Diacomit® 250 mg Pulver

Diacomit ist indiziert als Zusatztherapie für die Anwendung in Verbindung mit Clobazam und Valproat bei refraktären ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten mit schwerer myoklonischer Epilepsie im Kindesalter (SMEI, Dravet-Syn­drom), deren Anfälle mit Clobazam und Valproat nicht ange­mes­sen kontrolliert werden kön­nen.

Diacomit sollte nur unter Überwachung ei­nes mit der Di­a­gno­se und Be­handlung der Epilepsie bei Kleinkindern und Kindern erfahrenen Pädiaters / Neu­ropädiaters an­ge­wendet werden.

Dosierung

Kinder und Jugendliche
Die Sti­ri­pen­tol-Dosis wird auf der Grundlage von mg/kg Körpergewicht berechnet.

Die tägliche Dosis kann in 2 oder 3 Teildosen eingenommen werden.

Zu Beginn der Zusatzbehandlung mit Sti­ri­pen­tol sollte die Dosis schrittweise bis zur empfohlenen Dosis von 50 mg/kg/Tag erhöht werden, welche in Verbindung mit Clobazam und Valproat verabreicht wird.

Die Sti­ri­pen­tol- Dosis ist schrittweise zu erhöhen von 20mg/kg/Tag in der 1. Woche auf 30 mg/kg/Tag in der 2. Woche. Die wei­te­re Dosis­er­höhung ist altersabhängig:

• Kinder unter 6 Jahren sollten in der dritten Woche wei­te­re 20 mg/kg/Tag erhalten, womit die empfohlene Dosis von 50mg/kg/Tag in drei Wochen erreicht wird.

• Kinder zwischen 6 und 12 Jahren sollten in der dritten Woche wei­te­re 10 mg/kg/Tag erhalten, womit die empfohlene Dosis von 50mg/kg/Tag in vier Wochen erreicht wird.

• Kinder und Jugendliche über 12 Jahren sollten wöchentlich wei­te­re 5 mg/kg/Tag erhalten, bis die nach klinischer Einschätzung optimale Dosis erreicht ist.

Die empfohlene Dosis von 50 mg/kg/Tag basiert auf den verfügbaren Ergebnissen klinischer Studien und war die einzige Diacomit- Dosis, die in den Pivotalstudien untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Sti­ri­pen­tol muss immer mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden, da es sich in ei­ner sauren Umgebung schnell zersetzt (z. B. in Anwesenheit von Magen­säu­re in ei­nem leeren Magen).
Sti­ri­pen­tol darf nicht mit Milch oder Milchpro­dukten (Joghurt, Rahmkäse, usw.), Koh­lensäure enthaltenden Getränken, Fruchtsäften oder Nahrungsmit­teln und Getränken, die Koffein oder Theo­phyl­lin enthalten, eingenommen werden.

Kinder unter 3 Jahren
Die klinische Pivotalbeurteilung von Sti­ri­pen­tol erfolgte bei Kindern ab 3 Jahren mit SMEI. Die klinische Entscheidung der Anwendung von Sti­ri­pen­tol bei Kindern mit SMEI unter 3 Jahren muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. In dieser jüngeren Patientengruppe sollte eine Zusatztherapie mit Sti­ri­pen­tol nur dann begonnen werden, wenn die Di­a­gno­se der SMEI klinisch bestätigt ist (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen nur begrenzte Daten vor zur Anwendung von Sti­ri­pen­tol bei Kindern im Alter unter 12 Monaten. Bei diesen Kindern erfolgt die Anwendung von Sti­ri­pen­tol unter engmaschiger Kontrolle durch den Arzt.

Patienten ≥ 18 Jahre
Für Erwachsene liegen keine langfristigen, in der Anzahl aus­rei­chen­den Daten vor, welche die Aufrechterhaltung der Wirkung in dieser Bevölkerungsgruppe bestätigen. Die Be­handlung sollte so lange weitergeführt werden, wie sie wirksam bleibt.

Dosis­an­pas­sun­gen anderer in Kombination mit Sti­ri­pen­tol an­ge­wendeter Antiepileptika

Trotz des Feh­lens umfassender pharmakologischer Daten über potentielle Arzneimit­telwechselwirkungen beruhen folgende Hinweise zu Änderungen der Dosen und Dosierungspläne der anderen, in Verbindung mit Sti­ri­pen­tol an­ge­wendeten Antiepileptika auf klinischen Er­fahrungen.

Clobazam
In den Pivotalstudien betrug die tägliche Dosis Clobazam zu Beginn der Anwendung von Sti­ri­pen­tol 0,5 mg/kg/Tag, die im Allgemeinen in zwei Teildosen pro Tag eingenommen wurde. Bei klinischen Anzeichen von unerwünschten Wirkungen oder ei­ner Überdosierung von Clobazam (d. h. Be­nom­men­heit, Hypotonie und Reizbarkeit bei Kleinkindern) wurde diese tägliche Dosis jede Woche um 25% re­du­ziert. Ein ca. zwei- bis dreifacher Anstieg der Plasmakon­zentration von Clobazam bzw. ein fünffacher Anstieg von Norclobazam wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Sti­ri­pen­tol bei Kindern mit Dravet-Syn­drom be­ob­ach­tet.

Valproat
Das Potential für metabolische Wechselwirkungen zwischen Sti­ri­pen­tol und Valproat wird als geringfügig betrachtet, daher sollte keine Änderung der Valproat-Dosierung notwendig sein, wenn Sti­ri­pen­tol zusätzlich an­ge­wendet wird, es sei denn aus Gründen der klinischen Sicherheit. In den Pivotalstudien wurde bei gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen wie Appetitverlust und Gewichtsverlust die tägliche Dosis Valproat jede Woche um ca. 30% re­du­ziert.

Anormale Laborbefunde
Bei ei­nem anormalen Blutbild oder ei­nem anormalen Le­berfunktionstest muss die klinische Entscheidung, ob die Anwendung fortgesetzt oder die Sti­ri­pen­tol-Dosis bei gleichzeitiger Dosis­an­pas­sung von Clobazam und Valproat angepasst wird, im Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkung der Darreichungsform
Das Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen in Beuteln weist eine geringfügig hö­he­re C_max als die Kapseln auf. Daher be­steht zwischen den Darreichungsformen keine Bioäquivalenz. Bei ei­nem erforderlichen Wechsel der Darreichungsform wird wegen möglicher Verträglichkeitsprobleme eine klinische Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nieren- und Le­berfunktion
Die Anwendung von Sti­ri­pen­tol bei Patienten mit beeinträchtigter Le­ber- und/oder Nierenfunktion wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen
Das Pul­ver ist in ein Glas Was­ser zu geben und muss sofort nach der Zu­be­reitung eingenommen werden.
Bezüglich Wechselwirkungen von Sti­ri­pen­tol mit Nahrung, siehe Abschnitt 4.5.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Vorgeschichte mit Psychosen in Form deliranter Anfälle.

Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin und Phe­no­bar­bi­tal

Diese Sub­stan­zen sollten nicht in Verbindung mit Sti­ri­pen­tol bei der Be­handlung des Dravet-Syn­droms an­ge­wendet werden. Die tägliche Dosis von Clobazam und/oder Valproat sollte in Abhängigkeit vom Auftreten von Nebenwirkungen während der Sti­ri­pen­tol-Therapie re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wachstumsrate von Kindern

Angesichts der Häufigkeit gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen bei der Be­handlung mit Sti­ri­pen­tol und Valproat (An­orexie, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen) sollte die Wachstumsrate von Kindern mit dieser Be­handlungskombination sorgfältig überwacht werden.

Blutbild

Eine Neu­tro­pe­nie kann mit der Anwendung von Sti­ri­pen­tol, Clobazam und Valproat assoziiert sein. Das Blutbild sollte vor Beginn der Be­handlung mit Sti­ri­pen­tol untersucht werden. Sofern keine anderen klinischen Indikationen vorliegen, sollte das Blutbild alle 6 Monate untersucht werden.

Le­berfunktion

Vor Beginn der Be­handlung mit Sti­ri­pen­tol sollte die Le­berfunktion untersucht werden. Sofern keine anderen klinischen Indikationen vorliegen, sollte die Le­berfunktion alle 6 Monate untersucht werden.

Le­ber- oder Niereninsuffizienz

In Ermangelung spezifischer klinischer Daten von Patienten mit beeinträchtigter Le­ber- oder Nierenfunktion wird die Anwendung von Sti­ri­pen­tol bei Patienten mit beeinträchtigter Le­ber- und/oder Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Mit CYP En­zy­men interagierende Sub­stan­zen

Sti­ri­pen­tol hemmt die En­zy­me CYP2C19, CYP3A4 und CYP2D6 und kann die Plasmakon­zentrationen von Sub­stan­zen, die von diesen En­zy­men metabolisiert werden, deutlich erhöhen und das Risiko unerwünschter Wirkungen steigern (siehe Abschnitt 4.5.). In vitro-Studien weisen darauf hin, dass der Phase 1-Metabolismus des Sti­ri­pen­tol durch die En­zy­me CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 sowie möglicherweise durch wei­te­re En­zy­me ausgelöst wird. Vorsicht ist geboten, wenn Sti­ri­pen­tol mit anderen Sub­stan­zen gleichzeitig an­ge­wendet wird, die ei­nes oder mehrere dieser En­zy­me hemmen bzw. induzieren.

Kinder und Jugendliche

In die klinischen Pivotalstudien wurden keine Kinder unter 3 Jahren aufgenommen. Infolgedessen wird empfohlen, Kinder zwischen 6 Monaten und 3 Jahren während ei­ner Sti­ri­pen­tol-Therapie sorgfältig zu überwachen.

Diacomit Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen im Beutel enthält As­par­tam als Quelle für Phenylalanin. Es kann daher für Men­schen mit Phe­nyl­ke­ton­u­rie schädlich sein.
Es liegen weder präklinische noch klinische Daten vor, um die Anwendung von As­par­tam bei Kindern unter 12 Wochen zu bewerten.
Patienten mit der seltenen Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen, da die Darreichungsform Glu­co­se enthält.
Da der Aro­ma­stoff kleine Men­gen Sor­bi­tol (Ph.Eur.) enthält, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Beutel, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Mögliche Arzneimit­telwechselwirkungen mit Sti­ri­pen­tol

Der Einfluss anderer Antiepileptika auf die Pharmakokinetik von Sti­ri­pen­tol ist nicht aus­reichend nachgewiesen.
Die Wirkung von Ma­kro­li­den und Azol-Antimykotika, die bekanntermaßen CYP 3A4-Hem­mer und Substrate des glei­chen Enzyms sind, auf den Sti­ri­pen­tol-Metabolismus, ist nicht bekannt. Ebenso sind auch die Auswirkungen von Sti­ri­pen­tol auf deren Metabolismus nicht bekannt.

In vitro-Studien weisen darauf hin, dass der Phase 1-Metabolismus des Sti­ri­pen­tol durch die En­zy­me CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 sowie möglicherweise durch wei­te­re En­zy­me ausgelöst wird. Vorsicht ist geboten, wenn Sti­ri­pen­tol mit anderen Sub­stan­zen gleichzeitig an­ge­wendet wird, die ei­nes oder mehrere dieser En­zy­me hemmen bzw. induzieren.

Auswirkung von Sti­ri­pen­tol auf Cytochrom P450-En­zy­me

Viele dieser Wechselwirkungen wurden teil­weise durch in vitro Studien und in klinischen Versuchen bestätigt. Der Anstieg der Steady-State-Level bei der kombinierten Anwendung von Sti­ri­pen­tol, Valproat und Clobazam ist bei Erwachsenen und Kindern ähnlich, auch wenn eine deutliche interindividuelle Variabilität vorliegt.

Bei therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen hemmt Sti­ri­pen­tol signifikant mehrere CYP 450 Isoenzyme: z. B. CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Daher kön­nen pharmakokinetische Wechselwirkungen metabolischen Ur­sprungs mit anderen Arzneimit­teln erwartet werden. Diese Wechselwirkungen kön­nen erhöhte systemische Kon­zen­tra­tio­nen dieser Wirkstoffe hervorrufen, die zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und verstärkten unerwünschten Wirkungen führen kön­nen.

Aufgrund des erhöhten Risikos unerwünschter Wirkungen (siehe unten in diesem Abschnitt unter antiepileptisch wirkende Arzneimit­tel) ist Vorsicht geboten, wenn die klinischen Umstände eine Kombination von Sti­ri­pen­tol mit Sub­stan­zen erfordern, die von CYP2C19 (z. B. Cita­lo­pram, Ome­pra­zol) oder CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. HIV Pro­te­asehemmer, Antihistamine wie Astemizol und Chlorpheniramin, Kalziumkanalblocker, Statine, orale Kon­tra­zep­ti­va, Co­dein). Die Überwachung der Plasmakon­zentrationen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen. Eine Dosis­an­pas­sung kann notwendig sein.

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite sollte aufgrund des deutlich erhöhten Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen vermieden werden.

Daten zur hemmenden Wirkung auf CYP 1A2 sind begrenzt. So kön­nen Wechselwirkungen mit Theo­phyl­lin und Koffein nicht ausgeschlossen werden, da die durch Hemmung ihres hepatischen Metabolismus möglicherweise auftretenden erhöhten Theo­phyl­lin- und Koffein-Plasmakon­zentrationen potentiell zu Toxizität führen kön­nen. Die Anwendung in Verbindung mit Sti­ri­pen­tol wird nicht empfohlen. Diese Warnung ist nicht nur auf Arzneimit­tel begrenzt, sondern gilt auch für eine beträchtliche Zahl von Nahrungsmit­teln (z. B. Cola, Schokolade, Kaffee, Tee und Energydrinks) und Nährstoffen für Kinder: Patienten dürfen keine Colagetränke zu sich nehmen, die signifikante Men­gen an Koffein enthalten, oder Schokolade die Spu­ren von Theo­phyl­lin enthalten kann (siehe Abschnitt 4.2).

Da Sti­ri­pen­tol CYP-2D6 in vitro in Kon­zen­tra­tio­nen hemmte, die klinisch im Plasma erreicht werden, kann es mit Sub­stan­zen, die von diesem Isoenzym metabolisiert werden, zu metabolischen Wechselwirkungen mit Sti­ri­pen­tol kommen, z.B.: Betablocker (Pro­pra­no­lol, Car­ve­di­lol, Ti­mo­lol), Antidepressiva (Fluo­xe­tin, Pa­ro­xe­tin, Ser­tra­lin, Imi­pra­min, Clo­mi­pra­min), Antipsy­chotika (Ha­lo­pe­ri­dol), An­alge­ti­ka (Kodein, Dextro­methor­phan, Tra­ma­dol). Bei Sub­stan­zen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden und die individuell titriert werden, kann eine Dosis­an­pas­sung notwendig sein.

Wechselwirkungspotential von Sti­ri­pen­tol mit anderen Arzneimit­teln

In Ermangelung klinischer Daten ist Vorsicht geboten bei folgenden klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Sti­ri­pen­tol:

Unerwünschte Kombinationen (zu vermeiden, wenn sie nicht absolut notwendig sind)

• Mut­ter­korn­alk­a­lo­ide (Er­got­a­min, Di­hy­dro­er­gotamin)
  Ergotismus mit möglicher Ne­kro­se der Ex­tre­mi­tä­ten (Hemmung der hepatischen Elimination des Mutterkorns).

• Cisaprid, Ha­lo­fan­trin, Pimozid, Chinidin, Bepridil
  Erhöhtes Risiko von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, insbesondere Tor­sa­des de pointes-/Wave-Burst-Arrhythmie.

• Immunsuppressiva (Ta­cro­li­mus, Cyclosporin, Si­ro­li­mus)
  Erhöhte Blutkon­zentrationen der Immunsuppressiva (verminderter hepatischer Metabolismus).

• Statine (Ator­va­sta­tin, Sim­va­sta­tin, usw.)
  Erhöhtes Risiko dosis­ab­hängiger Nebenwirkungen wie Rhabdomyolyse (verminderter hepatischer Metabolismus cholesterinsenkender Arzneimit­tel)

Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist

• Mi­da­zo­lam, Triazolam, Al­pra­zo­lam
  Erhöhte Plasmabenzodiazepin-Kon­zen­tra­tio­nen kön­nen durch einen verminderten hepatischen Metabolismus auftreten, was zu übermä­ßi­ger Sedierung führt.

• Chlorpromazin
  Sti­ri­pen­tol erhöht die zen­tra­le dämpfende Wirkung von Chlorpromazin.

• Auswirkungen auf andere Antiepileptika
  Die Hemmung der CYP450 Isoenzyme CYP2C19 und CYP3A4 kann pharmakokinetische Wechselwirkungen (Hemmung ihres hepatischen Metabolismus) mit Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Clobazam (siehe Abschnitt 4.2), Valproat (siehe Abschnitt 4.2), Di­aze­pam (verstärkte Muskelrelaxation), Etho­su­xi­mid und Tiagabin auslösen. Die Konsequenzen sind erhöhte Plasmakon­zentrationen dieser Antikonvulsiva mit dem potentiellen Risiko ei­ner Überdosierung. Bei Kombination mit Sti­ri­pen­tol wird eine klinische Überwachung der Plasmaspiegel anderer Antikonvulsiva, mit möglicher Dosis­an­pas­sung, empfohlen.

• To­pi­ra­mat
  In ei­nem französischen Compassionate-Use-Programm mit Sti­ri­pen­tol wurde in 41% von 230 Fällen To­pi­ra­mat zu Sti­ri­pen­tol, Clobazam und Valproat hinzugefügt. Aufgrund der klinischen Beobachtungen in dieser Patientengruppe liegt kein Grund dafür vor, bei gleichzeitiger Anwendung mit Sti­ri­pen­tol eine Änderung der To­pi­ra­mat-Dosis und des Dosierungsplans vorzuschlagen.
  Bei To­pi­ra­mat geht man davon aus, dass die potentielle Konkurrenz der Hemmung von CYP 2C19 nicht auftritt, da sie wahrscheinlich 5‑15 mal hö­he­re Plasmakon­zentrationen erfordert als die mit der empfohlenen Standard-To­pi­ra­mat-Dosis und den Dosierungsplänen erzielten.

• Le­ve­tir­ace­tam
  Le­ve­tir­ace­tam unterliegt nicht in größerem Umfang ei­nem hepatischen Metabolismus. Infolgedessen ist keine pharmakokinetische metabolische Arzneimit­telwechselwirkung zwischen Sti­ri­pen­tol und Le­ve­tir­ace­tam zu erwarten.

Schwangerschaft

Risiko in Verbindung mit Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen
Es wurde nachgewiesen, dass bei den Nachkommen von Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal größer ist als der Prozentsatz von ca. 3% in der Allgemeinbevölkerung. Wenn auch andere Faktoren wie z. B. die Epilepsie selbst, dazu beitragen kön­nen, weisen die verfügbaren Erkenntnisse darauf hin, dass dieser Anstieg weitgehend auf die Be­handlung zurückzuführen ist. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Missbildungen nach Polytherapie festgestellt.
Dennoch sollte eine wirksame antiepileptische Therapie während der Schwangerschaft nicht unterbrochen werden, da sich die Verschlimmerung der Krankheit für die Mutter und den Fötus nachteilig auswirken kann.

Risiko in Verbindung mit Sti­ri­pen­tol
Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Tierexperimentelle Studien lassen bei nicht-maternal-toxischen Dosen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Angesichts der Indikation ist eine Anwendung von Sti­ri­pen­tol während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter nicht zu erwarten. Die klinische Entscheidung zur Anwendung von Sti­ri­pen­tol während der Schwangerschaft muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. Bei der Ve­rordnung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten. Die Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden wird angeraten.

Stillzeit

In Ermangelung von Studien am Men­schen bezüglich der Ausscheidung in die Muttermilch und angesichts der Tatsache, dass Sti­ri­pen­tol bei Ziegen ungehindert vom Plasma in die Milch übergeht, wird Stillen während der Be­handlung nicht empfohlen. Falls die Sti­ri­pen­tol -Therapie während des Stillens fortgesetzt wird, muss der gestillte Säugling sorgfältig auf potentielle Nebenwirkungen überwacht werden.

Fertilität

In Tierstudien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine klinischen Daten vor und mögliche Gefahren für die menschliche Gesundheit sind nicht bekannt.

Sti­ri­pen­tol hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Be­nom­men­heit und Ataxie verursachen kann. Patienten sollten daher angewiesen werden, weder ein Fahrzeug zu führen noch Maschinen zu bedienen, bis sie genügend Er­fahrung gesammelt haben, um abschätzen zu kön­nen, ob es ihre Fä­higkeiten beeinträchtigt (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen von Sti­ri­pen­tol (bei mehr als 1 von 10 Patienten) sind An­orexie, Gewichtsverlust, Schlaf­stö­run­gen, Be­nom­men­heit, Ataxie, Hypotonie und Dystonie.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind wie folgt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

*Die Throm­bo­zyto­pe­nie-Daten stammen aus klinischen Studien und der Er­fahrungen nach der Markteinführung.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen

Viele der oben aufgeführten Nebenwirkungen sind häufig auf eine Zunahme der Plasmakon­zentrationen anderer Antikonvulsiva zurückzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) und kön­nen sich zurückbilden, wenn die Dosis dieser Arzneimit­tel re­du­ziert wird.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Daten über klinische Überdosierungen liegen nicht vor. Die Be­handlung ist unterstützend (symptomatische Maßnahmen auf Intensivstationen).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX17

Wirkmechanismus

Im Tiermodell antagonisiert Sti­ri­pen­tol durch Elektroschocks, Pentetrazol und Bicucullin induzierte Anfälle. Im Nagetiermodell scheint Sti­ri­pen­tol die Kon­zen­tra­tion von Gam­ma-Ami­no-But­tersäure (GABA) ‑ dem wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Säugetiergehirn ‑ zu erhöhen. Das könnte durch Hemmung der synaptischen Aufnahme von GABA und/oder Hemmung der GABA-Transaminase erfolgen. Es wurde auch aufgezeigt, dass Sti­ri­pen­tol die GABA-A-Rezeptor-vermit­telte Transmission im unreifen Rattenhippokampus verstärkt und die durchschnittliche Öffnungsdauer (aber nicht die Häufigkeit) der GABA-A-Rezeptor-Chloridionenkanäle durch einen Barbiturat-ähnlichen Mechanismus erhöht. Sti­ri­pen­tol potenziert die Wirk­samkeit anderer Antikonvulsiva wie Car­bama­ze­pin, Na­tri­um­val­pro­at, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal und vieler Benzodiazepine aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen. Die zweite Wirkung des Sti­ri­pen­tols beruht haupt­säch­lich auf der metabolischen Hemmung mehre­rer Isoenzyme, insbesondere CYP450 3A4 und 2C19, die am hepatischen Metabolismus anderer antiepileptisch wirkender Arzneimit­tel beteiligt sind.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die klinische Pivotalbeurteilung von Sti­ri­pen­tol erfolgte bei Kindern ab 3 Jahren mit SMEI.

An ei­nem französischen Compassionate-Use-Programm nahmen Kinder ab 6 Monaten teil, denn die Di­a­gno­se des Dravet-Syn­droms kann bei manchen Patienten in diesem Alter mit Sicherheit gestellt werden. Die klinische Entscheidung für die Anwendung von Diacomit bei Kindern unter 3 Jahren mit SMEI muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

41 Kinder mit SMEI wurden in eine ran­do­mi­sier­te, placebo-kontrollierte Zusatzstudie aufgenommen. Nach ei­nem Baseline-Zeitraum von 1 Monat wurden Placebo (n=20) oder Sti­ri­pen­tol (n=21) während ei­nes dop­pel­blinden Zeitraums von 2 Monaten zu Valproat und Clobazam hinzugefügt. Die Patienten erhielten Sti­ri­pen­tol dann offen. Als Responder wurden diejenigen Probanden bezeichnet, bei denen eine mehr als 50%ige Reduktion der Häufigkeit der klonischen (oder tonisch-klonischen) Anfälle während des zweiten Monats des dop­pel­blinden Zeitraums im Vergleich zur Baseline zu verzeichnen war. 15 (71%) Patienten waren Responder auf Sti­ri­pen­tol (bei neun davon fanden gar keine klonischen oder tonisch-klonischen Anfälle statt), während es nur einen Responder (5%) auf Placebo gab (kei­ner war anfallsfrei; Sti­ri­pen­tol 95% CI 52,1-90,7 vs. Placebo 0-14,6). Das 95% Konfidenzintervall der Differenz betrug 42,2-85,7. Der Prozentsatz der Ver­än­de­run­gen ge­genüber der Baseline war bei Sti­ri­pen­tol höher (-69%) als bei Placebo (+7%), p<0,0001. 21 Patienten mit Sti­ri­pen­tol wiesen moderate Nebenwirkungen auf (Be­nom­men­heit, Appetitverlust) im Vergleich zu acht bei Placebo, aber die Nebenwirkungen verschwanden nach Herabsetzung der Dosis der Begleitmedikation in 12 von 21 Fällen (Chiron et al, Lancet, 2000).

Es liegen keine klinischen Studiendaten zur Unterstützung der klinischen Sicherheit von Sti­ri­pen­tol bei Anwendung in täglichen Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag vor.
Es liegen keine klinischen Studiendaten zur Unterstützung der Anwendung von Sti­ri­pen­tol als Mo­notherapie beim Dravet-Syn­drom vor.

Die folgenden pharmakokinetischen Eigenschaften des Sti­ri­pen­tols wurden aus Studien mit gesunden erwachsenen Freiwilligen und erwachsenen Patienten berichtet.

Resorption

Sti­ri­pen­tol wird schnell resorbiert, mit ei­ner Zeitdauer von ca. 1,5 Stunden bis zum Erreichen der höchsten Plasmakon­zentration. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sti­ri­pen­tol ist nicht bekannt, da keine intravenöse Formulierung für Tests zur Verfügung steht. Es wird bei oraler Gabe gut resorbiert; der größte Teil ei­ner oralen Dosis wird über den Harn ausgeschieden.

Die relative Bioäquivalenz zwischen den Kapseln und dem Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen in Beuteln wurde bei gesunden männlichen Probanden nach ei­ner einmaligen oralen Ver­ab­rei­chung von 1.000 mg untersucht. Die beiden Darreichungsformen waren hinsichtlich der AUC bioäquivalent, nicht jedoch in Hinblick auf die C_max. Die C_max des Pul­vers zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen lag im Vergleich zur Kapsel geringfügig höher (23%) und ent­sprach nicht den Kriterien der Bioäquivalenz. Die T_max war bei beiden Darreichungsformen identisch. Bei ei­nem Wechsel zwischen der Sti­ri­pen­tol-Kapsel und dem Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen in Beuteln wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Verteilung

Sti­ri­pen­tol bindet extensiv an zirkulierende Plas­ma­pro­tei­ne (ca. 99%).

Elimination

Die systemische Exposition ge­genüber Sti­ri­pen­tol steigt deutlich stärker an im Vergleich zur Dosisproportionalität. Die Plasma-Clearance nimmt bei hohen Dosen deutlich ab; sie fällt von ca. 40 l/kg/Tag bei der Dosis von 600 mg/Tag auf et­wa 8 l/kg/Tag bei ei­ner Dosis von 2400 mg ab. Nach wiederholter Anwendung von Sti­ri­pen­tol ist die Clearance geringer, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Cytochrom P450 Isoenzyme, die für diesen Metabolismus verantwortlich sind. Die Eliminationshalbwertzeit lag zwischen 4,5 und 13 Stunden und stieg mit zunehmender Dosis an.

Biotransformation

Sti­ri­pen­tol wird weitgehend metabolisiert, 13 verschiedene Metaboliten wurden im Harn gefunden. Die Hauptstoffwechselprozesse sind die Deme­thylenisierung und die Glucuronidierung, obwohl bisher noch keine genaue Identifizierung der beteiligten En­zy­me erfolgt ist.
In vitro-Studien belegen, dass CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 als die Haupt-Le­ber-Cytochrom P450 Isoenzyme gelten, die am Phase 1-Metabolismus beteiligt sind.

Exkretion

Der größte Teil des Sti­ri­pen­tols wird über die Nieren ausgeschieden.
Die Harnmetaboliten des Sti­ri­pen­tols betrugen insgesamt die Mehrheit (73%) ei­ner oralen aku­ten Dosis, während wei­te­re 13‑24% als unveränderte Substanz in den Fäzes wiedergefunden wurden.

Pharmakokinetische Studie an Kindern und Jugendlichen

Es wurde eine pharmakokinetische Populationsstudie an 35 Kindern mit Dravet-Syn­drom durchgeführt, die mit Sti­ri­pen­tol und zwei wei­te­ren Sub­stan­zen, Valproat und Clobazam, behandelt wurden, welche soweit bekannt die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sti­ri­pen­tol nicht beeinflussen. Das Durchschnittsalter betrug 7.3 Jahre (Altersbereich: 1 bis 17,6 Jahre) und die durchschnittliche Tagesdosis Sti­ri­pen­tol betrug 45,4 mg/kg/Tag (Dosisbereich: 27.1 bis 89.3 mg/kg/Tag), verteilt über zwei bis drei Einzeldosen.

Die Daten stimmten am besten mit ei­nem Einkompartimentmodell mit Absorptions- und Eliminationsprozessen erster Ordnung überein. Die für die Population geschätzte Absorptionsratenkonstante Ka betrug 2.08 Std.^-1 (Standardabweichung des Zufallseffekts = 122%). Die Clearance und das Verteilungsvolumen waren abhängig vom Körpergewicht gemäß ei­nem allometrischen Modell mit den Exponenten 0.433 bzw. 1: je mehr das Körpergewicht von 10kg auf 60kg ansteigt, desto mehr steigt die sichtbare orale Clearance von 2.60 auf 5.65 l/Std. und das sichtbare Verteilungsvolumen von 32.0 auf 191.8 l. Die Folge davon war das Ansteigen der Halbwertzeit von 8.5 Std. (bei 10 kg) auf 23.5 Std. (bei 60 kg).

Toxizitätsstudien mit Tieren (Ratte, Affe, Maus) ergaben kein einheitliches Toxizitätsmuster außer ei­ner Le­bervergrößerung in Verbindung mit Le­berzellhypertrophie, die auftrat, wenn hohe Sti­ri­pen­tol-Dosen an Nagetiere und Nicht-Nagetiere verabreicht wurden. Dieser Befund wird als adaptive Antwort auf eine hohe Stoffwechselbelastung der Le­ber betrachtet.
Sti­ri­pen­tol war in Untersuchungen mit Ratten und Ka­nin­chen nicht teratogen; in ei­ner Studie mit Mäusen, aber nicht in mehreren ähnlichen anderen Studien wurde bei ei­ner maternotoxischen Dosis (800 mg/kg/Tag) eine geringe Inzidenz für Gaumenspaltbildung be­ob­ach­tet. Diese Studien an Mäusen und Ka­nin­chen wurde vor der Einführung der GLP-Anforderungen durchgeführt. Untersuchungen der Fruchtbarkeit und der allgemeinen Repro­duktionsleistung sowie der prä- und postnatalen Entwicklung bei der Ratte verliefen ereignislos außer ei­ner geringen Reduktion der Überlebensrate der Jungtiere, die von Muttertieren mit toxischem Ansprechen auf eine Sti­ri­pen­tol-Dosis von 800 mg/kg/Tag gesäugt wurden (siehe Abschnitt 4.6). Bei Genotoxizitätsuntersuchungen wurde keine mutagene oder clastogene Ak­ti­vi­tät nachgewiesen.
Die Ergebnisse der Karzinogenitätsstudien bei der Ratte waren negativ. Bei der Maus war nur eine geringe Zunahme der Inzidenz von Le­beradenomen und -karzinomen bei solchen Tieren zu beobachten, die 78 Wochen lang mit 200 oder 600 mg/kg/Tag behandelt wurden, aber nicht bei denjenigen, die 60 mg/kg/Tag erhielten. Angesichts der fehlenden Genotoxizität von Sti­ri­pen­tol und der wohlbekannten, besonderen Emp­find­lichkeit der Mausleber für Tumorbildungen in Anwesenheit von Le­ber­enzyminduktion wird bei diesem Ergebnis nicht davon ausgegangen, dass es auf ein Risiko für Tumorbildung bei Patienten hinweist.

Po­vi­don
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Ph.Eur.)
Sprüh­ge­trock­ne­ter Glu­co­se-Si­rup
Ery­thro­sin (E127)
Ti­tan­di­oxid (E171)
As­par­tam (E951)
Tutti-Frut­ti-Aro­ma (enthält Sor­bi­tol (Ph.Eur.))
Car­mel­lose-Na­tri­um
Hye­tel­lo­se

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Beutel be­stehen aus ei­ner Pa­pier/Alu­mi­ni­um/Poly­ethy­len-Verbundfolie.
Kartons mit 30, 60 und 90 Beuteln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.