Zemplar^® 1 Mikrogramm Weichkapseln Zemplar^® 2 Mikrogramm Weichkapseln

Zemplar ist indiziert bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten, im Alter von 10 bis 16 Jahren, zur Prävention und Therapie ei­nes sekundären Hyperpa­ra­thy­reoidismus, assoziiert mit chronischer Nierenerkrankung CKD-Stadien 3 und 4.

Zemplar ist indiziert bei erwachsenen Patienten zur Prävention und Therapie ei­nes sekundären Hyperpa­ra­thy­reoidismus, assoziiert mit chronischer Nierenerkrankung CKD-Stadium 5, bei Patienten, die mit Hämodialyse oder Peritonealdialyse behandelt werden.

Dosierung

Chronische Nierenerkrankung (CKD) der Stadien 3 und 4

Zemplar wird einmal am Tag, entweder täglich oder dreimal pro Woche an jedem zweiten Tag, eingenommen.

Initialdosis
Die initiale Dosis wird anhand des intakten Pa­rat­hor­mon(iPTH)-Spiegels vor Therapiebeginn ermit­telt.

Tabelle 1: Initialdosis

Ti­trationsdosis
Die Dosierung ist anhand der im Serum oder Plasma ge­mes­senen iPTH-Spiegel unter Kontrolle der Cal­cium- und Phos­phatspiegel im Serum individuell einzustellen. Ein mögliches Vorgehen bei der Ti­trationsdosis ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Ti­trationsdosis

Nach Beginn der Be­handlung und während der Dosistitration ist der Serumcalciumspiegel engmaschig zu kontrollieren. Wenn Hypercalcämie oder ein dauerhaft erhöhtes Cal­cium-Phos­phat-Produkt über 55 mg²/dl² (4,4 mmol²/l²) be­ob­ach­tet wird, ist die Dosis calciumhaltiger Phos­phatbinder zu reduzieren oder auszusetzen. Alterna­tiv kann auch die Dosierung von Zemplar re­du­ziert oder vorübergehend unterbrochen werden. Wurde die Be­handlung unterbrochen, dann sollte das Präparat mit nied­ri­ger Dosierung wieder begonnen werden, wenn die Serumcalciumspiegel und das Cal­cium-Phos­phat-Produkt wieder im Zielbereich liegen.

Chronische Nierenerkrankung (CKD), Stadium 5

Zemplar wird dreimal wöchentlich jeden zweiten Tag eingenommen.

Initialdosis
Die initiale Dosis von Zemplar in Mi­kro­gramm wird anhand des iPTH-Spiegels vor Therapiebeginn (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] bis zu ei­ner initialen Maximaldosis von 32 Mi­kro­gramm ermit­telt.

Ti­trationsdosis
Die nachfolgende Dosierung ist anhand der iPTH-, Serumcalcium- und Serumphos­phatspiegel individuell einzustellen. Eine für Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln vorgeschlagene Dosistitration erfolgt nach fol­gen­der Formel:

ODER

Zu Therapiebeginn, während der Dosistitration und bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von starken P450-3A-Hem­mern sind die Serumcalcium- und Serumphos­phatspiegel engmaschig zu kontrollieren. Werden bei ei­nem Patienten, der gleichzeitig mit ei­nem calciumhaltigen Phos­phatbinder behandelt wird, erhöhte Cal­ciumspiegel im Serum oder ein erhöhtes Cal­cium-Phos­phat-Produkt festgestellt, kann dieser Phos­phatbinder entweder nied­ri­ger dosiert oder ausgesetzt, oder der Patient kann auf einen calciumfreien Phos­phatbinder umgestellt werden.

Bei ei­nem Serum-Cal­ciumspiegel > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) oder ei­nem Cal­cium-Phos­phat-Produkt > 70 mg²/dl² (5,6 mmol²/l²) oder iPTH ≤ 150 pg/ml ist die Dosis so zu reduzieren, dass sie 2 – 4 µg unter der zuletzt nach der Formel iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)] berechneten Dosis liegt. Ist eine wei­te­re Dosis­an­pas­sung erforderlich, dann ist die Dosis der Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln zu reduzieren oder die Therapie so lange zu unterbrechen, bis sich diese Parameter wieder nor­ma­li­siert haben.

Wenn sich der iPTH-Wert dem angestrebten Zielbereich (150 – 300 pg/ml) annähert, können zur Einstellung ei­nes stabilen iPTH-Spiegels geringfügige individuelle Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich sein. Werden die iPTH-, Cal­cium- bzw. Phos­phatspiegel weni­ger häufig als einmal wöchentlich kontrolliert, kann die Zugrundelegung ei­nes zurückhaltenderen Quotienten für die Ermittlung der Anfangsdosis und der Dosistitration angezeigt sein.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit geringgradig bis mit­telgradig beeinträchtigter Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.
Es liegen keine Er­fahrungen bei Patienten mit hochgradiger Le­berinsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­trans­plan­tation
Patienten nach Nie­ren­trans­plan­tation mit CKD-Stadien 3 bzw. 4 und sekundärem Hyperpa­ra­thy­reoidismus wurden in klinischen Phase-III-Studien nicht untersucht. Nach publizierter Literatur ist der Algorithmus für die Anfangsdosis und die Ti­trationsdosis für Patienten nach Transplantation mit CKD-Stadium 3 bzw. 4 und sekundärem Hyperparathyroidismus der gleiche wie für Patienten mit na­ti­vem CKD-Stadium 3 bzw. 4 und sekundärem Hyperparathyroidismus. Die Serum-Cal­cium- und -Phos­phatspiegel sollten nach Beginn, während Phasen der Dosis­an­pas­sung und bei gleichzeitiger Anwendung von starken Cytochrom P450-3A-Hem­mern engmaschig überwacht werden.

Kinder
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Zemplar-Kapseln bei Kindern unter 10 Jahren ist bisher nicht belegt.

CKD-Stadien 3 und 4 (Alter 10 bis 16 Jahre)

Initialdosis
Die empfohlene initiale Dosis für Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln ist 1 Mi­kro­gramm dreimal pro Woche, jedoch nicht häufiger als jeden zweiten Tag eingenommen.

Ti­trationsdosis
Die nachfolgende Dosierung ist anhand der iPTH-, Serumcalcium- und Serumphos­phatspiegel individuell so einzustellen, dass ein iPTH-Spiegel zwischen 35 und 69 pg/ml (Stadium 3) bzw. 70 und 110 pg/ml (Stadium 4) aufrecht erhalten bleibt.

Die Pa­ri­cal­ci­tol-Dosis kann alle 4 Wochen um 1 Mi­kro­gramm erhöht werden, wobei die dreimalige Einnahme pro Woche beibehalten werden sollte. Die Dosis kann jederzeit um 1 Mi­kro­gramm re­du­ziert werden oder, wenn der Patient bereits eine Dosis von 1 Mi­kro­gramm erhält, konstant beibehalten werden. Pa­ri­cal­ci­tol kann abgesetzt werden, wenn der Patient während der Einnahme von 1 Mi­kro­gramm dreimal pro Woche eine Dosisreduktion benötigt. Die Einnahme kann wieder begonnen werden, wenn es angebracht ist. Die maximale Dosis, die in der klinischen Studie an­ge­wendet wurde, war 7 Mi­kro­gramm.

CKD-Stadium 5

Die Wirk­samkeit von Zemplar bei Kindern mit ei­nem CKD-Stadium 5 ist nicht belegt.

Ältere Patienten
Zwischen älteren (65 - 75 Jahre) und jüngeren Patienten wurden hinsichtlich der Sicherheit und Wirk­samkeit keine generellen Unterschiede festgestellt, doch kann bei manchen älteren Patienten eine höhere Emp­find­lichkeit nicht ausgeschlossen werden.

Art der Anwendung
Zemplar kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Pa­ri­cal­ci­tol darf Patienten mit Anzeichen auf Vi­ta­min-D-Intoxikation, Hyper­calc­ämie oder Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le, nicht verabreicht werden.

Eine Übersuppression des Pa­rat­hor­mons kann zu ei­ner Erhöhung des Serum-Cal­ciumspiegels und zu ei­ner Low Turnover (wie adyname) Knochenerkrankung führen. Patientenüberwachung und eine individuelle Dosistitration sind notwendig, um ent­sprechende physiologische Endpunkte zu erreichen.

Wenn eine klinisch signifikante Hyper­calc­ämie auftritt und der Patient einen calciumhaltigen Phos­phatbinder erhält, sollte die Dosierung dieses calciumhaltigen Phos­phatbinders re­du­ziert oder die Be­handlung mit diesem unterbrochen werden.

Chronische Hyper­calc­ämie kann mit all­ge­mei­ner vaskulärer Verkalkung und anderen Weichteil-Kalkeinlagerungen in Verbindung stehen.

Aufgrund des erhöhten Risikos ei­ner Hyper­calc­ämie und ei­ner Erhöhung des Cal­cium-Phos­phat-Produkts sollten Phos­phat- oder Vi­ta­min-D-verwandte Arzneimit­tel nicht gleichzeitig mit Pa­ri­cal­ci­tol eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Da die Toxizität von Di­gi­ta­lis durch eine Hyper­calc­ämie, gleich welcher Ursache, verstärkt wird, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Di­gi­ta­lis und Pa­ri­cal­ci­tol besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Dialyse-Vorstufen könnte Pa­ri­cal­ci­tol, ähnlich wie andere Vi­ta­min-D-Rezeptor-Aktivatoren, das Serumkreatinin erhöhen (und demzufolge das geschätzte GFR [eGFR] herabsetzen) ohne Änderung der tatsächlichen glomerulären Filtrationsrate (GFR).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pa­ri­cal­ci­tol und Ke­to­con­azol ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Warnhinweis auf sonstige Be­stand­tei­le

Jede 1-Mi­kro­gramm-Kapsel enthält 0,71 mg Al­ko­hol (Etha­nol) und jede 2-Mi­kro­gramm-Kapsel enthält 1,42 mg Al­ko­hol (Etha­nol). Die Men­ge in ei­ner Kapsel dieses Arzneimit­tels ent­spricht weni­ger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein.

Die geringe Al­ko­holmenge in diesem Arzneimit­tel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Ke­to­con­azol
Ke­to­con­azol ist bekanntlich ein unspezifischer Hemmstoff mehre­rer Cytochrom-P450-En­zy­me. Nach den vorliegenden in vivo und in vitro erhobenen Daten kann Ke­to­con­azol mit En­zy­men in Wechselwirkung treten, die für die Metabolisierung von Pa­ri­cal­ci­tol und anderen Vi­ta­min-D-Ana­lo­ga verantwortlich sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pa­ri­cal­ci­tol mit Ke­to­con­azol ist Vorsicht geboten. Die Wirkung ei­ner Mehrfachgabe von Ke­to­con­azol, verabreicht in Dosen von 200 mg, zweimal täglich über 5 Tage, auf die Pharmakokinetik von Pa­ri­cal­ci­tol wurde bei gesunden Probanden untersucht. Die C_max für Pa­ri­cal­ci­tol zeigte nur minimale Ver­än­de­run­gen, allerdings erhöhte sich die AUC_0-∞ bei gleichzeitiger Anwendung von Ke­to­con­azol um fast das Doppelte. Die mittlere Halbwertszeit von Pa­ri­cal­ci­tol lag bei gleichzeitiger Anwendung von Ke­to­con­azol bei 17,0 Stunden. Im Vergleich dazu lag dieser Wert bei alleini­ger Einnahme von Pa­ri­cal­ci­tol bei 9,8 Stunden (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass nach ei­ner oralen oder intravenösen Ver­ab­rei­chung von Pa­ri­cal­ci­tol eine maximale Erhöhung der AUC_INF für Pa­ri­cal­ci­tol, hervorgerufen durch eine Wechselwirkung mit Ke­to­con­azol, um mehr als das Zweifache nicht wahrscheinlich ist.

Spezifische Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Die Toxizität von Di­gi­ta­lis wird durch eine Hyper­calc­ämie jeglicher Ursache potenziert. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Di­gi­ta­lis gleichzeitig mit Pa­ri­cal­ci­tol verordnet wird.

Aufgrund des erhöhten Risikos ei­ner Hyper­calc­ämie und ei­ner Erhöhung des Cal­cium-Phos­phat-Produkts sollten Phos­phat- oder Vi­ta­min-D-verwandte Arzneimit­tel nicht gleichzeitig mit Pa­ri­cal­ci­tol eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hohe Dosen von calciumhaltigen Arzneimit­teln oder Thiazid-Diuretika kön­nen das Risiko ei­ner Hyper­calc­ämie erhöhen.

Ma­gne­si­umhaltige Präparate (z. B. Ant­azida) sollten nicht gemeinsam mit Vi­ta­min-D-Präparaten eingenommen werden, da Hypermagnesiämie auftreten kann.

Alu­mi­ni­umhaltige Präparate (z. B. Ant­azida, Phos­phatbinder) sollten nicht über längere Zeit gleichzeitig mit Vi­ta­min-D-haltigen Arzneimit­teln eingenommen werden, da dies zu ei­ner Erhöhung des Alu­mi­ni­umspiegels im Blut und ei­ner Schädigung der Knochen durch das Alu­mi­ni­um führen kann.

Arzneimit­tel, die eine in­tes­ti­nale Aufnahme von fettlös­li­chen Vi­ta­mi­nen vermindern, wie Cholestyramin, kön­nen die Absorption von Zemplar-Weichkapseln beeinflussen.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Pa­ri­cal­ci­tol bei Schwangeren vor. Reproduktionstoxikologische Tierstudien zeigten toxische Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Daher darf Pa­ri­cal­ci­tol nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pa­ri­cal­ci­tol in die Muttermilch übertritt. In tierexperimentellen Studien zeigte sich, dass nur geringe Men­gen an Pa­ri­cal­ci­tol oder sei­ner Metaboliten über die Muttermilch ausgeschieden werden. Bei der Entscheidung darüber, ob die Patientin das Stillen fortsetzt/unterbricht oder ob die Be­handlung mit Zemplar fortgesetzt/unterbrochen wird, sollten die Vorteile des Stillens für das Kind und die Vorteile der Be­handlung mit Zemplar für die Patientin berücksichtigt werden.

Pa­ri­cal­ci­tol hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit, Maschinen zu bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit der Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln wurde in drei 24-wöchigen dop­pel­blinden, placebo­kontrollierten multizentrischen Studien mit insgesamt 220 erwachsenen Patienten mit CKD der Stadien 3 und 4 sowie in ei­ner 12-wöchigen dop­pel­blinden, placebo-kontrollierten multizentrischen Studie bei insgesamt 88 erwachsenen Patienten mit CKD im Stadium 5 untersucht. Zusätzlich liegen Er­fahrungen aus drei wei­te­ren Studien vor, die nach der Zulassung mit Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln durchgeführt wurden, sowie bei Kindern Er­fahrungen aus zwei Studien. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen bei Patienten, die mit Pa­ri­cal­ci­tol behandelt wurden, waren Hypercalcämie sowie eine Erhöhung des Cal­cium-Phos­phat-Produkts.

In den klinischen Studien bei Patienten im Stadium 3/4 und Stadium 5 lag die Häufigkeit für Hypercalcaemie bei Zemplar bei 3/167 (2 %) ge­genüber Placebo 0/137 (0 %) und für die Erhöhung des Cal­cium-Phos­phat-Produktes bei Zemplar bei 19/167 (11 %) ge­genüber Placebo 8/137 (6 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Alle mit Zemplar-Weichkapseln in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 nach Sys­tem­or­gan­klas­sen gemäß MedDRA und Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht berechnet werden).

Tabelle 3: Unerwünschte Reaktionen, die mit Zemplar-Kapseln im Rahmen von klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden

* Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, ist nicht abschätzbar und wurde mit „nicht bekannt“ angegeben.
† Diese Nebenwirkung wurde in Studien mit Prädialyse-Patienten be­ob­ach­tet (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern in ei­nem Alter von 10 Jahren und älter ist das Sicherheitsprofil ähnlich zu dem, das man bei Erwachsenen sieht. Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Pa­ri­cal­ci­tol behandelt wurden, waren Hypercalcämie (4/47, 9 %), Hyperphos­phatämie (2/47, 4 %), Kopf­schmerz (1/47, 2 %) und Übelkeit (1/47, 2 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Bei ei­ner übermäßigen Einnahme von Zemplar-Kapseln kann es zu Hyper­calc­ämie, Hypercalciurie, Hyper­phos­phat­ämie und Übersuppression des Pa­rat­hor­mons kommen. Ähnliche Störungen kön­nen auch bei hoher Cal­cium- und Phos­phatzufuhr unter ei­ner Be­handlung mit Zemplar-Kapseln auftreten.

Die Be­handlung von Patienten mit ei­ner klinisch signifikanten Hyper­calc­ämie be­steht in ei­ner sofortigen Reduzierung der Dosierung oder Unterbrechung der Pa­ri­cal­ci­toltherapie sowie ei­ner calciumarmen Diät, Absetzen von Cal­ciumpräparaten, Mobilisierung des Patienten, Überwachung des Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lyt­haus­halts auf Störungen, Überprüfung des EKG auf Ver­än­de­run­gen (wichtig bei mit Di­gi­ta­lis behandelten Patienten) und Hämodialyse oder Peritonealdialyse mit ei­nem calciumfreien Dialy­sat, sofern erforderlich.

Zeichen und Symptome ei­ner Vi­ta­min-D-Intoxikation, die mit ei­ner Hyper­calc­ämie einhergehen, sind:

Im Frühstadium: Schwäche, Kopf­schmerzen, Som­no­lenz, Übelkeit, Erbrechen, Mund­tro­ckenheit, Obstipation, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen und me­tallischer Geschmack.

Im Spätstadium: An­orexie, Gewichtsverlust, Bindehautentzündung (calcifizierend), Pan­krea­ti­tis, Licht­emp­find­lichkeit, Rhinorrhoe, Pruritus, Hyper­ther­mie, Libidoverlust, erhöhte BUN-Werte, Hyper­cho­les­te­rin­ämie, erhöhte AST- und ALT-Werte, ektopische Calcifikation, Hypertonie, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, Som­no­lenz, Tod und in seltenen Fällen eine manifeste Psychose.

Der Cal­ciumspiegel im Serum sollte regelmäßig überwacht werden, bis eine Normocalcämie erreicht wird.

Es kommt durch die Dialyse zu kei­ner signifikanten Entfernung von Pa­ri­cal­ci­tol.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Nebenschilddrüsen-Antagonisten, ATC-Code: H05BX02

Wirkmechanismus
Pa­ri­cal­ci­tol ist ein syn­the­ti­sches, biologisch aktives Vi­ta­min-D-Analogon von Cal­ci­triol mit Modifikationen der Seitenkette (D2) und des A (19-nor) Rings. Im Gegensatz zu Cal­ci­triol ist Pa­ri­cal­ci­tol ein selektiver Vi­ta­min-D-Rezeptor(VDR)-Aktivator. Pa­ri­cal­ci­tol kann selektiv den VDR in der Nebenschilddrüse hochregulieren, ohne den VDR im Darm zu erhöhen und ist weni­ger aktiv bezüglich der Knochenresorption. Pa­ri­cal­ci­tol kann außerdem den calciumempfindlichen Rezeptor (CaSR) in der Nebenschilddrüse hochregulieren.

Als Ergebnis re­du­ziert Pa­ri­cal­ci­tol den Pa­rat­hor­mon(PTH)-Spiegel durch Hemmung der Nebenschilddrüsenproliferation und Ernied­rigung der PTH-Synthese und -Se­kre­tion, bei gleichzeitig minimaler Beeinflussung der Cal­cium- und Phos­phat-Spiegel und kann unmit­telbar auf die Knochenzellen einwirken, um die Knochendichte aufrechtzuerhalten und die Mineralisierung der Oberfläche zu verbessern. Die Korrektur von abnormen PTH-Spiegeln, mit ei­ner Normalisierung der Cal­cium- und Phos­phat-Homöostase, kann die metabolische Knochenerkrankung, die mit chronischer Nierenerkrankung assoziiert ist, verhindern oder behandeln.

Klinische Wirk­samkeit

Chronische Nierenerkrankung der Stadien 3 und 4

Pivotale Studien bei Erwachsenen
Der primäre Endpunkt zur Beurteilung der Wirk­samkeit, nämlich mindestens zweimal hintereinander eine mindestens 30%ige Senkung des iPTH-Spiegels ge­genüber dem Ausgangswert, wurde bei 91 % der mit den Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln therapierten Patienten und bei 13 % der mit Placebo behandelten Patienten erreicht (p < 0,001). Die Se­rum­kon­zen­tra­tionen der knochenspezifischen alkalischen Phos­phatase und des Osteocalcins waren bei den mit den Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln behandelten Patienten ge­genüber der Placebogruppe signifikant vermindert (p < 0,001); diese Abnahmen gehen einher mit der Korrektur des auf den sekundären Hyperpa­ra­thy­reoidismus zurückzuführenden hohen Knochenumsatzes. Bei den mit den Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln therapierten Patienten fand sich ge­genüber den mit Placebo behandelten Patienten keine Verschlechterung der Nierenfunktionsparameter glomeruläre Filtrationsrate (mit der MDRD-Formel berechnet) und Serumkreatinin. Bei ei­ner signifikant größeren Zahl der mit den Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln behandelten Patienten konnte im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine re­du­zierte Eiweißausscheidung im Urin festgestellt werden (bestimmt mit semiquantitativen Teststreifen).

Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln wurde in ei­ner 12-wöchigen, doppel-blinden, placebo-kontrollieren, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Studie mit pädiatrischen Patienten in ei­nem Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD-Stadien 3 und 4 untersucht. Während der verblindeten Phase der Studie erhielten insgesamt 18 Patienten Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln und 18 Patienten Placebo. Das mittlere Alter der Patienten betrug 13,6 Jahre, 69 % waren männlich, 86 % waren Kaukasier und 8 % waren Asiaten. Zweiundsiebzig Prozent (72 %) der mit Pa­ri­cal­ci­tol behandelten Patienten und 89 % der mit Placebo behandelten Patienten beendeten die 12-wöchige verblindete Be­handlungsphase.

Die initiale Dosis für Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln betrug 1 Mi­kro­gramm dreimal pro Woche. Die iPTH-, Cal­cium- und Phos­phatspiegel wurden alle 2 – 4 Wochen untersucht, mit dem Ziel, die Spiegel innerhalb der KDOQI-Zielbereiche für CKD-Stadien 3 und 4 zu halten. Ab der 4. Be­handlungswoche wurden die Dosen ggf. alle 4 Wochen in 1-Mi­kro­gramm-Schritten erhöht, abhängig vom be­ob­ach­teten Sicherheitsprofil und den Auswertungen der laborchemischen Blutuntersuchungen. Die Dosis konnte bei Bedarf jederzeit um 1 Mi­kro­gramm re­du­ziert werden oder konstant beibehalten werden, wenn der Patient eine 1-Mi­kro­gramm-Dosis erhielt. Die maximal erlaubte Dosis war 3 Mi­kro­gramm dreimal pro Woche.

Im Anschluss an die 12-wöchige verblindete Phase wurden 13 Pa­ri­cal­ci­tol-Patienten und 16 Placebo-Patienten in ei­ner offenen Phase mit Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln behandelt. Obwohl die maximal erlaubte Dosis 16 Mi­kro­gramm dreimal pro Woche war, war die höchste eingesetzte Dosis 7 Mi­kro­gramm dreimal pro Woche.

Der primäre Endpunkt zur Beurteilung der Wirk­samkeit war der An­teil der Patienten mit CKD-Stadien 3 und 4, der zweimal hintereinander eine mindestens 30%ige Senkung des iPTH-Spiegels ge­genüber dem Ausgangswert erreichte. Der endgültige iPTH-Wert innerhalb der KDOQI-Zielbereiche wurde ebenfalls untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Änderungen der iPTH-Werte im Vergleich zum Ausgangswert in der pädiatrischen Studie mit CKD-Stadien 3 und 4

Während der verblindeten Phase war die mittlere Änderung des iPTH-Spiegels von der ersten Visite zu jeder nachfolgenden Visite in den ver­schie­de­nen Grup­pen in statistisch signifikantem Ausmaß (p < 0,05) unterschiedlich stark ausgeprägt. Ähnlich war die mittlere prozentuale Änderung von der ersten Visite zu jeder nachfolgenden Visite in den ver­schie­de­nen Grup­pen in signifikantem Ausmaß (p < 0,05) verändert. Keine der anderen sekundären Analyseparameter zur Bestimmung der Wirk­samkeit zeigten einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Grup­pen.

Chronische Nierenerkrankung Stadium 5

Pivotale Studien bei Erwachsenen

Der primäre Endpunkt zur Beurteilung der Wirk­samkeit, nämlich mindestens zweimal hintereinander eine mindestens 30%ige Senkung des iPTH-Spiegels ge­genüber dem Ausgangswert, wurde bei 88 % der mit den Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln therapierten Patienten und bei 13 % der mit Placebo behandelten Patienten erreicht (p < 0,001).

Pädiatrische klinische Daten mit Zemplar-In­jektionslösung (IV)

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Zemplar IV wurden in ei­ner 12-wöchigen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie bei 29 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 19 Jahren mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz, die auf eine Hämodialyse angewiesen sind, überprüft. Die sechs jüngsten Patienten, die mit Zemplar IV behandelt wurden, waren zwischen 5 und 12 Jahren alt. Die Initialdosis betrug 0,04 Mi­kro­gramm/kg Zemplar IV 3-mal wöchentlich bei ei­nem iPTH-Spiegel vor Therapiebeginn unter 500 pg/ml oder 0,08 Mi­kro­gramm/kg 3-mal wöchentlich bei ei­nem iPTH-Spiegel vor Therapiebeginn über oder gleich 500 pg/ml. Die Dosierung von Zemplar wurde auf Grundlage des iPTH-Spiegels im Serum, des Cal­ciums und des Cal­cium-Phos­phat-Produkts in Schritten von 0,04 Mi­kro­gramm/kg erhöht. 67 % der mit Zemplar IV behandelten Patienten und 14 % der mit Placebo behandelten Patienten schlossen die Studie ab. 60 % der Patienten in der Zemplar-IV-Grup­pe zeigten zweimal in Folge eine Minderung des vor Therapiebeginn ge­mes­senen iPTH-Spiegels um 30 %. In der Placebo-Grup­pe waren es 21 % der Patienten. 71 % der Patienten in der Placebo-Grup­pe mussten die Be­handlung aufgrund ei­nes starken Anstiegs des iPTH-Spiegels abbrechen. Weder die mit Zemplar IV noch die mit Placebo behandelten Patienten entwickelten eine Hypercalcämie. Für Patienten unter 5 Jahren liegen keine Daten vor.

Resorption
Pa­ri­cal­ci­tol wird gut resorbiert. Bei gesunden Probanden lag die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Pa­ri­cal­ci­tol in ei­ner Dosierung von 0,24 µg/kg KG im Mittel bei ca. 72 %; die maximale Plasmakon­zentration (C_max) von 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) wurde nach 3 h erreicht und die Fläche unter der Kurve (AUC_0-∞) betrug 5,25 ng • h/ml (12,60 pmol•h/ml). Bei hämodialyse- bzw. peritonealdialysepflichtigen Patienten beträgt die absolute Bioverfügbarkeit im Mittel 79 % bzw. 86 %, mit ei­ner oberen Grenze von 93 % bzw. 112 % bei ei­nem 95%igen Konfidenzintervall. In ei­ner bei gesunden Probanden durchgeführten Untersuchung zum Einfluss der Nahrungsaufnahme waren die C_max- und AUC_0-∞-Werte bei Einnahme von Pa­ri­cal­ci­tol zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit ge­genüber der Ver­ab­rei­chung unter Nüchternbedingungen unverändert. Demnach können Zemplar-Kapseln von den Mahlzeiten unabhängig eingenommen werden.

Bei gesunden Probanden stiegen die C_max und die AUC_0-∞ im Dosisbereich zwischen 0,06 und 0,48 µg/kg KG dosisproportional an. Bei wiederholter täglicher oder dreimal wöchentlicher Ver­ab­rei­chung wurde bei gesunden Probanden innerhalb von sieben Tagen der Steady State erreicht.

Verteilung
Pa­ri­cal­ci­tol wird weitgehend (zu > 99 %) an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Der Quotient aus der Pa­ri­cal­ci­tolkon­zentration im Blut und der Pa­ri­cal­ci­tolkon­zentration im Plasma lag im Kon­zen­tra­tions­bereich zwischen 0,01 und 10 ng/ml (0,024 bis 24 pmol/ml) bei durchschnittlich 0,54. Daraus kann ab­ge­lei­tet werden, dass die Anlagerung des Wirk­stoffs an die Blutzellen sehr gering ist. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Pa­ri­cal­ci­tol-Dosis von 0,24 µg/kg wurde bei gesunden Erwachsenen im Mittel ein scheinbares Verteilungsvolumen von 34 Litern ge­mes­sen.

Biotransformation
Nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner ³H-Pa­ri­cal­ci­tol-Dosis von 0,48 µg/kg wurde die Ausgangssubstanz umfangreich verstoffwechselt, wobei lediglich ca. 2 % der Dosis unverändert mit den Fäzes ausgeschieden wurden und im Urin überhaupt keine Ausgangssubstanz wiedergefunden wurde. Ungefähr 70 % der Radioaktivität wurde mit den Fäzes ausgeschieden, während 18 % im Urin wiedergefunden wurden. Der überwiegende Teil der systemischen Exposition stammte von der Ausgangssubstanz. Zwei Metabolite von im Vergleich zu Pa­ri­cal­ci­tol quantitativ untergeordneter Bedeutung wurden im menschlichen Plasma nachgewiesen. Einer dieser beiden Metaboliten wurde als 24(R)-Hy­dro­xyparicalcitol identifiziert, während der andere nicht identifiziert ist. 24(R)-Hy­dro­xyparicalcitol erwies sich in ei­nem In-vivo-Rattenmodell der Pa­rat­hor­monunterdrückung als weni­ger wirksam als Pa­ri­cal­ci­tol.

Aus in vitro erhobenen Befunden kann geschlossen werden, dass Pa­ri­cal­ci­tol durch verschiedene Le­ber­enzyme und extrahepatische En­zy­me, unter anderem auch durch das mitochondriale Enzym CYP24 sowie durch CYP3A4 und UGT1A4, metabolisiert wird. Zu den identifizierten Metaboliten gehören die Stoffwechselprodukte der 24(R)-Hy­dro­xylierung, der 24,26- und 24,28-Dihydroxylierung sowie der direkten Glukuronidierung.

Elimination
Pa­ri­cal­ci­tol wird hauptsächlich hepatobiliär ausgeschieden.

Bei gesunden Probanden lag die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Pa­ri­cal­ci­tol im untersuchten Dosisbereich zwischen 0,06 und 0,48 µg/kg KG bei 5 – 7 h. Das Ausmaß der Kumulation ent­sprach der Halbwertszeit und Dosierungshäufigkeit. Die Durchführung ei­ner Hämodialyse hat keine nennenswerte Auswirkung auf die Elimination von Pa­ri­cal­ci­tol.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Pa­ri­cal­ci­tol wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht.

Kinder
Die Pharmakokinetik ei­ner einzelnen 3-Mi­kro­gramm-Dosis von Pa­ri­cal­ci­tol wurde bei pädiatrischen Patienten, in ei­nem Alter von 10 bis 16 Jahren und CKD-Stadium 3 (n =  6) und CKD-Stadium 4 (n  =  6), charakterisiert. Bei Patienten mit CKD-Stadium 3 war C_max 0,12 ± 0,06 ng/ml und AUC_0-∞ 2,63 ± 0,76 ng•h/ml. Bei Patienten mit CKD-Stadium 4 betrug C_max 0,14 ± 0,05 ng/ml und AUC_0-∞ 3,12 ± 0,91 ng•h/ml. Die Halbwertszeit t_½ von Pa­ri­cal­ci­tol betrug bei Patienten mit CKD-Stadien 3 und 4 je­weils 13,3 ± 4,3 Stunden bzw. 15,2 ± 4,4 Stunden.

Die Pa­ri­cal­ci­tolwerte für C_max, AUC und t_½ waren bei den pädiatrischen Patienten in ei­nem Alter von 10 bis 16 Jahren für die CKD-Stadien 3 und 4 vergleichbar.

Geschlecht
Nach Einmalgabe von Dosen zwischen 0,06 und 0,48 Mi­kro­gramm/kg erwies sich die Pharmakokinetik von Pa­ri­cal­ci­tol als geschlechtsunabhängig.

Eingeschränkte Le­berfunktion
In ei­ner mit Zemplar IV durchgeführten Studie wurde die Bereitstellung (Disposition) von Pa­ri­cal­ci­tol (0,24 µg/kg KG) bei Patienten mit geringer (n = 5) und mit­telgradiger (n = 5) Le­berinsuffizienz (nach der Child-Pugh-Methode) mit derjenigen bei Le­bergesunden verglichen (n = 10). Die Pharmakokinetik von unge­bun­denem Pa­ri­cal­ci­tol erwies sich über das gesamte in dieser Studie untersuchte Le­berfunktions­spektrum hinweg als vergleichbar. Bei Patienten mit geringer bis mit­telgradiger Einschränkung der Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Der Einfluss ei­ner hochgradigen Le­berinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Pa­ri­cal­ci­tol wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Pa­ri­cal­ci­tol nach Einmalgabe wurde bei Patienten mit CKD-Stadium 3 bzw. mit­telgradiger Niereninsuffizienz (n = 15, GFR = 36,9 – 59,1 ml/min/1,73 m²), CKD-Stadium 4 bzw. hochgradiger Niereninsuffizienz (n = 14, GFR = 13,1 – 29,4 ml/min/1,73 m²) und CKD-Stadium 5 oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz [n = 14 unter Hämodialyse (HD) und n = 8 unter Peritonealdialyse (PD)] untersucht. Ähnlich wie bei körpereigenem 1,25(OH)₂ D₃ war die Pharmakokinetik von Pa­ri­cal­ci­tol nach oraler Gabe durch die Niereninsuffizienz signifikant verändert (siehe Tabelle 5). Gegenüber gesunden Probanden wiesen Patienten mit CKD-Stadien 3, 4 und 5 eine verminderte scheinbare Clearance (CL/F) sowie eine verlängerte Halbwertszeit auf.

Tabelle 5: Vergleich pharmakokinetischer Kenngrößen (MW ± SD) bei Patienten in ver­schie­de­nen Stadien der chronischen Niereninsuffizienz und gesunden Probanden

Nach oraler Gabe der Pa­ri­cal­ci­tol-Kapseln war das pharmakokinetische Profil von Pa­ri­cal­ci­tol bei chronischer Nierenerkrankung der Stadien 3 bis 5 vergleichbar. Daher sind mit Ausnahme der empfohlenen keine speziellen Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholten Gaben bei Nagetieren und Hunden be­ob­ach­teten Befunde lassen sich im Allgemeinen auf die calcämische Ak­ti­vi­tät von Pa­ri­cal­ci­tol zurückführen.

Effekte, die nicht sicher auf die Hyper­calc­ämie zurückzuführen sind, waren Leukopenie und Thymusatrophie bei Hunden und veränderte ak­ti­vierte par­tielle Pro­throm­bin­zeit (APTT) (erhöht bei Hunden, ernied­rigt bei Ratten). Änderungen der wei­ßen Blutkörperchen wurden in klinischen Studien mit Pa­ri­cal­ci­tol nicht festgestellt.

Pa­ri­cal­ci­tol beeinflusste die Fruchtbarkeit von Ratten nicht. Auch konnte bei Ratten und Ka­nin­chen kein Hinweis auf teratogene Ak­ti­vi­tät festgestellt werden. Die Anwendung von hohen Dosierungen anderer Vi­ta­min-D-Präparate während der Schwangerschaft von Tieren führte zu Teratogenese. Pa­ri­cal­ci­tol beeinflusste die fe­tale Lebensfähigkeit und erhöhte signifikant die peri- und postnatale Mortalität von neugeborenen Ratten, wenn es in maternal toxischen Dosen verabreicht wurde.

Eine Reihe von In-vitro- und In-vivo-Testverfahren zur Bestimmung der Genotoxizität zeigte kein genotoxisches Potenzial für Pa­ri­cal­ci­tol.

Karzinogenitätsstudien bei Nagetieren ließen keine besonderen Risiken für die Anwendung am Men­schen erkennen.

Die verabreichten Dosen und/oder die systemische Exposition von Pa­ri­cal­ci­tol waren geringgradig höher als therapeutische Dosen/systemische Exposition.

Kap­sel­in­halt
Mit­tel­ketti­ge Tri­gly­ze­ride
Etha­nol
Bu­tyl­hy­dro­xy­tolu­ol (Ph. Eur.)

Kapselhülle

Schwar­ze Druck­tin­te
Pro­py­len­gly­col
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Poly(phthalsäure-co-vi­nyl­ace­tat)
Ma­cro­gol 400
Am­mo­ni­um­hy­dro­xid-Lösung 28 %

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

2 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC/Fluorpolymer/Alu­mi­ni­um-Blisterstreifen, die 7 Kapseln enthalten. Eine Faltschachtel enthält 4 Blisterstreifen mit insgesamt 28 Kapseln.

Keine besonderen Anforderungen.