Sixantone^® 30 mg Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel

Sixantone wird bei erwachsenen Männern zur Therapie des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms an­ge­wendet.
Zur Be­handlung des lokal fortgeschrittenen, hormonabhängigen Prostatakarzinoms; begleitend zur und nach der Strahlentherapie.
Zur Be­handlung des lokalisierten hormonabhängigen Prostatakarzinoms bei Patienten des mittleren und Hoch-Risikoprofils in Kombination mit der Strahlentherapie.
Zur Be­handlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) in Kombination mit An­dro­gen-Rezeptor-In­hi­bi­toren (Apalutamid, Enzalutamid).
Zur Be­handlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) in Kombination mit Darolutamid und Docetaxel.
Zur Be­handlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) in Kombination mit Ab­ira­te­ron­ace­tat und Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon (nur für Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Prostatakarzinom).
Zur Be­handlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) in Kombination mit Docetaxel mit oder ohne Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon.
Zur Be­handlung erwachsener Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen, in Kombination mit Apalutamid, Darolutamid oder Enzalutamid.

Dosierung

Einmal sechsmonatlich 352,9 mg Retardmikrokapseln mit 30,0 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat suspendiert in 1 ml Suspensionsmit­tel s.c. applizieren.
Sixantone 30 mg kann als neoadjuvante oder adjuvante Therapie in Kombination mit Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom sowie bei lo­ka­li­sier­tem Prostatakarzinom des mittleren und Hoch-Risikoprofils an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung des 6-Monats-De­pots bei Kindern liegen zurzeit keine Er­fahrungen vor. Für die Anwendung bei Kindern mit Pubertas praecox stehen die 1-Monats-De­pots Enantone Monats-De­pot oder Enantone-Paed Montas-De­pot 1,88 mg und das 3-Monats-De­pot Trenantone zur Verfügung.

Art der Anwendung

Sixantone darf nur von me­di­zinischem Fachpersonal zubereitet, rekonstituiert und verabreicht werden, das mit der sachgemäßen Handhabung vertraut ist.

Die Suspension von Sixantone ist vor der Gabe frisch zuzubereiten (Hinweise zur Vorbereitung der Zweikammerspritze vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6).

Sixantone wird einmal alle sechs Monate als subkutane In­jektion verabreicht. Das Ap­pli­kationsintervall sollte 168 Tage bis maximal 182 Tage (24 bis 26 Wochen) betragen.

Die In­jektionsstelle sollte alle 6 Monate gewechselt werden. Dabei kann die subkutane In­jektion in die Bauchhaut, das Gesäß oder z. B. den Oberschenkel erfolgen.

In der Regel ist die Therapie hormonabhängiger Prostatakarzinome mit Sixantone eine Langzeitbehandlung.

Die Be­handlung von Patienten, die an ei­nem Prostatakarzinom erkrankt sind, mit ei­nem GnRH­ (Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormon)-Analogon, kann auch nach Erreichen ei­ner Kastrationsresistenz fortgeführt werden. Die relevanten Leitlinien sind hierbei zu beachten.

Klinische Daten haben gezeigt, dass bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom, eine begleitend zur und nach der Strahlentherapie eingesetzte 3-jährige An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie ei­ner 6-monatigen vorzuziehen ist (siehe auch Abschnitt 5.1). In me­di­zi­ni­schen Leitlinien wird für Patienten (T₃ - T₄), die eine Strahlentherapie erhalten, eine An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 2 - 3 Jahren empfohlen.

Bei lo­ka­li­sier­tem Prostatakarzinom des mittleren Risikoprofils wird die Kombination aus Strahlentherapie und ei­ner 4 - 6-monatigen An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit GnRH­-Ana­lo­ga und bei Tumoren des Hoch-Risikoprofils wird eine 2 - 3-jährige An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie empfohlen.

Eine versehentliche intraar­te­ri­elle In­jektion ist aufgrund tierexperimenteller Befunde (Thrombosierung klei­ner Gefäße distal des Ap­pli­ka­ti­ons­ortes) unbedingt zu vermeiden.

- Über­emp­find­lich­keit ge­gen Leuprorelin oder andere syn­thetische GnRH­-Ana­lo­ga, ge­gen Polymilchsäure oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le des Suspensionsmit­tels.
- Nachgewiesene Hormonunabhängigkeit des Karzinoms.

Sixantone ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt und ist während der Schwangerschaft und Stillzeit generell kon­tra­in­di­ziert.

Patienten mit Blut­hoch­druck sollten sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten, die mit GnRH­-Agonisten wie Leuprorelin behandelt werden, be­steht ein erhöhtes Risiko für De­pressionen (die schwerwiegend sein kön­nen). Die Patienten sind über das Risiko aufzuklären und im Falle auftretender Symptomatik ent­sprechend zu behandeln.

Nach chirurgischer Kastration bewirkt Sixantone keine wei­te­re Absenkung des Tes­tos­te­ronspiegels.

Wegen des kurzfristigen Anstiegs des Serumtestosteronspiegels zu Beginn der Therapie, der zu ei­ner vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann, sollten Patienten mit drohenden neurologischen Kom­plikationen, Wirbelsäulenmetastasen sowie Harn­wegs­ob­struktionen während der ersten Be­handlungswochen engmaschig überwacht werden.

Für die Initialphase der Be­handlung sollte die zusätzliche Gabe ei­nes geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Tes­tos­te­ronanstiegs und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.

Der Therapieerfolg sollte regelmäßig (insbesondere aber bei Anzeichen für eine Progression trotz adäquater Therapie) durch klinische Untersuchungen (rektale Austastung der Prostata, Sonographie, Skelettszintigraphie, Computertomographie) und durch Überprüfung der Phos­phatasen bzw. des prostataspezifischen Anti­gens (PSA) und des Serumtestosterons kontrolliert werden.

Eine Langzeit-An­dro­gendeprivationstherapie mit GnRH­-Ana­lo­ga bzw. Orchiektomie ist mit ei­nem erhöhten Risiko der Knochendemineralisierung assoziiert. Bei Risikopatienten kann dies zu ei­ner Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko führen.

Metabolische Ver­än­de­run­gen und kardiovaskuläres Risiko:
Epidemiologische Daten haben gezeigt, dass die Hemmung der körpereigenen Sexualhormonproduktion, wie z.B. während ei­ner An­dro­gendeprivationstherapie mit GnRH­-Ana­lo­ga zu ei­ner Veränderung des Stoffwechsels (Herabsetzung der Glu­co­setoleranz oder Verschlechterung ei­nes be­ste­henden Diabetes mellitus) führt und dass ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Er­krankungen be­stehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Prospektive Daten bestätigten jedoch den Zusammenhang zwischen der Be­handlung mit GnRH­-Ana­lo­ga und ei­ner erhöhten kardiovaskulären Mortalität nicht. Diabetiker und Patienten mit erhöhtem Risiko für metabolische oder kardiovaskuläre Er­krankungen sollen während der Be­handlung mit Sixantone ange­mes­sen überwacht werden. Zu den möglichen metabolischen Ver­än­de­run­gen, die im Zusammenhang mit GnRH­-Agonisten auftreten kön­nen, zählt auch eine Fettlebererkrankung.

Eine An­dro­gendeprivationstherapie kann die QT-Zeit verlängern. Bei Patienten mit ei­ner QT-Zeitverlängerung in der Vorgeschichte oder mit ei­nem Risiko für eine QT-Zeitverlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig QT-zeitverlängernde Arzneimit­tel einnehmen (siehe Abschnitt 4.5), sollte daher vor der Anwendung von Sixantone eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung inklusive des Risikos für die Entstehung von Torsade de pointes durchgeführt werden.

Nach der Markteinführung von Leu­pro­re­lin­ace­tat wurden Krampfanfälle bei Kindern und Erwachsenen mit oder ohne eine Vorgeschichte von Epilepsie, Anfallsleiden oder Risikofak­toren für Krampfanfälle, be­ob­ach­tet und berichtet.

Idiopathische in­tra­kra­ni­el­le Hypertension
Bei Patienten, die Leuprorelin erhalten, wurde über idiopathische in­tra­kra­ni­el­le Hypertonie (Pseudotumor ce­re­bri) berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner idiopathischen in­tra­kra­ni­el­len Hypertonie, einschließlich starker oder wiederkehrender Kopf­schmerzen, Seh­stö­run­gen und Tinnitus, hingewiesen werden. Wenn eine idiopathische in­tra­kra­ni­el­le Hypertonie auftritt, sollte ein Absetzen von Leuprorelin in Betracht gezogen werden.

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut
Im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Leuprorelin wurden schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kön­nen. Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut hin überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome solcher Reaktionen auftreten, sollte Leuprorelin sofort abgesetzt und ggf. eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Sofort nach der Herstellung verwenden, da sich die Suspension nach der Rekonstitution sehr schnell absetzt.

Die Anwendung von Sixantone kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Sixantone enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Zweikammerspritze, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Da eine An­dro­gendeprivationstherapie zu ei­ner Verlängerung der QT-Zeit führen kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Sixantone mit anderen Arzneimit­teln, die bekanntermaßen zu ei­ner QT-Zeitverlängerung führen, oder Arzneimit­teln, die ein Risiko zur Entstehung von Torsade de pointes haben, wie Anti­ar­rhyth­mika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Mo­xi­flo­xa­cin, Antipsy­chotika und andere sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

Sixantone ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt und ist während der Schwangerschaft und Stillzeit generell kon­tra­in­di­ziert.

Fertilität bei Männern: Klinische und pharmakologische Studien an Männern haben gezeigt, dass die Unterdrückung der Fertilität spätestens 24 Wochen nach Absetzen ei­ner kontinuierlichen Leuprorelin-Ap­pli­kation voll reversibel war.

Wegen der insbesondere zu Therapiebeginn häufig auftretenden Müdigkeit, welche auch durch die zugrunde liegende Tu­mor­er­kran­kung bedingt sein kann, kann dieses Arzneimit­tel auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen gering oder mäßig beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Anfangs kommt es regelmäßig zu ei­nem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels (Flare-Phänomen), der zu ei­ner vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann. Es kann zum Auftreten oder zu ei­ner Zunahme von Harn­wegs­ob­struktion und deren Folgen (beispielsweise Hämaturie) kommen. Bei Patienten mit ossären Metastasen kann es zu ei­ner Zunahme von Knochenschmerzen kommen. Bei Patienten mit Rückenmarkskompression können Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme und Parästhesie (als neurologische Symptome) auftreten. Diese Zunahme der Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne dass Sixantone abgesetzt werden muss.

Aufgrund des Entzuges der Geschlechtshormone kann es zum Auftreten von Nebenwirkungen kommen. Bei den Häufigkeiten zu Nebenwirkungen sind folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei Männern

Hinweise:
Die Reaktion auf die Sixantone-Therapie kann durch Messung der Serumspiegel von Tes­tos­te­ron, saurer Phos­phatase und PSA kontrolliert werden. So steigt der Tes­tos­te­ronspiegel bei Be­handlungsbeginn zunächst an und sinkt dann während ei­nes Zeitraumes von zwei Wochen wieder ab. Nach zwei bis vier Wochen werden Tes­tos­te­ronspiegel erreicht, wie sie nach ei­ner beidseitigen Orchiektomie be­ob­ach­tet werden, und die über den gesamten Be­handlungszeitraum be­stehen bleiben.

Ein Anstieg saurer Phos­phatasespiegel kann in der Anfangsphase der Therapie erfolgen und ist vorübergehender Natur. Gewöhnlich werden nach einigen Wochen wieder Normalwerte bzw. annähernde Normalwerte erreicht.

Im Fall von sehr häufig auftretenden Spritzenabszessen sollten die Tes­tos­te­ronspiegel überprüft werden, da eine unzureichende Resorption von Leuprorelin aus dem De­pot mit ei­nem möglichen Wiederansteigen des Tes­tos­te­ronspiegels resultieren kann.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

Intoxikationssymptome wurden bisher nicht be­ob­ach­tet. Im Falle ei­ner Überdosierung sollten die Patienten genau überwacht sowie symptomatisch und supportiv behandelt werden.

Selbst bei Ver­ab­rei­chung von Dosen bis zu 20 mg Leu­pro­re­lin­ace­tat pro Tag über zwei Jahre, die bei ersten klinischen Studien Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen Nebenwirkungen gefunden werden, die sich von denen nach täglicher Ap­pli­kation von 1 mg oder ei­ner Ap­pli­kation von 30 mg alle 6 Monate unterschieden.

4.10 Missbrauch und Abhängigkeit

Das Risiko ei­ner Abhängigkeit ge­genüber Leu­pro­re­lin­ace­tat ist sehr gering, da die Ap­pli­kation nur durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal erfolgt. Ein Missbrauch von Leu­pro­re­lin­ace­tat würde die endogene Produktion von Sexualhormonen unterdrücken.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: GnRH­-Ana­lo­ga
ATC-Code: L02AE02

Leu­pro­re­lin­ace­tat, der Wirkstoff von Sixantone, ist ein syn­the­ti­sches Nonapeptid-Analogon des natürlich vor­kom­men­den hypothalamischen Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormons (GnRH­). Dieses Peptid hat durch seine erhöhte Resistenz ge­genüber Peptidasen eine längere Halbwertzeit und ist durch seine erhöhte Bindungsaffinität zum GnRH­-Rezeptor 80- bis 100-mal potenter als natürlich vorkommendes GnRH­.

Die Ap­pli­kation von Leu­pro­re­lin­ace­tat bei Tieren und Men­schen führt zu ei­nem Anstieg der gonadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale Steroidsynthese.

Im Gegensatz zum physiologischen GnRH­, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blo­ckiert das auch als GnRH­-Agonist bezeichnete Leu­pro­re­lin­ace­tat bei therapeutischer Daueranwendung die GnRH­-Re­zep­tor­en der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach ei­ner initialen, kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung ("down regulation"). Als Folge kommt es zu ei­ner reversiblen hypo­physären Suppression der Go­na­do­tro­pin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Tes­tos­te­ron-Spiegel, und damit zu ei­ner Beeinflussung des Wachstums des karzinomatös veränderten Prostatagewebes, das durch Dihydrotestosteron - gebildet durch Reduktion von Tes­tos­te­ron in den Prostatazellen - nor­mal­erweise stimuliert wird.

Die kontinuierliche Ap­pli­kation von Leu­pro­re­lin­ace­tat führt zu ei­ner Abnahme der Anzahl und/oder der Emp­find­lichkeit (sogenannte "down regulation") der in der Hypophyse vorhandenen Re­zep­tor­en und in der Folge zum Abfall der LH-, FSH- und DHT-Spiegel. Der Tes­tos­te­ronspiegel wird dabei innerhalb von 2 bis 4 Wochen in den Kastrationsbereich abgesenkt.

Auch in Tierversuchen konnte die hormonsenkende Wirkung und Wachstumshemmung von Prostatakarzinomen nachgewiesen werden.

Den experimentellen und klinischen Studien zufolge bewirkt die 6-monatliche Be­handlung mit Sixantone nach anfänglicher Stimulation eine Hemmung der Go­na­do­tro­pinfreisetzung.

Beim Mann bewirkt die subkutane Ver­ab­rei­chung von Sixantone einen anfänglichen Anstieg von LH und FSH, gekennzeichnet durch einen passageren Spiegelanstieg von Tes­tos­te­ron und Dihydrotestosteron.
Da in Einzelfällen in den ersten drei Wochen eine damit zusammenhängende kurzfristige symptomatische Verschlechterung des Krankheitsbildes be­ob­ach­tet wurde, ist bei Männern mit Prostatakarzinom die zusätzliche Gabe von Antiandrogenen zu erwägen.

Die Langzeittherapie mit Sixantone bewirkt bei allen Patienten eine Senkung der LH- und FSH-Spiegel; es werden beim Mann An­dro­genspiegel erreicht, wie sie nach ei­ner beidseitigen Orchiektomie vorliegen. Diese Veränderungen treten meist zwei bis drei Wochen nach Therapiebeginn auf und sind über den gesamten Be­handlungszeitraum manifest. Gegebenenfalls kann eine Orchiektomie durch eine Therapie mit Sixantone, das alle 6 Monate verabreicht werden muss, ersetzt werden. In der pivotalen Zulassungsstudie verblieben nach 12-monatiger Therapie mit Sixantone die medianen Tes­tos­te­ronspiegel der Patienten zu 98 % im Kastrationsbereich. Dabei wurden für den Beobachtungszeitraum (Monat 1-12) mediane Tes­tos­te­ron-Serumspiegel von 12-15 ng/dl erreicht. Kastrationsspiegel für Tes­tos­te­ron konnten bisher nach kontinuierlicher Gabe von Leu­pro­re­lin­ace­tat über fünf Jahre gehalten werden.

Klinische Wirk­samkeit
In ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten Phase III Studie mit Leu­pro­re­lin­ace­tat wurden 263 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom der Stadien T₃ - T₄ oder pT₃, N₀, M₀ ausgewertet. Eine Kombination aus Strahlentherapie mit ei­ner Langzeit-An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie über 3 Jahre erhielten 133 Patienten und eine alleinige dreijährige An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit Leu­pro­re­lin­ace­tat 130 Patienten.
Basierend auf den ASTRO (Phoenix) Kriterien lag das 5-Jahres-progressionsfreie Überleben bei 60,9 % (64,7 %) in der Kombinationstherapie im Vergleich zu 8,5 % (15,4 %) in der Grup­pe mit alleini­ger Hormontherapie [p = 0,0001; (p = 0,0005)]. Entsprechend den ASTRO Kriterien lag das Progressionsrisiko 3,8-mal höher in der Grup­pe mit alleini­ger Hormontherapie (95 % KI [2,17; 6,49]). Die mediane klinische oder biochemische progressionsfreie Überlebenszeit nach ASTRO Definition lag bei 641 Tagen (95 % KI [626; 812]) in der Grup­pe mit alleini­ger An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie und bei 2.804 Tagen (95 % KI [2090; -]; p < 0,0001) in der Grup­pe mit Kombinationstherapie. Es ergaben sich wei­te­re statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich ei­ner lokoregionalen Progression [HR 3,6 (95 % KI [1,9; 6,8]; p < 0,0001)], metastatischer Progression (p < 0,018) und metastasenfreiem Überleben (p = 0,018) für die Grup­pe mit Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie.
Die Ergebnisse dieser Studie konnten zeigen, dass eine 3-jährige An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit Leu­pro­re­lin­ace­tat in Kombination mit Strahlentherapie der alleinigen 3-jährigen An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit Leu­pro­re­lin­ace­tat überlegen ist.
Die kombinierte An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit GnRH­-Ana­lo­ga war auch ei­ner alleinigen Strahlentherapie beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom überlegen, wie die folgende Studie belegt.
In die ran­do­mi­sier­te RTOG 85-31 Studie wurden 977 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom der Stadien T1- T3 mit Lymphknotenmetastasen, Kapseldurchbruch der Prostata oder Penetration des Prostatakarzinoms in die Sa­menbläschen aufgenommen. Eine Kombination aus Strahlentherapie mit ei­ner Langzeit-An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit Go­se­re­lin erhielten 488 Patienten und eine alleinige Strahlentherapie 489 Patienten. Wie die Studienergebnisse zeigen, war die kombinierte An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit Strahlentherapie der alleinigen Strahlentherapie überlegen. Das 10-Jahres-Progressionsfreie-Überleben lag bei 37 % ge­genüber 23 % (p < 0,001), das Progressionsfreie-Überleben mit ei­nem PSA-Wert < 1,5 ng/ml lag bei 31 % ge­genüber 9 % (p < 0,0001), lokale Re­zi­dive traten bei 23 % ge­genüber 38 % auf (p < 0, 0001) und eine Metastasen-bedingte Progression trat bei 24 % ge­genüber 39 % auf (p < 0,0001). Das Gesamtüberleben lag bei 49 % ge­genüber 39 % (p = 0,002) und die krankheitsspezifische Mortalität lag bei 16 % ge­genüber 22 % (p = 0,0052).
Die Überlegenheit für die An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit GnRH­-Ana­lo­ga in Kombination mit ei­ner Strahlentherapie im Vergleich zu ei­ner alleinigen Strahlentherapie bei lo­ka­li­sier­tem Prostatakarzinom des mittleren Risikoprofils wird durch die folgende Studie belegt.
Die ran­do­mi­sier­te Phase III Studie RTOG 94-08 wurde bei Patienten mit lo­ka­li­sier­tem Prostatakarzinom im Stadium T1b, T1c, T2a oder T2b und ei­nem PSA-Wert ≤ 10 ng/ml durchgeführt. Die Subpopulation der Patienten mit mittlerem Risikoprofil, definiert als ein Gleason-Score von 7 oder ein Gleason-Score ≤ 6 in Verbindung mit ei­nem PSA-Wert von > 10 ng/ml bis 20 ng/ml oder das klinische Tumorstadium T2b umfasste in der Grup­pe mit Kurzzeit-An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie über 4 Monate, zwei Monate vor und zwei Monate überlappend mit der Strahlentherapie 524 Patienten und in der Grup­pe mit alleini­ger Strahlentherapie 544 Patienten. In der Subpopulation mit mittlerem Risikoprofil war die Grup­pe der kombinierten Be­handlung aus An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit Leu­pro­re­lin­ace­tat oder Go­se­re­lin und Strahlentherapie der Patientengruppe mit alleini­ger Strahlentherapie überlegen. Das Gesamtüberleben lag nach 10 Jahren bei 61 % ge­genüber 54 % [Hazard Ratio 1,23, 95 % KI (1,02 - 1,49; p = 0,03)]. Die krankheitspezifische Mortalität lag bei 3% ge­genüber 10 % [Hazard Ratio 2,49, 95 % KI (1,50 - 4,11; p = 0,004)] und die biochemische Progression bei 28 % ge­genüber 45 % [Hazard Ratio 1,79, 95 % KI (1,45 - 2,21; p < 0,001)].

Der Nachweis für den Einsatz bei lo­ka­li­sier­tem Prostatakarzinom des Hoch-Risikoprofils beruht auf veröffentlichten Studien zur Strahlentherapie in Kombination mit GnRH­-Ana­lo­ga einschließlich Leu­pro­re­lin­ace­tat. Es wurden klinische Daten aus fünf veröffentlichten Studien analysiert (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 und D’Amico et al., JAMA 2004), die alle den Vorteil der Kombination von GnRH­-Ana­lo­ga mit Strahlentherapie zeigen. Eine klare Differenzierung zwischen den Studienpopulationen für die Indikationen lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom und lokales Prostatakarzinom des Hoch-Risikoprofils war in den veröffentlichten Studien nicht möglich.
Klinische Daten haben gezeigt, dass Strahlentherapie gefolgt von 3 Jahren An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie ge­genüber Strahlentherapie gefolgt von 6 Monaten An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie vorzuziehen ist. Die in me­di­zi­ni­schen Leitlinien empfohlene Dauer der An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie bei Patienten mit T3 bis T4 Tumoren, die eine Strahlentherapie erhalten, beträgt 2 bis 3 Jahre.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

Kombination mit Enzalutamid (ARCHES-Studie)
In die ARCHES-Studie wurden 1150 Patienten mit mHSPC eingeschlossen, welche im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden, um eine Be­handlung mit Enzalutamid plus An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie oder Placebo plus An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie (An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie war definiert als LHRH-Analogon oder bilaterale Orchiektomie) zu erhalten. Die Patienten erhielten 160 mg Enzalutamid einmal täglich (N = 574) oder Placebo (N = 576).
Das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS), basierend auf ei­ner unabhängigen zen­tra­len Bewertung, war der primäre Endpunkt, definiert als die Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum ersten objektiven Nachweis ei­ner radiologischen Krankheitsprogression oder bis zum Tod (aufgrund jeglicher Ursache vom Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung bis zu 24 Wochen nach Absetzen der Studienmedikation), je nachdem, was zuerst eintrat. Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos ei­nes rPFS-Er­eignisses um 61 % [HR = 0,39 (95 %-KI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Übereinstimmende rPFS-Ergebnisse wurden be­ob­ach­tet bei Patienten mit hoher oder nied­ri­ger Tumorlast und Patienten mit oder ohne vorherige Chemotherapie mit Docetaxel.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsergebnisse bei Patienten, die im Rahmen der ARCHES-Studie entweder mit Enzalutamid oder Placebo behandelt wurden (Intent-to-Treat-Analyse)

Wichtigste in der Studie beurteilte sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren unter anderem die Zeit bis zur PSA-Progression, die Zeit bis zum Beginn ei­ner neuen antineoplastischen
Therapie, die Rate nicht nachweisbarer PSA-Werte (Rückgang auf < 0,2 μg/l) und die objektive Ansprechrate (RECIST 1.1 laut unabhängiger Bewertung). Für all diese sekundären Endpunkte wurden statistisch signifikante Verbesserungen für mit Enzalutamid behandelte Patienten im Vergleich zu Placebo gezeigt.
Ein wei­te­rer wichtiger in der Studie beurteilter sekundärer Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Bei der zuvor geplanten abschließenden Analyse des Gesamtüberlebens, die nach 356 be­ob­ach­teten Todesfällen durchgeführt wurde, zeigte sich eine statistisch signifikante Verringerung des Sterberisikos um 34 % in der Grup­pe, die zur Be­handlung mit Enzalutamid randomisiert worden war, im Vergleich zu der Grup­pe, die zur Be­handlung mit Placebo randomisiert worden war [HR = 0,66, (95 %-KI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Die mediane Zeit für das Gesamtüberleben wurde in beiden Be­handlungsgruppen nicht erreicht. Die geschätzte mediane Nachbeobachtungszeit für alle Patienten betrug 44,6 Monate.

Kombination mit Apalutamid (TITAN-Studie)
Die TITAN-Studie war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte, multinationale, multizentrische klinische Studie, in der 1 052 mHSPC-Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden. Sie erhielten entweder einmal täglich 240 mg Apalutamid oral (n = 525) oder einmal täglich Placebo (n = 527). Alle Patienten mussten mindestens eine Knochenmetastase in der Technetium ^{99 m} Skelettszintigraphie aufweisen. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn nur isolierte Lymphknoten- oder Viszeralmetastasen (z. B. Le­ber oder Lunge) vorlagen. Alle Patienten in der TITAN-Studie erhielten begleitend ein GnRH­-Analogon oder hatten sich zuvor ei­ner bilateralen Orchiektomie unterzogen. Etwa 11 % der Patienten erhielten zuvor eine Be­handlung mit Docetaxel (maximal 6 Zyklen, letzte Dosis ≤ 2 Monate vor Ran­do­mi­sie­rung und anhaltendes Ansprechen). Die co-primären Wirk­samkeitsendpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und das radiografisch progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival, rPFS). Die Ergebnisse für die Wirk­samkeit in der TITAN-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Ergebnisse zur Wirk­samkeit für die Intent-to-treat mHSPC-Population (TITAN-Studie)

Eine konsistente Verbesserung des rPFS wurde über alle Subgruppen hinweg be­ob­ach­tet, einschließlich bei Patienten mit hoher oder nied­ri­ger Tumorlast (high- or low-volume disease), Metastasierungsstadium bei der Di­a­gno­se (M0 oder M1), vorheriger Anwendung von Docetaxel (Ja vs Nein), Alter (< 65, ≥ 65 oder ≥ 75 Jahre), PSA-Wert bei Baseline oberhalb des Medians (Ja oder Nein) und Anzahl der Knochenmetastasen (≤ 10 oder > 10).
Eine konsistente Verbesserung des OS wurde über alle Subgruppen hinweg be­ob­ach­tet, einschließlich bei Patienten mit hoher oder nied­ri­ger Tumorlast (high- or low-volume disease), Metastasierungs-stadium bei der Di­a­gno­se (M0 oder M1) und Gleason-Score bei Di­a­gno­se (≤ 7 vs. > 7).

Kombination mit Darolutamid und Docetaxel (ARASENS-Studie)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel wurden in ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (ARASENS) bei Patienten mit mHSPC beurteilt. Insgesamt wurden 1306 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten oral zweimal täglich entweder 600 mg Darolutamid (n = 651) oder passendes Placebo (n = 655), zusammen mit 75 mg/m² Docetaxel für 6 Zyklen. Die Be­handlung mit Darolutamid oder Placebo wurde fortgeführt bis ei­nes der folgenden Er­eignisse eintrat: symptomatische progrediente Er­krankung, Änderung der anti-neoplastischen Therapie, nicht akzeptable toxische Wirkung, Tod oder Absetzen der Be­handlung.

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS).

Tabelle 4: Wirk­samkeitsergebnisse aus der ARASENS-Studie

Die folgenden sekundären Wirk­samkeitsendpunkte zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten der Patienten im Darolutamid+Docetaxel-Arm im Vergleich zu Patienten im Placebo+Docetaxel-Arm: Zeit bis zum Auftreten ei­nes kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (medianes NE vs. 19,1 Monate; HR = 0,357, p < 0,0001); Zeit bis zum ersten symptomatischen Skelettereignis (medianes NE vs. NE Monate; HR = 0,712, p = 0,0081); Zeit bis zum Beginn ei­ner nachfolgenden antineoplastischen Chemotherapie (medianes NE vs. 25,3 Monate; HR = 0,388, p < 0,0001); Zeit bis zur Schmerzprogression (medianes NE vs. 27,5 Monate; HR = 0,792, p = 0,0058); symptomatische skelettereignisfreie Überlebenszeit (Median 51,2 vs. 39,7 Monate; HR = 0,609, p < 0,0001).

Kombination mit Ab­ira­te­ron­ace­tat und Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon für Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-Prostatakarzinom (Studie 3011)
In die Studie 3011 wurden Patienten eingeschlossen, die maximal 3 Monate vor Ran­do­mi­sie­rung neu mit mHSPC diagnostiziert wurden und Hochrisiko-Prognosefak­toren aufwiesen. Hochrisiko-Prognose war definiert als Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Risikofak­toren: (1) Gleason-Score von ≥8; (2) Vorliegen von mindestens 3 Läsionen in der Knochenszintigraphie; (3) Vorliegen von mess­ba­ren viszeralen Metastasen (ausgeschlossen Lymphknotenbefall). Im aktiven Arm wurde Ab­ira­te­ron­ace­tat in ei­ner Dosierung von 1000 mg täglich in Kombination mit nied­rig dosiertem Pred­ni­son 5 mg einmal täglich zusätzlich zur ADT (LHRH-Agonist oder Orchiektomie) gegeben. Letztere ent­sprach der Standardbehandlung. Patienten im Kontroll-Arm erhielten ADT und Placebo für sowohl Ab­ira­te­ron­ace­tat als auch Pred­ni­son. Das mediane Alter der in Studie 3011 (n = 1199) eingeschlossenen Patienten betrug 67 Jahre.
Co-primare Wirk­samkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und radiographisch progressionsfreies Überleben (radiographic progression free survival, rPFS). Neben den co-primären Endpunkten wurde auch der Nutzen anhand fol­gen­der Faktoren beurteilt: Zeit bis zum nächsten skelettalen Er­eignis (skele­tal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des Prostatakarzinoms, Zeit bis zum Beginn ei­ner Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und Zeit bis zur PSA-Progression.
Radiographisch progressionsfreies Überleben war definiert als Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Auftreten ei­ner radiographischen Progression oder zum Tod aufgrund jeglicher Ursache.

Es wurde ein signifikanter Unterschied im rPFS zwischen den Be­handlungsgruppen be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Radiographisch progressionsfreies Überleben – Stratifizierte Analyse, Intent-To-Treat-Population (Studie PCR3011)

Im Vergleich zu Placebo plus ADT war eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) zugunsten von AA-P plus ADT mit ei­ner 34%igen Reduktion des Risikos zu versterben zu beobachten (HR = 0,66; 95 % KI: 0,56; 0,78; p < 0,0001), (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Gesamtüberleben der Patienten, die entweder mit Abirateron oder mit Placebos in Studie PCR3011 behandelt wurden (Intent-to-Treat Analyse)

Kombination mit Docetaxel (STAMPEDE- und CHAARTED-Studie)

STAMPEDE-Studie
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Docetaxel mit gleichzeitiger Anwendung des Be­handlungsstandards (An­dro­gendeprivationstherapie) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem hormonsensitiven Hochrisiko-Prostatakarzinom oder mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, multi-Arm multi-Stage (MAMS) Studie mit ei­nem Phase-II/III-Studiendesign (STAMPEDE – MRC PR08) untersucht. Insgesamt wurden 1776 männliche Patienten in die folgenden Be­handlungsarme randomisiert:

— Be­handlungsstandard + Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen über 6 Zyklen,
— Be­handlungsstandard allein.

Zur Anwendung von Docetaxel wurden kontinuierlich 5 mg Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon zweimal täglich als Begleitmedikation verabreicht. Von den 1776 ran­do­mi­sier­ten Patienten hatten 1086 (61 %) eine metastasierte Er­krankung, von denen 362 Patienten auf Docetaxel in Kombination
mit Be­handlungsstandard randomisiert wurden und 724 Patienten den Be­handlungsstandard allein erhielten.
Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom war das mediane Gesamtüberleben in der Docetaxel-Grup­pe signifikant länger im Vergleich zu der Grup­pe, die nur den Be­handlungsstandard erhielt. Durch das Hinzufügen von Docetaxel zum Be­handlungsstandard verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben um 19 Monate (HR = 0,76; 95 % KI = 0,62 – 0,92; p = 0,005).
Die Wirk­samkeitsergebnisse aus dem Docetaxel-Be­handlungsarm ge­genüber dem Kontrollarm für Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Tabelle 7: Wirk­samkeit von Docetaxel in Kombination mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon und dem Be­handlungsstandard bei der Be­handlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (STAMPEDE)

CHAARTED-Studie
Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Anwendung von Docetaxel zu Beginn ei­ner An­dro­gendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Phase-III-Studie (CHAARTED) untersucht.
Insgesamt wurden 790 männliche Patienten in die beiden Be­handlungsgruppen randomisiert.
— ADT + Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen über 6 Zyklen mit Beginn der ADT
— ADT allein
Das mediane Gesamtüberleben in der Docetaxel-Grup­pe war signifikant länger als in der Grup­pe mit ADT allein. Durch das Hinzufügen von Docetaxel zur An­dro­gendeprivationstherapie verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben um 13,6 Monate (HR = 0,61, 95 % KI = 0,47 – 0,80, p = 0,0003).

Die Wirk­samkeitsergebnisse aus dem Docetaxel-Be­handlungsarm ge­genüber dem Kontrollarm sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle 8: Wirk­samkeit von Docetaxel und ADT bei der Be­handlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (CHAARTED)

Nicht metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)

Kombination mit Enzalutamid (PROSPER-Studie)
Die PROSPER-Studie schloss 1401 Patienten mit asymptomatischem, nicht metastasiertem Hochrisiko-CRPC ein, die ihre An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie (definiert als LHRH Analogon oder vorangegangene bilaterale Orchiektomie) fortsetzten. Die Patienten mussten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Anti­gens (Prostate Specific Anti­gen Doubling Time, PSADT) von ≤ 10 Monate, einen PSA-Wert von ≥ 2 ng/ml und die Bestätigung ei­ner nicht metastasierten Er­krankung mit­tels ei­ner verblindeten unabhängigen zen­tra­len Bewertung aufweisen.
Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Enzalutamid in ei­ner Dosis von 160 mg einmal täglich (N = 933) oder Placebo (N = 468). Die Patienten wurden nach der PSADT (< 6 Monate oder ≥ 6 Monate) und der Anwendung von gezielt in den Knochen wirkenden Arzneimit­teln (ja oder nein) stratifiziert.
Das metastasenfreie Überleben (MFS) war der primäre Endpunkt, definiert als die Zeit ab der Ran­do­mi­sie­rung bis zu radiologischer Progression oder Tod innerhalb von 112 Tagen nach Absetzen der Be­handlung ohne Nachweis ei­ner radiologischen Progression, je nachdem, was zuerst eintrat. Wichtigste in der Studie beurteilte sekundäre Endpunkte waren Zeit bis zur PSA-Progression, Zeit bis zur ersten Anwendung ei­ner neuen antineoplastischen Therapie (TTA) und Gesamtüberleben (OS). Weitere sekundäre Endpunkte waren Zeit bis zur Anwendung ei­ner zytotoxischen Chemotherapie und Chemotherapie-freies Überleben.
Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos von radiologischer Progression oder Tod um 71 % [HR = 0,29 (95 %-KI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Das mediane MFS betrug 36,6 Monate (95 %-KI: 33,1; nicht erreicht) im Enzalutamid-Arm versus 14,7 Monate (95 %-KI: 14,2; 15,0) im Placebo-Arm (siehe Tabelle 9).

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos ei­ner PSA-Progression um 93 % [HR = 0,07 (95 %-KI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 37,2 Monate (95 %-KI: 33,1; nicht erreicht) im Enzalutamid-Arm versus 3,9 Monate (95 %-KI: 3,8; 4,0) im Placebo-Arm.
Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verzögerung der Zeit bis zur ersten Anwendung ei­ner neuen antineoplastischen Therapie [HR = 0,21 (95 %-KI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Die mediane Zeit bis zur ersten Anwendung ei­ner neuen antineoplastischen Therapie betrug 39,6 Monate (95 %-KI: 37,7; nicht erreicht) im Enzalutamid-Arm versus 17,7 Monate (95 %-KI: 16,2; 19,7) im Placebo-Arm.

Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsergebnisse in der PROSPER-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Kombination mit Apalutamid (SPARTAN-Studie)
Insgesamt 1207 Studienteilnehmer mit nmCRPC wurden 2:1 randomisiert und erhielten in ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden klinischen Studie (Studie ARN-509-003) entweder Apalutamid oral in ei­ner Dosis von 240 mg einmal täglich in Kombination mit ei­ner An­dro­gendeprivationstherapie (ADT) (medikamentöse Kastration oder vorherige chirurgische Kastration) oder Placebo mit ADT. Die eingeschlossenen Patienten hatten eine Verdopplungszeit des Prostataspezifischen Anti­gens (PSADT) von ≤ 10 Monaten. Daher wurde bei ihnen ein hohes Risiko für eine unmit­telbar drohende Metastasierung und Tod aufgrund von Prostatakrebs angenommen. Alle nicht chirurgisch kastrierten Studienteilnehmer erhielten während der Studie durchgängig eine fortlaufende ADT. Die PSA-Ergebnisse waren verblindet und wurden nicht als Grund für einen Be­handlungsabbruch verwendet.
Primärer Endpunkt war metastasenfreies Überleben (metastasis-free survival, MFS), definiert als Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Zeitpunkt des ersten Nachweises von BICR-bestätigten Fernmetastasen in Knochen oder Weichteilen oder bis zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Be­handlung mit Apalutamid verbesserte das metastasenfreie Überleben signifikant. Apalutamid verminderte das relative Risiko für Fernmetastasen oder Tod im Vergleich zu Placebo um 70 % (HR = 0,30; 95 %-KI: 0,24; 0,36; p < 0,0001). Das mediane MFS betrug 41 Monate unter Apalutamid und 16 Monate unter Placebo.
Unter Apalutamid wurde eine konsistente Verbesserung des MFS für alle vordefinierten Subgruppen be­ob­ach­tet, wie Alter, ethnische Zugehörigkeit, Region, Lymphknotenstatus, Anzahl der früheren Hormontherapien, PSA-Wert bei Baseline, PSA-Verdopplungszeit, ECOG-Status bei Baseline und Anwendung von osteoprotektiven Wirk­stof­fen.
Unter Berücksichtigung aller Daten zeigten die mit Apalutamid und ADT behandelten Studienteilnehmer ge­genüber den allein mit ADT Behandelten eine signifikante Verbesserung bei den folgenden sekundären Endpunkten: Zeit bis zur Metastasierung (HR = 0,28; 95 %-KI: 0,23; 0,34; p < 0,0001); progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) (HR = 0,30; 95 %-KI: 0,25; 0,36; p < 0,0001); Zeit bis zur symptomatischen Progression (HR = 0,57; 95 %-KI: 0, 44; 0,73; p < 0,0001); Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR = 0,78; 95 %-KI: 0,64; 0,96; p = 0,0161) und Zeit bis zur Einleitung ei­ner zytotoxischen Chemotherapie (HR = 0,63; 95 %-KI: 0,49, 0,81; p = 0,0002).
Bei ei­nem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 52,0 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass die Be­handlung mit Apalutamid das Risiko zu versterben im Vergleich zu Placebo signifikant um 22 % re­du­zierte (HR = 0,784; 95 %-KI: 0,643, 0,956; 2-seitiges p = 0,0161). Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 73,9 Monate im Apalutamid-Arm und 59,9 Monate im Placebo-Arm. Das vorab festgelegte Signifikanzniveau (p ≤ 0,046) wurde überschritten und statistische Signifikanz erreicht. Diese Verbesserung zeigte sich, obwohl 19 % der Patienten im Placebo-Arm Apalutamid als Folgetherapie erhielten.
Die Be­handlung mit Apalutamid re­du­zierte das Risiko für die Einleitung ei­ner zytotoxischen Chemotherapie signifikant um 37 % im Vergleich zu Placebo (HR = 0,629; 95 %-KI: 0,489, 0,808; p = 0,0002) und zeigte damit eine statistisch signifikante Verbesserung für Apalutamid im Vergleich zu Placebo. Die mediane Zeit bis zur Einleitung ei­ner zytotoxischen Chemotherapie wurde für beide Be­handlungsarme nicht erreicht.
Das PFS-2, definiert als die Zeit bis zum Tod oder Fortschreiten der Er­krankung durch PSA, radiographische oder symptomatische Progression unter oder nach der ersten Folgetherapie war bei mit Apalutamid behandelten Studienteilnehmern im Vergleich zu den mit Placebo Behandelten länger. Die Ergebnisse zeigten eine 44%ige Reduktion des PFS-2-Risikos unter Apalutamid im Vergleich zu Placebo (HR = 0,565, 95 %-KI: 0,471, 0,677; p < 0,0001).

Kombination mit Darolutamid (ARAMIS-Studie)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Darolutamid wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (ARAMIS) bei Patienten mit nicht-metastasiertem (beurteilt mit­tels konventioneller CT-, Knochenscan- oder MRT-Aufnahmen) kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit ei­ner Verdopplungszeit des prostataspezifischen Anti­gens (PSADT) von ≤ 10 Monaten beurteilt. Alle Patienten erhielten begleitend ein Luteinisierendes-Hormon-Re­leas­ing-Hormon (LHRH)-Analogon oder hatten sich zuvor ei­ner bilateralen Orchiektomie unterzogen.
Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn während der An­dro­gendeprivationstherapie nach dem Nadir in mindestens 1-wöchigen Abständen drei ansteigende Werte für das Prostataspezifische Anti­gen (PSA) festgestellt wurden, der PSA-Spiegel beim Screening ≥ 2 ng/ml und der Kastrationsspiegel für Tes­tos­te­ron im Serum < 1,7 nmol/l betrug.
Insgesamt erhielten 1509 Patienten, randomisiert im Verhältnis 2:1, entweder zweimal täglich 600 mg Darolutamid oral (n = 955) oder Placebo (n = 554). Patienten mit Beckenlymphknoten von < 2 cm Größe in der kurzen Achse unterhalb der Aortenbifurkation konnten in die Studie aufgenommen werden. Das Vorliegen oder Fehlen von Metastasen wurde durch eine unabhängige zen­tra­le radiologische Beurteilung festgestellt. Eingeschlossen in diese Analysen waren 89 Patienten, bei denen retrospektiv Metastasen zu Studienbeginn identifiziert wurden. Die Ran­do­mi­sie­rung war nach PSADT (≤ 6 Monate oder > 6 Monate) und Anwendung ei­ner zielgerichteten Therapie ge­gen Osteoklasten bei Studieneintritt (ja oder nein) stratifiziert.
Die Be­handlung mit Darolutamid führte im Vergleich zu Placebo zu ei­ner Verbesserung des MFS (siehe Tabelle 10). Die Ergebnisse zu MFS stimmten über alle Subgruppen der Patienten hinweg überein, unabhängig von PSADT, vorheriger Anwendung von Osteoprotektiva oder lokoregionärer Er­krankung. Weitere Subgruppen mit einheitlichen MFS-Ergebnissen waren PSA-Ausgangswert, Gleason-Score bei Di­a­gno­se, Alter, geographische Region, ECOG-PS-Ausgangswert, ethnische Zugehörigkeit und Anzahl vorheriger Hormontherapien.

Tabelle 10: Wirk­samkeitsergebnisse aus der ARAMIS-Studie

Die Be­handlung mit Darolutamid führte zu ei­nem längeren progressionsfreien Überleben (PFS; Median 36,8 vs. 14,8 Monate; HR = 0,380; nominaler p-Wert < 0,000001) und ei­ner längeren Zeit bis zur PSA-Progression (Median 29,5 Monate vs. 7,2 Monate; HR = 0,164; nominaler p-Wert < 0,000001). Über alle Überlebensparameter (MFS, OS und PFS) hinweg wurde eine konsistente Wirkung be­ob­ach­tet. Patienten, die in der ARAMIS-Studie (Doppelblindzeit) Darolutamid erhielten, zeigten eine signifikant höhere bestätigte PSA-Ansprechrate (definiert als Reduktion um ≥ 50 % ge­genüber dem Ausgangswert) als Patienten, die Placebo erhielten: 84,0 % vs. 7,9 % (Differenz = 76,1 %; p < 0,000001) (nominaler p-Wert, nur zur Information).

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)
In klinischen Studien konnte bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom der Nutzen ei­ner zusätzlichen Wirkstoffgabe, wie et­wa In­hi­bi­toren der An­dro­gensynthese (z. B. Ab­ira­te­ron­ace­tat), An­dro­gen-Rezeptor-In­hi­bi­toren (z. B. Enzalutamid), Taxane (z. B. Docetaxel oder Ca­ba­zi­ta­xel), PARP-In­hi­bi­toren (z.B. Ola­pa­rib), oder Strahlentherapeutika (z. B. Radium-223, ¹⁷⁷Lutetium-PSMA-617) zusätzlich zu GnRH­-Agonisten, wie Leu­pro­re­lin­ace­tat gezeigt werden.

Freisetzung
Der Wirkstoff Leu­pro­re­lin­ace­tat wird nach In­jektion der De­potsuspension Sixantone kontinuierlich aus dem Milch­säu­repolymer über den Zeitraum von 6 Monaten freigesetzt. Das Poly­mer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.

Resorption
Die Leuprorelinspiegel im Serum steigen nach einmaliger s.c. Ap­pli­kation von Sixantone bei Prostatakrebspatienten rasch an und fallen dann nach einigen Tagen auf ein Plateau ab. Innerhalb von 1,8 Stunden werden im Mittel maximale Serumspiegel von 102 ng/ml ge­mes­sen. In der Plateauphase befinden sich nachweisbare Spiegel im Serum bis > 26 Wochen nach der Ap­pli­kation. Bei einigen Patienten waren Leuprorelinspiegel bis zu 30 Wochen nachweisbar. Abb. 1 zeigt den Verlauf des Leuprorelinspiegels nach einmaliger Gabe von Sixantone.

Abb. 1: Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger s.c. Ap­pli­kation von Sixantone bei Prostatakrebspatienten

Ein erster Wiederanstieg des Tes­tos­te­ronspiegels wird im Mittel nach 200 Tagen be­ob­ach­tet, wenn keine wei­te­re In­jektion von Sixantone erfolgt.

Verteilung und Elimination
Das Verteilungsvolumen von Leuprorelin beträgt bei Männern 36 l, die to­tale Clearance liegt bei 139,6 ml/min (bestimmt unter Anwendung von Enantone Monats-De­pot).

Bei wiederholter Gabe kommt es zu ei­ner anhaltenden Senkung des Tes­tos­te­ronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Tes­tos­te­ronspiegel wie nach erstmaliger In­jektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt.

Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion/Le­berfunktion
Bei Patienten mit ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion (Krea­tininwert 1,4 ml bis 2 mg/dl) ist der Leuprorelinserumspiegel genauso wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktionen.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion (Krea­tininwert > 2 mg/dl) wurden nach Gabe von Leuprorelin (als Enantone Monats-De­pot) teil­weise hö­he­re Leuprorelinserumspiegel ge­mes­sen. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz.
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion zeigten sich keine Auswirkungen auf den Leuprorelinserumspiegel.

Präklinische Studien mit Leu­pro­re­lin­ace­tat zeigten bei beiden Geschlechtern Auswirkungen auf das Fortpflanzungssytem, die aufgrund der bekannten pharmakologischen Wirkungen zu erwarten sind. Diese Wirkungen sind im Prinzip nach ei­ner Erholungsphase reversibel (siehe Abschnitt 5.1).

Leu­pro­re­lin­ace­tat zeigte keine teratogene Wirkung. Aufgrund der pharmakologischen Wirkungen auf das Reproduktionssystem zeigte sich Embryotoxizität und -le­talität bei Ka­nin­chen.

Studien zur Karzinogenität wurden an Ratten und Mäusen über 24 Monate durchgeführt. Bei Ratten wurde nach subkutaner In­jektion eine dosis­ab­hängige Zunahme von gutartigen Hypophysenhyperplasien und gutartigen Hypo­phy­sen­ade­no­men bei Dosierungen von 0,6 bis 4 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet. Kein der­ar­ti­ger Effekt wurde bei Mäusen be­ob­ach­tet, so dass der Effekt an Ratten als Spezies-spezifisch angesehen werden kann.

Leu­pro­re­lin­ace­tat wirkte nicht mutagen in ei­ner Reihe von in vitro und in vivo Untersuchungen.

Retardmikrokapseln:
270,0 mg Polymilchsäure
Man­ni­tol (Ph.Eur.)

Suspensionsmit­tel:
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Car­mel­lose-Na­tri­um
Poly­sor­bat 80
Es­sig­säu­re 99 % (zur Einstellung des pH-Wertes)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Nicht zutreffend. Sixantone soll nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln injiziert werden.

Die Retardmikrokapseln und das Suspensionsmit­tel sind 36 Monate haltbar.

Bei Auftreten ei­ner Verfärbung der Retardmikrokapseln und/oder Trübung des klaren Suspensionsmit­tels vor der Suspendierung darf die Zweikammerspritze nicht mehr verwendet werden. Nach der Zu­be­reitung entsteht eine milchig-trübe Suspension.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Vor der In­jektion ist die Zweikammerspritze erneut vorsichtig ge­gen die Handfläche zu klopfen, um eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung zu gewährleisten.

Nicht über 25 °C lagern. Zweikammerspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1 Zweikammerspritze mit 352,9 mg Retardmikrokapseln und 1 ml Suspensionsmit­tel.

Die Zweikammerspritze (Glas EP Typ I) mit Luer-Lock-Verschluss (Polypropylen) und Stopfensystem (Chlorbu­tyl-Gum­mi) ist versiegelt in ei­ner Blisterpackung.

Reste von Arzneimit­teln und deren Kontaktmaterialen sollten ent­sprechend der gesetzlichen Bestimmungen entsorgt werden. Entsorgen Sie Arzneimit­tel auf keinen Fall im Abwasser.

Anleitung zur Herstellung der Sixantone Suspension

1. Spritzenstempel bis zum Anschlag eindrehen.

2. Spritze während der Zu­be­reitung mit der Kanüle (Nadelseite) senkrecht nach oben halten (um ein Austreten von Suspensionsmit­tel zu vermeiden).

3. Das Stopfensystem langsam bis zur blauen Markierung vorschieben.
   Dabei gelangt das Suspensionsmit­tel über den Bypass in die innere Wirkstoffkammer.

4. Der Spritzenstempel darf jetzt nicht mehr zurückgezogen werden.

5. Spritze zur Herstellung ei­ner milchigen Suspension mit der Kanüle senkrecht nach oben halten und diese vorsichtig ge­gen die Handfläche klopfen, um das Pul­ver und das Suspensionsmit­tel zu mischen, bis eine homogene Suspension entsteht (nicht waagerecht oder nach unten halten, da sonst Suspensionsmit­tel austreten kann). Die fertige Suspension sollte milchig und ohne sichtbare Klümpchen sein. Starkes Klopfen oder Schütteln vermeiden, um Blasenbildung zu limitieren.

6. Vor der In­jektion die Schutzkappe von der In­jektionsnadel gerade nach oben abziehen, nicht abdrehen! Dann die Luft über der Suspension vorsichtig herausdrücken.
   Die Spritze ist jetzt injektionsbereit.
   Eine Aspiration ist bei subkutan liegender In­jektionsnadel möglich.
   Handhabung nach der In­jektion

7. Sicherheitsvorrichtung an der Kanüle bis zum fühlbaren/hörbaren Einrasten ent­sprechend der Pfeilmarkierung ganz nach vorne schieben.

8. Spritze bitte gemäß den örtlichen Vor­schriften entsorgen. Spritzen und Nadeln nicht über den Hausmüll entsorgen.

Ein Video mit der Anleitung zur Herstellung der Suspension erhalten Sie, indem Sie mit ei­nem Smartphone/Tablet den QR-Code in der Fach- oder der Gebrauchsinformation scannen.

Dieselbe Information finden Sie auch unter folgendem Link: https://www.prostata.de/handhabung/leuprorelin