Xelevia^®

Bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ist Xelevia indiziert zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle:

Als Mo­notherapie:

• bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht aus­reichend senken und für die Met­for­min aufgrund von Ge­gen­anzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.

Als orale Zweifachtherapie in Kombination mit:

• Met­for­min, wenn Diät und Bewegung plus eine Mo­notherapie mit Met­for­min den Blutzucker nicht aus­reichend senken.

• ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff, wenn Diät und Bewegung plus eine Mo­notherapie mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff in der höchsten vertragenen Do­sis den Blutzucker nicht aus­reichend senken und wenn Met­for­min aufgrund von Ge­gen­anzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist.

• ei­nem Peroxisome Pro­li­fe­ra­tor-activated Receptor gamma(PPARγ)-Agonisten (d. h. ei­nem Thiazolidindion), wenn die Anwendung ei­nes PPARγ-Agonisten angebracht ist und Diät und Bewegung plus Mo­notherapie mit ei­nem PPARγ-Agonisten den Blutzucker nicht aus­reichend senken.

Als orale Dreifachtherapie in Kombination mit:

• ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff und Met­for­min, wenn Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln den Blutzucker nicht aus­reichend senken.

• ei­nem PPARγ-Agonisten und Met­for­min, wenn die Anwendung ei­nes PPARγ-Agonisten angebracht ist und Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln den Blutzucker nicht aus­reichend senken.

Xelevia ist auch zusätzlich zu In­su­lin indiziert (mit oder ohne Met­for­min), wenn Diät und Bewegung sowie eine stabile In­su­lindosis den Blutzucker nicht aus­reichend senken.

Dosierung
Die Do­sis beträgt 100 mg Si­ta­glip­tin einmal täglich. Bei Anwendung in Kombination mit Met­for­min und/oder ei­nem PPARγ-Agonisten sollte die Do­sis von Met­for­min und/oder des PPARγ-Agonisten beibehalten und Xelevia gleichzeitig gegeben werden.

Wenn Xelevia mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff oder mit In­su­lin kombiniert wird, kann eine nied­ri­gere Do­sis des Sul­fo­nyl­harn­stoffs oder In­su­lins in Betracht gezogen werden, um das Risiko für Hypo­gly­kä­mien zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Wird eine Do­sis Xelevia vergessen, sollte der Patient die Einnahme nachholen, sobald er sich daran erinnert. Es sollte jedoch keine doppelte Do­sis am selben Tag eingenommen werden.

Spezielle Patientengruppen
Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Wenn die Einnahme von Si­ta­glip­tin in Kombination mit ei­nem anderen Antidiabetikum in Betracht gezogen wird, sollten die Voraussetzungen für die Einnahme bzw. Anwendung ei­ner solchen Kombination bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen überprüft werden.

Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 60 bis < 90 ml/min) benötigen keine Dosis­an­pas­sung.

Patienten mit mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) benötigen keine Dosis­an­pas­sung.

Für Patienten mit mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) beträgt die Do­sis von Xelevia 50 mg einmal täglich.

Für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR ≥ 15 bis < 30 ml/min) oder ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) (GFR < 15 ml/min) einschließlich derer, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, beträgt die Do­sis von Xelevia 25 mg einmal täglich. Das Arzneimittel kann ohne Berücksichtigung der Dialysezeiten gegeben werden.

Da die Dosierung der jeweiligen Nierenfunktion anzupassen ist, wird empfohlen, diese vor der Einstellung auf Xelevia und in regelmäßigen Abständen danach zu untersuchen.

Le­berfunktionsstörung
Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung benötigen keine Dosis­an­pas­sung. Xelevia wurde nicht bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung untersucht und Vorsicht ist geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Da Si­ta­glip­tin jedoch vorwiegend renal eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin durch eine schwere Le­berfunktionsstörung beeinflusst wird.

Ältere Patienten
Es ist keine altersabhängige Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Si­ta­glip­tin darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren aufgrund der unzureichenden Wirk­samkeit nicht an­ge­wendet werden. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Si­ta­glip­tin wurde bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht.

Art der Anwendung
Xelevia kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Allgemeine Hinweise
Xelevia sollte weder bei Typ‑1-Diabetikern noch zur Be­handlung der diabetischen Ke­to­azi­do­se an­ge­wendet werden.

Akute Pan­krea­ti­tis
Die Anwendung von DPP‑4-In­hi­bi­toren wurde mit ei­nem Risiko für die Entwicklung ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis assoziiert. Die Patienten sollten informiert werden, dass anhaltende starke Bauchschmerzen das charakteristische Symptom ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis sein kön­nen. Nach Absetzen von Si­ta­glip­tin wurde ein Abklingen der Pan­krea­ti­tis be­ob­ach­tet (mit oder ohne supportive Be­handlung), aber es wurde auch über sehr seltene schwerwiegende Fälle ne­kro­ti­sie­ren­der oder hämorrhagischer Pan­krea­ti­tis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht auf eine Pan­krea­ti­tis sind Xelevia sowie andere potenziell eine Pan­krea­ti­tis verursachende Arzneimittel abzusetzen; im Falle der Bestätigung ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis ist die Therapie mit Xelevia nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten mit ei­ner Pan­krea­ti­tis in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten.

Hypo­gly­kä­mien bei Kombination mit anderen Antidiabetika
In klinischen Studien zu Xelevia als Mo­notherapie und als Teil ei­ner Kombinationstherapie mit Arzneimitteln, von denen es nicht bekannt ist, dass sie zu Hypo­gly­kä­mien führen (d. h. Met­for­min und/oder ein PPARγ-Agonist), war die Häufigkeit der unter Si­ta­glip­tin berichteten Hypo­gly­kä­mien ähnlich der unter Placebo. Hypo­gly­kä­mien wurden be­ob­ach­tet, wenn Si­ta­glip­tin in Kombination mit In­su­lin oder ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff an­ge­wendet wurde. Daher kann eine nied­ri­gere Dosierung des Sul­fo­nyl­harn­stoffs oder In­su­lins in Betracht gezogen werden, um das Risiko für Hypo­gly­kä­mien zu senken (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Si­ta­glip­tin wird renal eliminiert. Um Plasmakon­zentrationen von Si­ta­glip­tin zu erreichen, die denjenigen von Patienten mit normaler Nierenfunktion ent­sprechen, werden für Patienten mit ei­ner GFR < 45 ml/min sowie für Patienten mit ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium, die Hämo- oder Peritonealdialyse benötigen, geringere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wenn die Einnahme von Si­ta­glip­tin in Kombination mit ei­nem anderen Antidiabetikum in Betracht gezogen wird, sollten die Voraussetzungen für die Einnahme bzw. Anwendung ei­ner solchen Kombination bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen überprüft werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter Si­ta­glip­tin über schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen schließen Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Haut­er­schei­nun­gen einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom mit ein. Das Auftreten dieser Reaktionen erfolgte innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Be­handlung, einigen Berichten zufolge nach der ersten Do­sis. Falls ein Verdacht auf eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion be­steht, ist Xelevia abzusetzen. Andere mögliche Ursachen für das Er­eignis sind abzuklären und eine alterna­ti­ve Diabetesbehandlung ist einzuleiten.

Bullöses Pemphigoid
Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter DPP‑4-In­hi­bi­toren einschließlich Si­ta­glip­tin über das Auftreten ei­nes bullösen Pemphigoids berichtet. Falls ein Verdacht auf bullöses Pemphigoid be­steht, ist Xelevia abzusetzen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Si­ta­glip­tin
Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass die Wahrscheinlichkeit von klinisch relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist.

In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass primär das Enzym CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, für die begrenzte Metabolisierung von Si­ta­glip­tin verantwortlich ist. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über CYP3A4, nur eine geringe Rolle für die Clearance von Si­ta­glip­tin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) eine wichtigere Rolle bei der Ausscheidung von Si­ta­glip­tin spielen. Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Ri­to­na­vir, Clari­thro­mycin) die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium verändern. Der Einfluss potenter CYP3A4-In­hi­bi­toren bei Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen wurde bisher nicht im Rahmen ei­ner klinischen Studie untersucht.

In-vitro-Studien zum Transport zeigten, dass Si­ta­glip­tin ein Substrat für p‑Gly­ko­pro­tein und den or­ganischen Anionentransporter‑3 (OAT‑3) ist. Der Transport von Si­ta­glip­tin über OAT‑3 wurde in vitro durch Pro­be­ne­cid gehemmt, wobei das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen jedoch als gering eingeschätzt wird. Die gleichzeitige Anwendung mit OAT‑3-In­hi­bi­toren wurde bisher nicht in vivo untersucht.

Met­for­min: Die gemeinsame Anwendung mehr­facher, zweimal täglicher Dosen von 1.000 mg Met­for­min mit 50 mg Si­ta­glip­tin führte bei Typ‑2-Diabetikern nicht zu relevanten Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin.

Ci­clo­spo­rin: Eine Studie untersuchte die Wirkung von Ci­clo­spo­rin, ei­nem starken p‑Gly­ko­pro­tein-In­hi­bi­tor, auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin. Die gemeinsame Anwendung ei­ner oralen Einzeldosis von 100 mg Si­ta­glip­tin und ei­ner oralen Einzeldosis von 600 mg Ci­clo­spo­rin vergrößerte die AUC von Si­ta­glip­tin um ca. 29 % und seine C_max um ca. 68 %. Diesen Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin wurde keine klinische Relevanz beige­mes­sen. Die renale Clearance von Si­ta­glip­tin wurde nicht in relevantem Ausmaß beeinflusst. Daher sollten mit anderen p‑Gly­ko­pro­tein-In­hi­bi­toren keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sein.

Die Wirkung von Si­ta­glip­tin auf andere Arzneimittel
Di­go­xin: Si­ta­glip­tin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakon­zentrationen von Di­go­xin. Nach der Gabe von 0,25 mg Di­go­xin mit 100 mg Si­ta­glip­tin pro Tag über 10 Tage erhöhte sich die Plasma-AUC von Di­go­xin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-C_max stieg um durchschnittlich 18 %. Für Di­go­xin wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Patienten mit ei­nem Risiko für eine Di­go­xin-Toxizität sollten jedoch unter ei­ner gemeinsamen Be­handlung mit Si­ta­glip­tin und Di­go­xin ent­sprechend überwacht werden.

In-vitro-Daten legen nahe, dass Si­ta­glip­tin CYP450-Isoenzyme weder hemmt noch induziert. Si­ta­glip­tin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Met­for­min, Gli­ben­cla­mid, Sim­va­sta­tin, Ro­si­gli­ta­zon, War­farin oder oralen Kon­tra­zep­ti­va, was in vivo zeigt, dass Si­ta­glip­tin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 und or­ganischen Katio­nen­trans­por­tern (or­ganic cationic transporter, OCT) hat. Si­ta­glip­tin könnte in vivo ein schwacher In­hi­bi­tor von p‑Gly­ko­pro­tein sein.

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Anwendung von Si­ta­glip­tin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko beim Men­schen ist unbekannt. Aufgrund der fehlenden Humandaten sollte Xelevia während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Si­ta­glip­tin in die menschliche Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Si­ta­glip­tin in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Xelevia während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Fertilität
Daten aus tierexperimentellen Studien legen keine schädlichen Auswirkungen ei­ner Be­handlung mit Si­ta­glip­tin auf die männliche und weibliche Fertilität nahe. Vergleichbare Daten beim Men­schen liegen nicht vor.

Xelevia hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Einnahme von Xelevia in Kombination mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff oder In­su­lin ein Risiko für eine Hypo­gly­kä­mie be­steht.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pan­krea­ti­tis und Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Hypoglykämien wurden in der Kombination mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen (4,7 % – 13,8 %) und In­su­lin (9,6 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind nachstehend (Tabelle 1) nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit aufgeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ei­ner Si­ta­glip­tin-Mo­notherapie aus placebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Zusätzlich zu den oben beschriebenen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen wurden Nebenwirkungen ungeachtet ei­nes Kausalzusammenhangs mit der Me­di­kation berichtet, wie beispielsweise Infektionen der oberen Atemwege und Naso­pha­ryn­gi­tis. Diese traten bei mindestens 5 % der Patienten auf und waren bei Patienten unter Si­ta­glip­tin häufiger.

Weitere Nebenwirkungen, die ungeachtet ei­nes Kausalzusammenhangs mit der Me­di­kation berichtet wurden, wie beispielsweise Osteoarthrose und Schmerzen in den Gliedmaßen, traten bei Patienten unter Si­ta­glip­tin zwar häufiger auf (mit ei­ner Inzidenz von > 0,5 % häufiger unter Si­ta­glip­tin als in der Kontrollgruppe), blieben aber unter der 5 %-Schwelle.

Einige Nebenwirkungen wurden häufiger in Studien über die Anwendung von Si­ta­glip­tin in Kombination mit anderen Antidiabetika be­ob­ach­tet als in Studien über die Anwendung von Si­ta­glip­tin in Mo­notherapie. Dazu gehörten beispielsweise Hypoglykämien (sehr häufig in Kombination mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen und Met­for­min), In­flu­enza (häufig zusammen mit In­su­lin [mit oder ohne Met­for­min]), Übelkeit und Erbrechen (häufig zusammen mit Met­for­min), Flatulenz (häufig zusammen mit Met­for­min oder Pio­gli­ta­zon), Obstipation (häufig in Kombination mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen und Met­for­min), periphere Ödeme (häufig zusammen mit Pio­gli­ta­zon oder der Kombination von Pio­gli­ta­zon und Met­for­min), Som­no­lenz und Diarrhö (ge­le­gentlich in Kombination mit Met­for­min) sowie Mundtro­ckenheit (ge­le­gentlich mit In­su­lin [mit oder ohne Met­for­min]).

Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien mit Si­ta­glip­tin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus war das Nebenwirkungsprofil mit dem bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­teten Nebenwirkungsprofil vergleichbar.

TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie
Die Studie zur Untersuchung kardiovaskulärer Endpunkte unter Si­ta­glip­tin (TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Si­ta­glip­tin) schloss in der „Intention-to-Treat-Population“ 7.332 Patienten, die mit Si­ta­glip­tin 100 mg pro Tag behandelt wurden (oder 50 mg pro Tag, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m² lag), sowie 7.339 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ein. Beide Be­handlungen wurden zusätzlich zu ei­ner Standardversorgung, die hinsichtlich HbA_1c-Zielwert und kardiovaskulärer Risikofak­toren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, gegeben. Die Gesamtinzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin und den Patienten unter Placebo ähnlich.

In der „Intention-to-Treat-Population“ betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien bei den Patienten, die bei Studieneinschluss In­su­lin und/oder Sul­fo­nyl­harn­stoff erhielten, 2,7 % unter Be­handlung mit Si­ta­glip­tin und 2,5 % unter Be­handlung mit Placebo. Bei den Patienten, die bei Studieneinschluss weder In­su­lin noch Sul­fo­nyl­harn­stoff erhielten, betrug die Inzidenz schwerer Hypoglykämien 1,0 % unter Be­handlung mit Si­ta­glip­tin und 0,7 % unter Be­handlung mit Placebo. Die Inzidenz me­di­zinisch bestätigter Er­eignisse von Pan­krea­ti­tis betrug 0,3 % unter Be­handlung mit Si­ta­glip­tin und 0,2 % bei Patienten unter Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen über:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Si­ta­glip­tin gegeben. Minimale QT_c-Verlängerungen, die nicht als klinisch relevant erachtet wurden, wurden in ei­ner Studie unter ei­ner Do­sis von 800 mg Si­ta­glip­tin be­ob­ach­tet. Es gibt keine Er­fahrungen mit Dosen über 800 mg aus klinischen Studien. In Phase‑I-Studien mit multiplen Dosen wurden keine dosis­ab­hängigen klinischen Nebenwirkungen unter Dosen von bis zu 600 mg pro Tag über Zeiträume bis zu 10 Tagen und 400 mg pro Tag über Zeiträume bis zu 28 Tagen unter Si­ta­glip­tin be­ob­ach­tet.

Im Fall ei­ner Überdosierung sollten die üblichen, supportiven Maßnahmen ergriffen werden, z. B. nicht resorbierte Substanz aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt entfernen, den Patienten klinisch überwachen (einschließlich der Erstellung ei­nes EKGs) und evtl. erforderliche unterstützende Be­handlungen einleiten.

Si­ta­glip­tin ist in geringem Umfang dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % ei­ner Do­sis während ei­ner 3–4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine verlängerte Dialyse kann in Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Si­ta­glip­tin durch Peritonealdialyse zu entfernen ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, Dipeptidyl-Peptidase‑4(DPP‑4)-In­hi­bi­toren, ATC-Code: A10BH01.

Wirkmechanismus
Xelevia gehört zu ei­ner Substanzklasse oraler Antidiabetika, den sog. Dipeptidyl-Peptidase‑4(DPP‑4)-In­hi­bi­toren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Typ‑2-Diabetikern wahrscheinlich dadurch verbessern, indem sie die Spiegel der aktiven Inkretinhormone anheben. Inkretinhormone, wie das Glu­ca­gon-like-Peptide‑1 (GLP‑1) und das Glu­co­se-dependent insulinotropic Poly­pep­tide (GIP), werden vom Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel steigen als Reaktion auf eine Mahlzeit an. Die Inkretine sind Teil ei­nes endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation der Glu­ko­sehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die Blutglukosekon­zentrationen normal oder erhöht sind, erhöhen GLP‑1 und GIP die In­su­linsynthese und ‑freisetzung aus den Beta-Zel­len des Pan­kre­as über in­tra­zelluläre Signalwege unter Beteiligung von cyclo-AMP. In Tiermodellen zu Typ‑2-Diabetes zeigte die Be­handlung mit GLP‑1 oder mit DPP‑4-In­hi­bi­toren eine Verbesserung der Sensibilität der Beta-Zel­len ge­genüber Glu­ko­se und regte die In­su­linsynthese und ‑freisetzung an. Bei höheren In­su­linspiegeln wird die Glu­ko­seaufnahme in das Ge­we­be verstärkt. Zusätzlich senkt GLP‑1 die Glu­ca­gonfreisetzung aus den Alpha-Zel­len des Pan­kre­as. Verringerte Glu­ca­gonkon­zentrationen führen zusammen mit erhöhten In­su­linspiegeln zu ei­ner verminderten hepatischen Glu­ko­seproduktion. Dies führt zur Senkung der Blutglukosespiegel. Die Wirkungen von GLP‑1 und GIP sind glukoseabhängig, so dass bei nied­rigen Blutglukosespiegeln weder eine Stimulation der In­su­linfreisetzung noch die Unterdrückung der Glu­ca­gonfreisetzung durch GLP‑1 be­ob­ach­tet werden. Sowohl für GLP‑1 als auch GIP gilt, dass bei Glu­ko­seanstieg über den Normalwert die In­su­linfreisetzung verstärkt angeregt wird. GLP‑1 beeinträchtigt zudem die normale Glu­ca­gonreaktion auf Hypoglykämien nicht. Die Aktivität von GLP‑1 und GIP wird durch das Enzym DPP‑4 begrenzt, welches die Inkretine rasch zu inaktiven Produkten abbaut. Si­ta­glip­tin verhindert den durch DPP‑4 bedingten Abbau der Inkretine und erhöht somit die Plasmakon­zentrationen der aktiven Formen von GLP‑1 und GIP. Indem Si­ta­glip­tin die Spiegel aktiver Inkretine erhöht, steigert es die In­su­linfreisetzung und senkt die Glu­ca­gonspiegel je­weils glukoseabhängig. Bei Typ‑2-Diabetikern mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der In­su­lin- und Glu­ca­gonspiegel zu ei­ner Reduzierung des Hämoglobin A_1c (HbA_1c) und nied­ri­geren Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten. Der glukoseabhängige Wirkmechanismus von Si­ta­glip­tin unterscheidet sich von dem der Sul­fo­nyl­harn­stoffe, welche auch bei nied­rigen Glu­ko­sespiegeln die In­su­linfreisetzung erhöhen, was bei Typ‑2-Diabetikern und gesunden Personen zu Hypoglykämien führen kann. Si­ta­glip­tin ist ein potenter und hoch selektiver In­hi­bi­tor des DPP‑4-Enzyms und hemmt in therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen nicht die eng verwandten En­zy­me DPP‑8 oder DPP‑9.

In ei­ner zweitägigen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Si­ta­glip­tin allein die aktiven GLP‑1-Kon­zen­tra­tio­nen, während Met­for­min allein die aktiven und Gesamt-GLP‑1-Kon­zen­tra­tio­nen in ähnlichem Ausmaß erhöhte. Die Koadministration von Si­ta­glip­tin und Met­for­min hatte eine additive Wirkung auf die aktiven GLP‑1-Kon­zen­tra­tio­nen. Si­ta­glip­tin erhöhte die aktiven GIP-Kon­zen­tra­tio­nen, nicht aber Met­for­min.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Insgesamt verbesserte Si­ta­glip­tin die Blutzuckerkontrolle, wenn es als Mo­notherapie oder in ei­ner Kombinationsbehandlung bei erwachsenen Patienten mit Typ‑2-Diabetes mellitus an­ge­wendet wurde (siehe Tabelle 2).

Zur Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit der Mo­notherapie mit Si­ta­glip­tin wurden zwei Studien durchgeführt. Die Be­handlung mit Si­ta­glip­tin in ei­ner Do­sis von 100 mg einmal täglich als Mo­notherapie führte in zwei Studien, ei­ner 18-wöchigen und ei­ner 24-wöchigen, zu signifikanten Verbesserungen des HbA_1c, der Nüchternblutzuckerwerte (FPG [fasting plasma glucose]) und postprandialen Blutzuckerwerte (2 Stunden PPG [post-prandial glucose]) im Vergleich zu Placebo. Verbesserungen der Surrogatmarker der Beta-Zell-Funktion, darunter HOMA‑β (homeostatic model assessment‑β), Proinsulin/In­su­lin-Verhältnis und Messungen der Sensibilität der Beta-Zel­len auf Ba­sis des häufig erhobenen Glu­ko­se-Toleranztests, wurden be­ob­ach­tet. Bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin wurden Hypoglykämien in ähnlicher Häufigkeit wie unter Placebo be­ob­ach­tet. In kei­ner der Studien erhöhte sich das Körpergewicht unter Si­ta­glip­tin im Vergleich zu Studienbeginn und im Vergleich zu ei­ner geringen Gewichtsabnahme unter Placebo.

In zwei 24-wöchigen Studien mit Si­ta­glip­tin als Add-on-Therapie, in ei­ner Studie in Kombination mit Met­for­min und der anderen Studie in Kombination mit Pio­gli­ta­zon, führte Si­ta­glip­tin 100 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle. Die Veränderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin ent­sprach der bei den Patienten unter Placebo. In diesen Studien wurden ähnliche Häufigkeiten von Hypoglykämien für Patienten unter Si­ta­glip­tin wie unter Placebo berichtet.

Das Design ei­ner 24-wöchigen placebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Si­ta­glip­tin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit Glimepirid allein oder mit Glimepirid in Kombination mit Met­for­min. Die zusätzliche Gabe von Si­ta­glip­tin zu Glimepirid oder zu Glimepirid mit Met­for­min führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle. Bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin kam es zu ei­ner leichten Gewichtszunahme im Vergleich zu den Patienten unter Placebo.

Das Design ei­ner 26-wöchigen placebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Si­ta­glip­tin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit der Kombination Pio­gli­ta­zon und Met­for­min. Die zusätzliche Gabe von Si­ta­glip­tin zu Pio­gli­ta­zon und Met­for­min führte zu signifikanten Verbesserungen der glykämischen Parameter. Bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin kam es zu ähnlichen Veränderungen des Ausgangsgewichts wie unter Placebo. Die Inzidenz von Hypoglykämien bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin war ebenfalls der unter Placebo ähnlich.

Eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Si­ta­glip­tin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zu In­su­lin (eine stabile Do­sis über mindestens 10 Wochen) mit oder ohne Met­for­min (mindestens 1.500 mg) zu bewerten. Bei Patienten, die Mischinsulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 70,9 I.E./Tag. Bei Patienten, die intermediär oder langwirkendes In­su­lin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 44,3 I.E./Tag. Die Gabe von Si­ta­glip­tin zusätzlich zu In­su­lin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle. Es kam in kei­ner der beiden Grup­pen zu nennenswerten Gewichtsveränderungen im Vergleich zum Ausgangswert.

In ei­ner 24-wöchigen placebokontrollierten, fak­toriellen Studie zur initialen Kombinationstherapie mit Si­ta­glip­tin und Met­for­min wurden unter 50 mg Si­ta­glip­tin zweimal täglich in Kombination mit Met­for­min (500 mg oder 1.000 mg zweimal täglich) signifikante Verbesserungen der Parameter der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zur jeweiligen Mo­notherapie be­ob­ach­tet. Die Gewichtsabnahme unter der Kombinationstherapie mit Si­ta­glip­tin und Met­for­min war vergleichbar der unter Met­for­min allein oder unter Placebo; bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin allein blieb das Gewicht unverändert. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in allen Be­handlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 2: HbA_1c-Werte in placebokontrollierten Mo­notherapie- und Kombinationstherapie-Studien^*

Das Design ei­ner 24‑wöchigen aktiv-kontrollierten (Kontrollsubstanz Met­for­min) Studie diente der Bewertung von Wirk­samkeit und Sicherheit von 100 mg Si­ta­glip­tin einmal täglich (n = 528) im Vergleich zu Met­for­min (n = 522) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle durch Diät und Bewegung, die keine antihyperglykämische Therapie erhielten (mindestens 4 Monate ohne Therapie). Die mittlere Do­sis von Met­for­min betrug ca. 1.900 mg pro Tag. Die Senkungen des HbA_1c-Wertes vom Ausgangswert 7,2 % betrugen −0,43 % unter Si­ta­glip­tin und −0,57 % unter Met­for­min (nach Per-Protokollanalyse). Die Gesamthäufigkeit der gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen, die dem Arzneimittel zugeschrieben wurden, betrug 2,7 % bei Patienten unter Si­ta­glip­tin im Vergleich zu 12,6 % bei Patienten unter Met­for­min. Die Hypoglykämiehäufigkeit war in den Be­handlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich (Si­ta­glip­tin 1,3 %, Met­for­min 1,9 %). Das Körpergewicht sank im Vergleich zu den Ausgangswerten in beiden Grup­pen (Si­ta­glip­tin −0,6 kg, Met­for­min −1,9 kg).

In ei­ner Vergleichsstudie zu Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner zusätzlichen Gabe von 100 mg Si­ta­glip­tin einmal täglich oder von Glipizid (ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Met­for­min-Mo­notherapie erzielte Si­ta­glip­tin ähnliche Ergebnisse wie Glipizid in der Senkung des HbA_1c-Wertes. Die durchschnittliche Glipiziddosis der Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ca. 40 % der Patienten eine Glipiziddosis von ≤ 5 mg/Tag während der Studie benötigten. Jedoch brachen mehr Patienten unter Si­ta­glip­tin aufgrund mangelnder Wirk­samkeit ab als unter Glipizid. Bei den mit Si­ta­glip­tin behandelten Patienten kam es zu ei­ner signifikanten Gewichtsabnahme ab Studienbeginn, während es bei den mit Glipizid behandelten Patienten zu ei­ner signifikanten Gewichtszunahme kam (−1,5 kg vs. +1,1 kg). In dieser Studie verbesserte sich das Verhältnis von Proinsulin zu In­su­lin, ei­nem Marker für die Effizienz der In­su­linsynthese und ‑freisetzung, unter der Be­handlung mit Si­ta­glip­tin, verschlechterte sich aber unter der Be­handlung mit Glipizid. Die Häufigkeit von Patienten mit Hypoglykämien war in der Si­ta­glip­tin-Grup­pe (4,9 %) signifikant geringer als in der Glipizid-Grup­pe (32,0 %).

Zur Untersuchung der insulinsparenden Wirk­samkeit und Sicherheit von Si­ta­glip­tin (100 mg einmal täglich) als Zugabe zu In­su­lin glar­gin mit oder ohne Met­for­min (mindestens 1.500 mg) während ei­ner Intensivierung der In­su­linbehandlung wurde eine 24-wöchige placebokontrollierte Studie mit 660 Patienten angelegt. Der HbA_1c-Ausgangswert lag bei 8,74 % und die In­su­linausgangsdosis bei 37 I.E./Tag. Die Patienten wurden angewiesen, ihre In­su­lin-glar­gin-Do­sis ent­sprechend ihrer Nüchternblutglukosewerte (Blutglukosebestimmung nach Stich in die Fingerbeere) zu titrieren. In Woche 24 wurde die tägliche In­su­lindosis bei Patienten unter Si­ta­glip­tin um 19 I.E./Tag und bei Patienten unter Placebo um 24 I.E./Tag erhöht. Die Reduktion des HbA_1c bei Patienten unter Si­ta­glip­tin und In­su­lin (mit oder ohne Met­for­min) betrug −1,31 % im Vergleich zu −0,87 % bei Patienten unter Placebo und In­su­lin (mit oder ohne Met­for­min), was ei­ner Differenz von −0,45 % (95 % KI: −0,60; −0,29) ent­sprach. Die Inzidenz von Hypoglykämien betrug 25,2 % bei Patienten unter Si­ta­glip­tin und In­su­lin (mit oder ohne Met­for­min) und 36,8 % bei Patienten unter Placebo und In­su­lin (mit oder ohne Met­for­min). Der Unterschied kam hauptsächlich durch den höheren Prozentsatz von Patienten mit drei oder mehr Hypoglykämie-Episoden (9,4 % vs. 19,1 %) in der Placebogruppe zustande. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz schwerer Hypoglykämien.

Eine Studie, die mit Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt wurde, diente zum Vergleich von Si­ta­glip­tin in Dosierungen von 25 oder 50 mg einmal täglich mit Glipizid in Dosierungen von 2,5 bis 20 mg/Tag. Diese Studie schloss 423 Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung ein (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min). Nach 54 Wochen ergab sich unter Si­ta­glip­tin eine mittlere Reduktion des HbA_1c-Wertes von −0,76 % und unter Glipizid eine mittlere Reduktion von −0,64 % vom Ausgangswert (Per-Protokoll-Analyse). In dieser Studie ent­sprachen Wirk­samkeits- und Sicherheitsprofil von Si­ta­glip­tin in Dosierungen von 25 oder 50 mg einmal täglich im Allgemeinen dem in anderen Mo­notherapiestudien bei Patienten mit normaler Nierenfunktion be­ob­ach­teten Wirk­samkeits- und Sicherheitsprofil. Die Häufigkeit von Hypoglykämien in der Grup­pe unter Si­ta­glip­tin war signifikant nied­ri­ger (6,2 %) als in der Grup­pe unter Glipizid (17,0 %). Zwischen den Grup­pen ergab sich auch bezüglich der Änderung des Körpergewichts vom Ausgangswert eine signifikante Differenz (Si­ta­glip­tin −0,6 kg; Glipizid +1,2 kg).

In ei­ner anderen Studie mit 129 dialysepflichtigen Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ESRD) wurde 25 mg Si­ta­glip­tin einmal täglich mit 2,5 bis 20 mg/Tag Glipizid verglichen. Nach 54 Wochen ergab sich unter Si­ta­glip­tin eine mittlere Reduktion des HbA_1c-Wertes von −0,72 % und unter Glipizid eine mittlere Reduktion von −0,87 % vom Ausgangswert. In dieser Studie ent­sprachen Wirk­samkeits- und Sicherheitsprofil von 25 mg Si­ta­glip­tin einmal täglich im Allgemeinen dem in anderen Mo­notherapiestudien bei Patienten mit normaler Nierenfunktion be­ob­ach­teten Wirk­samkeits- und Sicherheitsprofil. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war zwischen beiden Be­handlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich (Si­ta­glip­tin 6,3 %; Glipizid 10,8 %).

Eine wei­te­re Studie mit 91 Patienten mit Diabetes Typ 2 und chronischer Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance < 50 ml/min) zeigte, dass die Sicherheit und die Verträglichkeit ei­ner Be­handlung mit 25 oder 50 mg Si­ta­glip­tin einmal täglich im Allgemeinen der Sicherheit und Verträglichkeit ei­ner Be­handlung mit Placebo vergleichbar war. Darüber hinaus ähnelten nach 12 Wochen die durchschnittlichen Absenkungen der HbA_1c-Werte (Si­ta­glip­tin −0,59 %; Placebo −0,18 %) und der Nüchtern-Blutglukosekon­zentration (FPG) (Si­ta­glip­tin −25,5 mg/dl; Placebo −3,0 mg/dl) den Werten, die in anderen Mo­notherapiestudien bei Patienten mit normaler Nierenfunktion be­ob­ach­tet wurden (siehe Abschnitt 5.2).

Die TECOS-Studie war eine ran­do­mi­sier­te Studie mit 14.671 Patienten in der „Intention-to-Treat-Population“ mit ei­nem HbA_1c-Wert von ≥ 6,5 bis 8,0 % und manifester kardiovaskulärer Er­krankung, die zusätzlich zur Standardversorgung, die hinsichtlich HbA_1c-Zielwert und kardiovaskulärer Risikofak­toren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, entweder mit Si­ta­glip­tin 100 mg pro Tag (7.332 Patienten) (oder 50 mg pro Tag, falls die eGFR zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m² lag) oder mit Placebo (7.339 Patienten) behandelt wurden. Patienten mit ei­ner eGFR von < 30 ml/min/1,73 m² wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Studienpopulation schloss 2.004 Patienten ≥ 75 Jahre und 3.324 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) ein.

Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD, Standardabweichung) der HbA_1c-Werte zwischen der Si­ta­glip­tin- und der Placebogruppe 0,29 % (0,01), 95 % KI (−0,32; −0,27); p < 0,001.

Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus erstmaligem Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myo­kard­infarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder Kran­ken­haus­ein­wei­sung aufgrund instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte umfassten das erstmalige Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myo­kard­infarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall; das erstmalige Auftreten ei­ner der Einzel-Komponenten des primären kombinierten Endpunktes; Mortalität jeglicher Ursache und Kran­ken­haus­ein­wei­sung aufgrund von Herzinsuffizienz.

Nach ei­nem medianen Follow-up von 3 Jahren zeigte sich, dass bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes die Gabe von Si­ta­glip­tin zusätzlich zur üblichen Standardversorgung das Risiko schwerer kardiovaskulärer Er­eignisse oder das Risiko ei­ner Kran­ken­haus­ein­wei­sung aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zur üblichen Standardversorgung ohne Gabe von Si­ta­glip­tin nicht erhöhte (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Inzidenzraten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte sowie wesentlicher sekundärer Endpunkte

Kinder und Jugendliche
Eine 54-wöchige dop­pel­blinde Studie wurde zur Bewertung von Wirk­samkeit und Sicherheit von Si­ta­glip­tin 100 mg einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen (zwischen 10 und 17 Jahren) mit Typ‑2-Diabetes mellitus durchgeführt, welche mindestens 12 Wochen keine anti-hyperglykämische Therapie (mit ei­nem HbA_1c-Wert zwischen 6,5 % und 10 %) erhalten hatten oder welche mindestens 12 Wochen eine stabile In­su­lindosis (mit ei­nem HbA_1c-Wert zwischen 7 % und 10 %) erhalten hatten. Die Patienten erhielten über eine Dauer von 20 Wochen randomisiert entweder Si­ta­glip­tin 100 mg einmal täglich oder Placebo.

Der mittlere HbA_1c-Wert zu Studienbeginn lag bei 7,5 %. Die Be­handlung mit Si­ta­glip­tin 100 mg einmal täglich führte nach 20 Wochen zu kei­ner signifikanten Verbesserung des HbA_1c-Wertes. Die Senkung des HbA_1c-Wertes bei Patienten unter Si­ta­glip­tin (n = 95) lag bei 0,0 % im Vergleich zu 0,2 % (n = 95) bei Patienten unter Placebo, dies ent­spricht ei­nem Unterschied von −0,2 % (95 % KI: −0,7; 0,3). Siehe Abschnitt 4.2.

Resorption
Nach oraler Gabe ei­ner 100‑mg-Do­sis an gesunde Probanden wurde Si­ta­glip­tin schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasmakon­zentrationen (mediane T_max) 1 – 4 Stunden nach Einnahme der Do­sis auftraten; die mittlere Plasma-AUC von Si­ta­glip­tin betrug 8,52 µM • h, die C_max 950 nM.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Si­ta­glip­tin beträgt ca. 87 %. Da die gleichzeitige Aufnahme ei­ner fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin hatte, kann Xelevia unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Die Plasma-AUC von Si­ta­glip­tin stieg proportional mit der Do­sis an. Für die C_max und die C_24 h wurde keine Do­sisproportionalität festgestellt (die C_max stieg mehr, die C_24 h weni­ger als dosisproportional an).

Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State nach in­tra­ve­nö­ser Gabe ei­ner Einzeldosis von 100 mg Si­ta­glip­tin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der An­teil reversibel an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­denen Si­ta­glip­tins ist gering (38 %).

Biotransformation
Si­ta­glip­tin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine untergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Si­ta­glip­tin werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach ei­ner [¹⁴C]markierten oralen Si­ta­glip­tin-Do­sis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als Metaboliten von Si­ta­glip­tin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spu­ren gefunden, die jedoch nicht zu der DPP‑4-inhibitorischen Ak­ti­vi­tät von Si­ta­glip­tin im Plasma beitragen dürften. In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das hauptverantwortliche Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Si­ta­glip­tin ist.

In-vitro-Daten zeigten, dass Si­ta­glip­tin kein In­hi­bi­tor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.

Elimination
Nach Gabe ei­ner [¹⁴C]markierten oralen Si­ta­glip­tin-Do­sis an gesunde Probanden wurden ca. 100 % der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes (13 %) oder im Urin (87 %) innerhalb ei­ner Woche nach Gabe der Do­sis ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t_½) ei­ner oralen 100-mg-Do­sis Si­ta­glip­tin betrug ca. 12,4 Stunden. Si­ta­glip­tin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.

Si­ta­glip­tin wird überwiegend renal mit Hil­fe aktiver tubulärer Se­kre­tion ausgeschieden. Si­ta­glip­tin ist beim Men­schen ein Substrat für den or­ganischen Anionentransporter‑3 (hu­man or­ganic anionic transporter‑3, hOAT‑3), der an der renalen Elimination von Si­ta­glip­tin beteiligt sein könnte. Die klinische Bedeutung von hOAT‑3 für den Si­ta­glip­tin-Transport ist noch unbekannt. Si­ta­glip­tin ist auch ein Substrat des p‑Gly­ko­pro­teins, welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen Elimination von Si­ta­glip­tin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ci­clo­spo­rin, ein p‑Gly­ko­pro­tein-In­hi­bi­tor, die renale Clearance von Si­ta­glip­tin nicht. Si­ta­glip­tin ist kein Substrat für den OCT‑2‑, OAT‑1‑ oder PEPT‑1/2-vermittelten Transport. Si­ta­glip­tin hemmte in vitro bei therapeutisch relevanten Plasmakon­zentrationen weder den OAT‑3‑ (IC₅₀ = 160 µM) noch den p‑Gly­ko­pro­tein‑ (bis zu 250 µM) vermittelten Transport. In ei­ner klinischen Studie hatte Si­ta­glip­tin eine geringe Wirkung auf die Plasmakon­zentrationen von Di­go­xin, was darauf hinweist, dass Si­ta­glip­tin p‑Gly­ko­pro­tein leicht hemmen könnte.

Besondere Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin war bei gesunden Probanden und Typ‑2-Diabetikern im Allgemeinen ähnlich.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin wurde in ei­ner offenen Studie mit ei­ner re­du­zierten Einzeldosis von Si­ta­glip­tin (50 mg) untersucht. Es wurden Patienten in ver­schie­de­nen Stadien der chronischen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen. Die Studie untersuchte Patienten mit leichten, mäßigen und schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen sowie dialysepflichtige Patienten mit ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Darüber hinaus wurden die Auswirkungen der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes und leichter, mä­ßi­ger oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (einschließlich ESRD) mittels populations-pharmakokinetischer Analysen untersucht.

Im Vergleich zu der Kontrollgruppe gesunder Probanden kam es bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR ≥ 60 bis < 90 ml/min) zu ei­nem ca. 1,2‑fachen und bei Patienten mit mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) zu ei­nem ca. 1,6‑fachen Anstieg der Plasma-AUC von Si­ta­glip­tin. Da Anstiege dieser Größenordnung klinisch nicht relevant sind, ist eine Dosis­an­pas­sung bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Bei Patienten mit mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) kam es zu ei­nem ca. 2‑fachen Anstieg, bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR < 30 ml/min) einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium kam es zu ei­nem ca. 4‑fachen Anstieg der Plasma-AUC von Si­ta­glip­tin. Si­ta­glip­tin wurde durch Hämodialyse in geringem Umfang entfernt (13,5 % durch 3–4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Einnahme begonnen wurde).

Um Si­ta­glip­tin-Plasmakon­zentrationen zu erreichen, die denjenigen von Patienten mit normaler Nierenfunktion ent­sprechen, werden für Patienten mit ei­ner GFR < 45 ml/min geringere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung
Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≤ 9) benötigen keine Dosis­an­pas­sung. Es gibt keine klinischen Er­fahrungen mit Xelevia bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9). Da Si­ta­glip­tin jedoch überwiegend renal eliminiert wird, geht man davon aus, dass eine schwere Le­berfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin nicht beeinflussen wird.

Ältere Patienten
Das Alter der Patienten erfordert keine Dosis­an­pas­sung. In ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase‑I‑ und Phase‑II‑Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die Plasmakon­zentrationen von Si­ta­glip­tin ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin (Einzeldosen von 50 mg, 100 mg und 200 mg) wurde bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Typ‑2-Diabetes mellitus untersucht. Bei dieser Population war die dosisangepasste AUC von Si­ta­glip­tin im Plasma im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Typ‑2-Diabetes mellitus nach Gabe ei­ner 100‑mg-Do­sis ca. 18 % nied­ri­ger. Aufgrund des flachen Verlaufs der PK/PD-Be­ziehung zwischen der 50 mg und der 100 mg Do­sis wird dieser Unterschied im Vergleich zu erwachsenen Patienten nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Es wurden keine Studien mit Si­ta­glip­tin bei Kindern unter 10 Jahren durchgeführt.

Weitere Patientengruppen
Eine Dosis­an­pas­sung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) ist nicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in ei­ner kombinierten Analyse der pharmakokinetischen Phase‑I-Studiendaten und ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase‑I‑ und Phase‑II-Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin.

Bei Nagern wurden Zeichen von Le­ber- und Nierentoxizität be­ob­ach­tet bei ei­ner systemischen Expositionsdosis, die dem 58‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition ent­sprach, wobei die No‑Effect-Do­sis (Schwellenwert) dem 19-Fachen der hu­mantherapeutischen Expositionsdosis ent­sprach. Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67‑fachen klinischen Expositionsdosis be­ob­ach­tet. Die No‑Effect-Do­sis für diese in ei­ner 14‑wöchigen Rattenstudie erhobenen Befunde ent­sprach dem 58‑Fachen der hu­mantherapeutischen Do­sis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Men­schen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Be­handlung zurückzuführende, physische Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter Atmung mit offenem Maul, ver­mehrter Speichelfluss, Emesis mit wei­ßem Schaum, Ataxie, Zittern, verminderte Ak­ti­vi­tät und/oder gekrümmte Haltung, wurden bei Hunden bei ei­ner Exposition be­ob­ach­tet, die der 23‑fachen klinischen Expositionsdosis ent­sprach. Zusätzlich wurde bei systemischer Exposition, deren Do­sis der ca. 23‑fachen hu­mantherapeutischen klinischen Expositionsdosis ent­sprach, histologisch eine minimale bis geringfügige Degeneration der Skelettmuskulatur festgestellt. Die No‑Effect-Do­sis für diese Befunde lag beim 6‑Fachen der hu­mantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.

Si­ta­glip­tin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Si­ta­glip­tin war bei Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu ei­nem häufigeren Auftreten von Le­beradenomen und -karzinomen bei der ca. 58‑fachen hu­mantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Ratten nachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neo­pla­sien einhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumoren bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffekt der chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Do­sis. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne (19‑Faches bei der ent­sprechenden No‑Effect-Do­sis) wird diesen neoplastischen Ver­än­de­run­gen keine Relevanz beim Men­schen zuge­mes­sen.

Nach Gabe von Si­ta­glip­tin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch bei weib­li­chen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.

In ei­ner prä‑/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Si­ta­glip­tin nicht zu unerwünschten Wirkungen.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition eine geringfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenz fe­taler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den Nachkommen der Ratten. Zeichen maternaler Toxizität wurden bei Ka­nin­chen bei Expositionsdosen über dem 29‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition gesehen. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche Fortpflanzung nahe. Si­ta­glip­tin tritt in erheblichen Men­gen in die Muttermilch säugender Ratten über (Verhältnis Muttermilch/Plasma: 4 : 1).

Ta­blet­tenkern:
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat (E 341)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E 468)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) (E 470b)
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat (Ph. Eur.)
Pro­pyl­gal­lat

Filmüberzug:
Poly(vi­nylalkohol)
Ma­cro­gol (3350)
Tal­kum (E 553b)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid × H₂O (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Unter 25 °C lagern.

Opake Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC­ und Alu­mi­ni­um). Pa­ckun­gen zu 14, 28, 30, 56, 84, 90 oder 98 Film­ta­blet­ten sowie 50 × 1 Film­ta­blet­te in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.