Tarka® 240 mg/4 mg Tabletten

Tarka 240 mg/4 mg Ta­blet­ten mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung werden zur Be­handlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen an­ge­wendet, deren Blutdruck mit den beiden Einzelkomponenten in demselben Dosisverhältnis nor­ma­li­siert wurde.
Siehe Abschnitt 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Dosierung
Die übliche Dosis beträgt 1 Ta­blet­te einmal täglich, eingenommen morgens vor, zusammen mit oder nach dem Frühstück.
Ältere Patienten: Da die systemische Verfügbarkeit bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Hypertonikern höher ist, kann bei einigen älteren Patienten die blutdrucksenkende Wirkung ausgeprägter sein (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Tarka ist bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion: Die Anwendung von Tarka wird für Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion nicht empfohlen; Tarka ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten, die an Le­berzirrhose mit Aszites leiden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Kinder und Jugendliche
Tarka ist bei Kinder und Jugendlichen (<18 Jahren) kon­tra­in­di­ziert (siehe auch Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung
Die Ta­blet­ten sollten im Ganzen geschluckt werden.

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  Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, einen anderen ACE-Hem­mer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

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  Auftreten ei­nes angioneurotischen Ödems während vorangegangener Therapie mit ei­nem ACE-Hem­mer

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  Angeborenes oder idiopathisches angioneurotisches Ödem

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  Kardiogener Schock

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  Kürzlich zurückliegender Myo­kard­infarkt mit Kom­plikationen

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  AV-Block zweiten oder dritten Gra­des ohne funktionierenden Schrittmacher

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  Sinuatrialer Block

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  Sinusknotensyndrom bei Patienten ohne funktionierenden Schrittmacher

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  Herzinsuffizienz

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  Vor­hof­flat­tern/-flimmern in Verbindung mit ei­ner akzessorischen Leitungsbahn (z. B. WPW-Syn­drom, Lown-Ganong-Levine-Syn­drom)

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  gleichzeitiger Gabe von Iva­bra­din (siehe auch Abschnitt 4.5)

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  Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min)

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  Dialyse

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  Le­berzirrhose mit Aszites

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  Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

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  Primärer Aldosteronismus

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  Zweites und drittes Trimenon ei­ner Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

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  Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre)

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  Patienten, die gleichzeitig intravenös mit Beta–Re­zep­to­ren­blo­ckern behandelt werden (Ausnahme: Intensivstation)

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  Die gleichzeitige Anwendung von Tarka mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

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  Gleichzeitige Anwendung ei­ner Sacubitril/Val­sar­tan-Therapie. Die Be­handlung mit Tarka darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/ Val­sar­tan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

Symptomatische Hypotonie:
Unter bestimmten Umständen kann die Einnahme von Tarka ge­le­gentlich zu symptomatischer Hypotonie führen, insbesondere bei Patienten mit ak­ti­viertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (z. B. bei Flüs­sig­keits- oder Salzmangel aufgrund von Diuretikagabe, natri­umre­du­zierter Diät, Dialyse, Dehydrierung, nach Durchfall oder Erbrechen; bei verminderter links­ven­trikulärer Funktion, renovaskulärer Hypertonie).
Bei diesen Patienten sollte der Flüs­sig­keits- oder Salzmangel vorher aus­ge­glichen und die Therapie vorzugsweise unter stationären Bedingungen begonnen werden. Patienten, die während der Ti­trationsphase eine hypotone Reaktion zeigen, sollten sich hinlegen und erforderlichenfalls zur Erhöhung des Blutvolumens orale Flüs­sig­keitssubstitution oder intravenös physiologische Kochsalzlösung erhalten. Nach er­folg­rei­cher Korrektur des Volumens und des Blutdrucks kann die Be­handlung mit Tarka üblicherweise fortgesetzt werden.
Bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung, bei denen ein übermä­ßi­ger Blutdruckabfall zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder ei­nem ze­re­bro­vaskulären Er­eignis führen kann, ist eine engmaschige Kontrolle während Be­handlungsbeginn und bei Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe auch Abschnitt 4.3):
Bei Patienten mit ei­ner mäßig eingeschränkten Nierenfunktion sollte die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Tarka Hyperkaliämie verursachen.
Eine aku­te Verschlechterung der Nierenfunktion (aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen) kann besonders bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Einschränkung der Nierenfunktion
auftreten.
Ve­ra­pa­mil kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden.

Renovaskuläre Hypertonie:
Über die Be­handlung von Patienten mit sekundärer Hypertonie und insbesondere mit renovaskulärer Hypertonie mit Tarka liegt keine aus­reichende Er­fahrung vor. Diese Patienten sollten Tarka daher nicht erhalten. Bei einigen Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder unilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se, die mit ACE-Hem­mern behandelt wurden, wurde eine Zunahme an Harnstoff und Serum-Krea­tinin im Blut festgestellt, der in der Regel nach Absetzen der Therapie, reversibel war.
Dies ist insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz wahrscheinlich. Wenn auch ein renovaskulärer Blut­hoch­druck vorliegt, be­steht ein erhöhtes Risiko ei­ner schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz.

Pro­te­in­urie:
Pro­te­in­urie kann besonders bei be­ste­hen­der Einschränkung der Nierenfunktion oder bei Patienten auftreten, die mit relativ hohen Dosen ei­nes ACE-Hem­mers behandelt werden.

Diabetische Patienten:
Bei diabetischen Patienten, die mit Antidiabetika oder In­su­lin behandelt werden, sollte der glykämische Status während des ersten Monats der Be­handlung mit ei­nem ACE-Hem­mer engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS):
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Schwere Einschränkung der Le­berfunktion:
Da nicht genügend therapeutische Er­fahrungen über eine Be­handlung von Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion vorliegen, wird die Anwendung von Tarka nicht empfohlen. Tarka ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten, die an schwerer Le­berzirrhose mit Aszites leiden (siehe auch Abschnitt 4.3). Sehr selten ist eine Be­handlung mit ei­nem ACE-Hem­mer mit ei­nem Syn­drom verbunden, das mit cholestatischer Gelbsucht oder He­pa­ti­tis beginnt, zu ei­ner fulminanten Ne­kro­se fortschreitet und manchmal zum Tode führt. Der Mechanismus dieses Syn­droms ist unbekannt. Bei Patienten, die Tarka einnehmen und eine Gelbsucht oder eine deutliche Erhöhung der Le­ber­enzyme entwickeln, sollte Tarka abgesetzt werden und eine me­di­zinische Nachbeobachtung erfolgen.

Angioneurotisches Ödem:
In seltenen Fällen kön­nen ACE-Hem­mer (wie Trandolapril) zu angioneurotischen Ödemen mit Schwellungen des Gesichts, der Ex­tre­mi­tä­ten, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx führen. Patienten mit angioneurotischem Ödem müssen Trandolapril sofort absetzen und bis zum Abklingen des Ödems überwacht werden.
Ein nur im Gesicht auftretendes Ödem klingt meist spontan ab. Wenn sich das Ödem jedoch auch auf die Glottis ausdehnt, be­steht aufgrund der Verengung der Atemwege Lebensgefahr.
Bei farbigen Patienten wurde unter der Be­handlung mit ACE-Hem­mern eine hö­he­re Inzidenz von Angio­ödemen im Vergleich zu nicht-farbigen Patienten be­ob­ach­tet.
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert. Eine Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Trandolapril begonnen werden. Eine Be­handlung mit Tarka darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hem­mer einnehmen.
Bei angioneurotischen Ödemen mit Zungen-, Glottis- oder Larynxbeteiligung sind die umgehende subkutane Gabe von 0,3-0,5 ml Epi­ne­phrinlösung (1:1000) sowie ent­sprechende wei­te­re geeignete therapeutische Maßnahmen erforderlich.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit idiopathischem angioneurotischem Ödem in der Anamnese. Tarka ist kon­tra­in­di­ziert, wenn ein angioneurotisches Ödem bereits als Nebenwirkung ei­nes ACE-Hem­mers aufgetreten ist (siehe auch Abschnitt 4.3).

Intestinales Angioödem:
Über das Auftreten von in­tes­ti­nalem Angioödem bei mit ACE-Hem­mern behandelten Patienten wurde berichtet. Dies sollte bei mit Trandolapril behandelten Patienten mit Bauchschmerzen in Betracht gezogen werden (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen).

Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se:
Das Risiko ei­ner Neu­tro­pe­nie scheint dosis- und typbezogen zu sein und hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Neu­tro­pe­nie wird bei Patienten, bei denen keine Kom­plikationen auftreten, selten be­ob­ach­tet, kann aber bei Patienten mit ei­ner gewissen Einschränkung der Nierenfunktion auftreten, insbesondere wenn diese mit Kol­la­generkrankungen wie z. B. systemischem Lupus erythematodes, Sklerodermie und ei­ner Therapie mit Immunsuppressiva einhergeht. Sie ist nach Absetzen des ACE-Hem­mers reversibel.

Husten:
Während der Be­handlung mit ei­nem ACE-Hem­mer kann ein tro­ckener und unpro­duktiver Husten auftreten, der nach Absetzen des Arzneimit­tels verschwindet.

Serumkalium:
ACE-Hem­mer kön­nen eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit ei­ner beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Ka­li­um-Ergänzungsmit­tel (einschließlich Sal­zersatzmit­tel), kaliumsparende Diuretika, Tri­me­tho­prim oder Co­tri­moxa­zol (auch als Tri­me­tho­prim/
Sul­fa­meth­oxa­zol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu ei­ner Hyperkaliämie kommen. Ka­li­umsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hem­mer erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Ältere Patienten:
Tarka ist nur an ei­ner begrenzten Anzahl älterer Hypertoniker geprüft worden. Die vorliegenden pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit von Tarka bei älteren Hypertonikern höher ist als bei jüngeren. Bei einigen älteren Patienten kann die blutdrucksenkende Wirkung ausgeprägter sein als bei anderen. Zu Beginn der Be­handlung wird eine Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen.

Chirurgische Patienten:
Bei Patienten, die aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe eine Vollnarkose benötigen, kön­nen ACE-Hem­mer zu Hypotonie führen, die mit Plasmaexpandern korrigiert werden kann.

Herzinsuffizienz:
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz Episoden sollte die Aus­wurf­frak­tion höher als 35 % sein, bevor eine Be­handlung mit Tarka begonnen wird und dann adäquat therapiert werden.
AV-Block ersten Gra­des:
Ve­ra­pa­mil wirkt auf die AV- und SA-Knoten und verlängert die AV-Überleitungszeit. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit atrioven­trikulärem Block ersten Gra­des. Bitte beachten Sie, dass die Anwendung bei ei­nem AV-Blockes zweiten und dritten Gra­des kon­tra­in­di­ziert ist (siehe auch Abschnitt 4.3).

Bradykardie:
Bei Patienten mit Bradykardie sollte Tarka mit Vorsicht eingesetzt werden.

Neuromuskuläre Reizübertragungserkrankungen:
Tarka ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Krankheiten, bei denen die neuromuskuläre Reizübertragung gestört ist (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syn­drom, fortgeschrittene Muskeldystrophie vom Du­chenne-Typ).

Desensibilisierung:
Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hem­mer und eine Desensibilisierungstherapie ge­gen Tiergifte erhalten, sind ana­phy­laktoide Reaktionen (in manchen Fällen lebensbedrohliche) möglich.

LDL-Apherese:
Lebensbedrohliche ana­phy­laktoide Reaktionen sind bei Patienten bei gleichzeitiger LDL-Apherese-Therapie und Be­handlung mit ACE-Hem­mern be­ob­ach­tet worden.
Die Untersuchung der Patienten sollte eine Überprüfung der Nierenfunktion vor und während der Be­handlung beinhalten.
Blutdruckmessungen zur Beurteilung der therapeutischen Reaktion auf Tarka sollten immer vor Einnahme der nächsten Dosis erfolgen.

Lac­to­se:
Patienten mit der seltenen, hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Tarka nicht einnehmen.

Na­tri­um:
Dieses Arzneimit­tel enthält 37,3 mg Na­tri­um pro Ta­blet­te mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung, ent­sprechend 1,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Li­thi­um:
Die Kombination von Li­thi­um und Tarka wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Betablocker:
Bei gleichzeitiger Einnahme mit Betarezeptorenblocker kön­nen die kardiovaskulären Wirkungen sich verstärken (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten ei­ner Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung). Bei ei­nem Patienten, der gleichzeitig Augentropfen mit Ti­mo­lol (ei­nem Betablocker) erhielt und Ve­ra­pa­mil einnahm, wurde eine asymptomatische Bradykardie (36 Schläge/Minute) mit ei­nem wandernden atrialen Schrittmacher be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.5).

Di­go­xin:
Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Di­go­xin und Ve­ra­pa­mil zu ei­ner erhöhten Blutkon­zentration von Di­go­xin führt (siehe Abschnitt 4.5). Die Dosis von Di­go­xin sollte gegebenenfalls verringert werden.

HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren ("Statine"):
Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Ve­ra­pa­mil und hohen Dosen an Sim­va­sta­tin das Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht. Die Dosis von Sim­va­sta­tin (und anderen Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, wie Ator­va­sta­tin und Lo­va­sta­tin) sollte ent­sprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft:
Eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern sollte nicht während ei­ner Schwangerschaft begonnen werden. Wenn eine wei­te­re Be­handlung mit ACE-Hem­mern nicht zwingend erforderlich ist, sollten Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Stillzeit:
Die Einnahme von Tarka wird für stillende Mütter nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln kön­nen die Folge ei­ner pharmakodynamischen bzw. pharmakokinetischen Interaktion oder beidem sein. Fälle, bei denen ein Zusammenhang zu ei­ner pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Interaktion be­steht, enthalten einen Verweis zu dem ent­sprechenden Abschnitt.

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen mit

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  Arzneimit­tel, die das Risiko ei­nes Angio­ödems erhöhen: Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
  Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

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  Ka­li­umsparende Diuretika, Ka­li­um-Ergänzungsmit­tel oder kaliumhaltige Sal­zersatzmit­tel: Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Tarka behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Ka­li­umsparende Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren oder Amil­orid), Ka­li­um-Ergänzungsmit­tel oder kaliumhaltige Sal­zersatzmit­tel kön­nen zu ei­nem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Tarka zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Tri­me­tho­prim und Co­tri­moxa­zol (Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), weil Tri­me­tho­prim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amil­orid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Tarka mit den vorgenannten Arzneimit­teln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmä­ßi­ger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

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  Ci­clo­spo­rin: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und Ci­clo­spo­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

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  He­pa­rin: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und He­pa­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

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  Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren: Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

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  Dan­tro­len: Eine gleichzeitige Anwendung von Ve­ra­pa­mil und Dan­tro­len wird nicht empfohlen.

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  Iva­bra­din: Die gleichzeitige Anwendung mit Iva­bra­din ist aufgrund der zusätzlichen Herzfrequenz senkenden Wirkung von Ve­ra­pa­mil zu Iva­bra­din kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

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  Antivirale Arzneimit­tel ge­gen HIV: Aufgrund des metabolismushemmenden Potentials eini­ger antiviraler HIV-Arzneimit­tel, wie et­wa Ri­to­na­vir, kön­nen sich die Plasmakon­zentrationen von Ve­ra­pa­mil erhöhen. Sie sollten daher mit Vorsicht an­ge­wendet werden, oder die Dosis von Ve­ra­pa­mil sollte gesenkt werden.

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  Li­thi­um: Es wurde sowohl über eine Erhöhung als auch über eine Verringerung der Wirkung von Li­thi­um bei gleichzeitiger Gabe von Ve­ra­pa­mil berichtet. Die kombinierte Be­handlung mit ACE-Hem­mern und Li­thi­um kann zur Verringerung der Li­thi­umausscheidung führen. Der Li­thi­umspiegel im Serum sollte häufig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

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  Intravenös injizierte Beta-Blocker sollten während der Tarka-Therapie nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Kombination von Ve­ra­pa­mil mit Beta-Blockern kann zu ei­ner starken atrioven­trikulären Über­lei­tungs­störung führen, die in einigen Fällen zu ei­ner schweren Bradykardie führen kann. Eine schwerwiegende Kardiodepression kann ebenfalls auftreten.

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  Colchicin ist ein Substrat sowohl für CYP3A als auch für den Efflux-Transporter P-glycoprotein (P-gp). Ve­ra­pa­mil inhibiert CYP3A und P-gp. Bei gleichzeitiger Einnahme von Ve­ra­pa­mil und Colchicin kann die Inhibition von P-gp und/oder CYP3A durch Ve­ra­pa­mil zu ei­ner verstärkten Exposition von Colchicin führen. Eine kombinierte Anwendung ist daher nicht zu empfehlen.

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  Gold: Nitritoide Reaktionen (Symptome sind Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten berichtet bei Patienten, die mit injizierbaren Gold (Na­tri­um­au­ro­thio­ma­lat) und gleichzeitig mit ACE-Hem­mer wie Tarka therapiert wurden.

  Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

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    Antihypertensiva: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Tarka (siehe pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Ve­ra­pa­mil).

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    Diuretika: Bei Patienten unter Diuretikatherapie, speziell bei solchen mit Flüs­sig­keits- und/oder Salzmangel, kann es nach Einleitung der Be­handlung mit ei­nem ACE-Hem­mer zu ei­ner übermäßigen Blutdrucksenkung kommen. Die Möglichkeit ei­ner übermäßig blutdrucksenkenden Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, durch Erhöhung der Flüs­sig­keits- und Salzzufuhr vor Einnahme des Arzneimit­tels oder durch eine nied­rige Anfangsdosis verringert werden. Bei wei­te­ren Dosis­er­höhungen ist Vorsicht geboten.

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    Anästhetika: Tarka kann die blutdrucksenkende Wirkung von bestimmten Anästhetika verstärken.

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    Narkotika/Antipsy­chotika: Es kann eine orthostatische Hypotonie auftreten.

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    Beruhigungsmit­tel/Antidepressiva: Wie bei allen Antihypertensiva be­steht auch bei Tarka das erhöhte Risiko ei­ner orthostatischen Hypotonie, wenn gleichzeitig starke Beruhigungsmit­tel oder imipraminhaltige Antidepressiva gegeben werden (siehe pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Ve­ra­pa­mil).

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    Allo­pu­ri­nol, Zytos­tatika oder Immunsuppressiva, systemische Kortikoide oder Pro­cainamid: Die gleichzeitige Be­handlung mit ACE-Hem­mern kann zu ei­nem erhöhten Leukopenie-Risiko führen (siehe pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Ve­ra­pa­mil).

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    Kardiodepressiv wirkende Arzneimit­tel: Die gleichzeitige Anwendung von Ve­ra­pa­mil und kardiodepressiv wirkenden Arzneimit­teln, d. h. Wirk­stof­fen, die die kardiale Reizbildung und Erregungsleitung dämpfen (z. B. Betablocker, Anti­ar­rhyth­mika, Inhalationsanästhetika), kann zu unerwünschten additiven Wirkungen führen (siehe pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Ve­ra­pa­mil).

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    Chinidin: In wenigen Fällen hat die gleichzeitige Gabe von Chinidin und oral an­ge­wendetem Ve­ra­pa­mil bei Patienten mit hypertropher (obstruktiver) Kardiomyopathie zu Hypotonie und Lungenödemen geführt (siehe pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Ve­ra­pa­mil).

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    Di­go­xin und Di­gi­to­xin: Bei gleichzeitiger Gabe von Di­go­xin und Ve­ra­pa­mil wurde über eine 50- bis 75-prozentige Erhöhung der Di­go­xinkon­zentration im Plasma berichtet, die dann eine Reduzierung der Di­go­xin- und Di­gi­to­xindosis erforderlich machen. Ve­ra­pa­mil führt außerdem zu ei­ner Reduzierung der Gesamtkörperclearance und extrarenalen Clearance von Di­gi­to­xin um 27 % bzw. 29 % (siehe pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Ve­ra­pa­mil).

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    Da­bi­ga­tran: Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Ve­ra­pa­mil mit Da­bi­ga­tran wird voraussichtlich zu erhöhten Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentrationen führen. Vorsicht ist geboten, da das Risiko von Blutungen be­steht. Wenn Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat (150 mg) zusammen mit oralem Ve­ra­pa­mil verabreicht wurde, war Cmax und die AUC von Da­bi­ga­tran erhöht. Das Ausmaß dieser Wechselwirkung hängt vom Zeitpunkt der Ver­ab­rei­chung und der Formulierung des Ve­ra­pa­mils ab. Die Exposition von Da­bi­ga­tran wurde mit der Ver­ab­rei­chung von Ve­ra­pa­mil 240 mg mit verlängerter Freisetzung erhöht (Erhöhung von Cmax um ca. 90 % und der AUC um ca. 70 %).
    Eine enge klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Ve­ra­pa­mil mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kombiniert wird, insbesondere hinsichtlich des Auftretens von Blutungen, die besonders bei Patienten mit ei­ner leichten bis mit­tel­schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen auftreten kön­nen.

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    Andere direkte Antikoagulatien (DOACs): Die systemische Bioverfügbarkeit von DOACs, die ein P-gp Substrat darstellen und/oder über CYP3A4 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Gabe von Ve­ra­pa­mil erhöht werden. Daten deuten auf eine mögliche Zunahme des Blu­tungs­ri­si­kos hin, insbesondere bei Patienten mit Risikofak­toren. Bei gleichzeitiger Gabe mit Verpamil muss ggf. die Dosis der DOACs re­du­ziert werden (siehe Dosierungsanleitung in den informativen Texten der DOACs ).

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    Muskelrelaxanzien: Die Wirkung von Muskelrelaxanzien (z. B. neuromuskuläre Blocker) kann verstärkt werden.

  Zu berücksichtigende Hinweise:

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    Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs): Wie bei allen Antihypertensiva kann die Gabe von nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika (einschließlich Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re bei Anwendung in hö­he­rer Dosierung als entzündungshemmendes Arzneimit­tel, z. B. bei der Schmerzlinderung) die antihypertensive Wirkung von Trandolapril verringern. Bei Patienten, die mit Trandolapril behandelt werden, sollte zu Beginn bzw. bei Beendigung ei­ner NSAID-Therapie die Blutdruckkontrolle verstärkt werden. Weiterhin wurde eine additive Wirkung von nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika und ACE-Hem­mern auf den Anstieg der Serumkaliumspiegel beschrieben, während sich die Nierenfunktion verschlechtern kann. Diese Wirkungen sind im Allgemeinen reversibel und treten insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.
    Die Anwendung nicht­ste­ro­idaler Antiphlogistika einschließlich Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (außer, wenn Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in geringerer Dosierung als Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer an­ge­wendet wird) mit ACE-Hem­mern sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re mit Ve­ra­pa­mil kann das Nebenwirkungsprofil von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re verstärken (Zunahme des Blu­tungs­ri­si­kos).

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    Ant­azida: Führen zu ei­ner Verringerung der Bioverfügbarkeit von ACE-Hem­mern.

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    Sympathomimetika: Können die antihypertensive Wirkung von ACE-Hem­mern verringern. Um zu überprüfen, ob die gewünschte Wirkung erreicht wird, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden.

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    Al­ko­hol: Erhöht die blutdrucksenkende Wirkung von Tarka.

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    Antidiabetika: Aufgrund ei­ner verstärkten Abnahme der Blutglucose kann in einigen Fällen eine Dosis­an­pas­sung von Antidiabetika oder von Tarka zu Beginn der Be­handlung notwendig werden (siehe Abschnitt 4.4).

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    Met­for­min: Die gleichzeitige Anwendung von Ve­ra­pa­mil und Met­for­min kann die Wirk­samkeit von Met­for­min beeinträchtigen.

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    mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus): Patienten, die gleichzeitig mit mTOR-In­hi­bi­toren behandelt werden, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angio­ödeme (siehe Abschnitt 4.4).

  Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Ve­ra­pa­mil:
  In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ve­ra­pa­mil durch Cytochrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Ve­ra­pa­mil ist ein bekannter In­hi­bi­tor des CYP3A4 Enzyms und von P-gp. Klinisch signifikante Wechselwirkungen wurden für In­hi­bi­toren von CYP3A4 berichtet, die zu ei­ner Erhöhung des Ve­ra­pa­mil-Plasmaspiegels führten, während Induktoren von CYP3A4 zu ei­ner Ernied­rigung des Ve­ra­pa­mil-Plasmaspiegels führten. Die Patienten sollten daher wegen Wechselwirkungen be­ob­ach­tet werden. Die gleichzeitige Gabe von Ve­ra­pa­mil und ei­nem Begleitarzneimit­tel, dass überwiegend über CYP3A4 metabolisiert wird oder ein P-gp Substrat darstellt, kann zu ei­ner Erhöhung der Wirk­stoff­konzentration des Begleitarzneimit­tels führen, sodass da­raus eine verstärkte oder verlängerte therapeutische Wirkung und eine Zunahme der Nebenwirkungen des Begleitarzneimit­tels resultieren.
  Beispiele für solche Wechselwirkungen sind:
  a) Ve­ra­pa­mil kann die Plasmaspiegel erhöhen von:

  • -

    Al­mo­trip­tan, Bu­spi­ron, Car­bama­ze­pin, Ci­clo­spo­rin, Di­go­xin, Di­gi­to­xin, direkte orale Antikoagualtien, (z.B. Da­bi­ga­tran, Ri­va­ro­xa­ban), Do­xo­ru­bi­cin, Eve­ro­li­mus, Gli­ben­cla­mid, Imi­pra­min, Metoprolol, Mi­da­zo­lam, Prazosin, Pro­pra­no­lol, Chinidin, Si­ro­li­mus, Ta­cro­li­mus, Te­ra­zo­sin und Theo­phyl­lin. Das Toxizitätsrisiko dieser Arzneimit­tel kann dadurch erhöht werden. Soweit erforderlich, sollte eine Dosis­an­pas­sung oder eine zusätzliche Kontrolle der Plasmaspiegel in Betracht gezogen werden.

  • -

    HMG-CoA-Reduktasehemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ve­ra­pa­mil wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Sim­va­sta­tin (metabolisiert über CYP3A4) berichtet. Über ein erhöhtes Myopathie-/Rhabdomyolyse-Risiko wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Ve­ra­pa­mil und hohen Dosen von Sim­va­sta­tin berichtet. Die Sim­va­sta­tindosis (und andere Statine, wie Ator­va­sta­tin und Lo­va­sta­tin, die über CYP3A4 metabolisiert werden) sollte ent­sprechend angepasst werden.

  1. Die Kon­zen­tra­tio­nen von Ve­ra­pa­mil kön­nen erhöht werden durch:

     • -

       Ator­va­sta­tin, Ci­me­ti­din, Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin und Teli­thro­my­cin.

     • -

       Gra­pe­fruitsaft erhöht den Plasmaspiegel von Ve­ra­pa­mil, ei­nem der arzneilich wirksamen Be­stand­tei­le von Tarka. Tarka sollte deshalb nicht zusammen mit Gra­pe­fruitsaft eingenommen werden.

  c) Die Kon­zen­tra­tio­nen von Ve­ra­pa­mil kön­nen gesenkt werden durch:

  • -

    Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Rifampicin, Sulfinpyrazon und Jo­han­nis­kraut-haltige Arzneimit­tel.

Schwangerschaft
Die Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Trimenons ei­ner Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). ACE-Hem­mer sind für die Anwendung im zweiten und dritten Trimenon ei­ner Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwangerschaftstrimenons vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hem­mern während des zweiten und dritten Trimenons ei­ner Schwangerschaft fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) haben kann (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle ei­ner Exposition mit ACE-Hem­mern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimenon werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hem­mer eingenommen haben, sollten wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Ve­ra­pa­mil kann bei Einnahme am Ende der Schwangerschaft die Wehentätigkeit unterdrücken. Weiterhin kön­nen aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eine fe­tale Bradykardie und eine Hypotonie nicht ausgeschlossen werden.

Stillzeit
Ve­ra­pa­mil wird in geringen Men­gen in die Muttermilch ausgeschieden.
Angaben über die Ausscheidung von Trandolapril in die Muttermilch liegen nicht vor.
Bei stillenden Frauen wird die Einnahme von Tarka nicht empfohlen. Daher ist eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Es wurden keine Untersuchungen zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Tarka hat keinen oder geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch kann ein Effekt nicht ausgeschlossen werden, da unerwünschte Wirkungen wie Be­nom­men­heit und Müdigkeit auftreten kön­nen. Al­ko­hol kann diese Effekte verstärken (siehe Abschnitt 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Nebenwirkungen von Tarka ent­sprechen den für die Inhaltsstoffe bzw. die jeweilige Arzneimit­telklasse bekannten Wirkungen. Zu den am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen gehören Husten, Kopf­schmerzen, Verstopfung, Schwindel, Be­nom­men­heit und Hit­ze­wal­lun­gen (siehe nachstehendeTabelle).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die spontan gemeldeten oder in klinischen Studien be­ob­ach­teten Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen, die noch nicht für Tarka gemeldet worden sind, aber allgemein den ACE-Hem­mern oder Phenylalkylamin Kalziumkanal-Blockern zugeordnet werden, gehen aus der folgenden Tabelle hervor. Für jedes Organsystem sind die unerwünschten Wirkungen ent­sprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt. Dabei wird folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht bewertet werden).

* sind Nebenwirkungen der ACE-Hem­mer-Wirk­stoff­klas­se.
**sind Nebenwirkungen, die noch nicht für Tarka gemeldet worden sind, aber
allgemein Phenylalkylamin Kalziumkanal Blockern zugeordnet werden.

¹ Hämolytische An­ämie wurde berichtet bei Patienten mit Glu­co­se-6-phos­phat-Dehy­dro­genase-Mangel.
² Vereinzelt wurde unter der Be­handlung mit ACE-Hem­mern im Zusammenhang mit Hypotonie über Arrhythmien und Myo­kard­infarkt berichtet.
³ Über­emp­find­lich­keitserscheinungen wie z. B. toxische epidermale Nekrolyse. Dies kann einhergehen mit Fieber, Myalgien, Ar­thral­gien, Eosinophilie und/oder erhöhten ANA-Titern.
⁴ Insbesondere bei Vorliegen ei­ner Niereninsuffizienz, ei­ner schweren Herzinsuffizienz und ei­ner renovaskulären Hypertonie. Diese sind nach Absetzen der Me­di­kation reversibel.
⁵ Bei Langzeittherapie äußerst selten und nach Absetzen der Be­handlung reversibel.
⁶ In ei­ner Postmarketing Studie wurde von ei­nem Einzelfall berichtet, bei der eine Lähmung (Tetraparese) in Zusammenhang mit der kombinierten Einnahme von Ve­ra­pa­mil und Colchicin auftrat. Eine kombinierte Einnahme von Ve­ra­pa­mil und Colchicin wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).
⁷ Gelegentlich kam es nach Einleiten ei­ner Therapie mit ACE-Hem­mern zu ei­ner symptomatischen oder schweren Hypotonie, insbesondere bei bestimmten Risikogruppen wie Patienten mit ei­nem ak­ti­vierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.
Bei Patienten mit Angina pectoris oder ze­re­bro­vaskulären Er­krankungen kann die Be­handlung mit Ve­ra­pa­mil zu Myo­kard­infarkt oder ze­re­bro­vaskulären Vorfällen führen.
⁸ In einigen Fällen traten Fälle von Extrapyramidale Störungen (z. B. Parkinson, Chreoathetosis, Dystonie) auf. Bisherige Er­fahrungen zeigen, dass diese Symptome verschwinden, sobald die Gabe dieses Arzneimit­tels beendet wird. Es gab vereinzelte Berichte von Myasthenia gravis, Myastheniesyndrom (z. B. Lambert-Eaton Syn­drom) und fortgeschrittenen Krankheitsstadien von Muskeldystrophie Typ Du­chenne.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.

Symptome
Die höchste in klinischen Prüfungen untersuchte Dosis von Trandolapril liegt bei 16 mg. Diese Dosis rief keine Anzeichen oder Symptome von Unverträglichkeit hervor.
Bei ei­ner Überdosierung mit Tarka kön­nen aufgrund des Ve­ra­pa­mil-An­teils die folgenden Anzeichen und Symptome auftreten: Hypotonie, Bradykardie, AV-Block, Asystolie und negative Inotropie sowie aku­tes Atemnotsyndrom.
Todesfälle infolge von Überdosierung sind aufgetreten.
Bei ei­ner Überdosierung mit Tarka kön­nen aufgrund des ACE-Hem­mer-An­teils die folgenden Anzeichen und Symptome auftreten: schwere Hypotonie, Schock, Be­nom­men­heit, Bradykardie, Elek­tro­lyt­stö­run­gen, Niereninsuffizienz, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Schwindel, Angst und Husten.

Be­handlung
Nach Einnahme ei­ner Überdosierung von Tarka Ta­blet­ten sollte eine to­tale Magen-Darm-Spülung erwogen werden. Die wei­te­re Resorption von Ve­ra­pa­mil aus dem Magen-Darm-Trakt sollte durch Magenspülung, Ver­ab­rei­chung ei­nes Absorptionsmit­tels (Ak­tiv­koh­le) und ei­nes Abführmit­tels vermieden werden.
Abgesehen von den allgemeinen Maßnahmen (Aufrechterhaltung ei­nes aus­rei­chen­den zirkulierenden Blutvolumens durch Gabe von Plasma oder Plasmaexpandern) ge­gen schwere Hypotonie (z. B. Schock) kön­nen zur ino­tro­pen Unterstützung auch Do­pa­min, Do­bu­ta­min oder Iso­prenalin an­ge­wendet werden.
Die Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Tarka sollte unterstützend sein. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung mit der Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid-Komponente beinhaltet die paren­te­ra­le Gabe von Cal­cium, die beta-adrenerge Stimulation und die Magen-Darm-Spülung. Aufgrund der Möglichkeiten ei­ner verzögerten Resorption des re­tardierten Ve­ra­pa­mil-An­teils in Tarka sollten die Patienten bis zu 48 Stunden stationär überwacht werden. Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid lässt sich nicht mit­tels Hämodialyse entfernen.
Die empfohlene Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Trandolapril beinhaltet die intravenöse Gabe von isotoner Kochsalzlösung. Tritt eine Hypotonie auf, sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Falls verfügbar sollte eine Be­handlung mit Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenöser Ka­te­chol­amin-Gabe erwogen werden. Erfolgte die Einnahme vor kurzer Zeit, sollten Maßnahmen zur Elimination von Trandolapril eingeleitet werden (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Ver­ab­rei­chung ei­nes Absorptionsmit­tels und Na­tri­um­sul­fat). Es ist nicht bekannt, ob Trandolapril (oder der aktive Metabolit Trandolaprilat) mit­tels Hämodialyse eliminiert werden kann. Bei therapieresistenter Bradykardie ist eine Schrittmacher-Be­handlung angezeigt. Vitalfunktionen, Serum-Elek­tro­lyte und Krea­tinin-Kon­zen­tra­tio­nen sollten häufig kontrolliert werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ve­ra­pa­mil, Kombinationen
ATC-Code: C09BB10
Tarka ist eine fixe Kombination aus dem Herzfrequenzsenkenden Cal­cium-Antagonisten Ve­ra­pa­mil und dem ACE-Hem­mer Trandolapril.
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Ve­ra­pa­mil
Die pharmakologische Wirkung von Ve­ra­pa­mil beruht auf der Hemmung des transmembranären Einstroms von Cal­cium­io­nen durch die langsamen Cal­ciumkanäle in die Herz- und Gefäßmuskelzellen.
Der Wirkmechanismus von Ve­ra­pa­mil führt zu folgenden Effekten:
1. Arterielle Vasodilatation.
In der Regel verringert Ve­ra­pa­mil den ar­te­ri­ellen Druck sowohl in Ruhe als auch bei vorgegebener Belastung, indem es die peripheren Arteriolen erweitert.
Diese Verringerung des peripheren Gefäßwiderstandes (afterload) vermindert den myokardialen Sauer­stoffbedarf und Energieverbrauch.
2. Abnahme der Kontraktilität des Myokards.
Die negativ ino­tro­pe Wirkung von Ve­ra­pa­mil kann durch die Verringerung des peripheren Gesamtwiderstands kompensiert werden.
Der Herzindex wird nicht herabgesetzt, ausgenommen bei Patienten mit be­ste­hen­der links­ven­trikulärer Dysfunktion.
Ve­ra­pa­mil greift nicht in die sympathische Regulation des Herzens ein, da es die betaadrenergen Re­zep­tor­en nicht blo­ckiert.
Spastische Bronchitis und ähnliche Zustände gelten daher nicht als Ge­gen­anzeigen für Ve­ra­pa­mil.

Trandolapril
Trandolapril hemmt das Plasma-Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Renin ist ein endogenes Enzym, das von den Nieren gebildet und an den Kreislauf abgegeben wird. Dort wandelt es Angiotensinogen in Angiotensin I um, ein relativ inaktives Dekapeptid. Angiotensin I wird dann durch das Angiotensin-Converting-Enzym, eine Peptidyldipeptidase, in Angiotensin II umgewandelt. Angiotensin II hat eine starke vasokonstriktorische Wirkung, die für die ar­te­ri­elle Vasokonstriktion und einen erhöhten Blutdruck verantwortlich ist, und regt außerdem die Nebenniere zur Produktion von Aldosteron an. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Verringerung von Angiotensin II im Plasma, was zu ei­ner verminderten vasopressorischen Ak­ti­vi­tät und zur Reduzierung der Aldosteronsekretion führt. Auch wenn diese Verringerung nur gering ist, so kann es doch zu ei­nem Anstieg der Serumkaliumspiegel zusammen mit Salz- und Flüs­sig­keitsverlust kommen. Die Hemmung des negativen Feedback-Mechanismus von Angiotensin II auf die Reninpro­duktion führt zu ei­ner Erhöhung der Plasmareninaktivität.
Eine wei­te­re Aufgabe des Converting-Enzyms ist der Abbau des stark vasodilatierenden Kininpeptids Bradykinin zu inaktiven Metaboliten. Eine Hemmung des ACE führt daher zu ei­ner erhöhten Ak­ti­vi­tät des zirkulierenden und lokalen Kallikrein-Kinin-Systems. Dieses trägt durch Aktivierung des Pros­ta­glan­dinsystems zur peripheren Vasodilatation bei. Möglicherweise steht dieser Mechanismus im Zusammenhang mit der blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hem­mern und ist für gewisse Nebenwirkungen verantwortlich. Bei Hypertonikern bewirkt die Gabe ei­nes ACE-Hem­mers eine gleich starke Abnahme des Blutdrucks im Liegen und im Stehen ohne kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz. Der periphere ar­te­ri­elle Widerstand wird verringert, wobei es entweder zu kei­ner Änderung oder zu ei­ner Erhöhung des Herzminutenvolumens kommt.
Der renale Blutstrom wird erhöht, und die glomeruläre Filtrationsrate bleibt im Allgemeinen unverändert. Bei manchen Patienten kann es mehrere Wochen dauern, bis die Be­handlung zu ei­ner optimalen Blutdruckverringerung führt. Die antihypertensive Wirkung bleibt während der Langzeitbehandlung erhalten. Ein abrupter Abbruch der Be­handlung geht nicht mit ei­nem raschen Anstieg des Blutdrucks einher.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Trandolapril setzt eine Stunde nach Einnahme ein und hält mindestens 24 Stunden lang an, wobei Trandolapril den zirkadianen Blutdruckverlauf nicht beeinflusst.
Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Tarka
Pharmakokinetische Interaktionen oder Interaktionen im RAAS zwischen Ve­ra­pa­mil und Trandolapril traten weder im Tierversuch noch bei gesunden Probanden auf. Die be­ob­ach­tete synergistische Wirkung der beiden Sub­stan­zen muss daher auf ihren komplementären pharmakodynamischen Wirkungen beruhen.
In klinischen Prüfungen zeigte Tarka eine stärkere Senkung des erhöhten Blutdrucks als die jeweiligen einzelnen Wirkstoffe.

Zusätzliche Studien bei Patienten mit Blut­hoch­druck:
Wirkungen, die bei Patienten mit Hypertonie und koronarer Herzerkrankung be­ob­ach­tet wurden:
In der INternational VErapamil SR/trandolapril STudy (INVEST) Studie mit ei­nem ran­do­mi­sier­ten, offenen und verblindetem Studiendesign, wurden die Mortalität und Morbidität ei­ner Ve­ra­pa­mil SR-basierten Be­handlung im Vergleich zu ei­ner Ate­no­lol-basierten Therapie bei 22.576 Patienten im Alter von mindestens 50 Jahren mit bekannter Hypertonie und koronarer Herzkrankheit (KHK) untersucht. Bei den Studienteilnehmern beider Grup­pen konnte die Dosierung auf die maximal tolerierte Dosis gesteigert und/oder ein zusätzliches blutdrucksenkendes Arzneimit­tel, das nicht Be­stand­teil der Studie war, verabreicht werden. Trandolapril wurde unabhängig von der Be­handlungsgruppe für alle Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, Diabetes oder Herzinsuffizienz empfohlen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 2,7 Jahre. Bei Patienten mit Hypertonie und KHK war die Be­handlung mit ei­ner Ve­ra­pa­mil-basierten Therapiestrategie gleichwertig mit ei­ner Ate­no­lol-basierten Be­handlung im Hinblick auf die ursachenunabhängige Mortalität, Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall. Die Blutdruckkontrolle über 2 Jahre war zwischen beiden Grup­pen vergleichbar. Mehr als 80 % der Patienten benötigten mindestens zwei Arzneimit­tel, um die Zielblutdruckwerte zu erreichen. Trandolapril wurde von 63 % in der Ve­ra­pa­mil-Grup­pe und von 52 % in der Ate­no­lol-Grup­pe an­ge­wendet. Mehr als 70 % der gesamten Patientenpopulation der INVEST-Studie erreichte einen Zielblutdruck von < 140/90 mmHg. Hochrisikopatienten mit Hypertonie wie Patienten mit Diabetes oder Nierenerkrankung mussten noch nied­ri­gere Zielblutdruckwerte erreichen, um als gut eingestellt zu gelten. Berichtete Nebenwirkungen waren in beiden Vergleichstherapien gering und in der Häufigkeit vergleichbar.

Andere Studien:
In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Tarka Ta­blet­ten sind mit ei­nem Film überzogen und sind zu­sam­men­ge­setzt aus ei­ner Schicht mit Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid in re­tardiert freisetzender Form sowie aus ei­ner Schicht mit Trandolapril in sofort freisetzender Form.

Ve­ra­pa­mil
Ve­ra­pa­milhy­dro­chlorid ist ein Razemat und be­steht zu glei­chen Tei­len aus dem R- und dem S-Enantiomer. Ve­ra­pa­mil wird weitgehend metabolisiert.

Absorption:
Etwa 90 % des oral verabreichten Ve­ra­pa­mils werden resorbiert. Die mittlere Bioverfügbarkeit liegt aufgrund des ausgeprägten hepatischen First-Pass-Effekts bei nur 22 % und zeigt eine große Bandbreite (10-35 %). Die mittlere Bioverfügbarkeit nach wiederholter Gabe kann bis auf 30 % ansteigen.
Nahrungsaufnahme hat keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ve­ra­pa­mil und Norverapamil.

Verteilung:
Ve­ra­pa­mil wird weitgehend im Körpergewebe verteilt, das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1,8 – 6,8 l/kg in gesunden Probanden. Die maximale Plasmakon­zentration wird im Mittel nach 4 Stunden erreicht. Die maximale Plasmakon­zentration von Norverapamil wird 6 Stunden nach Einnahme erreicht. Ein Steady State bei wiederholter, einmal täglicher Gabe ist nach 3-4 Tagen erreicht. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ve­ra­pa­mil beträgt ungefähr 90 %.

Metabolismus:
Bei gesunden Männern wird oral verabreichtes Ve­ra­pa­mil-Hy­dro­chlo­rid weitgehend in der Le­ber metabolisiert, wobei 12 Metaboliten identifiziert worden sind, die meisten nur in Spu­ren. Als Hauptmetaboliten sind verschiedene N-und O-dealkylierte Produkte von Ve­ra­pa­mil identifiziert worden. Von diesen Metaboliten hat nur Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung (et­wa 20 % der Ausgangsverbindung), wie in ei­ner Studie mit Hunden be­ob­ach­tet wurde.

Elimination:
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach Mehrfachgabe beträgt 8 Stunden. 3-4 % des renal ausgeschiedenen Wirk­stoffs werden unverändert ausgeschieden. Die Ausscheidung der Metabo­liten erfolgt über Urin (70 %) und Faeces (16 %). Die Gesamt-Clearance von Ve­ra­pa­mil ist fast so hoch wie die Le­berdurchblutung, ca. 1 l / h / kg (Bereich: 0,7 bis 1,3 l / h / kg). Norverapamil ist ei­ner der 12 Metaboliten, die im Urin nachgewiesen werden konnten. Es besitzt et­wa 10-20 % der pharmakologischen Wirkung von Ve­ra­pa­mil und macht 6 % des ausgeschiedenen Wirk­stoffs aus. Die Steady-State-Plasmakon­zentrationen von Norverapamil und Ve­ra­pa­mil sind ähnlich.

Ältere Patienten: Bei der Be­handlung von Hypertonie kann das Alter die Pharmakokinetik von Ve­ra­pa­mil beeinflussen. Die Eliminationshalbwertszeit kann bei älteren Patienten verlängert sein. Die antihypertonische Wirkung von Ve­ra­pa­mil erwies sich als altersunabhängig.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Ve­ra­pa­mil verändert sich nicht bei eingeschränkter Nierenfunktion. Ve­ra­pa­mil und Norverapamil werden durch Hämodialyse nicht signifikant entfernt.

Eingeschränkte Le­berfunktion: Bei Patienten mit Le­berzirrhose sind Bioverfügbarkeit und Eliminationshalbwertszeit von Ve­ra­pa­mil erhöht. Die Pharmakokinetik ändert sich jedoch nicht bei Patienten mit kompensierten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen. Die Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Elimination von Ve­ra­pa­mil.

Kinder und Jugendliche: Es sind nur wenige Informationen über die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen verfügbar. Nach intravenöser Gabe war die mittlere Halbwertszeit von Ve­ra­pa­mil 9,17 Stunden und die mittlere Clearance 30 l/h, wohinge­gen sie ungefähr 70 l/h für einen Erwachsenen von 70 kg betrug. Steady-State-Plasmakon­zentrationen nach oraler Gabe schienen bei Kindern und Jugendlichen et­was nied­ri­ger zu sein als bei Erwachsenen.

Trandolapril
Absorption:
Oral verabreichtes Trandolapril wird rasch resorbiert. Die Resorptionsquote liegt bei 40-60 % und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
Der maximale Plasmaspiegel wird ungefähr nach 30 Minuten erreicht.

Verteilung und Biotransformation:
Trandolapril verschwindet rasch aus dem Plasma, seine Halbwertszeit liegt unter 1 Stunde.
Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmaspiegel von Trandolaprilat beträgt 4-6 Stunden.
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Trandolaprilat ist größer als 80 %. Trando­laprilat bindet mit hoher Affinität am ACE, wobei es sich hierbei um einen Sättigungsprozess handelt. Der größte Teil des zirkulierenden Trandolaprilats bindet un­gesättigt an Al­bu­min. Nach mehr­facher, einmal täglicher Gabe wird ein Steady State nach et­wa 4 Tagen erreicht, sowohl bei gesunden Probanden als auch bei jungen und älteren hypertonen Patienten.
Die effektive Kumulationshalbwertszeit liegt bei 16-24 Stunden.

Metalobismus:
Trandolapril wird im Plasma zu Trandolaprilat hy­dro­ly­siert, ei­nem spezifischen Hem­mer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE). Die gebildete Men­ge von Trandolaprilat ist von der Nahrungsaufnahme unabhängig.

Elimination:
10-15 % ei­ner verabreichten Trandolaprildosis werden als unverändertes Trandolaprilat im Urin ausgeschieden. Nach oraler Gabe ei­ner radioaktiv markierten Trandolaprildosis werden ein Drittel der Radioaktivität im Urin und zwei Drittel in den Faeces wiedergefunden.
Die renale Clearance von Trandolaprilat zeigt eine lineare Korrelation mit der Krea­tinin-Clearance.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Plasmakon­zentration von Trandolaprilat ist bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von < 30 ml/min signifikant erhöht. Nach wiederholter Ver­ab­rei­chung an Patienten mit chronischer renaler Dysfunktion wird ein Steady State ebenfalls nach 4 Tagen erreicht, unabhängig vom Grad der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung.

Eingeschränkte Le­berfunktion: Bei Patienten mit Le­berzirrhose kann die Plasmakon­zentration von Trandolapril 10‑mal höher sein als bei gesunden Probanden. Die Plasmakon­zentration und renale Ausscheidung von Trandolaprilat sind bei Patienten mit Le­berzirrhose ebenfalls erhöht, jedoch in geringerem Ausmaß.
Die Pharmakokinetik von Trandolapril(at) ist bei Patienten mit kompensierter hepatischer Dysfunktion unverändert.

Kinder und Jugendliche: Die Pharmakokinetik ist für Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden.

Tarka
Da zwischen Ve­ra­pa­mil und Trandolapril oder Trandolaprilat keine Interaktionen bekannt sind, gelten die kinetischen Parameter der Einzelsubstanzen auch für die Kombination.

Allgemeine toxische Wirkungen wurden am Tier nur in Dosen be­ob­ach­tet, die die maximale Dosis für den Men­schen um ein Vielfaches übersteigen, sodass Besorgnisse über die Sicherheit für den Men­schen vernachlässigbar sind. Untersuchungen der Genotoxizität haben keine speziellen Gefahren für den Men­schen gezeigt.

Im Tierversuch wurde gezeigt, dass ACE-Hem­mer tendenziell negative Effekte auf die spätfe­tale Entwicklung haben, die zum Absterben des Fetus und zu angeborenen Abnormitäten, insbesondere des Schädels, führten. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumshemmung und offener Ductus arteriosus wurden ebenfalls berichtet. Diese Abnormitäten werden teil­weise der pharmakologischen Wirkung der aktiven Sub­stan­zen zugeschrieben und in Zusammenhang mit ei­ner ACE-Hem­mer bedingten Oligohydramnie gesehen. Die Abnormitäten werden auch teil­weise der Is­chä­mie, basierend auf der Hypotonie der Mutter und der Abnahme des fe­talen-plazentalen Blutflusses, sowie der Abnahme des Sauer­stoff-Nährstoff-Angebots an den Fetus zugeschrieben.

Es be­stehen keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung weder durch Trandolapril noch durch Ve­ra­pa­mil.

1. Be­stand­tei­le des Ta­blet­tenkerns

Ve­ra­pa­mil-Schicht:

• -

  Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se

• -

  Na­tri­um­al­gin­at

• -

  Po­vi­don (K 30)

• -

  Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)

Trandolapril-Schicht:

• -

  Mais­stär­ke

• -

  Lac­to­se-Mo­no­hy­drat

• -

  Po­vi­don (K 25)

• -

  Hypro­mel­lo­se

• -

  Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat (Ph. Eur.)

Be­stand­tei­le des Ta­blet­tenmantels

• -

  Hypro­mel­lo­se

• -

  Hypro­lo­se

• -

  Ma­cro­gol 400

• -

  Ma­cro­gol 6000

• -

  Tal­kum

• -

  Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

• -

  Do­cu­sat-Na­tri­um

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  Ti­tan­di­oxid (E 171)

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  Ei­sen(III)-oxid (E 172)

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  Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)

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  Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25°C lagern.

Durchsichtige, farblose PVC/PVDC-Alu­mi­ni­umblisterpackung.
Packung mit 28 Ta­blet­ten mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung
Klinikpackung mit 28 Ta­blet­ten mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung
Klinikpackung mit 280 (10 x 28) Ta­blet­ten mit veränderter Wirk­stoff­frei­set­zung
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen vermarktet.

Keine besonderen Anforderungen