Dilzem® 90 mg retard

• Symptomatische koronare Herzkrankheit:

  • chronisch stabile Angina pectoris (Belastungsangina)

  • instabile Angina pectoris (Crescendo-Angina, Ruheangina)

  • vasospastische Angina pectoris (Prinzmetal-Angina, Variant-Angina).

• Hypertonie.

Dosierung

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien für Erwachsene:

Koronare Herzkrankheit
Zweimal täglich 1 Re­tard­ta­blet­te Dilzem 90 mg re­tard (ent­sprechend 180 mg Dil­tia­zemhy­dro­chlorid pro Tag).

Bei unzureichender Wirkung kann die Dosis schrittweise auf maximal 360 mg Dil­tia­zemhy­dro­chlorid pro Tag erhöht werden.

Bei Langzeittherapie und andauerndem therapeutischen Effekt wird empfohlen, in Abständen von 2 bis 3 Monaten zu überprüfen, ob die Tagesdosis re­du­ziert werden kann.

Hypertonie
Zweimal täglich 1 Re­tard­ta­blet­te Dilzem 90 mg re­tard (ent­sprechend 180 mg Dil­tia­zemhy­dro­chlorid pro Tag).

Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Dosis schrittweise auf maximal 360 mg Dil­tia­zemhy­dro­chlorid pro Tag erhöht werden.

Nach Erreichen ei­nes stabilen antihypertensiven Effekts wird empfohlen, die Möglichkeit ei­ner Dosisverringerung zu überprüfen.

Bei Patienten mit Le­ber- und/ oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen sowie bei älteren Patienten muss Dilzem 90 mg re­tard vorsichtig dosiert werden.

Art der Anwendung

Die Einnahme erfolgt unzerkaut am besten nach den Mahlzeiten mit aus­reichend Flüs­sig­keit (z. B. 1 Glas Was­ser).

Dauer der Anwendung

Die Be­handlung mit Dilzem 90 mg re­tard ist in der Regel eine Langzeittherapie.

Eine Unterbrechung oder Änderung der Dosierung darf nur auf ärztliche Anweisung erfolgen.

Ein Absetzen der Therapie mit Dilzem 90 mg re­tard sollte besonders bei Patienten mit Angina pectoris nicht abrupt, sondern ausschleichend erfolgen.

Dilzem 90 mg re­tard darf nicht eingenommen werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit (Allergie) ge­gen den Wirkstoff Dil­tia­zemhy­dro­chlorid oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le von Dilzem 90 mg re­tard

• AV-Block II. oder III. Gra­des, SA-Block II. und III. Gra­des, Sinusknotensyndrom, außer bei Patienten mit Herzschrittmacher

• Schock

• aku­tem Herzinfarkt mit Kom­plikationen (Bradykardie, ausgeprägte Hypotonie, Links­herz­in­suffizienz)

• manifester Herzinsuffizienz

• Vor­hof­flim­mern/-flattern und gleichzeitigem Vorliegen ei­nes WPW-Syn­droms (erhöhtes Risiko der Auslösung ei­ner Kammertachykardie)

• Bradykardie (Ruhepuls unter 50 Schläge pro Minute)

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• gleichzeitiger intravenöser Gabe von Dan­tro­len (siehe Abschnitt 4.5)

• gleichzeitiger Einnahme von Iva­bra­din (siehe Abschnitt 4.5)

• gleichzeitige Anwendung mit Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

Die gleichzeitige intravenöse Gabe von Beta­rezep­to­ren­blo­ckern während der Be­handlung mit Dilzem 90 mg re­tard sollte unterbleiben.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

• AV-Block oder SA-Block I. Gra­des (Risiko von Exazerbation und selten von komplettem Block)

• in­tra­ven­tri­ku­lä­ren Leitungsstörungen (z. B. Links- oder Rechtsschenkelblock)

• Bradykardie (Risiko von Exazerbation)

• Hypotonie (systolisch unter 90 mmHg)

• Patienten mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion sowie ältere Patienten (Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit) sind sorgfältig bezüglich Blutdruck und Herzfrequenz zu überwachen; erforderlichenfalls ist die Dosis anzupassen (siehe Abschnitt 4.2)

• gleichzeitiger oraler Therapie mit Beta­rezep­to­ren­blo­ckern (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Therapie mit Dilzem 90 mg re­tard und Car­bama­ze­pin, Mi­da­zo­lam, Triazolam, Al­fen­ta­nil, Theo­phyl­lin, Ci­clo­spo­rin A, Di­go­xin oder Di­gi­to­xin sollte vorsorglich auf Symptome ei­ner Überdosierung dieser Arzneimit­tel geachtet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Vor ei­ner Vollnarkose muss der Anästhesist über die be­ste­hende Therapie mit Dil­tia­zem informiert werden. Eine Unterdrückung der kardialen Kontraktilität, Erregungsleitung und Automatizität sowie der vaskulären Dilatation in Verbindung mit Anästhetika kann durch Cal­ciumkanalblocker verstärkt werden.

Fälle von aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen infolge ei­ner verminderten Nierenperfusion wurden bei Patienten mit be­ste­hen­der Herzerkrankung, insbesondere mit verminderter links­ven­trikulärer Funktion, schwerer Bradykardie oder schwerer Hypotonie, berichtet. Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.

Cal­ciumkanalblocker wie Dil­tia­zem kön­nen auch mit Stim­mungs­änderungen einschließlich De­pression verbunden sein.

Wie auch andere Cal­ciumkanalblocker zeigt Dil­tia­zem eine Hemmwirkung auf die Darmmotilität. Es sollte daher bei Patienten mit Risiko für eine Darm­ob­struktion mit ent­sprechender Vorsicht an­ge­wendet werden. Ta­blet­tenreste von re­tardierten Darreichungsformen des Arzneimit­tels könnten in den Stuhl des Patienten gelangen; dies ist allerdings ohne klinische Relevanz.

Die Be­handlung des Blut­hoch­drucks mit diesem Arzneimit­tel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Dilzem 90 mg re­tard nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist
nahezu „natri­umfrei“.

Folgende Wechselwirkungen mit diesen Arzneimit­teln müssen beachtet werden:

Dan­tro­len i.v.
Im Tierexperiment wurde bei gleichzeitiger Gabe von Ve­ra­pa­mil und Dan­tro­len i.v. le­tales
Kammerflimmern be­ob­ach­tet. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Dil­tia­zem und Dan­tro­len i.v. sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3).

Li­thi­um
Dil­tia­zem kann die Emp­find­lichkeit ge­genüber Li­thi­um verstärken (Neurotoxizität).

Dil­tia­zemhy­dro­chlorid kann die Wirkung von gleichzeitig verabreichten blutdrucksenkenden Arzneimit­teln verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Dilzem 90 mg re­tard und Arzneimit­teln, die die Herzkraft ungünstig beeinflussen, die Herzfrequenz herabsetzen und/ oder die Erregungsleitung im Herzen (AV-Überleitung) hemmen (z. B. Betarezeptorenblocker, Anti­ar­rhyth­mika oder Herzglykoside), ist eine Wirkungsverstärkung möglich, z. B. höhergradiger AV-Block, Senkung der Herzfrequenz, verstärkte Blutdrucksenkung sowie evtl. Auftreten ei­ner Herzinsuffizienz.
Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid und diesen Arzneimit­teln eine sorgfältige Überwachung des Patienten angezeigt. Die gleichzeitige intravenöse Gabe von Beta­rezep­to­ren­blo­ckern sollte während der Be­handlung mit Dil­tia­zemhy­dro­chlorid unterbleiben (siehe Abschnitt 4.3).

Dil­tia­zemhy­dro­chlorid kann die Verstoffwechselung von Arzneistoffen, die über bestimmte P-450-En­zy­me abgebaut werden, besonders die der Cytochrom-3A-Familie, hemmen. Dazu gehören CYP3A4-metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren, wie z. B. Sim­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin oder Ator­va­sta­tin. Daraus kann sich für diese Mittel eine erhöhte und/ oder verlängerte Wirkung einschließlich Nebenwirkungen (z. B. Rhabdomyolyse, Myositis oder He­pa­ti­tis) ergeben. Nach Möglichkeit sollte gemeinsam mit Dil­tia­zem ein Statin eingesetzt werden, das nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird; andernfalls ist eine engmaschige Überwachung auf Zeichen und Symptome ei­ner möglichen Statintoxizität erforderlich.

mTOR(mechanistic target of Rapamycin)-In­hi­bi­toren: Nach gleichzeitiger oraler Einnahme von 10 mg Si­ro­li­mus Lö­sung und 120 mg Dil­tia­zem erhöhte sich die Cmax und AUC von Si­ro­li­mus (CYP3A4-Substrat) 1,4- bzw. 1,6‑fach. Dil­tia­zem kann die Blutkon­zentration von Eve­ro­li­mus erhöhen, indem es den CYP3A4-Metabolismus oder den Transport von Eve­ro­li­mus aus Darmzellen via P-Glykoprotein hemmt. Eine Dosisreduktion von mTOR-In­hi­bi­toren, wie z. B. Si­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus oder Eve­ro­li­mus, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Dil­tia­zem notwendig sein.

Plasmaspiegel von Car­bama­ze­pin, Al­fen­ta­nil, Theo­phyl­lin, Ci­clo­spo­rin A sowie von Di­go­xin und Di­gi­to­xin kön­nen unter gleichzeitiger Be­handlung mit Dil­tia­zemhy­dro­chlorid ansteigen. Deshalb sollte vorsorglich auf die Symptome ei­ner Überdosierung dieser Arzneimit­tel geachtet werden, ggf. Plasmaspiegel bestimmt und, falls notwendig, eine Reduzierung der Dosis des jeweiligen Wirk­stoffs vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dil­tia­zem erhöht die Plasmaspiegel von Mi­da­zo­lam und Triazolam signifikant und verlängert auch deren Halbwertzeit. Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von kurz wirkenden Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden, bei Patienten mit Dil­tia­zem geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin: Risiko ei­ner Verminderung der Plasmaspiegel von Dil­tia­zem nach Einleitung ei­ner Therapie mit Rifampicin. Der Patient sollte bei der Einleitung oder beim Absetzen ei­ner Therapie mit Rifampicin sorgfältig überwacht werden.

Nitratderivate: Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und Schwächegefühl (additive vasodilatatorische Wirkungen). Bei allen Patienten unter Be­handlung mit Cal­ciumkanalblockern sollten Nitratderivate nur unter allmählicher Dosissteigerung eingeleitet werden.

Eine gleichzeitige Be­handlung mit Alpha-Antagonisten kann zu Hypotonie führen oder eine be­ste­hende Hypotonie verstärken. Die Kombination von Dil­tia­zem mit ei­nem Alpha-Antagonisten sollte nur bei engmaschiger Blutdrucküberwachung in Erwägung gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid und Mi­da­zo­lam oder Al­fen­ta­nil kann postoperativ die tracheale Extubationszeit verlängert sein.

Bei gleichzeitiger Gabe von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid und Ci­me­ti­din oder Ra­ni­ti­din kann es zu ei­nem Anstieg des Dil­tia­zemhy­dro­chlorid-Plasmaspiegels kommen. Patienten mit be­ste­hen­der Therapie mit Dil­tia­zem sollten bei der Einleitung oder beim Absetzen ei­ner Therapie mit H₂-Antagonisten sorgfältig überwacht werden. Es könnte eine Anpassung der Tagesdosis von Dil­tia­zem erforderlich sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dilzem 90 mg re­tard und Inhalationsanästhetika kann es in seltenen Fällen zu ei­ner Hypotonie oder ei­ner Bradykardie kommen.

Dil­tia­zemhy­dro­chlorid vermindert die Clearance von Ni­fe­di­pin. Bei gleichzeitiger Be­handlung ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten, evtl. eine Dosisreduktion von Ni­fe­di­pin angezeigt.

Bei gleichzeitiger Be­handlung mit Di­aze­pam ist eine signifikante Abnahme des Dil­tia­zemhy­dro­chlorid-Plasmaspiegels möglich, die vermutlich auf ei­ner Verschlechterung der Absorption beruht.

Die gleichzeitige Anwendung von Iva­bra­din ist wegen des zusätzlichen herzfrequenzsenkenden Effekts von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid auf Iva­bra­din kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Lomitapid: Dil­tia­zem (ein moderater CYP3A4-In­hi­bi­tor) kann die Plasmakon­zentrationen von Lomitapid durch CYP3A4-Hemmung erhöhen, was zu ei­nem erhöhten Risiko für einen Anstieg der Le­ber­enzyme führt (siehe Abschnitt 4.3).

Dilzem 90 mg re­tard sollte daher nicht zusammen mit ei­nem der o. g. Stoffe an­ge­wendet werden, ohne dass der Arzt ausdrücklich die Anweisung gegeben hat.

Hinweis:
Nach Transplantationen besonders zu beachten:

Der Plasmaspiegel von Ci­clo­spo­rin A kann unter gleichzeitiger Be­handlung mit Dilzem 90 mg re­tard ansteigen. Unter ei­ner Dauertherapie mit Ci­clo­spo­rin A und Dil­tia­zemhy­dro­chlorid (oral) ist für die Konstanthaltung des Ci­clo­spo­rin-A-Spiegels eine Reduktion der Ci­clo­spo­rin-A-Dosis erforderlich. Die Dosisreduktion hat individuell unter Kontrolle des Ci­clo­spo­rin-A-Spiegels mit ei­ner spezifischen Methode (z. B. mit­tels monoklonaler Antikörper) zu erfolgen.

Allgemeine Informationen, die zu berücksichtigen sind

Aufgrund der Möglichkeit von additiven Wirkungen sind bei Patienten, die Dil­tia­zem gemeinsam mit anderen Arzneimit­teln erhalten, die bekanntermaßen die kardiale Kontraktilität und/ oder Erregungsleitung beeinflussen kön­nen, besondere Vorsicht und sorgfältige Dosistitration erforderlich.

Dil­tia­zem wird durch CYP3A4 metabolisiert. In Fällen ei­ner gemeinsamen Anwendung mit ei­nem stärkeren CYP3A4-In­hi­bi­tor wurde eine mäßige Erhöhung (um weni­ger als das 2-Fache) der Plasmaspiegel von Dil­tia­zem beschrieben. Dil­tia­zem ist auch ein In­hi­bi­tor von CYP3A4-Isoformen. Eine gemeinsame Anwendung mit anderen CYP3A4-Substraten kann zu ei­ner Erhöhung der Plasmaspiegel jedes der beiden gemeinsam verabreichten Arzneimit­tel führen. Eine gemeinsame Anwendung von Dil­tia­zem mit ei­nem CYP3A4-Induktor kann zu ei­ner Verminderung der Dil­tia­zem-Plasmaspiegel führen.

Glukokortikoide (Me­thyl­pred­ni­so­lon): Hemmung des Me­thyl­pred­ni­so­lon-Metabolismus (CYP3A4) und Hemmung von P-Glykoprotein. Der Patient sollte bei Einleitung ei­ner Therapie mit Me­thyl­pred­ni­so­lon ent­sprechend überwacht werden. Eine Anpassung der Dosis von Me­thyl­pred­ni­so­lon könnte erforderlich sein.

Während der Schwangerschaft und Stillzeit darf Dil­tia­zemhy­dro­chlorid nicht eingenommen werden.

Schwangerschaft
Es liegen nur unzureichende Er­fahrungen über eine Anwendung von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid an Schwangeren vor. In zwei Fällen wurde nach der Anwendung von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid im 1. Trimenon über kardiovaskuläre Defekte bei Neugeborenen berichtet. Tierstudien mit Dil­tia­zemhy­dro­chlorid haben eine Reproduktionstoxizität einschließlich teratogener Effekte gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist die Einnahme von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid in der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ist vor ei­ner Dil­tia­zemhy­dro­chlorid-Be­handlung eine mögliche Schwangerschaft auszuschließen. Während der Be­handlung mit Dil­tia­zemhy­dro­chlorid sollen geeignete Maßnahmen zur Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung getroffen werden.

Stillzeit
Da Dil­tia­zemhy­dro­chlorid in die Muttermilch übergeht, ist eine Anwendung von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid in der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert. Ist eine Anwendung von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid in der Stillzeit unumgänglich, muss abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität
Aufgrund von In-vivo- und In-vitro-Studien (siehe Abschnitt 5.3) kön­nen bei längerfristiger Ver­ab­rei­chung von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid reversible Störungen der männlichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.

Dieses Arzneimit­tel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass z. B. die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Be­handlungsbeginn, Dosis­er­höhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Al­ko­hol. Es wurden keine Studien durchgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung

Eine Überdosierung von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid kann zu schwerer Hypotonie und zu ei­ner aku­ten Nierenschädigung, Bradykardie mit oder ohne isorhythmische Dissoziation, Herzinsuffizienz, AV-Block bis zum Herz-Kreislauf-Stillstand und Niereninsuffizienz führen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot ist bisher nicht bekannt; die Gegenmaßnahmen richten sich nach der klinischen Symptomatik.

Alle Möglichkeiten ei­ner primären Giftelimination durch Magenspülung, Erbrechen, Dünndarmspülung etc. sollten ausgeschöpft werden.

Die Vitalparameter müssen unter intensivme­di­zi­ni­schen Bedingungen überwacht bzw. korrigiert werden bei:

• Blutdruckabfall:
  Flachlagerung des Patienten, Volumensubstitution, ggf. i.v.-Gabe von Sympathomimetika (z. B. Do­pa­min, Do­bu­ta­min, Nor­adre­na­lin)

• Bradykardie, AV-Block II. oder III. Gra­des:
  i.v.-Gabe von Parasympatholytika (z. B. Atro­pin) oder Sympathomimetika (z. B. Orciprenalin), ggf. temporäre Schrittmachertherapie

• Zeichen ei­ner Herzinsuffizienz:
  Rekompensation durch i.v.-Gabe von Herzglykosiden, Diuretika, ggf. Ka­te­chol­aminen (z. B. Do­pa­min, Do­bu­ta­min)

• Herz-Kreislauf-Stillstand:
  ex­terne Herzmassage, künstliche Beatmung, EKG-Überwachung, ggf. Schrittmachertherapie oder Defibrillation.

Sekundäre Giftelimination:
Kontinuierliche Mem­bran-Plasmaseparation mit­tels Plasmapherese mit Hu­man­al­bu­min.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Cal­ciumkanalblocker, ATC-Code: C08DB01

Dil­tia­zemhy­dro­chlorid gehört zu der Grup­pe der Cal­ciumkanalblocker. Diese Sub­stan­zen haben eine hemmende Wirkung auf den Cal­ciumeinstrom durch Zellmembranen. Dil­tia­zemhy­dro­chlorid wirkt als Cal­ciumkanalblocker an der glatten Muskulatur, insbesondere im Bereich der Gefäße. Dil­tia­zemhy­dro­chlorid verursacht infolge der Vasodilatation eine Abnahme des to­talen peripheren Widerstandes, wodurch die Nachlast des Herzens verringert wird (Afterload-Senkung). Es kommt zu ei­ner Blutdrucksenkung.

Dil­tia­zemhy­dro­chlorid hat als Cal­ciumkanalblocker auch einen deutlichen Effekt auf das Myokard. In therapeutischen Dosierungen hat Dil­tia­zemhy­dro­chlorid eine direkt negativ chronotrope Herzwirkung, sodass ein reflektorischer Frequenzanstieg gehemmt wird. Auch verzögert Dil­tia­zemhy­dro­chlorid die atrioven­trikuläre Erregungsüberleitung. Im Bereich des Arbeitsmyokards kann es zu ei­nem negativ ino­tro­pen Effekt kommen.

Nach oraler Ap­pli­kation wird Dil­tia­zemhy­dro­chlorid zu 80 bis 90 % aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert.

Dil­tia­zemhy­dro­chlorid unterliegt ei­nem ausgeprägten First-pass-Metabolismus, sodass die systemische Verfügbarkeit nur bei et­wa 40 % liegt. Maximale Plasmakon­zentrationen von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid werden bei oraler Gabe nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Das Verteilungsvolumen von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid beträgt ca. 5 l/kg KG. Die Plas­ma­pro­teinbindung liegt bei 70 bis 85 %, wobei 35 bis 40 % an Al­bu­min ge­bun­den sind.

Für Dil­tia­zemhy­dro­chlorid, das nahezu vollständig in der Le­ber metabolisiert wird, wurden folgende Biotransformationswege nachgewiesen:

• Desacetylierung zum primären Metaboliten I

• Oxidative O- und N-Deme­thylierungen

• Konjugation der phenolischen Metaboliten.

Im Vergleich zur unveränderten Substanz zeigen die primären Metaboliten N‑Desme­thyldiltiazem und Desacetyldiltiazem eine abgeschwächte pharmakologische Wirkung, et­wa 20 % bzw. et­wa 25 bis 50 % der Wirk­samkeit des Dil­tia­zemhy­dro­chlorids. Die wei­te­ren Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv. Bei Vorliegen von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ist mit ei­ner verzögerten Metabolisierung zu rechnen.

Dil­tia­zemhy­dro­chlorid wird in Form sei­ner konjugierten Metabolite zu et­wa 70 % und in unmetabolisierter Form zu weni­ger als 4 % über die Nieren ausgeschieden, der Rest wird über die Faeces eliminiert.

Die Eliminationshalbwertszeit von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid beträgt im Durchschnitt 6 Stunden, kann jedoch im Bereich von 2 bis 11 Stunden variieren. Die Eliminationshalbwertszeit von Dil­tia­zemhy­dro­chlorid kann insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen verlängert sein.

Bei wiederholter Ap­pli­kation zeigt Dil­tia­zemhy­dro­chlorid wie auch der Metabolit Desacetyldiltiazem eine geringfügige Kumulation im Plasma.

Ausführliche Untersuchungen zur Mutagenität an In-vivo- und In-vitro-Systemen sowie in vivo zur Kanzerogenität verliefen negativ.

Dil­tia­zemhy­dro­chlorid hatte bei Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen em­bryole­tale und teratogene Wirkungen (Fehlbildungen der Wirbelsäule und der Ex­tre­mi­tä­ten) und beeinträchtigte bei Ratten die Fertilität. Zusätzlich wurde bei Ratten nach i.p.-Ver­ab­rei­chung hoher Dosen eine geringe Inzidenz kardiovaskulärer Defekte festgestellt. Die Ver­ab­rei­chung am Ende der Trächtigkeit führte bei Ratten zu Dystokie und ei­ner erhöhten perinatalen Sterblichkeit der Nachkommen.

Car­mel­lose-Na­tri­um, Si­me­ti­con, Hypro­mel­lo­se, Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, Ma­cro­gol 6000, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.), hy­drier­tes Ri­zi­nus­öl, Stea­rin­säu­re (Ph. Eur.), Tal­kum, Ti­tan­di­oxid (E 171).

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

30 Re­tard­ta­blet­ten (N1)
100 Re­tard­ta­blet­ten (N3)

Keine besonderen Anforderungen.