Clarium® 50 mg

Be­handlung der Parkinsonschen Krankheit:
entweder in Mo­notherapie
oder in Kombinationstherapie mit L-Dopa vom Be­handlungsbeginn an oder sekundär

Zum Einnehmen.

Dosierung
Zur Be­handlung der Parkinsonschen Krankheit als Mo­notherapie oder als Zusatztherapie zur L-Dopa-Therapie: 150 mg bis 250 mg, d. h. 3 bis 5 Ta­blet­ten pro Tag, die auf 3 Einzelgaben verteilt eingenommen werden.

Die angegebenen Dosierungen sollten langsam, durch schrittweise Erhöhung um eine Ta­blet­te (50 mg) alle zwei Wochen, erreicht werden.

Absetzen der Be­handlung
Bei plötzlichem Absetzen von Do­pa­minergika be­steht das Risiko ei­nes "malignen neuroleptischen Syn­droms". Um dieses Risiko zu vermeiden, sollte die Dosis von Clarium bis zum vollständigen Absetzen schrittweise re­du­ziert werden.

Im­puls­kon­troll­störungen
Um das Risiko von Im­puls­kon­troll­störungen zu vermeiden, wird die Verschreibung der nied­rigsten wirksamen Dosis empfohlen. Eine Reduzierung der Dosis oder schrittweises Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Patient derartige Symptome entwickelt (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Le­berfunktion
Pi­ri­be­dil wurde in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Vorsicht ist bei der Be­handlung von Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Le­berfunktion geboten.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pi­ri­be­dil bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Es gibt im Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Pi­ri­be­dil bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung
Die Ta­blet­ten sollen mit et­wa ei­nem halben Glas Was­ser unzerkaut nach den Mahlzeiten geschluckt werden. Die Ta­blet­ten sollen nicht geteilt werden.

Dieses Arzneimit­tel ist unter folgenden Umständen kon­tra­in­di­ziert:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• kardiovaskulärer Schock

• in der aku­ten Phase ei­nes Herzinfarktes

• in Kombination mit Neuroleptika (ausgenommen Clo­za­pin) (siehe Abschnitt 4.5)

Schläfrigkeit oder plötzliche Schlafanfälle
Bei der Be­handlung mit Pi­ri­be­dil kann es zu Schläfrigkeit oder plötzlichen Schlafanfällen kommen, besonders bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit. In sehr seltenen Fällen wurden plötzliche Schlafanfälle während der täglichen Ak­ti­vi­täten be­ob­ach­tet, manchmal ohne dass der Patient sich dessen bewusst war oder ohne vorherige Warnsignale. Die Patienten müssen darüber informiert und darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie, wenn sie ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine betätigen, während der Be­handlung mit Pi­ri­be­dil sehr vorsichtig sein müssen. Patienten, bei denen Be­nom­men­heit bzw. ein plötzlicher Schlafanfall aufgetreten ist, dürfen weder ein Fahrzeug lenken noch eine Maschine bedienen. Außerdem kann eine Senkung der Dosis oder der Abbruch der Therapie in Betracht gezogen werden.

Or­thostatische Hypotonie
Es ist bekannt, dass Do­pa­min­ago­nis­ten die systemische Regulation des Blutdrucks beeinträchtigen, welches eine posturale orthostatische Hypotonie zur Folge hat. Es wird daher empfohlen, den Blutdruck besonders zu Beginn der Be­handlung zu kontrollieren, da eine dopaminerge Therapie generell mit dem Risiko ei­ner orthostatischen Hypotonie verbunden ist.

Angesichts des Alters der behandelten Patienten muss das Risiko von Stürzen in Verbindung mit Hypotonie, Schlafattacken oder Zerstreutheit berücksichtigt werden.

Im­puls­kon­troll­störungen
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Im­puls­kon­troll­störungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten, einschließlich Clarium 50 mg, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Im­puls­kon­troll­störungen auftreten kön­nen, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und Esszwang. Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Anormales Verhalten
Anormales Verhalten wurde berichtet und kann sich wie folgt äußern in: Verwirrung, Agi­tiert­heit, Aggression. Eine Reduzierung der Dosis oder schrittweises Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn diese Symptome auftreten.

Psychotische Störungen
Do­pa­min­ago­nis­ten kön­nen psy­chotische Störungen verursachen oder verstärken wie z.B. Wahnvorstellungen, Delirium und Halluzinationen (siehe Abschnitt 4.5). Eine Reduzierung der Dosis oder schrittweises Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn solche Symptome auftreten.

Dyskinesien
Bei fortgeschrittener Parkinsonerkrankung und in Kombination mit Le­vo­do­pa kann es bei der initialen Aufdosierung von Clarium zu Dyskinesien kommen. Falls Dyskinesien auftreten, sollte die Dosis von Clarium re­du­ziert werden.

Malignes neuroleptisches Syn­drom
Symptome, die auf ein malignes neuroleptisches Syn­drom hindeuten, wurden beim plötzlichen Beenden der Therapie mit Do­pa­minergika berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Periphere Ödeme
Periphere Ödeme wurden bei der Anwendung von Do­pa­min­ago­nis­ten be­ob­ach­tet. Dies sollte auch bei der Verschreibung von Clarium 50 mg in Betracht gezogen werden.

Informationen zu sonstigen Be­stand­tei­len
Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder Saccharase-Iso­maltase-Mangel sollten Clarium 50 mg nicht einnehmen.
Pon­ceau 4R kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Clarium 50 mg enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Re­tard­ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die Kombination mit Neuroleptika (ausgenommen Clo­za­pin) ist kon­tra­in­di­ziert, da ein wechselseitiger Antagonismus zwischen dopaminergen Antiparkinson-Mitteln und Neuroleptika existiert (siehe Abschnitt 4.3).

1. Patienten mit ei­nem durch Neuroleptika induzierten ex­tra­py­ra­mi­da­len Syn­drom sollten mit anticho­linergen Arzneimit­teln und nicht mit dopaminergen Antiparkinson-Mitteln behandelt werden (Blockade der dopaminergen Re­zep­tor­en durch Neuroleptika).

2. Der dopaminerge Agonist kann zu psy­chotischen Störungen führen oder sie verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine neuroleptische Be­handlung bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit nötig ist, die mit dopaminergen Agonisten behandelt werden, müssen letztere schrittweise bis zum vollständigen Absetzen re­du­ziert werden (bei plötzlichem Absetzen von Do­pa­minergika be­steht das Risiko ei­nes "malignen neuroleptischen Syn­droms”).

3. Bei Neuroleptika mit antiemetischer Wirk­samkeit: Es sollte ein Antiemetikum ohne ex­tra­py­ra­mi­da­le Wirkungen verwendet werden.

Die gleichzeitige Einnahme mit Te­tra­be­na­zin wird nicht empfohlen, da ein wechselseitiger Antagonismus zwischen dopaminergen Anti-Parkinson-Medikamenten und Te­tra­be­na­zin existiert.

Die Kombination von Pi­ri­be­dil und Al­ko­hol wird nicht empfohlen.

Vorsicht ist geboten, wenn Pi­ri­be­dil mit anderen Sedativa verabreicht wird.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Pi­ri­be­dil bei Schwangeren vor. Clarium 50 mg wird daher nicht für die Anwendung in der Schwangerschaft empfohlen und auch nicht für Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden. Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Stillzeit
Clarium 50 mg sollte nicht während der Stillzeit an­ge­wendet werden.

Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben keine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Patienten, die mit Pi­ri­be­dil behandelt werden und die unter Schläfrigkeit bzw. plötzlichen Schlafanfällen leiden, müssen darüber informiert werden, dass sie kein Fahrzeug lenken oder anderen Ak­ti­vi­täten nachgehen dürfen, bei denen sie oder andere durch eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit Gefahr laufen, verletzt oder gar getötet zu werden (z.B. beim Bedienen von Maschinen), bis diese Schlafanfälle und Be­nom­men­heit sich nicht mehr wiederholen (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nebenwirkungen, die bei der Einnahme von Pi­ri­be­dil be­ob­ach­tet wurden, sind von der Dosis abhängig und meist auf die dopaminerge Ak­ti­vi­tät von Pi­ri­be­dil zurückzuführen. Sie sind eher wenig ausgeprägt, treten meist nur bei Be­handlungsbeginn auf und verschwinden nach Abbruch der Be­handlung.

Häufig gemeldete Nebenwirkungen (> 1%) waren: leichte Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Blähungen), psychische Störungen wie Zerstreutheit, Erregung oder Halluzinationen (visuell, akustisch, gemischt) und Schwindelgefühle.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen unter Anwendung der folgenden Häufigkeitskonvention aufgeführt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

¹ Diese Nebenwirkungen verschwinden, sobald die Be­handlung beendet wird.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Gastroin­tes­ti­nale Beschwerden
Die Nebenwirkungen kön­nen wieder verschwinden, insbesondere bei in­di­vi­du­el­ler Dosis­an­pas­sung. Die Symptome im Magen-Darm-Bereich kön­nen stark re­du­ziert werden, indem die Dosis stufenweise erhöht wird (alle zwei Wochen um 50 mg).

Im­puls­kon­troll­störungen
Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und Esszwang kön­nen bei Patienten auftreten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten, einschließlich Clarium 50 mg, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung
Angesichts der emetischen Wirkung bei sehr hohen Dosen von Pi­ri­be­dil ist eine Überdosierung bei der Einnahme von Ta­blet­ten unwahrscheinlich.

Maßnahmen bei Überdosierung
Die Anzeichen ei­ner Überdosis sind:

• instabiler Blutdruck (Hypertonie oder Hypotonie),

• gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome (Übelkeit, Erbrechen).

Diese Symptome legen sich, wenn die Einnahme gestoppt wird und bei symptomatischer Be­handlung.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Anti-Parkinson-Mittel, Do­pa­min-Agonist
ATC-Code: N04BC08

Wirkmechanismus
Bei dem Wirkstoff Pi­ri­be­dil handelt es sich um einen dopaminergen Agonisten. Er passiert die Blut-Hirn-Schranke und bindet an die Do­pa­min-Re­zep­tor­en des Gehirns mit ei­ner hohen und spezifischen Affinität für die Subtypen D₂ und D_3.
Aufgrund dieser Eigenschaften eignet sich Pi­ri­be­dil zur Be­handlung des frühen und fortgeschrittenen Stadiums der Parkinsonschen Krankheit, da es auf alle wesentlichen mo­to­ri­schen Symptome wirkt. Im Gegensatz zu anderen Do­pa­min-Agonisten wirkt Pi­ri­be­dil auch als Antagonist der beiden wichtigsten α₂-adrenergen Re­zep­tor­en des Zentralnervensystems (α_2A und α_2C). Die synergistische Wirkung von Pi­ri­be­dil sowohl ei­nes α₂-Antagonisten als auch ei­nes Do­pa­min-Agonisten wurde bei Versuchen mit ver­schie­de­nen Tiermodellen der Parkinsonschen Krankheit nachgewiesen: Bei der chronischen Einnahme von Pi­ri­be­dil wurden weni­ger Dyskinesien als bei der Be­handlung mit L-Dopa festgestellt, bei vergleichbarer Wirk­samkeit in der Umkehrung der für die Parkinsonsche Krankheit üblichen Akinesien.

Pharmakodynamische Wirkungen
Beim Men­schen wurde in klinisch-pharmakodynamischen Studien eine Stimulierung der “dopaminergen” kortikalen Elektrogenese sowohl im wachen als auch im schlafenden Zustand, sowie eine klinische Wirkung auf die ver­schie­de­nen Do­pa­min-gesteuerten Funktionen nachgewiesen; diese Wirkung wurde unter Verwendung von Verhaltens- und psychometrischen Beurteilungsskalen gezeigt. Bei gesunden freiwilligen Testpersonen zeigte sich auch, dass Pi­ri­be­dil die Aufmerksamkeit sowie die Wachsamkeit bei kognitiven Übungen erhöhte.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Wirk­samkeit von Clarium 50 mg als Mo­notherapie oder in Kombination mit L-Dopa bei der Be­handlung der Parkinsonschen Krankheit wurde in 3 dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten Studien (2 gegen Plazebo und 1 gegen Bro­mo­crip­tin) untersucht. Diese Studien schlossen insgesamt 1103 Patienten im Stadium 1 bis 3 nach Hoehn und Yahr ein, 543 dieser Patienten erhielten Clarium 50 mg.
Es konnte gezeigt werden, dass 150 bis 300 mg Clarium pro Tag auf alle mo­to­ri­schen Symptome wirkt, mit ei­ner 30%igen Verbesserung des UPDRS-III-Indexes über mindestens 7 Monate in Mo­notherapie und über 12 Monate in Kombination mit L-Dopa. Die Verbesserung des UPDRS-II-Indexes (Ak­ti­vi­täten des täglichen Lebens) war von gleichem Ausmaß.
Während ei­ner Mo­notherapie benötigte ein statistisch signifikant klei­nerer An­teil der mit Pi­ri­be­dil behandelten Patienten (16,6%) im Vergleich zu den mit Plazebo behandelten Patienten (40,2%) eine Notfallbehandlung mit L-Dopa.

Resorption
Pi­ri­be­dil wird vom Men­schen schnell und beinahe vollständig im Magen-Darm-Trakt absorbiert und verteilt sich extensiv.
Die maximale Plasmakon­zentration wird 3-6 Stunden nach der Einnahme von Pi­ri­be­dil in Form von Re­tard­ta­blet­ten erreicht.

Verteilung
Beim Men­schen wird Pi­ri­be­dil mäßig an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (unge­bun­dene Fraktion: 0,2-0,3). Daraus folgt, dass das Risiko von Wechselwirkungen aufgrund der Pro­te­inbindung gering ist.

Biotransformation, Elimination
Die Plas­ma­eli­mi­nation erfolgt in zwei Phasen, ei­ner ersten Initialphase und ei­ner zweiten, langsameren Phase. Dies resultiert in gleichmäßigen Plasmakon­zentrationen von Pi­ri­be­dil über 24 Stunden während steady-state Bedingungen. Eine zusammenfassende Analyse eini­ger Studien nach i.v.-Gabe ergab eine mittlere Halbwertszeit von 12 Stunden, unabhängig von der verabreichten Dosis.

Pi­ri­be­dil wird extensiv in der Le­ber metabolisiert und zum größten Teil im Urin eliminiert: 75 % des absorbierten Pi­ri­be­dils wird über die Nieren, haupt­säch­lich in Form von Metaboliten, ausgeschieden.

Toxikologische Studien bei ver­schie­de­nen Spezies und wiederholter Gabe auf oralem, i.v.-, i.m.- und i.p.-Wege ergaben, dass eine systemische Toxizität haupt­säch­lich mit Symptomen des Zentralnervensystems in Verbindung steht (Hypoaktivität, Erbrechen, Krämpfe).

Chronische Toxizität
Eine chronische Toxizitätsstudie bei Affen ergab keine funktionalen oder morphologischen Ver­än­de­run­gen.
Präklinische Effekte wurden nur bei verabreichten Men­gen festgestellt, die so weit über der maximalen für den Men­schen vorgesehenen Dosierung lagen, dass sie für die klinische Anwendung wenig relevant sind.

Genotoxisches Potential
In den ver­schie­de­nen durchgeführten In-vitro- und In-vivo-Studien, welche unterschiedliche genetische Endpunkte umfassen, wurden keine Hinweise auf ein mögliches genotoxisches Potential von Pi­ri­be­dil gefunden.

Ta­blet­tenkern:
Po­vi­don
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)
Tal­kum

Ta­blet­tenüberzug:
Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat
Car­mel­lose-Na­tri­um
Ge­bleich­tes Wachs
Ti­tan­di­oxid (E171)
Pon­ceau 4R Alu­mi­ni­um­salz (E 124)
Poly­sor­bat 80
Po­vi­don
Sac­cha­ro­se (Sucro­se)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Tal­kum

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30°C lagern.

30 Re­tard­ta­blet­ten
50 Re­tard­ta­blet­ten
60 Re­tard­ta­blet­ten
100 Re­tard­ta­blet­ten
200 Re­tard­ta­blet­ten
Klinikpackung 50 Re­tard­ta­blet­ten

in Blisterstreifen (PVC/Alu­mi­ni­um) im Umkarton

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen