweise für die Anwendung des Treibgases HFA-134a in Inuvair während der Schwangerschaft oder Stillzeit vor. In Tierversuchsstudien mit HFA-134a hinsichtlich der repro­duktiven Funktion und der em­bryofe­talen Entwicklung konnten keine klinisch relevanten negativen Effekte festgestellt werden.

Schwangerschaft
Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Inuvair bei schwangeren Frauen vor.
In tierexperimentellen Studien, in denen eine Kombination von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol verwendet wurde, gab es Hinweise auf repro­duktionstoxikologische Effekte nach hoher systemischer Exposition (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Wegen der wehenhemmenden Wirkung von Beta-2-Sympathomimetika ist eine Anwendung von Inuvair kurz vor der Entbindung besonders sorgfältig abzuwägen. Formoterol ist für die Anwendung während der Schwangerschaft und insbesondere am Ende der Schwangerschaft oder während der Wehen nicht zu empfehlen, es sei denn, es gibt keine alterna­ti­ve bewährte (sicherere) Be­handlung.

Inuvair sollte während der Schwangerschaft nur dann an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als das potentielle Risiko.

Stillzeit
Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Inuvair während der Stillzeit beim Men­schen vor.
Obwohl keine tierexperimentellen Befunde vorliegen, ist zu erwarten, dass Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wie andere Kor­ti­ko­ste­ro­i­de in die Muttermilch übergeht.
Es ist zwar nicht bekannt, ob Formoterol beim Men­schen in die Muttermilch übergeht, es wurde aber in der Milch von säugenden Tieren nachgewiesen.
Die Anwendung von Inuvair bei stillenden Frauen sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als die po­ten­ziellen Risiken.

Inuvair hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Da Inuvair Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat enthält, kön­nen die für diese Sub­stan­zen bekannten Nebenwirkungen in gleicher Art und Weise auftreten. Es gibt keine Hinweise auf zusätzliche Nebenwirkungen nach gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung der beiden Sub­stan­zen.

Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat als fixe Kombination (Inuvair) oder als Einzelsubstanzen in Verbindung gebracht werden, sind im Folgenden aufgeführt, geordnet nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10),
häufig (≥ 1/100 und < 1/10),
ge­le­gentlich (≥ 1/1000 und < 1/100),
selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000) und
sehr selten (<1/10.000)

Die häufigen und ge­le­gentlichen Nebenwirkungen wurden aus den Daten klinischer Studien von Patienten mit Asthma und COPD ab­ge­lei­tet.

*Ein nicht schwerwiegender Fall ei­ner Pneumonie mit Kausalzusammenhang wurde von ei­nem Patienten, der mit Inuvair in ei­ner Zulassungsstudie mit COPD-Patienten behandelt wurde, berichtet. Andere in klinischen COPD-Studien unter Inuvair be­ob­ach­tete ge­le­gentliche Nebenwirkungen waren Abnahme des Cortisolspiegels im Blut und Vor­hof­flim­mern.

Wie bei anderen Inhalationstherapien kön­nen paradoxe Bronchospasmen auftreten (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Unter den be­ob­ach­teten Nebenwirkungen treten typischerweise folgende im Zusammenhang mit Formoterol auf: Hypokaliämie, Kopf­schmerzen, Tremor, Herzklopfen, Husten, Muskelspasmen und Verlängerung des QTc-Intervalls.

Nebenwirkungen, die typischerweise in Verbindung mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat auftreten, sind: orale Pilz­in­fek­tio­nen, orale Can­di­damykose, Dys­pho­nie, Rachenreizung. Dys­pho­nie und Can­di­damykose kön­nen durch Gurgeln oder Spülen mit Was­ser bzw. durch Zähneputzen nach Verwendung des Produktes gemindert werden. Eine symptomatische Can­di­damykose kann mit topischen Antimykotika behandelt werden, während die Be­handlung mit Inuvair fortgesetzt wird.

Systemische Effekte kön­nen vor allem dann auftreten, wenn inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de (z. B. Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat) in hohen Dosen über lange Zeit an­ge­wendet werden. Dazu kön­nen zählen: Nebennierenrindensuppression, eine Abnahme der Knochenmineraldichte, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, Glaukom und Kataraktbildung (siehe Abschnitt 4.4).
Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wie Ausschlag, Urtikaria, Pruritus, Ery­them, Ödem der Augen, des Gesichts, der Lippen und des Rachens kön­nen ebenfalls auftreten.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche
In ei­ner 12-wöchigen Studie mit jugendlichen Asthmapatienten unterschied sich das Sicherheitsprofil von Inuvair 100/6 nicht von dem ei­ner Mo­notherapie mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat.

Kinder
Die nur für Studienzwe­cke bei Kindern eingesetzte Formulierung Inuvair 50/6 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat pro Sprühstoß, die asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht wurde, zeigte ein ähnliches Sicherheitsprofil im Vergleich zu den zugelassenen vermarkteten Einzelkomponenten.

Die gleiche pä­di­atrische Formulierung Inuvair 50/6 Mi­kro­gramm, die Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen Zeitraum von 2 Wochen verabreicht wurde, zeigte jedoch keine Nichtunterlegenheit im Vergleich zu den freien vermarkteten Komponenten For­mo­te­rol­fu­ma­rat und Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat hinsichtlich der Beeinflussung der Wachstumsraten des Unterschenkels.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Bei Asthmapatienten wurden bis zu zwölf kumulative Inhalationen von Inuvair (Gesamt: Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat 1200 Mi­kro­gramm, For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat 72 Mi­kro­gramm) untersucht. Die kumulativen Be­handlungen verursachten keine nach­tei­li­gen Wirkungen auf die Vitalparameter und es wurden weder schwerwiegende noch schwere unerwünschte Er­eignisse be­ob­ach­tet.

Eine Überdosierung von Formoterol lässt die für Beta-2-adrenerge Agonisten typischen Wirkungen erwarten, wie: Übelkeit, Erbrechen, Kopf­schmerzen, Tremor, Schläfrigkeit, Palpitationen, Tachykardie, ven­trikuläre Arrhythmien, Verlängerung des QTc-Intervalls, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyper­gly­kä­mie.

Im Falle ei­ner Überdosierung von Formoterol ist eine unterstützende und symptomatische Be­handlung angezeigt. Bei schweren Fällen ist eine Klinikeinweisung anzuraten. Die Anwendung von kardioselek­ti­ven Beta-Ad­re­no­re­zep­to­ren­blo­ckern kann in Betracht gezogen werden, jedoch ist in diesem Fall extreme Vorsicht geboten, da die Anwendung von Beta-Ad­re­no­re­zep­to­ren­blo­ckern Bronchospasmen auslösen kann. Der Serumkaliumspiegel sollte überwacht werden.

Die aku­te Inhalation von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat in hö­he­ren als den empfohlenen Dosierungen kann zu ei­ner vorübergehenden Nebennierenrindensuppression führen. Notfallmaßnahmen sind nicht erforderlich, da sich die Nebennierenrindenfunktion innerhalb weni­ger Tage nor­ma­li­siert, was durch Messung der Cortisolspiegel im Plasma überprüft werden kann. Bei diesen Patienten ist die Be­handlung mit ei­ner Dosierung fortzusetzen, die eine aus­reichende Kontrolle der Asthmasymptome gewährleistet.
Chronische Überdosierung mit inhalativem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat: Risiko der Nebennierenrindensuppression (siehe Abschnitt 4.4). Gegebenenfalls ist eine Überwachung der Nebennierenreserve erforderlich. Die Be­handlung sollte mit ei­ner zur Asthmakontrolle aus­rei­chen­den Dosis weitergeführt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen: Inhalative Sympathomimetika.
ATC-Code: R03 AK08.
Wirkungsmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Inuvair enthält Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat, die unterschiedliche Wirkweisen haben. Wie bei anderen Kombinationen von inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und Beta-2-Agonisten kommt es zu ei­ner additiven Wirkung hinsichtlich der Verminderung der Asthma-Anfälle.

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat
Das Kor­ti­ko­ste­roid Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine entzündungshemmende Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und -Anfälle, mit weni­ger Nebenwirkungen als bei ei­ner systemischen Kor­ti­ko­ste­roid­therapie.

For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat
For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat ist ein selektiver Beta-2-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Erschlaffung der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1 – 3 Minuten nach Inhalation ein und hat nach Gabe ei­ner Einzeldosis eine durchschnittliche Wirkdauer von 12 Stunden.

Asthma

Klinische Wirk­samkeit der Erhaltungstherapie mit Inuvair
In klinischen Studien bei Erwachsenen führte der Zusatz von For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat zu Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zu ei­ner Verbesserung der Asthmasymptome und der Lungenfunktion sowie zu ei­ner Reduktion der Exazerbationen.
In ei­ner 24-wöchigen Studie war die Wirkung von Inuvair auf die Lungenfunktion mindestens gleich wie die Wirkung ei­ner freien Kombination von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat und stärker als die von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat alleine.

Klinische Wirk­samkeit der Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Inuvair

In ei­ner 48-wöchigen Parallelgruppen-Studie mit 1701 Asthmapatienten wurde die Wirk­samkeit von Inuvair als Erhaltungs- (1 Inhalation zweimal täglich) und Bedarfstherapie (bis zu insgesamt 8 Inhalationen täglich) verglichen mit Inuvair als Erhaltungstherapie (1 Inhalation zweimal täglich) plus Sal­bu­ta­mol als Bedarfstherapie bei erwachsenen Patienten mit unkontrolliertem moderatem bis schwerem Asthma. Die Ergebnisse zeigten, dass Inuvair als Erhaltungs- und Bedarfstherapie die Zeit bis zum ersten Auftreten ei­ner schweren Exazerbation (*) im Vergleich zu Inuvair als Erhaltungstherapie plus Sal­bu­ta­mol als Bedarfstherapie signifikant verlängerte (p<0,001 für sowohl die Intention-to-treat- als auch die Per-Protocoll-Patienten). Die Rate schwerer Asthma-Exazerbationen pro Patient pro Jahr war in der Erhaltungs- und Bedarfstherapie-Grup­pe im Vergleich zu der Sal­bu­ta­mol-Grup­pe signifikant re­du­ziert: 0,1476 versus 0,2239 (statistisch signifikante Reduktion: p<0,001). Bei Patienten in der Inuvair Erhaltungs- und Bedarfstherapie-Grup­pe wurde eine klinisch bedeutsame Verbesserung bei der Asthma-Kontrolle erreicht. Die durchschnittliche Anzahl an Inhalationen der Bedarfsmedikation pro Tag und der An­teil der Patienten, die die Bedarfsmedikation anwendeten, nahmen in beiden Grup­pen gleichermaßen ab.

*Hinweis: schwere Exazerbationen wurden definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die zu ei­ner Kran­ken­haus­ein­wei­sung oder ei­ner Be­handlung in der Notaufnahme führte, oder eine Be­handlung mit systemischen Steroiden über mehr als 3 Tage erforderte.

In ei­ner wei­te­ren klinischen Studie, in der bei Asthmapatienten eine Bronchoprovokation mit Metacho­lin durchgeführt wurde, erzielte eine Einzeldosis Inuvair 100/6 Mi­kro­gramm einen schnellen bronchodilatatorischen Effekt und eine rasche Erholung von Atemnotsymptomen, vergleichbar mit dem Effekt von Sal­bu­ta­mol 200 Mi­kro­gramm/Dosis.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche
In ei­ner 12-wöchigen Studie mit jugendlichen Asthmapatienten war Inuvair 100/6 ei­ner Mo­notherapie mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat nicht überlegen, weder im Hinblick auf Lungenfunktionsparameter (primärer Endpunkt: Änderung des Ausgangswertes des morgendlichen PEF vor Dosisgabe) noch auf sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte oder klinische Parameter.

Kinder
Der bronchodilatatorische Effekt ei­ner einzigen Dosis der nur für Studienzwe­cke bei Kindern eingesetzten Formulierung, Inuvair 50/6 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat pro Sprühstoß, die mit der Aerochamber Plus asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren verabreicht wurde, wurde im Vergleich zur freien Kombination der vermarkteten Einzelkomponenten For­mo­te­rol­fu­ma­rat und Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat evaluiert. Die Nichtunterlegenheit von Inuvair 50/6 gegen die freie Kombination wurde hinsichtlich des durchschnittlichen FEV₁ demonstriert, welches für 12 Stunden nach morgendlicher Ver­ab­rei­chung evaluiert wurde. Die untere Vertrauensgrenze des 95 % Konfidenzintervalls der angepassten Differenz des Mittelwerts war -0,047 l und somit größer als die vorgeplante Grenze der Nichtunterlegenheit von -0,1 l.

Die pä­di­atrische Formulierung Inuvair 50/6 Mi­kro­gramm pro Sprühstoß, die mit der Aerochamber Plus asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen 12-wöchigen Be­handlungszeitraum verabreicht wurde, demonstrierte ge­genüber ei­ner Mo­notherapie mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat keine Überlegenheit und konnte ge­genüber der freien Kombination von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat auch keine Nichtunterlegenheit hinsichtlich der Lungenfunktionsparameter (primärer Endpunkt: Änderung des morgendlichen PEF vor Dosisgabe) zeigen.

COPD

In zwei 48-wöchigen Studien wurden die Wirkungen auf die Lungenfunktion und die Exazerbationsrate (definiert als Phasen der Einnahme oraler Steroide und/oder Antibiotika und/oder Krankenhaus-Einlieferungen und/oder Aufenthalte) bei Patienten mit schwerer COPD (30 % < FEV1 % < 50 %) ausgewertet.

Eine Zulassungsstudie zeigte im Vergleich zu Formoterol sowohl nach 12-wöchiger Be­handlung (kombinierter primärer Endpunkt) eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (predose-FEV1, bereinigte mittlere Differenz von 69 ml zwischen der Inuvair und Formoterol Be­handlung) als auch bei jedem Klinikbesuch während der gesamten Be­handlungszeit (48 Wochen). Die Studie mit insgesamt 1199 COPD-Patienten zeigte, dass die durchschnittliche Anzahl der Exazerbationen pro Patient/Jahr (kombinierter primärer Endpunkt Exazerbationsrate) unter Inuvair im Vergleich zu der Be­handlung mit Formoterol über die 48-wöchige Be­handlungszeit statistisch signifikant verringert war (bereinigter Durchschnittswert von 0,80 im Vergleich zu 1,12 in der Formoterol-Grup­pe, Verhältnis (bereinigter Wert) 0,72, p<0,001). Inuvair verlängerte zusätzlich die Zeit bis zur ersten Exazerbation im Vergleich zu Formoterol statistisch signifikant. Die Überlegenheit von Inuvair ge­genüber Formoterol hinsichtlich der Exazerbationsrate wurde auch in ei­ner Subgruppe von Patienten, die Tio­tro­pi­um­bro­mid (ca. 50% in jedem der beiden Be­handlungsarme) oder kein Tio­tro­pi­um­bro­mid als Begleitmedikation erhielten, bestätigt.

Die andere Zulassungsstudie, bei der es sich um eine dreiarmige, ran­do­mi­sier­te Studie mit 718 Patienten handelte, bestätigte die Überlegenheit ei­ner Be­handlung mit Inuvair über Formoterol bezüglich der FEV1 vor Inhalation (pre-dose-FEV1) bei Be­handlungsende (48 Wochen) und zeigte eine Nicht-Unterlegenheit von Inuvair im Vergleich zu ei­ner kombinierten Bu­de­so­nid/Formoterol-Therapie bei demselben Parameter.

Die systemische Exposition der beiden Wirkstoffe Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (BDP) und For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat in der fixen Kombination Inuvair wurde in ei­ner klinischen Studie mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen.

In ei­ner pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden wurde die Be­handlung mit ei­ner Einzeldosis von Inuvair als fixer Kombination (4 Aerosolstöße à 100/6 Mi­kro­gramm) oder ei­ner Einzeldosis von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-FCKW (4 Aerosolstöße à 250 Mi­kro­gramm) und For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat-HFA (4 Aerosolstöße à 6 Mi­kro­gramm) durchgeführt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Plasmakon­zentration des aktiven Hauptmetaboliten von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, Beclometason-17-monopro­pio­nat, waren nach Gabe der fixen Kombination 35 % bzw. 19 % geringer als mit der nicht extrafeinen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-FCKW-Zu­be­reitung. Hinge­gen war die Resorptionsgeschwindigkeit bei der fixen Kombination höher im Vergleich mit der nicht extrafeinen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-FCKW-Zu­be­reitung (0,5 versus 2 Stunden).

Die maximale Plasmakon­zentration von For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat war nach Ver­ab­rei­chung der fixen oder der freien Kombination vergleichbar. Die systemische Exposition war nach Ver­ab­rei­chung von Inuvair et­was höher als nach Gabe der freien Kombination.

Es gab keine Hinweise auf pharmakokinetische oder (systemische) pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat.

Die Anwendung des AeroChamber-Plus^®-Spacers erhöhte die Zufuhr in die Lunge von Beclometason-17-monopro­pio­nat, dem aktiven Metaboliten von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, und Formoterol im Vergleich zur Anwendung ei­nes Standardinhalators in ei­ner Studie an gesunden Freiwilligen um 41 % bzw. 45 %. Die systemische Gesamtverfügbarkeit war für Formoterol unverändert, für Beclometason-17-monopro­pio­nat um 10 % re­du­ziert und für unverändertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat erhöht.

Eine Studie zur Lungendeposition, die mit stabil ein­ge­stel­lten COPD-Patienten, gesunden Freiwilligen und Asthmapatienten durchgeführt wurde, zeigte, dass durchschnittlich 33% der nominalen Dosis in der Lunge der COPD-Patienten deponiert werden, im Vergleich zu 34% bei gesunden Probanden und 31% bei Asthmapatienten. Die Plasmaspiegel von Beclometason-17-monopro­pio­nat und Formoterol waren bei den drei Grup­pen in ei­nem Zeitraum von 24 Stunden nach der Inhalation vergleichbar. Die Gesamtexposition von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (im Gegensatz zu den aktiven Metaboliten, Beclometason-17-monopro­pio­nat) war bei COPD-Patienten höher im Vergleich zu Plasmaspiegeln bei Asthmapatienten und gesunden Freiwilligen.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche
In ei­ner pharmakokinetischen Studie zur einmaligen Dosierung (4 Sprüh­stö­ße mit 100/6 Mi­kro­gramm) war Inuvair 100/6 zu ei­ner freien Kombination mit extrafei­nem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol nicht bioäquivalent, wenn es asthmatischen Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren gegeben wurde. Dieses Ergebnis war unabhängig davon, ob ein Spacer (Aerochamber Plus^®) an­ge­wendet wurde oder nicht.

Wenn kein Spacer an­ge­wendet wurde, deuten die verfügbaren Daten im Vergleich zu der freien Kombination auf eine nied­ri­gere maximale Plasmakon­zentration der inhalierten Kor­ti­ko­ste­roidkomponente von Inuvair hin (Verhältnisse des geometrischen Mittels für Cmax von Beclometason-17-monopro­pio­nat [B17MP] 84,38 %, 90%CI 70,22; 101,38).

Wenn Inuvair mit ei­nem Spacer an­ge­wendet wurde, war die maximale Plasmakon­zentration von Formoterol um et­wa 68% erhöht im Vergleich zu der freien Kombination (Verhältnisse des geometrischen Mittels für Cmax 168,41, 90%CI 138,2; 205,2). Die klinische Signifikanz dieser Unterschiede im Falle dauerhafter Anwendung ist nicht bekannt.

Die Gesamtexposition von Formoterol (AUC_0-t) war äquivalent zu jener der freien Kombination, unabhängig davon, ob der Spacer an­ge­wendet wurde oder nicht. Für Beclometason-17-monopro­pio­nat konnte nur eine Äquivalenz gezeigt werden, wenn der Spacer nicht an­ge­wendet wurde, wohinge­gen mit Spacergebrauch das Konfidenzintervall (90% CI der AUC0-t) leicht außerhalb des Äquivalenzintervalls lag (Verhältnisse des geometrischen Mittels 89,63 %, CI 79,93; 100,50).

Inuvair 100/6, das ohne Spacer bei Jugendlichen an­ge­wendet wurde, führte zu ei­ner nied­ri­geren Gesamtexposition (AUC_0-t) von Beclometason-17-monopro­pio­nat – oder äquivalent von Formoterol – im Vergleich zu der Gesamtexposition bei Erwachsenen. Außerdem waren die durchschnittlichen maximalen Plasmakon­zentrationen (Cmax) für beide Sub­stan­zen bei Jugendlichen nied­ri­ger als bei Erwachsenen.

Kinder
In ei­ner pharmakokinetischen Studie zur einmaligen Dosierung war die nur für Studienzwe­cke bei Kindern eingesetzte Formulierung, Inuvair 50/6 Mi­kro­gramm pro Sprühstoß, die mit der Aerochamber Plus^® verabreicht wurde, nicht bioäquivalent zu ei­ner freien Kombination von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol, welches asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren verabreicht wurde. Die Studienergebnisse zeigen eine nied­ri­gere AUC_0-t und maximale Plasmakon­zentration der inhalierten Kor­ti­ko­ste­roidkomponente von Inuvair 50/6 im Vergleich zur freien Kombination (Verhältnisse des geometrischen Mittels für Beclometason-17-monopro­pio­nat AUC_0-t: 81%, 90%CI 69,7; 94,8; Cmax: 82 %, 90%CI 70,1; 94,7). Die Gesamtexposition von Formoterol (AUC_0-t) war äquivalent zu jener der freien Kombination, wohinge­gen Cmax von Inuvair 50/6 im Vergleich zur freien Kombination geringfügig nied­ri­ger war (Verhältnisse des geometrischen Mittels 92%, 90%CI 78;108).

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat
Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist eine Arzneimit­telvorstufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität für den Glukokortikoid-Rezeptor und wird über Es­te­ra­sen zum aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopro­pio­nat hy­dro­ly­siert. Dieser hat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung verglichen mit der Arzneimit­telvorstufe (Prodrug) Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat.

Resorption, Verteilung und Biotransformation
Inhaliertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird rasch über die Lungen resorbiert. Vor der Resorption findet eine weitestgehende Umwandlung zu sei­nem Hauptmetaboliten Beclometason-17-monopro­pio­nat statt, und zwar durch Es­te­ra­seenzyme, die in den meisten Ge­we­ben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit von Beclometason-17-monopro­pio­nat resultiert aus der Deposition in der Lunge (36 % der applizierten Dosis) und aus ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Resorption der verschluckten Dosis. Die Bioverfügbarkeit von verschlucktem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist vernachlässigbar gering, aber der weitgehende präsystemische Umbau zu Beclometason-17-monopro­pio­nat führt zu ei­ner Verfügbarkeit von 41 % der Dosis in Form des aktiven Metaboliten.
Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zu steigenden inhalierten Dosierungen.
Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation beträgt et­wa 2 % bzw. 62 % der verabreichten Dosis für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bzw. Beclometason-17-monopro­pio­nat.
Nach intravenöser Gabe ist die Deposition von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Beclometason-17-monopro­pio­nat durch eine hohe Plasma-Clearance (150 bzw. 120 L/Stunde) bei klei­nem Verteilungsvolumen im Steady-State für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (20 Liter) und größerer Ge­we­beverteilung für den aktiven Metaboliten (424 Liter) charakterisiert.
Die Plas­ma­pro­teinbindung liegt in ei­nem mittleren Bereich.

Elimination
Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird haupt­säch­lich mit den Fäzes als polare Metaboliten ausgeschieden.
Die renale Ausscheidung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar gering.
Die ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeiten sind 0,5 Stunden und 2,7 Stunden für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bzw. Beclometason-17-monopro­pio­nat.

Besondere Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Le­berinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat sehr rasch über Es­te­ra­sen, die sich in der Darmflüs­sigkeit, dem Serum, den Lungen und der Le­ber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason-21-monopro­pio­nat, Beclometason-17-monopro­pio­nat und Beclometason abgebaut wird, ist durch eine beeinträchtigte Le­berfunktion keine Veränderung der Pharmakokinetik und des Sicherheitsprofils von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zu erwarten.
Weder Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat noch seine Stoffwechselpro­dukte konnten im Urin nachgewiesen werden. Daher ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nicht mit ei­ner erhöhten systemischen Exposition zu rechnen.

For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat
Resorption und Verteilung
Nach Inhalation wird For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat sowohl aus den Lungen als auch vom Gastroin­tes­ti­naltrakt rasch resorbiert. Der An­teil ei­ner inhalierten Dosis, der nach Gabe ei­nes Dosieraerosols geschluckt wird, beträgt zwischen 60 % und 90 %. Min­des­tens 65 % ei­ner verschluckten Formoteroldosis werden vom Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Maximale Plasmakon­zentrationen der unveränderten Substanz liegen innerhalb von ei­ner halben bis ei­ner Stunde nach oraler Gabe vor. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Formoterol beträgt 61 – 64 %, wobei 34 % an Al­bu­min ge­bun­den sind. Eine Sättigung der Bindung innerhalb des Kon­zen­tra­tionsbereichs therapeutischer Dosen trat nicht auf. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Ver­ab­rei­chung beträgt 2 – 3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 µg Formoterol­fu­ma­rat zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.

Biotransformation
For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat wird überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hy­dro­xylgruppe verstoffwechselt. Das Glukuronsäurekonjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O-Deme­thylierung mit nachfol­gen­der Glukuronidierung an der phenolischen 2'-Hy­dro­xylgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O-Deme­thylierung von For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat beteiligt. Die Le­ber scheint der Hauptabbauort zu sein. For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat hemmt die CYP450-En­zy­me in therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen nicht.

Elimination
Die Ausscheidung von For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat im Urin nach einmaliger Inhalation mit ei­nem Tro­cken­pul­verinhalator nahm linear im Dosisbereich 12 – 96 µg zu. Durchschnittlich wurden 8 % und 25 % der Dosis unverändert bzw. als Gesamtformoterol ausgeschieden. Berechnet aufgrund der Plasmakon­zentrationen, die nach Inhalation ei­ner Einzeldosis von 120 µg bei 12 gesunden Probanden ge­mes­sen wurden, wurde die mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten et­wa 40 % bzw. 60 % der unverändert im Urin ausgeschiedenen Substanz aus. Der relative An­teil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer.
Nach oraler Gabe (40 bis 80 µg) wurden bei gesunden Probanden 6 % bzw. 10 % der Dosis im Urin als unveränderte Substanz gefunden. Bis zu 8 % der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden.
Insgesamt 67 % ei­ner oralen Dosis For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat werden im Urin (haupt­säch­lich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat beträgt 150 ml/min.

Besondere Patientengruppen
Le­ber-/Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat bei Patienten mit Le­ber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Formoterol vorrangig über die Le­ber verstoffwechselt wird, ist von erhöhter Exposition bei Patienten mit schwerer Lebezirrhose auszugehen.

In toxikologischen Tierstudien mit einzeln oder gleichzeitig an­ge­wendetem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol wurden vor allem übersteigerte pharmakologische Effekte be­ob­ach­tet. Sie hängen mit der immunsuppressiven Ak­ti­vi­tät von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und den bekannten kardiovaskulären Effekten von Formoterol zusammen, die sich haupt­säch­lich bei Hunden zeigen. Nach der Ver­ab­rei­chung der Kombination wurde weder eine erhöhte Toxizität be­ob­ach­tet noch traten unerwartete Ergebnisse auf.

In Studien zur Repro­duktionstoxikologie bei Ratten traten dosis­ab­hängige Effekte auf.
Die Kombinationsbehandlung war mit re­du­zierter Fruchtbarkeit bei weib­li­chen Tieren sowie em­bryofe­taler Toxizität verbunden. Es ist bekannt, dass Kor­ti­ko­ste­ro­i­de in hohen Dosierungen bei trächtigen Tieren zu Abnormalitäten bei der fe­talen Entwicklung einschließlich Gaumenspalte und intrauteriner Wachstumsverzögerung führen. Es ist wahrscheinlich, dass die mit der Kombination Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat be­ob­ach­teten Wirkungen auf Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zurückzuführen waren. Diese Wirkungen waren nur bei hoher systemischer Exposition ge­genüber dem aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopro­pio­nat zu beobachten (das 200‑fache der erwarteten Plasmaspiegel bei den Patienten). Außerdem wurde in Tierstudien eine Verlängerung der Trächtigkeit und des Geburtsvor­gangs be­ob­ach­tet, was auf die bekannte wehenhemmende Wirkung von Beta-2-Sympathomimetika zurückzuführen ist. Diese Wirkungen waren sichtbar, wenn die Plasmaformoterolspiegel des Muttertiers unter den bei mit Inuvair behandelten Patienten zu erwartenden Werten lagen.

Genotoxizitätsstudien, die mit ei­ner Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/Fomoterolfu­ma­ratdihydrat-Kombination durchgeführt wurden, deuten nicht auf ein mutagenes Potential hin. Mit der vorgeschlagenen Kombination wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. Die Daten, die für die einzelnen Be­stand­tei­le aus Tierstudien vorliegen, weisen jedoch nicht auf ein mögliches Kanzerogenitätsrisiko beim Men­schen hin.

Präklinische Daten zum FCKW-freien Treibmit­tel HFA-134a lassen keine besondere Gefahr für den Men­schen erkennen, basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Repro­duktionstoxizität.

Nor­flu­ran (HFA-134a)
Etha­nol
Salz­säu­re

Nicht zutreffend

21 Monate

Einzelpackung mit 120 oder 180 Einzeldosen:

Bis zur Abgabe an den Patienten:
Im Kühlschrank lagern (2 – 8 °C, nicht länger als 18 Monate).
Nach Abgabe:
Nicht über 25 °C lagern (nicht länger als 3 Monate).

Doppelpackung mit 120 Einzeldosen:
Vor Gebrauch:
Im Kühlschrank lagern (2 – 8 °C).
Nach erstem Gebrauch:
Nicht über 25 °C lagern (nicht länger als 3 Monate).

Das Behältnis steht unter Druck. Nicht Temperaturen über 50 °C aussetzen. Druckbehältnis nicht durchbohren.

Die Lö­sung zur Druck­gas­in­ha­la­tion befindet sich in ei­nem be­schich­teten Druckbehältnis aus Alu­mi­ni­um, verschlossen mit ei­nem Dosierventil. Das Druckbehältnis ist in einen Polypropylen-Standardinhalator eingefügt, be­ste­hend aus Mundstück und Schutzkappe.
Jede Packung enthält:
1 Druckbehältnis mit 120 Aerosolstößen bzw.
2 Druckbehältnisse mit je 120 Aerosolstößen bzw.
1 Druckbehältnis mit 180 Aerosolstößen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Für Apotheken:
Bitte schreiben Sie das Datum der Abgabe an den Patienten auf die Packung.
Es ist darauf zu achten, dass zwischen Abgabedatum und aufgedrucktem Verfalldatum ein Zeitraum von mindestens 3 Monaten liegt.