Pradaxa® 110 mg Hartkapseln

Primärprävention von venösen thromboembolischen Er­eignissen (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern mit ei­nem oder mehreren Risikofak­toren, wie z. B. vorausgegangener Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA); Alter ≥ 75 Jahre; Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse ≥ II); Diabetes mellitus; ar­te­ri­elle Hypertonie.

Be­handlung von tiefen Ve­nen­throm­bo­sen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.

Be­handlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen ab dem Zeitpunkt, ab dem sie weiche Nahrung schlucken kön­nen, bis zum Alter von unter 18 Jahren.

Dem Alter ange­mes­sene Darreichungsformen, siehe Abschnitt 4.2.

Dosierung

Pradaxa-Kapseln können bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren an­ge­wendet werden, die in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken. Pradaxa überzogenes Granulat kann bei Kindern unter 12 Jahren an­ge­wendet werden, sobald das Kind in der Lage ist, weiche Nahrung zu schlucken.

Bei Wechsel der Formulierung ist möglicherweise eine Änderung der verschriebenen Dosis notwendig. Die in der ent­sprechenden Dosierungstabelle für eine Formulierung angegebene Dosis ist auf Grundlage des Körpergewichts und Alters des Kindes zu verschreiben.

Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

Die empfohlenen Dosen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und die Therapiedauer zur Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Dosis­emp­fehl­ung­en und Therapiedauer zur Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

*Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion, die gleichzeitig Ve­ra­pa­mil erhalten, siehe Besondere Patientengruppen

Für beide chirurgische Eingriffe gilt: Bei nicht gesicherter Hämostase ist die Einleitung der Be­handlung aufzuschieben. Wird die Be­handlung nicht am Tag des chirurgischen Eingriffs begonnen, sollte der Therapiebeginn mit 2 Kapseln einmal täglich erfolgen.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

• Vor Einleitung der Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Krea­tinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Be­handlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

• Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn während der Be­handlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, De­hy­dra­tion und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimit­tel).

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

Vergessene Einnahme

Es wird empfohlen, die Einnahme der verbleibenden Tagesdosen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zur gewohnten Zeit am nächsten Tag fortzusetzen.

Es sollte nicht die doppelte Men­ge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Absetzen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat

Die Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gas­tro­in­tes­ti­naler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat auf ein paren­te­ra­les Antikoagulans:
Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 24 Stunden zu warten, bevor von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat auf ein paren­te­ra­les Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von ei­nem paren­te­ra­len Antikoagulans auf Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat:
Die paren­te­ra­le Antikoagulation sollte beendet und Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte 0‑2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alterna­tivpräparates oder bei fortlaufender Be­handlung (z. B. intravenöse Be­handlung mit un­fraktioniertem He­pa­rin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit mit­telgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl 30‑50 ml/min) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und leichten bis mäßigen P‑Glykoproteinhemmern (Amio­da­ron, Chinidin oder Ve­ra­pa­mil)

Die Dosis sollte gemäß Tabelle 1 re­du­ziert werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Einnahme dieser Arzneimit­tel und Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte zum glei­chen Zeitpunkt erfolgen.

Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion und gleichzeitiger Be­handlung mit Ve­ra­pa­mil sollte eine Reduzierung der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis auf 75 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Personen

Bei älteren Patienten (> 75 Jahre) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Körpergewicht

Zur Anwendung der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 50 kg bzw. > 110 kg liegen nur sehr begrenzte klinische Er­fahrungen vor. Angesichts der verfügbaren klinischen und kinetischen Daten ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Primärprävention von VTE bei Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz“ keinen relevanten Nutzen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat bei Kindern und Jugendlichen.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern mit ei­nem oder mehreren Risikofak­toren (SPAF)
Be­handlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)

Die empfohlenen Dosen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat für die Indikationen SPAF, TVT und LE sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Dosis­emp­fehl­ung­en für SPAF, TVT und LE

Für TVT/LE basiert die Empfehlung für die Anwendung von 220 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen und wurde nicht für diese klinische Situation untersucht. Siehe unten sowie die Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2.

Bei Unverträglichkeit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollten die Patienten angewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen, damit sie auf eine geeignete alterna­ti­ve Be­handlung zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Vor­hof­flim­mern oder TVT/LE umgestellt werden können.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

• Vor Einleitung der Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Krea­tinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Be­handlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

• Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn während der Be­handlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, De­hy­dra­tion und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimit­tel).

Weitere Vorgaben für die Be­handlung von Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion und von Patienten > 75 Jahre:

• Während der Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte die Nierenfunktion mindestens einmal jährlich überprüft werden – in bestimmten klinischen Situationen, in denen eine Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermuten ist (z. B. bei Hypovolämie, De­hy­dra­tion und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimit­tel), bei Bedarf auch häufiger.

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

Anwendungsdauer

Die Anwendungsdauer von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat für die Indikationen SPAF, TVT und LE ist in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3: Anwendungsdauer bei SPAF und TVT/LE

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden. Wenn die Zeitspanne vor der nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.

Es sollte nicht die doppelte Men­ge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Absetzen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat

Die Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gas­tro­in­tes­ti­naler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat auf ein paren­te­ra­les Antikoagulans:
Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat auf ein paren­te­ra­les Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von ei­nem paren­te­ra­len Antikoagulans auf Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat:
Die paren­te­ra­le Antikoagulation sollte beendet und Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte 0‑2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alterna­tivpräparates oder bei fortlaufender Be­handlung (z. B. intravenöse Be­handlung mit un­fraktioniertem He­pa­rin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat auf Vi­ta­min‑K-Antagonisten:
Der Be­handlungsbeginn mit Vi­ta­min‑K-Antagonisten sollte anhand der CrCl festgelegt werden:

• CrCl ≥ 50 ml/min: Die Be­handlung mit Vi­ta­min‑K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Be­handlung begonnen werden

• CrCl ≥ 30 bis < 50 ml/min: Die Be­handlung mit Vi­ta­min‑K-Antagonisten sollte 2 Tage vor dem Ende der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Be­handlung begonnen werden

Da Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat die In­ter­na­tio­nal-Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vi­ta­min‑K-Antagonisten im INR‑Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Be­handlung. Bis zu diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.

Von Vi­ta­min‑K-Antagonisten auf Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat:
Eine Be­handlung mit Vi­ta­min‑K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kann erfolgen, sobald der INR‑Wert < 2,0 ist.

Kardioversion (SPAF)

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kann bei Patienten im Rahmen ei­ner Kardioversion weiter an­ge­wendet werden.

Katheterablation von Vor­hof­flim­mern (SPAF)

Zur Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 110 mg zweimal täglich liegen keine Daten vor.

Perkutane Ko­ro­nar­in­ter­ven­ti­on (PCI) mit Stent-Einsatz (SPAF)

Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern, die sich ei­ner PCI mit Stent-Einsatz unterziehen, können nach Erreichen der Hämostase mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat in Kombination mit Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Ältere Personen

Dosis­an­pas­sun­gen für diese Grup­pe siehe Tabelle 2 oben.

Patienten mit Blu­tungs­ri­si­ko

Patienten mit erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, 5.1 und 5.2) sollten klinisch engmaschig überwacht werden (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie). Die Entscheidung für eine Dosis­an­pas­sung nach ei­ner Nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten liegt im Ermessen des Arztes (siehe Tabelle 2 oben). Ein Blut­ge­rinnungstest (siehe Abschnitt 4.4) kann dazu beitragen, Patienten mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko aufgrund ei­ner übermäßigen Da­bi­ga­tran-Exposition zu identifizieren. Sofern bei Patienten mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko eine übermäßige Da­bi­ga­tran-Exposition festgestellt wird, wird eine re­du­zierte Tagesdosis von 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, empfohlen. Falls klinisch relevante Blutungen auftreten, sollte die Be­handlung unterbrochen werden.

Bei Patienten mit Gas­tri­tis, Ösophagitis oder gastroösophagealem Reflux kann wegen des erhöhten Risikos von schweren gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen eine Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 2 oben und Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 50 bis ≤ 80 ml/min) ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30‑50 ml/min) wird ebenfalls eine Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis von 300 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich, empfohlen. Bei Patienten mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko ist jedoch eine Reduzierung der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis auf 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, zu erwägen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine engmaschige klinische Überwachung wird bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und leichten bis mäßigen P‑Glykoproteinhemmern (Amio­da­ron, Chinidin oder Ve­ra­pa­mil)

Eine Dosis­an­pas­sung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amio­da­ron oder Chinidin nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ve­ra­pa­mil werden Dosisreduzierungen empfohlen (siehe Tabelle 2 oben und Abschnitte 4.4 und 4.5). In diesem Fall sollten Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und Ve­ra­pa­mil zur selben Zeit eingenommen werden.

Körpergewicht

Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch für Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 50 kg empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern“ keinen relevanten Nutzen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat bei Kindern und Jugendlichen.

Be­handlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Zur Be­handlung von VTE bei Kindern und Jugendlichen sollte die Be­handlung im Anschluss an eine mindestens 5‑tägige Be­handlung mit ei­nem paren­te­ra­len Antikoagulans beginnen. Zur Prävention von rezidivierenden VTE sollte die Be­handlung im Anschluss an die vorhergehende Be­handlung beginnen.

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Kapseln sollten zweimal täglich – eine Dosis am Morgen und eine Dosis am Abend – und jeden Tag et­wa zur glei­chen Zeit eingenommen werden. Das Dosierungsintervall sollte möglichst 12 Stunden betragen.

Die empfohlene Dosis von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Kapseln richtet sich nach dem Körpergewicht und Alter des Patienten und ist der Tabelle 4 zu entnehmen. Im wei­te­ren Verlauf der Be­handlung sollte die Dosis je nach Körpergewicht und Alter angepasst werden.

Zu Kombinationen aus Körpergewicht und Alter, die nicht in der Dosierungstabelle angegeben sind, können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Tabelle 4: Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Einzeldosen und ‑Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) nach Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren

Einzeldosen, die eine Kombination aus mehr als ei­ner Kapsel erfordern:
300 mg: zwei 150‑mg-Kapseln oder
vier 75‑mg-Kapseln
260 mg: eine 110‑mg- und eine 150‑mg-Kapsel oder
eine 110‑mg- und zwei 75‑mg-Kapseln
220 mg: zwei 110‑mg-Kapseln
185 mg: eine 75‑mg- und eine 110‑mg-Kapsel
150 mg: eine 150‑mg-Kapsel oder
zwei 75‑mg-Kapseln

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Be­handlung

Vor Beginn der Be­handlung sollte die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhand der Schwartz-Formel geschätzt werden (Methode zur Krea­tinin-Bestimmung mit lokalem Labor abglei­chen).

Bei Kindern und Jugendlichen mit ei­ner eGFR < 50 ml/min/1,73 m² ist eine Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit ei­ner eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m² sollten mit der in Tabelle 4 angegebenen Dosis behandelt werden.

Während der Be­handlung sollte die Nierenfunktion in bestimmten klinischen Situationen, in denen der Verdacht auf eine mögliche Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion be­steht (z. B. bei Hypovolämie, De­hy­dra­tion und Anwendung bestimmter Begleitmedikamente), überprüft werden.

Anwendungsdauer

Die Therapiedauer sollte nach Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses individuell angepasst werden.

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden. Wenn die Zeitspanne vor der nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.
Es darf niemals die doppelte Dosis eingenommen werden, um vergessene Einzeldosen auszuglei­chen.

Absetzen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat

Die Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten oder ihre Betreuungspersonen sind anzuweisen, bei Auftreten gas­tro­in­tes­ti­naler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat auf ein paren­te­ra­les Antikoagulans:
Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat auf ein paren­te­ra­les Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von ei­nem paren­te­ra­len Antikoagulans auf Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat:
Die paren­te­ra­le Antikoagulation sollte beendet und Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte 0‑2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alterna­tivpräparates oder bei fortlaufender Be­handlung (z. B. intravenöse Be­handlung mit un­fraktioniertem He­pa­rin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat auf Vi­ta­min‑K-Antagonisten:
Die Be­handlung mit Vi­ta­min‑K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Be­handlung begonnen werden.
Da Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat die In­ter­na­tio­nal-Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vi­ta­min‑K-Antagonisten im INR‑Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Be­handlung. Bis zu diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.

Von Vi­ta­min‑K-Antagonisten auf Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat:
Eine Be­handlung mit Vi­ta­min‑K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimit­tel ist zum Einnehmen bestimmt.
Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapseln sollten unzerkaut mit ei­nem Glas Was­ser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu erleichtern.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da eine solche Maßnahme das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) bei erwachsenen Patienten

• eGFR < 50 ml/min/1,73 m² bei Kindern und Jugendlichen

• Akute, klinisch relevante Blutung

• Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofak­tor ei­ner schweren Blutung angesehen werden. Dies kann z. B. aku­te oder kürzlich aufgetretene gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzerationen, maligne Neo­pla­sien mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene in­tra­kra­ni­el­le Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspi­nale oder intraze­re­brale vaskuläre Anomalien beinhalten.

• Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. un­fraktionierte He­pa­rine, niedermolekulare He­pa­rine (Eno­xa­pa­rin, Dal­te­pa­rin etc.), He­pa­rinderivate (Fon­da­pa­ri­nux etc.), orale Antikoagulanzien (War­farin, Ri­va­ro­xa­ban, Api­xa­ban etc.), außer unter besonderen Umständen. Dazu gehören die Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2), wenn un­fraktioniertes He­pa­rin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit ei­nes zen­tralvenösen oder ar­te­ri­ellen Katheters zu erhalten, oder wenn un­fraktioniertes He­pa­rin während der Katheterablation von Vor­hof­flim­mern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5).

• Beeinträchtigung der Le­berfunktion oder Le­bererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt

• Gleichzeitige Be­handlung mit den folgenden starken P‑Glykoproteinhemmern: systemisch verabreichtes Ke­to­con­azol, Ci­clo­spo­rin, Itra­cona­zol, Dro­ne­da­ron und die Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5)

• Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

Blu­tungs­ri­si­ko

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ist bei erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit­teln, welche die Hämostase durch Hemmung der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion beeinträchtigen, mit Vorsicht anzuwenden. Blutungen können während der Be­handlung überall auftreten. Im Falle ei­nes unerklärlichen Abfalls des Hämoglobin- und/oder Hämatokritwertes oder des Blutdrucks sollte nach ei­ner Blutungsstelle gesucht werden.

Wenn bei erwachsenen Patienten in Situationen mit le­bens­be­droh­li­ch­en oder nicht beherrschbaren Blutungen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Da­bi­ga­tran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Da­bi­ga­tran kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Weitere mögliche Optionen für Erwachsene sind frisches Vollblut oder gefrorenes Frischplasma, Ge­rin­nungs­fak­torenkon­zentrate (ak­ti­vierte oder nicht ak­ti­vierte), re­kom­bi­nante Faktor‑VIIa-Konzentrate oder Thrombozytenkon­zentrate (siehe auch Abschnitt 4.9).

In klinischen Studien war Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat mit ei­ner höheren Rate an schweren gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen assoziiert. Ein erhöhtes Risiko trat bei älteren Patienten ≥ 75 Jahre bei 150 mg zweimal täglicher Dosierung auf. Weitere Risikofak­toren (siehe auch Tabelle 5) waren die gleichzeitige Anwendung von Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern, wie Clo­pi­do­grel und Ace­tylsalicylsäure oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gas­tri­tis oder gastroösophageale Reflux-Er­krankung.

Risikofak­toren

Tabelle 5 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen können.

Tabelle 5: Faktoren, die das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen können

Für erwachsene Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und P‑Glykoproteinhemmern wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht, kann jedoch das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blu­tungs­ri­si­kos

Zum Management von Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Läsionen, klinische Situationen, Eingriffe und/oder pharmakologische Be­handlungen (wie NSARs, Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), welche das Risiko ei­ner schweren Blutung signifikant erhöhen, erfordern eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung. Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blu­tungs­ri­si­ko überwiegt.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Kindern und Jugendlichen mit Risikofak­toren vor, einschließlich Patienten mit aktiver Meningitis, En­ze­pha­li­tis und in­tra­kra­ni­el­lem Abszess (siehe Abschnitt 5.1). Diesen Patienten sollte Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat nur gegeben werden, wenn der erwartete Nutzen das Blu­tungs­ri­si­ko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Be­handlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofak­toren zusammen vorliegen (siehe Tabelle 5 weiter oben). Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zusammen mit Ve­ra­pa­mil, Amio­da­ron, Chinidin oder Clari­thro­mycin (P‑Glykoproteinhemmern) an­ge­wendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).
Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit NSARs behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat

Bei aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen muss Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Be­handlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermit­teln. Die Anwendung des spezifischen Antidots (Idarucizumab) kann bei erwachsenen Patienten erwogen werden. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Da­bi­ga­tran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Anwendung von Protonenpumpen-Hem­mern

Die Anwendung ei­nes Protonenpumpen-Hem­mers (PPI) zur Prävention gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen kann erwogen werden. Bei Kindern und Jugendlichen sind die Empfehlungen in den nationalen Fachinformationen der Protonenpumpen-Hem­mer zu beachten.

Ge­rinnungswerte

Obwohl die Anwendung dieses Arzneimit­tels im Allgemeinen keine routinemäßige Überwachung der Ge­rinnungshemmung erfordert, kann die Messung der Ge­rinnungshemmung in Verbindung mit Da­bi­ga­tran sinnvoll sein, um eine übermäßig hohe Exposition ge­genüber Da­bi­ga­tran bei Vorliegen von zusätzlichen Risikofak­toren festzustellen.
Eine quantitative Bestimmung der Throm­binzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der ak­ti­vierten par­tiel­len Thromboplastinzeit (aPTT) kann hilfreiche Informationen liefern, die ge­mes­senen Werte sollten jedoch aufgrund der Variabilität zwischen den einzelnen Tests mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten, die Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat erhalten, ist die Messung des In­ter­na­tio­nal-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR‑Werten vor. INR‑Werte sollten deshalb nicht ge­mes­sen werden.

In Tabelle 6 sind die im Talspiegel ge­mes­senen Grenzwerte der Ge­rinnungstests für erwachsene Patienten aufgeführt, mit denen ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko assoziiert werden kann. Entsprechende Grenzwerte für Kinder und Jugendliche sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 6: Im Talspiegel ge­mes­sene Grenzwerte der Ge­rinnungstests für erwachsene Patienten, mit denen ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko assoziiert sein kann

Gebrauch von Fibrinolytika zur Be­handlung des aku­ten ischämischen Schlaganfalls

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Be­handlung des aku­ten ischämischen Schlaganfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Be­handlung eine quantitative Bestimmung der Throm­binzeit in verdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT unter dem oberen Grenzwert des Normbereichs (ULN) bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in Erwägung gezogen werden.

Chirurgische und me­di­zinische Eingriffe

Für Patienten, die mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat behandelt werden und bei denen ein chirurgischer oder invasiver Eingriff durchgeführt wird, be­steht ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko. Deshalb kann bei solchen Eingriffen ein vorübergehendes Absetzen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat erforderlich sein.

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kann bei Patienten im Rahmen ei­ner Kardioversion weiter an­ge­wendet werden. Zur Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 110 mg zweimal täglich bei Patienten, die sich ei­ner Katheterablation von Vor­hof­flim­mern unterziehen, liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Bei vorübergehendem Absetzen der Be­handlung wegen me­di­zinischer Eingriffe ist Vorsicht geboten, eine Überwachung der Ge­rinnungshemmung ist sicherzustellen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Da­bi­ga­tran-Clearance verlängert sein (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte vor der Durchführung von Eingriffen berücksichtigt werden. In diesen Fällen kann mit ei­nem Blut­ge­rinnungstest (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) festgestellt werden, ob die Hämostase noch beeinträchtigt ist.

Notfalloperationen oder dringende Eingriffe

Die Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte vorübergehend unterbrochen werden. Wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung erforderlich ist, steht für erwachsene Patienten ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) für Da­bi­ga­tran zur Verfügung. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Da­bi­ga­tran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Durch die Aufhebung der Da­bi­ga­tran-Therapie werden die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer Grund­erkrankung ausgesetzt. Die Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kann 24 Stunden nach Anwendung von Idarucizumab wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine aus­reichende Hämostase erzielt wurde.

Subaku­te chirurgische Eingriffe/Operationen

Die Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte vorübergehend unterbrochen werden. Ein Eingriff sollte, wenn möglich, frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis erfolgen. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko be­stehen. Das Blu­tungs­ri­si­ko und die Dringlichkeit des Eingriffs sollten ge­geneinander abgewogen werden.

Elektive Operationen

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte, wenn möglich, mindestens 24 Stunden vor ei­nem invasiven oder chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Bei Patienten mit ei­nem höheren Blu­tungs­ri­si­ko oder bei größeren Eingriffen, bei denen eine komplette Blutstillung erforderlich ist, kann es notwendig sein, die Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 2‑4 Tage vor dem Eingriff zu beenden.

Tabelle 7 fasst die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten zusammen.

Tabelle 7: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten

Die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen

Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase notwendig sein.

Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhämatomen kann bei trau­matischer oder wiederholter Punktion und bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach dem Entfernen ei­nes Katheters sollte bis zur Einnahme der ersten Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis ein Abstand von mindestens 2 Stunden eingehalten werden. Bei diesen Patienten sind häufige Kontrollen auf neurologische Anzeichen und Symptome von Spinal- oder Epiduralhämatomen erforderlich.

Postoperative Phase

Die Fortsetzung/Aufnahme der Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte nach dem invasiven oder chirurgischen Eingriff so bald wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dies erlaubt und eine aus­reichende Hämostase wieder her­ge­stellt wurde.

Patienten mit erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko oder Patienten mit dem Risiko ei­ner übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Tabelle 5), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit hohem operativem Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofak­toren für thromboembolische Er­eignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit für Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Operationen nach Hüftfraktur

Bei Patienten, die sich ei­ner Operation nach Hüftfraktur unterziehen müssen, liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat vor. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Beeinträchtigte Le­berfunktion

Patienten mit Erhöhung der Le­ber­enzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den Hauptstudien ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine Therapieerfahrungen. Die Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Eine Beeinträchtigung der Le­berfunktion oder Le­bererkrankungen, die einen Einfluss auf das Überleben haben, sind Kon­tra­in­di­ka­tio­nen (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit P‑Glykoproteininduktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von P‑Glykoproteininduktoren ist ein verringerter Da­bi­ga­tran-Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten mit ei­nem Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, werden nicht für Patienten mit ei­ner Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta‑2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Be­handlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit ei­ner Vi­ta­min‑K-Antagonisten-Therapie mit ei­ner erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Er­eignisse verbunden sein.

Myo­kard­infarkt (MI)

In der Phase‑III-Studie RE‑LY (SPAF, siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamtrate von MI pro Jahr 0,82 % bei 110 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zweimal täglich, 0,81 % bei 150 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zweimal täglich und 0,64 % bei War­farin. Dies ent­spricht ei­nem Anstieg des relativen Risikos für Da­bi­ga­tran von 29 % bzw. 27 % ge­genüber War­farin. Unabhängig von der Be­handlung war das höchste absolute Myo­kard­infarktrisiko bei den folgenden Patientengruppen mit ähnlichem relativem Risiko zu beobachten: Patienten nach vorausgegangenem Myo­kard­infarkt, Patienten ≥ 65 Jahre mit Diabetes oder koronarer Herzerkrankung, Patienten mit ei­ner links­ven­trikulären Ejektionsfraktion < 40 % sowie Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion. Des Weiteren wurde bei Patienten, die gleichzeitig Ace­tylsalicylsäure und Clo­pi­do­grel oder Clo­pi­do­grel allein einnahmen, ein erhöhtes Myo­kard­infarktrisiko festgestellt.

In den drei aktiv kontrollierten Phase‑III-Studien zu TVT/LE wurde bei Patienten unter Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat eine höhere Myo­kard­infarktrate be­ob­ach­tet als bei Patienten, die War­farin erhielten: 0,4 % versus 0,2 % in den Kurzzeitstudien RE‑COVER und RE‑COVER II und 0,8 % versus 0,1 % in der Langzeitstudie RE‑MEDY. In letzterer Studie war der Anstieg statistisch signifikant (p = 0,022).

In der RE‑SONATE-Studie, in welcher Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat mit Placebo verglichen wurde, betrug die Myo­kard­infarktrate 0,1 % bei Patienten unter Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und 0,2 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

Patienten mit aktiver Tu­mor­er­kran­kung (TVT/LE, VTE bei Kindern und Jugendlichen)

Die Wirk­samkeit und Sicherheit für TVT/LE-Patienten mit aktiven Tu­mor­er­kran­kungen sind nicht erwiesen. Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen mit aktiven Tu­mor­er­kran­kungen vor.

Kinder und Jugendliche

Für einige sehr spezifische pädiatrische Patienten, wie solche mit ei­ner Er­krankung des Dünndarms, bei der die Resorption möglicherweise beeinträchtigt ist, sollte die Anwendung ei­nes parenteral zu verabreichenden Antikoagulans in Erwägung gezogen werden.

Wechselwirkungen mit Transportern

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ist ein Substrat des Effluxtransporters P‑Glykoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung von P‑Glykoproteinhemmern (siehe Tabelle 9) ist eine erhöhte Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentration zu erwarten.

Wenn nicht anders angegeben, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Da­bi­ga­tran und starken P‑Glykoproteinhemmern eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) erforderlich. Bei Kombination mit einigen P‑Glykoproteinhemmern können Dosisreduzierungen erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

Tabelle 9: Wechselwirkungen mit Transportern

Antikoagulanzien und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer

Für die gleichzeitige Anwendung fol­gen­der Arzneimit­tel mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat liegen keine oder nur eingeschränkte Er­fahrungen vor; eine Erhöhung des Blu­tungs­ri­si­kos ist möglich: Antikoagulanzien, wie un­fraktionierte He­pa­rine, niedermolekulare He­pa­rine und He­pa­rinderivate (Fon­da­pa­ri­nux, Desirudin), thrombolytische Arzneimit­tel und Vi­ta­min‑K-Antagonisten, Ri­va­ro­xa­ban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.3) sowie Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer wie GPIIb/IIIa‑Rezeptor-Antagonisten, Ti­clo­pi­din, Pra­su­grel, Ti­ca­gre­lor, Dex­tran und Sulfinpyrazon (siehe Abschnitt 4.4).

Anhand der erfassten Daten aus der Phase‑III-Studie RE‑LY (siehe Abschnitt 5.1) wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Anwendung anderer oraler oder paren­te­ra­ler Antikoagulanzien sowohl mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat als auch mit War­farin die Rate an schweren Blutungen um ungefähr das 2,5fache erhöht, dies hauptsächlich bezogen auf die Umstellung von ei­nem Antikoagulans auf ein anderes (siehe Abschnitt 4.3). Ferner führten die Thrombozytenfunktionshemmer Ace­tylsalicylsäure oder Clo­pi­do­grel bei gleichzeitiger Anwendung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat oder mit War­farin in et­wa zu ei­ner Verdopplung der Rate schwerer Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Unfraktioniertes He­pa­rin kann in Dosen gegeben werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit ei­nes zen­tralvenösen oder ar­te­ri­ellen Katheters zu erhalten, oder bei der Katheterablation von Vor­hof­flim­mern (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 10: Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern

Sonstige Wechselwirkungen

Tabelle 11: Sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und Stoffwechselprofil von Da­bi­ga­tran

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und Da­bi­ga­tran werden nicht über das Cytochrom‑P450-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wirkung auf menschliche Cytochrom‑P450-En­zy­me. Daher sind für Da­bi­ga­tran keine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln zu erwarten.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung mit Pradaxa eine Schwangerschaft vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Pradaxa bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Pradaxa sollte nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Da­bi­ga­tran auf Säuglinge während der Stillzeit vor.
Das Stillen sollte während der Be­handlung mit Pradaxa unterbrochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten für den Men­schen verfügbar.

Im Tierversuch wurde bei 70 mg/kg (5fach hö­he­re Plasmaexposition als bei Patienten) eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form ei­ner Abnahme der Implantationen und ei­nes Anstiegs der Präimplantationsverluste be­ob­ach­tet. Andere Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht festgestellt. Auf die männliche Fertilität gab es keine Auswirkung. Bei Ver­ab­rei­chung maternal toxischer Dosen (ent­sprechend dem 5‑10fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei Ratten und Ka­nin­chen eine Verminderung des fe­talen Körpergewichts und der em­bryofe­talen Lebensfähigkeit, einhergehend mit ei­nem Anstieg fe­taler Missbildungen, be­ob­ach­tet. In der Prä- und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (4fach hö­he­re Plasmaexposition als bei Patienten) eine Zunahme der fe­talen Mortalität festgestellt.

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat wurde in klinischen Studien mit insgesamt et­wa 64 000 Patienten untersucht. Davon wurden et­wa 35 000 Patienten mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat behandelt.

Insgesamt traten bei ca. 9 % der nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz behandelten Patienten (Kurzzeitbehandlung bis zu 42 Tage), bei 22 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie behandelten Patienten mit Vor­hof­flim­mern (Langzeitbehandlung bis zu 3 Jahre), 14 % der TVT/LE-Patienten und 15 % der zur Prävention von TVT/LE behandelten Patienten Nebenwirkungen auf.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei et­wa 14 % der nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz kurzzeitig behandelten Patienten, bei 16,6 % der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie langfristig behandelten Patienten mit Vor­hof­flim­mern und bei 14,4 % der erwachsenen TVT/LE-Patienten auftraten. Blutungen traten außerdem in der RE‑MEDY-Studie zur TVT/LE-Prävention (erwachsene Patienten) bei 19,4 % der Patienten und in der RE‑SONATE-Studie zur TVT/LE-Prävention (erwachsene Patienten) bei 10,5 % der Patienten auf.

Da die in den drei Indikationen behandelten Patientenpopulationen nicht vergleichbar sind und sich die Blu­tungs­er­eig­nis­se über mehrere Sys­tem­or­gan­klas­sen verteilen, ist die zusammenfassende Beschreibung der schweren Blutungen und der Blutungen insgesamt nach Indikation aufgeschlüsselt und in den Tabellen 13 bis 17 dargestellt.

Zwar waren größere oder schwere Blutungen in klinischen Studien selten, doch können sie auftreten und, unabhängig von ihrer Lo­ka­li­sa­tion, zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 12 zeigt die in Studien und der Anwendung im Markt identifizierten Nebenwirkungen zu den Indikationen Primärprävention von VTE nach chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz sowie Prävention von thromboembolischem Schlaganfall, systemischer Embolie bei Vor­hof­flim­mern, TVT/LE-Therapie und TVT/LE-Prävention. Sie sind geordnet nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit gemäß fol­gen­der Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 12: Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungsreaktionen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus ist die Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat unter Umständen mit ei­nem erhöhten Risiko für okkulte oder overte Blutungen in allen Ge­we­ben oder Organen assoziiert. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich Tod) variieren nach Ort und Grad oder Ausmaß der Blutungen und/oder der Anämie. In den klinischen Studien wurden Schleim­haut­blu­tun­gen (z. B. im Gastroin­tes­ti­nal- und Urogenitaltrakt) häufiger im Rahmen ei­ner Langzeitbehandlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat als unter VKA be­ob­ach­tet. Daher ist zusätzlich zu ei­ner geeigneten klinischen Überwachung die Ermittlung der Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Labor zur Feststellung okkulter Blutungen sinnvoll. Das Blu­tungs­ri­si­ko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit mit­telgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und/oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimit­teln behandelt werden, welche die Hämostase beeinträchtigen oder die starke P‑Glykoproteinhemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.4 Blu­tungs­ri­si­ko). Hämorrhagische Kom­plikationen können als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopf­schmerzen oder eine unerklärliche Schwellung, Dyspnoe und unerklärlicher Schock auftreten.

Unter Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat wurden bekannte Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen wie Kompartmentsyndrom und aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen aufgrund ei­ner Hypoperfusion sowie eine Antikoagulans-assoziierte Nephropathie bei Patienten mit prädisponierenden Risikofak­toren beschrieben. Daher muss bei der Beurteilung des Zustandes ei­nes antikoagulierten Patienten die Möglichkeit ei­ner Blutung in Betracht gezogen werden. Für erwachsene Patienten steht im Fall ei­ner unkontrollierbaren Blutung mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot für Da­bi­ga­tran zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

Tabelle 13 zeigt die Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung während der Be­handlungsphase in den beiden pivotalen klinischen Studien zur VTE‑Prävention, aufgelistet nach Dosierung.

Tabelle 13: Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern mit ei­nem oder mehreren Risikofak­toren

Tabelle 14 zeigt die Blu­tungs­er­eig­nis­se (schwere Blutungen und Blutungen insgesamt) in der pivotalen Studie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern.

Tabelle 14: Blu­tungs­er­eig­nis­se in der Studie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern

Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg oder 150 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant nied­ri­geres Risiko le­bens­be­droh­li­cher Blutungen und in­tra­kra­ni­el­ler Blutungen ge­genüber War­farin (p < 0,05). Darüber hinaus wurde bei beiden Dosisstärken von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat eine statistisch signifikant nied­ri­gere Gesamtblutungsrate festgestellt. Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant nied­ri­geres Risiko schwerer Blutungen ge­genüber War­farin (Hazard Ratio 0,81 [p = 0,0027]). Für Patienten, die randomisiert mit 150 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant höheres Risiko schwerer gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen ge­genüber War­farin (Hazard Ratio 1,48 [p = 0,0005]). Diese Wirkung wurde vorwiegend bei Patienten ≥ 75 Jahren be­ob­ach­tet.
Der klinische Nutzen von Da­bi­ga­tran in Bezug auf Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie sowie das geringere Risiko für in­tra­kra­ni­el­le Blutungen ge­genüber War­farin bleibt über einzelne Patienten-Subgruppen hinweg erhalten (z. B. beeinträchtigte Nierenfunktion, Alter, gleichzeitige Einnahme von Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern oder P‑Glykoproteinhemmern). Bei Be­handlung mit Ge­rinnungshemmern ist generell das Risiko für schwere Blutungen in bestimmten Patientengruppen erhöht. Unter Da­bi­ga­tran be­steht ein zusätzliches Risiko wegen möglicher gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen. Diese treten typischerweise innerhalb der ersten 3‑6 Monate nach Beginn ei­ner Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Be­handlung auf.

Be­handlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Therapie)

Tabelle 15 zeigt die Blu­tungs­er­eig­nis­se in den gepoolten pivotalen Studien RE‑COVER und RE‑COVER II zur Be­handlung von TVT und LE. In den gepoolten Studien waren die Werte für die primären Sicherheitsendpunkte „schwere Blutungen“, „schwere oder klinisch relevante Blutungen“ und „Blutungen insgesamt“ signifikant nied­ri­ger als bei War­farin (nominales Signifikanzniveau von 5 %).

Tabelle 15: Blu­tungs­er­eig­nis­se in den Studien RE‑COVER und RE‑COVER II zur Be­handlung von TVT und LE

Die Blu­tungs­er­eig­nis­se wurden ab der ersten Einnahme von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat bzw. War­farin nach Absetzen der paren­te­ra­len Therapie (orale Be­handlungsphase) gezählt. Sämtliche während der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Be­handlung aufgetretenen Blu­tungs­er­eig­nis­se sind enthalten. Alle im Rahmen der War­farin-Be­handlung aufgetretenen Blu­tungs­er­eig­nis­se sind berücksichtigt, ausgenommen jene, die während der Überlappungsphase von War­farin mit der paren­te­ra­len Therapie aufgetreten sind.

Tabelle 16 zeigt die Blu­tungs­er­eig­nis­se in der pivotalen Studie REMEDY zur Prävention von TVT und LE. Einige Blu­tungs­er­eig­nis­se (schwere Blutungen/schwere oder klinisch relevante Blutungen und Blutungen insgesamt) waren signifikant nied­ri­ger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat erhielten, verglichen mit denjenigen, die War­farin erhielten.

Tabelle 16: Blu­tungs­er­eig­nis­se in der Studie RE‑MEDY zur Prävention von TVT und LE

* Hazard Ratio nicht schätzbar, da in kei­ner Kohorte/Be­handlung ein Er­eignis auftrat

Tabelle 17 zeigt die Blu­tungs­er­eig­nis­se in der pivotalen Studie RESONATE zur Prävention von TVT und LE. Das Verhältnis aus der Kombination von schweren Blutungen/schweren oder klinisch relevanten Blutungen und Blutungen insgesamt war signifikant nied­ri­ger (nominales Signifikanzniveau von 5 %) bei Patienten, die Placebo erhielten, verglichen mit denjenigen, die Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat erhielten.

Tabelle 17: Blu­tungs­er­eig­nis­se in der Studie RE‑SONATE zur Prävention von TVT und LE

* Hazard Ratio nicht schätzbar, da bei kei­ner Be­handlung ein Er­eignis auftrat

Agra­nu­lo­zy­to­se und Neu­tro­pe­nie

Während der Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen über Agra­nu­lo­zy­to­se und Neu­tro­pe­nie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeobachtung die Größe der Population, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise 7 Er­eignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agra­nu­lo­zy­to­se und 5 Er­eignisse pro 1 Million Patientenjahre für Neu­tro­pe­nie.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat im Rahmen der Be­handlung von VTE und der Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen wurde in zwei Phase‑III-Studien (DIVERSITY und 1160.108) untersucht. Insgesamt wurden 328 Kinder und Jugendliche mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat behandelt. Die Patienten erhielten auf Grundlage von Alter und Körpergewicht festgelegte Dosen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat in ei­ner dem Alter ange­mes­senen Darreichungsform.

Insgesamt wird erwartet, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern das gleiche ist wie bei Erwachsenen.

Insgesamt traten bei 26 % der Kinder und Jugendlichen, die aufgrund von VTE und zur Prävention rezidivierender VTE mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat behandelt wurden, Nebenwirkungen auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 18 zeigt die Nebenwirkungen, die in den Studien zur Be­handlung von VTE und zur Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen identifiziert wurden. Sie sind geordnet nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit gemäß fol­gen­der Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 18: Nebenwirkungen

Blutungsreaktionen

In den beiden Phase‑III-Studien zur Be­handlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen trat bei insgesamt 7 Patienten (2,1 %) eine schwere Blutung, bei 5 Patienten (1,5 %) eine klinisch relevante nicht schwere Blutung und bei 75 Patienten (22,9 %) eine leichte Blutung auf. Die Inzidenz von Blutungen war in der ältesten Altersgruppe (12 bis < 18 Jahre: 28,6 %) insgesamt höher als in den jüngeren Altersgruppen (Geburt bis < 2 Jahre: 23,3 %; 2 bis < 12 Jahre: 16,2 %). Größere oder schwere Blutungen können unabhängig von ihrer Lo­ka­li­sa­tion zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

In hö­he­ren als den empfohlenen Dosierungen führt Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung kön­nen Blut­ge­rinnungstests helfen, das Blu­tungs­ri­si­ko zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine quantitative Bestimmung der Throm­binzeit in ver­dünnten Plasmaproben, gegebenenfalls wiederholt durchgeführt, ermöglicht eine Vorhersage, zu welchem Zeitpunkt bestimmte Da­bi­ga­transpiegel erreicht sein werden (siehe Abschnitt 5.1), auch für den Fall, dass zusätzliche Maßnahmen, wie z. B. eine Dialyse, eingeleitet worden sind.

Bei übermä­ßi­ger Ge­rinnungshemmung muss die Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat unter Umständen unterbrochen werden. Da Da­bi­ga­tran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist eine aus­reichende Diurese sicherzustellen. Aufgrund der geringen Plasmabindung ist Da­bi­ga­tran dialysefähig; es liegen begrenzte klinische Er­fahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen (siehe Abschnitt 5.2).

Management von Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen

Im Falle hämorrhagischer Kom­plikationen ist die Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat abzubrechen und die Blutungsquelle festzustellen. Abhängig von der klinischen Situation sollte eine geeignete unterstützende Be­handlung, z. B. chirurgische Hämostase oder Blut­volu­men­er­satz, nach dem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden.

Für erwachsene Patienten in Situationen, in denen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Da­bi­ga­tran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung, das die pharmakodynamische Wirkung von Da­bi­ga­tran hemmt. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Ge­rin­nungs­fak­torenkon­zentrate (ak­ti­vierte oder nicht-ak­ti­vierte) oder re­kom­bi­nan­ter Faktor VIIa kön­nen zur Be­handlung in Betracht gezogen werden. Es gibt experimentelle Nachweise, die die Rolle dieser Arzneimit­tel bei der Umkehrung des Antikoagulationseffekts von Da­bi­ga­tran unterstützen, jedoch sind die Daten hinsichtlich des klinischen Nutzens und des möglichen Risikos von Rebound-Thromboembolien sehr begrenzt. Die Ergebnisse von Ge­rinnungstests kön­nen nach Gabe der vorgeschlagenen Ge­rin­nungs­fak­torenkon­zentrate unzuverlässig werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist besondere Vorsicht angezeigt. Ebenfalls in Betracht gezogen werden sollte die Anwendung von Thrombozytenkon­zentraten in Fällen, in denen eine Throm­bo­zyto­pe­nie vorliegt oder lang wirksame plättchenhemmende Arzneimit­tel eingesetzt wurden. Jegliche symptomatische Be­handlung sollte nach Ermessen des Arztes eingeleitet werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation ei­nes Ge­rinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotische Mittel, direkte Throm­bininhibitoren, ATC‑Code: B01AE07

Wirkmechanismus

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität aufweist. Nach oraler Anwendung wird Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat rasch resorbiert und mit­tels Es­te­ra­se-katalysierter Hy­drolyse im Plasma und in der Le­ber in Da­bi­ga­tran umgewandelt. Da­bi­ga­tran ist ein stark wirksamer, kompetitiver, reversibler direkter Throm­bininhibitor und das wichtigste Wirkprinzip im Plasma.
Da Throm­bin (Se­rinprotease) in der Ge­rinnungskaskade die Umwandlung von Fi­bri­no­gen zu Fibrin bewirkt, verhindert seine Hemmung folglich die Thrombusentstehung. Da­bi­ga­tran hemmt sowohl freies als auch fibringe­bun­denes Throm­bin und die thrombininduzierte Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion.

Pharmakodynamische Wirkungen

Im Rahmen tierexperimenteller In‑vivo- und Ex‑vivo-Studien wurden die antithrombotische Wirk­samkeit und die antikoagulierende Wirkung von Da­bi­ga­tran nach intravenöser Gabe sowie von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat nach oraler Gabe in ver­schie­de­nen Thrombose-Tiermodellen nachgewiesen.

Es be­steht eine eindeutige Korrelation zwischen der Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentration und dem Grad der antikoagulierenden Wirkung basierend auf Phase‑II-Studien. Da­bi­ga­tran führt zu ei­ner Verlängerung der Throm­binzeit (TZ), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der ak­ti­vierten par­tiel­len Thromboplastinzeit (aPTT).

Mit Hil­fe ei­ner kalibrierten quantitativen dTT‑Analyse kann die Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentration abgeschätzt und mit den zu erwartenden Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentrationen verglichen werden. Wenn die Ergebnisse der Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentrationen, die mit der kalibrierten dTT‑Analyse bestimmt wurden, an oder unterhalb der Nachweisgrenze liegen, sollte ein zusätzlicher Test der Ge­rinnungshemmung, wie z. B. TZ, ECT oder aPTT, in Betracht gezogen werden.

Die Ecarin-clotting-Zeit kann ein direktes Maß für die Aktivität von direkten Throm­bininhibitoren darstellen.

Der weit verbreitete aPTT‑Test bietet eine grobe Abschätzung über das Ausmaß der Ge­rinnungshemmung unter Da­bi­ga­tran. Der aPTT‑Test weist jedoch eine eingeschränkte Sensitivität auf und ist im Hinblick auf eine präzise Quantifizierung der gerinnungshemmenden Wirkung, insbesondere bei hohen Plasmakon­zentrationen von Da­bi­ga­tran, nicht geeignet. Obwohl hohe aPTT‑Werte mit Vorsicht interpretiert werden sollten, weist ein hoher aPTT-Wert darauf hin, dass ein Patient antikoaguliert ist.

In der Regel kann davon ausgegangen werden, dass diese Messungen der gerinnungshemmenden Aktivität ent­sprechende Da­bi­ga­transpiegel abbilden. Dies kann zur Beurteilung des Blu­tungs­ri­si­kos herangezogen werden. Das bedeutet, dass eine Überschreitung der 90. Perzentile der Da­bi­ga­tran-Talspiegel oder ei­nes Ge­rinnungstests, wie z. B. der aPTT im Talspiegel mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko assoziiert sein kann (aPTT-Grenzwerte, siehe Abschnitt 4.4, Tabelle 6).

Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

Im Steady State (nach 3 Tagen) betrug das geometrische Mittel der maximalen Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentration et­wa 2 Stunden nach Gabe von 220 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 70,8 ng/ml (35,2‑162 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Das geometrische Mittel der am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden nach ei­ner 220‑mg-Da­bi­ga­tran-Dosis) ge­mes­senen Da­bi­ga­tran-Plasmatalkon­zentration betrug im Durchschnitt 22,0 ng/ml (13,0‑35,7 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

In ei­ner Studie, die ausschließlich an Patienten mit mit­telgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance CrCl 30‑50 ml/min) durchgeführt wurde, die einmal täglich mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 150 mg behandelt wurden, betrug das geometrische Mittel der Da­bi­ga­tran-Talspiegelkon­zentration, die am Ende des Dosierungsintervalls ge­mes­sen wurde, im Durchschnitt 47,5 ng/ml (29,6‑72,2 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

Bei Patienten, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Er­eignissen (VTEs) nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz mit ei­ner Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis von 220 mg einmal täglich behandelt wurden,

• lag die 90. Perzentile des Da­bi­ga­tran-Plasmatalspiegels bei 67 ng/ml (20‑28 Stunden nach der vor­her­ge­hen­den Dosis) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9),

• betrug die 90. Perzentile des im Talspiegel ge­mes­senen aPTT‑Wertes (20‑28 Stunden nach der vor­her­ge­hen­den Dosis) 51 Sekunden, und damit das 1,3fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs.

Die Ecarin-clotting-Zeit wurde nicht bei Patienten ge­mes­sen, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Er­eignissen (VTEs) nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz mit ei­ner Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis von 220 mg einmal täglich behandelt wurden.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern mit ei­nem oder mehreren Risikofak­toren (SPAF)

Im Steady State betrug das geometrische Mittel der maximalen Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentration et­wa 2 Stunden nach Einnahme von 150 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zweimal täglich 175 ng/ml (117‑275 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Das geometrische Mittel der am Ende des Dosierungsintervalls (d. h. 12 Stunden nach ei­ner abendlichen 150‑mg-Da­bi­ga­tran-Dosis) morgens ge­mes­senen Da­bi­ga­tran-Plasmatalkon­zentration betrug im Durchschnitt 91,0 ng/ml (61,0‑143 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

Bei Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern, die zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien mit ei­ner Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis von 150 mg zweimal täglich behandelt wurden,

• betrug die 90. Perzentile des Da­bi­ga­tran-Plasmatalspiegels (10‑16 Stunden nach der vor­her­ge­hen­den Dosis) et­wa 200 ng/ml,

• überstieg der im Talspiegel ge­mes­sene ECT‑Wert (10‑16 Stunden nach der vor­her­ge­hen­den Dosis) den oberen Grenzwert des Normbereichs um et­wa das 3fache, bezogen auf die be­ob­ach­tete 90. Perzentile der ECT‑Verlängerung auf 103 Sekunden,

• spiegelt ein aPTT‑Verhältnis von mehr als dem 2fachen des oberen Grenzwertes des Normberei­ches (Verlängerung der aPTT auf ca. 80 Sekunden), im Talspiegel ge­mes­sen (10‑16 Stunden nach der vorherigen Dosis), die 90. Perzentile der Beobachtungen wider.

Be­handlung von TVT und LE sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE)

Bei Patienten, deren TVT und LE mit 150 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zweimal täglich behandelt wurde, betrug das geometrische Mittel der Talkon­zentration von Da­bi­ga­tran, ge­mes­sen innerhalb von 10‑16 Stunden nach der Einnahme, am Ende des Dosierungsintervalls (d. h. 12 Stunden nach Einnahme der Abenddosis von 150 mg Da­bi­ga­tran) 59,7 ng/ml (Spanne von 38,6‑94,5 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Bei TVT- und LE-Patienten, die mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 150 mg zweimal täglich behandelt wurden,

• betrug die 90. Perzentile des Da­bi­ga­tran-Plasmatalspiegels (10‑16 Stunden nach der vor­her­ge­hen­den Dosis) et­wa 146 ng/ml,

• überstieg der im Talspiegel ge­mes­sene ECT-Wert (10‑16 Stunden nach der vor­her­ge­hen­den Dosis) den Ausgangswert um et­wa das 2,3fache, bezogen auf die be­ob­ach­tete 90. Perzentile der ECT-Verlängerung auf 74 Sekunden,

• betrug die 90. Perzentile der im Talspiegel ge­mes­senen aPTT (10‑16 Stunden nach der vor­her­ge­hen­den Dosis) 62 Sekunden, das ist das 1,8fache des Ausgangswerts.

Für Patienten, die zur Prävention von rezidivierenden TVT und LE mit 150 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zweimal täglich behandelt wurden, liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Ethnische Zugehörigkeit

Bisher sind keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanoamerikanischen, japanischen und chi­nesischen Patienten be­ob­ach­tet worden.

Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken

In 2 großen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Parallelgruppenstudien mit Dosisbestätigung erhielten Patienten, die sich ei­nem elek­ti­ven größeren orthopädischen Eingriff (chirurgischer Knie- bzw. Hüftgelenksersatz) unterzogen, bei sicher­ge­stellter Hämostase innerhalb von 1‑4 Stunden nach dem Eingriff 75 mg oder 110 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sowie anschließend 150 mg oder 220 mg einmal täglich oder aber 40 mg Eno­xa­pa­rin am Tag vor dem Eingriff sowie im Anschluss täglich.
In der RE‑MODEL-Studie (Knie­ge­lenks­er­satz) erfolgte die Be­handlung über 6‑10 Tage, in der RE‑NOVATE-Studie (Hüftgelenksersatz) über 28‑35 Tage. Die Gesamtzahl der behandelten Patienten betrug 2 076 (Knie) bzw. 3 494 (Hüfte).

Primärer Endpunkt in beiden Studien war der kombinierte Endpunkt aus Gesamtzahl der VTE‑Er­eignisse (einschließlich Lungenembolie, proximaler und distaler tiefer Ve­nen­throm­bo­se, sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, festgestellt mit­tels routinemäßig durchgeführter Phlebografie) und Mortalität jeglicher Ursache. Ein sekundärer Endpunkt, der als klinisch relevanter betrachtet wird, war der kombinierte Endpunkt aus schwerer VTE (einschließlich Lungenembolie und proximaler tiefer Ve­nen­throm­bo­se, sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, festgestellt mit­tels routinemäßig durchgeführter Phlebografie) und VTE‑bezogener Mortalität.
Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass der antithrombotische Effekt von 220 mg und 150 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat im Vergleich zu Eno­xa­pa­rin bezüglich Gesamtzahl der VTE‑Er­eignisse und Mortalität jeglicher Ursache statistisch nicht unterlegen war. Das Risiko ei­ner schweren VTE und VTE‑bezogenen Mortalität war für die 150‑mg-Dosis geringfügig höher als für Eno­xa­pa­rin (Tabelle 19). Bessere Ergebnisse wurden für die 220‑mg-Dosis be­ob­ach­tet: Das Risiko ei­ner schweren VTE war geringfügig nied­ri­ger als für Eno­xa­pa­rin (Tabelle 19).

Die klinischen Studien wurden in ei­ner Patientenpopulation mit ei­nem durchschnittlichen Alter > 65 Jahren durchgeführt.

Es bestanden keine Unterschiede in den klinischen Studien der Phase 3 bezüglich Daten zu Wirk­samkeit und Sicherheit zwischen Männern und Frauen.

In der untersuchten Patientenpopulation von RE‑MODEL und RE‑NOVATE (5 539 behandelte Patienten) lagen folgende Begleiterkrankungen vor: Hypertonie 51 %, Diabetes und koronare Herzkrankheit je 9 %. Bei 20 % der Patienten war anamnestisch eine venöse Insuffizienz bekannt. Keine dieser Er­krankungen zeigte einen Einfluss auf die Wirkung von Da­bi­ga­tran bezüglich VTE‑Prävention oder Blutungsraten.

Die Daten für den Endpunkt „schwere VTE und VTE‑bezogene Mortalität“ waren hinsichtlich des primären Wirk­samkeits-Endpunktes homogen und sind in Tabelle 19 dargestellt.

Die Daten für die Endpunkte „Gesamtzahl der VTE‑Er­eignisse und Gesamtmortalität“ sind in Tabelle 20 dargestellt.

Die Daten für den Endpunkt „schwere Blutung“ sind in Tabelle 21 enthalten.

Tabelle 19: Analyse schwerer VTE und VTE‑bezogener Mortalität während der Be­handlungsphase in den Studien RE‑MODEL und RE‑NOVATE zu orthopädischen Eingriffen

Tabelle 20: Analyse der Gesamtzahl der VTE‑Er­eignisse und Gesamtmortalität während der Be­handlungsphase in den Studien RE‑MODEL und RE‑NOVATE zu orthopädischen Eingriffen

Tabelle 21: Anzahl schwerer Blutungen in der RE‑MODEL- und der RE‑NOVATE-Studie nach Be­handlungsgruppe

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern mit ei­nem oder mehreren Risikofak­toren

Der klinische Nachweis für die Wirk­samkeit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ergibt sich aus der RE‑LY-Studie (Randomised Evaluation of Long–term anticoagulant therapy) − ei­ner multizentrischen, multinationalen, ran­do­mi­sier­ten Parallelgruppenstudie mit zwei verblindeten Dosierungen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat (110 mg bzw. 150 mg zweimal täglich) ge­genüber offen gegebenem War­farin bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern mit mäßigem bis hohem Risiko für Schlaganfall und systemische Embolie. Das primäre Ziel dieser Studie war festzustellen, ob Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat hinsichtlich der Verringerung des kombinierten Endpunktes Schlaganfall und systemische Embolie ge­genüber War­farin nicht unterlegen ist. Ebenso wurde die statistische Überlegenheit analysiert.

In der RE‑LY-Studie wurden insgesamt 18 113 Patienten mit ei­nem durchschnittlichen Alter von 71,5 Jahren und ei­nem mittleren CHADS₂‑Score von 2,1 randomisiert. 64 % der Patienten waren männlichen Geschlechts; 70 % waren kaukasischer und 16 % asi­atischer Zugehörigkeit. Bei Patienten, die randomisiert War­farin erhielten, betrug die Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2‑3) im Durchschnitt 64,4 % (Median 67 %).

Die RE‑LY-Studie hat gezeigt, dass Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat bei ei­ner Dosis von 110 mg zweimal täglich hinsichtlich der Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern War­farin nicht unterlegen ist, wobei das Risiko für in­tra­kra­ni­el­le Blutungen, Blutungen insgesamt und schwere Blutungen verringert ist. Die Dosis von 150 mg zweimal täglich vermindert das Risiko für ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle, vaskulären Tod, in­tra­kra­ni­el­le Blutungen und Blutungen insgesamt signifikant ge­genüber War­farin. Die Anzahl an schweren Blutungen war bei dieser Dosierung mit War­farin vergleichbar. Die Myo­kard­infarktrate war unter Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat (110 mg zweimal täglich bzw. 150 mg zweimal täglich) ge­genüber War­farin leicht erhöht (Hazard Ratio 1,29; p = 0,0929 bzw. Hazard Ratio 1,27; p = 0,1240). Mit verbesserter Überwachung des INR‑Wertes verringert sich der be­ob­ach­tete Vorteil von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ge­genüber War­farin.

In den Tabellen 22‑24 sind die Daten der wichtigsten Ergebnisse in der Gesamtpopulation aufgelistet.

Tabelle 22: Erstes Auftreten von Schlaganfall oder systemischer Embolie (primärer Endpunkt) während der Studienphase in der RE‑LY-Studie

% bezieht sich auf die jährliche Er­eignisrate

Tabelle 23: Erstes Auftreten von ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfällen während der Studienphase in der RE‑LY-Studie

% bezieht sich auf die jährliche Er­eignisrate

Tabelle 24: Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität während der Studienphase in der RE‑LY-Studie

% bezieht sich auf die jährliche Er­eignisrate

In den Tabellen 25‑26 sind die Ergebnisse des primären Wirk­samkeits- und Sicherheitsendpunktes in relevanten Patienten-Subgruppen aufgelistet.

Hinsichtlich des primären Endpunktes Schlaganfall/systemische Embolie ergab sich für keine der Patienten-Subgruppen (Alter, Gewicht, Geschlecht, Nierenfunktion, ethnische Zugehörigkeit usw.) ein unterschiedliches Risikoverhältnis ge­genüber War­farin.

Tabelle 25: Hazard Ratio und 95 %-Konfidenzintervall für Schlaganfall/systemische Embolie nach Patienten-Subgruppe

In Bezug auf den primären Sicherheitsendpunkt „schwere Blutungen“ ergab sich ein Zusammenhang zwischen Be­handlungseffekt und Alter. Das relative Blu­tungs­ri­si­ko für Da­bi­ga­tran ge­genüber War­farin erhöhte sich mit dem Alter. Am höchsten war das relative Risiko bei Patienten ≥ 75 Jahren. Die Thrombozytenfunktionshemmer Ace­tylsalicylsäure oder Clo­pi­do­grel führen bei gleichzeitiger Anwendung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat oder mit War­farin in et­wa zu ei­ner Verdopplung der Rate schwerer Blutungen. Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Be­handlungseffekten und Patienten-Subgruppen hinsichtlich Nierenfunktion und CHADS₂‑Score.

Tabelle 26: Hazard Ratio und 95 %-Konfidenzintervall für schwere Blutungen nach Patienten-Subgruppe

RELY‑ABLE (multizentrische Langzeitstudie zur Da­bi­ga­tran-Be­handlung bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern, die an der RE‑LY-Studie teilgenommen hatten)

Die RELY‑ABLE-Studie lieferte zusätzliche Sicherheitsdaten zu ei­ner Patientenkohorte, die die in RE‑LY zugewiesene Da­bi­ga­trandosierung fortführte. Patienten konnten an der RELY‑ABLE-Studie teilnehmen, sofern sie in RE‑LY zum Zeitpunkt der letzten RE‑LY-Studienvisite die Studienbehandlung nicht dauerhaft abgebrochen hatten. In RELY‑ABLE eingeschlossene Patienten erhielten weiterhin doppelt-verblindetes Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat in der initial in der RE‑LY-Studie zugewiesenen Dosierung über einen Zeitraum von bis zu 43 Monaten nach Beendigung der RE‑LY-Studie (mittlere Gesamtbeobachtungszeit der RE‑LY- und RELY‑ABLE-Studie 4,5 Jahre). Es wurden 5 897 Patienten in RELY‑ABLE eingeschlossen. Dies ent­spricht 49 % der Patienten, die ursprünglich in RE‑LY in einen der beiden Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Be­handlungsarme randomisiert wurden und 86 % der grundsätzlich für die Aufnahme in RELY‑ABLE geeigneten Patienten.
Während der zusätzlichen Be­handlung von 2,5 Jahren in RELY‑ABLE (maximale Expositionszeit 6 Jahre; RE‑LY und RELY‑ABLE zusammen) wurde das Langzeit-Sicherheitsprofil von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat für beide untersuchten Dosen (110 mg zweimal täglich bzw. 150 mg zweimal täglich) bestätigt. Es wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Aspekte unter ei­ner Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat be­ob­ach­tet.
Die Rate an klinischen Er­eignissen wie schweren Blutungen oder anderen Blu­tungs­er­eig­nis­sen war konsistent mit der in der RE‑LY-Studie be­ob­ach­teten Rate.

Daten aus nicht interventionellen Studien

In der nicht interventionellen Studie GLORIA‑AF wurden unter klinischen Praxisbedingungen prospektiv (in der zweiten Phase) Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit bei Patienten mit neu diagnostiziertem, nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern unter Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat gesammelt. Die Studie umfasste 4 859 Patienten unter Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat (55 % bekamen 150 mg zweimal täglich, 43 % bekamen 110 mg zweimal täglich und 2 % bekamen 75 mg zweimal täglich). Die Patienten wurden 2 Jahre lang nachbe­ob­ach­tet. Der mittlere CHADS₂- bzw. HAS‑BLED-Score lag bei 1,9 bzw. 1,2. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer unter Therapie betrug 18,3 Monate. Es wurden 0,97 schwere Blutungen pro 100 Patientenjahre be­ob­ach­tet. Pro 100 Patientenjahre traten 0,46 lebensbedrohliche Blutungen, 0,17 Hirnblutungen und 0,60 Magendarmblutungen auf. Es wurden 0,65 Schlaganfälle pro 100 Patientenjahre be­ob­ach­tet.

Zusätzlich war in ei­ner nicht interventionellen Studie (Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157‑164) mit mehr als 134 000 älteren Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern in den USA (mit mehr als 37 500 Patientenjahren an Nachbeobachtungszeit unter Therapie) Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat (84 % der Patienten bekamen 150 mg zweimal täglich, 16 % bekamen 75 mg zweimal täglich) im Vergleich zu War­farin mit ei­nem verringerten Risiko für ischämischen Schlaganfall (Hazard Ratio 0,80, 95 %‑Konfidenzintervall [KI] 0,67‑0,96), in­tra­kra­ni­el­le Blutungen (Hazard Ratio 0,34, KI 0,26‑0,46) und Mortalität (Hazard Ratio 0,86, KI 0,77‑0,96) und ei­nem erhöhten Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen (Hazard Ratio 1,28, KI 1,14‑1,44) assoziiert. Unterschiede bei schweren Blutungen (Hazard Ratio 0,97, KI 0,88‑1,07) wurden nicht be­ob­ach­tet.

Diese Beobachtungen unter klinischen Praxisbedingungen ent­sprechen dem etablierten Sicherheits- und Wirk­samkeitsprofil von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat in der RE‑LY-Studie für diese Indikation.

Patienten, die sich ei­ner perkutanen Ko­ro­nar­in­ter­ven­ti­on (PCI) mit Stent-Einsatz unterzogen

Eine prospektive, ran­do­mi­sier­te, offene Studie (Phase IIIb) mit verblindeter Endpunktbeurteilung (PROBE) wurde mit 2 725 Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern, die sich ei­ner PCI mit Stent-Einsatz unterzogen (RE‑DUAL PCI), zur Evaluation der Dual-Therapie mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat (110 mg oder 150 mg zweimal täglich) plus Clo­pi­do­grel oder Ti­ca­gre­lor (P2Y12‑Antagonist) versus Dreifach-Therapie mit War­farin (angepasst an einen INR-Wert von 2,0‑3,0) plus Clo­pi­do­grel oder Ti­ca­gre­lor und Ace­tylsalicylsäure durchgeführt. Patienten wurden randomisiert und erhielten 110 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zweimal täglich (Dual-Therapie), 150 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zweimal täglich (Dual-Therapie) oder War­farin (Dreifach-Therapie). Ältere Patienten außerhalb der USA (≥ 80 Jahre in allen Ländern, ≥ 70 Jahre in Japan) wurden randomisiert und der mit 110 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat behandelten Dual-Therapiegruppe oder der War­farin-Dreifach-Therapiegruppe zugeteilt. Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus schweren Blutungen (gemäß ISTH-Definition) oder ei­nem klinisch relevanten nicht schweren Blutungsereignis.

Die Inzidenz des primären Endpunktes lag bei 15,4 % (151 Patienten) in der mit 110 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat behandelten Dual-Therapiegruppe, während sie in der War­farin-Dreifach-Therapiegruppe bei 26,9 % (264 Patienten) lag (HR 0,52; 95 %‑KI 0,42‑0,63; p < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p < 0,0001 für Überlegenheit). In der mit 150 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat behandelten Dual-Therapiegruppe lag die Inzidenz bei 20,2 % (154 Patienten), während sie in der ent­sprechenden War­farin-Dreifach-Therapiegruppe bei 25,7 % (196 Patienten) lag (HR 0,72; 95 %‑KI 0,58‑0,88; p < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p = 0,002 für Überlegenheit). Im Rahmen der deskriptiven Analyse stellte sich heraus, dass anhand des TIMI-Scores (Thrombolysis In Myocardial Infarction) eingeordnete schwere Blu­tungs­er­eig­nis­se in beiden mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat behandelten Dual-Therapiegruppen seltener auftraten als in der War­farin-Dreifach-Therapiegruppe: 14 Er­eignisse (1,4 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 110 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, während es 37 Er­eignisse (3,8 %) in der War­farin-Dreifach-Therapiegruppe waren (HR 0,37; 95 %‑KI 0,20‑0,68; p = 0,002), sowie 16 Er­eignisse (2,1 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 150 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, während es 30 Er­eignisse (3,9 %) in der ent­sprechenden War­farin-Dreifach-Therapiegruppe waren (HR 0,51; 95 %‑KI 0,28‑0,93; p = 0,03). Beide Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dual-Therapiegruppen zeigten nied­ri­gere Raten an in­tra­kra­ni­el­len Blutungen als die ent­sprechende War­farin-Dreifach-Therapiegruppe: 3 Er­eignisse (0,3 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 110 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat im Vergleich zu 10 Er­eignissen (1,0 %) in der War­farin-Dreifach-Therapiegruppe (HR 0,30; 95 %‑KI 0,08‑1,07; p = 0,06), sowie 1 Er­eignis (0,1 %) in der Dual-Therapiegruppe mit 150 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat im Vergleich zu 8 Er­eignissen (1,0 %) in der ent­sprechenden War­farin-Dreifach-Therapiegruppe (HR 0,12; 95 %‑KI 0,02‑0,98; p = 0,047). Die Inzidenz des zu­sam­men­ge­setzten Wirk­samkeitsendpunktes (Tod, thromboembolische Er­eignisse [Myo­kard­infarkt, Schlaganfall oder systemische Embolie] oder ungeplante Revaskularisation) in den zwei Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dual-Therapiegruppen war kombiniert derjenigen der War­farin-Dreifach-Therapiegruppe nicht unterlegen (13,7 % bzw. 13,4 %; HR 1,04; 95 %‑KI 0,84‑1,29; p = 0,0047 für Nichtunterlegenheit). Es gab keine statistischen Unterschiede bei den Einzelkomponenten der Wirk­samkeitsendpunkte zwischen den jeweiligen Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dual-Therapiegruppen und der War­farin-Dreifach-Therapie.

Diese Studie zeigte, dass die Dual-Therapie, be­ste­hend aus Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und ei­nem P2Y12‑Antagonisten, bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern, die sich ei­ner PCI mit Stent-Einsatz unterzogen, das Blu­tungs­ri­si­ko im Vergleich zur War­farin-Dreifach-Therapie signifikant senkte, bei Nichtunterlegenheit der kombinierten thromboembolischen Er­eignisse.

Be­handlung von TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Therapie)

Die Wirk­samkeit und Sicherheit wurden in zwei multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Replikationsstudien im Parallelgruppendesign (RE‑COVER und RE‑COVER II) untersucht. In diesen Studien wurde Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat (150 mg zweimal täglich) mit War­farin (Ziel-INR 2,0‑3,0) bei Patienten mit aku­ter TVT und/oder LE verglichen. Das Primärziel dieser Studien war die Beurteilung der Nichtunterlegenheit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ge­genüber War­farin hinsichtlich des Erreichens des primären Endpunkts, ei­ner Kombination aus rezidivierender symptomatischer TVT und/oder LE und assoziierter Mortalität innerhalb der 6‑monatigen Be­handlungsphase.

Insgesamt wurden 5 153 Patienten in die gepoolten Studien RE‑COVER und RE‑COVER II randomisiert, 5 107 Patienten wurden behandelt.

Die Be­hand­lungs­dauer mit fix dosiertem Da­bi­ga­tran betrug 174 Tage ohne Ge­rinnungskontrolle. Bei den für War­farin ran­do­mi­sier­ten Patienten betrug der mediane Prozentsatz der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2,0‑3,0) 60,6 %.

Die Studien zeigten, dass die Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 150 mg zweimal täglich ge­genüber der Be­handlung mit War­farin nicht unterlegen war (Nichtunterlegenheitsspanne: RE‑COVER und RE‑COVER II: 3,6 für die Risikodifferenz und 2,75 für die Hazard Ratio).

Tabelle 27: Analyse der primären und sekundären Wirk­samkeitsendpunkte (VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungsphase für die gepoolten Studien RE‑COVER und RE‑COVER II

Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (TVT/LE-Prävention)

Zwei ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Parallelgruppenstudien wurden an Patienten durchgeführt, die zuvor eine Antikoagulationstherapie erhalten hatten. In die War­farin-kontrollierte Studie RE‑MEDY wurden Patienten aufgenommen, die bereits seit 3 bis 12 Monaten behandelt worden waren und eine wei­te­re Antikoagulation benötigten; an RE‑SONATE, der placebokontrollierten Studie, nahmen Patienten teil, die bereits seit 6 bis 18 Monaten Vi­ta­min‑K-In­hi­bi­toren erhielten.

Ziel der RE‑MEDY-Studie war der Vergleich der Sicherheit und Wirk­samkeit von oralem Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat (150 mg zweimal täglich) mit War­farin (Ziel-INR 2,0‑3,0) als Langzeitbehandlung und Prävention von rezidivierenden symptomatischen TVT und/oder LE. Insgesamt wurden 2 866 Patienten randomisiert und 2 856 Patienten wurden behandelt. Die Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Therapie dauerte 6 bis 36 Monate (Median: 534 Tage). Bei den für War­farin ran­do­mi­sier­ten Patienten betrug der mediane Prozentsatz der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2,0‑3,0) 64,9 %.

RE‑MEDY zeigte, dass die Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 150 mg zweimal täglich der Be­handlung mit War­farin nicht unterlegen war (Nichtunterlegenheitsspanne: 2,85 für die Hazard Ratio und 2,8 für die Risikodifferenz).

Tabelle 28: Analyse der primären und sekundären Wirk­samkeitsendpunkte (VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungsphase für die RE‑MEDY-Studie

Ziel der RE‑SONATE-Studie war die Beurteilung der Überlegenheit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ge­genüber Placebo als Prävention von rezidivierenden symptomatischen TVT und/oder LE bei Patienten, die bereits 6 bis 18 Monate mit Vi­ta­min‑K-Antagonisten behandelt worden waren. Als Therapie war Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 150 mg zweimal täglich über 6 Monate ohne Ge­rinnungskontrolle vorgesehen.

RE‑SONATE zeigte die Überlegenheit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ge­genüber Placebo als Prävention von rezidivierenden symptomatischen TVT/LE (einschließlich ungeklärter Todesfälle) mit ei­ner Risikoreduktion von 5,6 % auf 0,4 % (92 % relative Risikoreduktion auf Grundlage der Hazard Ratio) während der Be­handlungsphase (p < 0,0001). Alle Sekundär- und Sensitivitätsanalysen des primären Endpunkts und alle sekundären Endpunkte zeigten eine Überlegenheit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ge­genüber Placebo.

Die Studie beinhaltete eine 12‑monatige Nachbeobachtungsphase nach Therapieende. Nach Absetzen der Prüfmedikation hielt die Wirkung bis zum Ende der Nachbeobachtungsphase an, was darauf hindeutet, dass der initiale Be­handlungseffekt von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat erhalten blieb. Es wurde kein Rebound-Effekt be­ob­ach­tet. Am Ende der Nachbeobachtungsphase betrug der Prozentsatz der VTE‑Er­eignisse bei Patienten unter Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 6,9 % im Vergleich zu 10,7 % in der Placebo-Grup­pe (Hazard Ratio 0,61 (95 %‑KI 0,42‑0,88), p = 0,0082).

Tabelle 29: Analyse der primären und sekundären Wirk­samkeitsendpunkte (VTE ist eine Kombination aus TVT und/oder LE) bis zum Ende der Nachbehandlungsphase für die RE‑SONATE-Studie

Klinische Studien zur Prävention von Thromboembolie bei Patienten mit künstlichen Herzklappen

In ei­ner Phase‑II-Studie wurden Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und War­farin an insgesamt 252 Patienten mit kürzlich durchgeführtem chirurgischem Ersatz ei­ner mechanischen Herzklappe (d. h. während des aktuellen Klinikaufenthaltes) sowie bei Patienten mit chirurgischem Ersatz ei­ner mechanischen Herzklappe vor mehr als drei Monaten untersucht. Es wurden mehr thromboembolische Er­eignisse (hauptsächlich Schlaganfall und symptomatische/asymptomatische Thrombenbildung an der künstlichen Herzklappe) und mehr Blu­tungs­er­eig­nis­se unter Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat im Vergleich zu War­farin be­ob­ach­tet. Bei Patienten in der frühen postoperativen Phase zeigten sich schwere Blutungen vorwiegend in Form hämorrhagischer Perikardergüsse, besonders bei Patienten, die mit der Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kurz (d. h. am Tag 3) nach dem chirurgischen Ersatz ei­ner mechanischen Herzklappe begannen (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken
Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern mit ei­nem oder mehreren Risikofak­toren

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Pradaxa eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet der Primärprävention von VTE bei Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz und im Anwendungsgebiet der Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vor­hof­flim­mern gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Be­handlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Die Studie DIVERSITY wurde durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat im Rahmen der Be­handlung von VTE bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren im Vergleich zur Standardtherapie nachzuweisen. Es handelte sich um eine offene, ran­do­mi­sier­te Nichtunterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen. Die in die Studie aufgenommenen Patienten wurden nach ei­nem 2:1‑Schema randomisiert der Be­handlung mit ei­ner dem Alter ange­mes­senen Darreichungsform (Kapseln, überzogenes Granulat oder Lösung zum Einnehmen) von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat (in alters- und körpergewichtsabhängiger Dosierung) oder der Standardtherapie in Form von niedermolekularen He­pa­rinen oder Vi­ta­min‑K-Antagonisten oder Fon­da­pa­ri­nux (1 Patient, 12 Jahre alt) zugewiesen. Der primäre Endpunkt setzte sich zusammen aus der vollständigen Auflösung von Thromben, der Abwesenheit rezidivierender VTE und der Abwesenheit von Mortalität im Zusammenhang mit VTE. Zu den Ausschlusskriterien zählten aktive Meningitis, En­ze­pha­li­tis und in­tra­kra­ni­el­ler Abszess.
Insgesamt wurden 267 Patienten randomisiert. Davon wurden 176 Patienten mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und 90 Patienten mit der Standardtherapie behandelt (1 ran­do­mi­sier­ter Patient wurde nicht behandelt). 168 Patienten waren 12 bis unter 18 Jahre alt, 64 Patienten waren 2 bis unter 12 Jahre alt und 35 Patienten waren unter 2 Jahre alt.
Von den 267 ran­do­mi­sier­ten Patienten erfüllten in der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Grup­pe 81 Patienten (45,8 %) und in der Standardtherapie-Grup­pe 38 Patienten (42,2 %) die Kriterien des zu­sam­men­ge­setzten primären Endpunkts (vollständige Auflösung von Thromben, Abwesenheit rezidivierender VTE und Abwesenheit VTE‑bedingter Mortalität). Die ent­sprechende Differenz zwischen den Raten belegte die Nichtunterlegenheit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ge­genüber der Standardtherapie. Im Allgemeinen wurden auch in den einzelnen Subgruppen konsistente Ergebnisse be­ob­ach­tet: Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Be­handlungseffekten in den nach Alter, Geschlecht, Region und Bestehen bestimmter Risikofak­toren unterteilten Subgruppen. In den drei ver­schie­de­nen Altersstrata betrug der An­teil der Patienten in der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat- bzw. der Standardtherapie-Grup­pe, die den primären Wirk­samkeitsendpunkt erreichten, bei den Patienten von der Geburt bis zum Alter von < 2 Jahren 13/22 (59,1 %) bzw. 7/13 (53,8 %), bei den Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren 21/43 (48,8 %) bzw. 12/21 (57,1 %) und bei den Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 47/112 (42,0 %) bzw. 19/56 (33,9 %).
Vom Bewertungsgremium bestätigte schwere Blutungen wurden in der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Grup­pe bei 4 Patienten (2,3 %) und in der Standardtherapie-Grup­pe bei 2 Patienten (2,2 %) gemeldet. Im Hinblick auf den Zeitpunkt der ersten schweren Blutung bestand kein statistisch signifikanter Unterschied. Im Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Arm hatten 38 Patienten (21,6 %) und im Standardtherapie-Arm 22 Patienten (24,4 %) eine vom Bewertungsgremium bestätigte Blutung beliebigen Schwe­re­gra­des, wobei die meisten als leicht eingestuft wurden. Den kombinierten Endpunkt aus vom Bewertungsgremium bestätigter schwerer Blutung oder klinisch relevanter nicht schwerer Blutung (während der Be­handlung) erreichten in der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Grup­pe 6 Patienten (3,4 %) und in der Standardtherapie-Grup­pe 3 Patienten (3,3 %).

Zur Bewertung der Sicherheit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat im Rahmen der Prävention rezidivierender VTE bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren wurde eine offene, multizentrische Phase‑III-Studie mit einarmiger, prospektiver Sicherheitskohorte (1160.108) durchgeführt. Für die Teilnahme an der Studie geeignet waren Patienten, die nach Abschluss der initialen Be­handlung wegen ei­nes bestätigten VTE (über mindestens 3 Monate) oder nach Abschluss der Studie DIVERSITY aufgrund des Bestehens ei­nes klinischen Risikofak­tors eine wei­te­re Antikoagulation benötigten. Die geeigneten Patienten erhielten eine dem Alter ange­mes­sene Darreichungsform (Kapseln, überzogenes Granulat oder Lösung zum Einnehmen) von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat in alters- und körpergewichtsabhängiger Dosierung, bis der klinische Risikofak­tor nicht länger bestand oder über maximal 12 Monate. Primäre Endpunkte der Studie waren das Wiederauftreten ei­nes VTE, schwere und leichte Blutungen und die Mortalität (insgesamt und im Zusammenhang mit thrombotischen oder thromboembolischen Er­eignissen) nach 6 und 12 Monaten. Die Endpunktereignisse wurden von ei­nem unabhängigen, verblindeten Bewertungsgremium beurteilt.
Insgesamt wurden 214 Patienten in die Studie aufgenommen. Davon entfielen 162 Patienten auf das Altersstratum 1 (Alter von 12 bis unter 18 Jahren), 43 Patienten auf das Altersstratum 2 (Alter von 2 bis unter 12 Jahren) und 9 Patienten auf das Altersstratum 3 (von der Geburt bis zum Alter von unter 2 Jahren). Während der Be­handlungsphase trat innerhalb der ersten 12 Monate nach Be­handlungsbeginn bei 3 Patienten (1,4 %) ein vom Bewertungsgremium bestätigtes rezidivierendes VTE auf. Vom Bewertungsgremium bestätigte Blutungen wurden während der ersten 12 Monate der Be­handlungsphase bei 48 Patienten (22,5 %) verzeichnet. Die meisten Blutungen waren leicht. Bei 3 Patienten (1,4 %) trat innerhalb der ersten 12 Monate eine vom Bewertungsgremium bestätigte schwere Blutung auf. Bei 3 Patienten (1,4 %) wurde innerhalb der ersten 12 Monate eine vom Bewertungsgremium bestätigte klinisch relevante nicht schwere Blutung verzeichnet. Todesfälle traten während der Be­handlung nicht auf. Innerhalb der ersten 12 Monate der Be­handlungsphase entwickelten 3 Patienten (1,4 %) ein postthrombotisches Syn­drom (PTS) oder eine Verschlechterung ei­nes PTS.

Nach oraler Anwendung wird Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat rasch und vollständig in Da­bi­ga­tran, die aktive Form im Plasma, umgewandelt. Die Aufspaltung des Prodrugs Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat durch Es­te­ra­se-katalysierte Hy­drolyse in den aktiven Wirkstoff Da­bi­ga­tran stellt den vorherrschenden Stoffwechselvor­gang dar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Da­bi­ga­tran nach oraler Anwendung von Pradaxa lag et­wa bei 6,5 %.
Nach oraler Gabe von Pradaxa an gesunde Probanden ist das pharmakokinetische Profil von Da­bi­ga­tran durch einen raschen Anstieg der Plasmakon­zentration gekennzeichnet, wobei C_max innerhalb von 0,5 und 2,0 Stunden nach der Einnahme erreicht wird.

Resorption

Eine Studie zur Beurteilung der postoperativen Resorption von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, 1‑3 Stunden nach der Operation gegeben, ergab im Vergleich zu gesunden Probanden eine relativ langsame Resorption mit ei­nem ebenmäßigen Plasmakon­zentrationszeitprofil ohne hohe maximale Plasmakon­zentrationen. Die maximalen Plasmakon­zentrationen werden 6 Stunden nach der Anwendung im postoperativen Intervall erreicht; dies ist auf von der oralen Formulierung des Arzneimit­tels unabhängige Faktoren wie Anästhesie, gas­tro­in­tes­ti­nale Parese und Auswirkungen der Operation zurückzuführen. In ei­ner wei­te­ren Studie wurde nachgewiesen, dass eine langsame und verzögerte Resorption nor­mal­erweise nur am Tag des Eingriffs selbst vorliegt. An den folgenden Tagen wird Da­bi­ga­tran rasch resorbiert, mit maximalen Plasmakon­zentrationen 2 Stunden nach Einnahme.

Mahlzeiten beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat nicht, verzögern jedoch die Zeit bis zur maximalen Plasmakon­zentration um 2 Stunden.

C_max und die AUC waren dosisproportional.

Die orale Bioverfügbarkeit kann ge­genüber der Formulierung der Referenzkapsel nach ei­ner Einzeldosis um 75 % und im Steady State um 37 % erhöht sein, wenn die Pel­lets ohne die Hypro­mel­lo­se-Kapselhülle eingenommen werden. Daher sollte die Unversehrtheit der Hypro­mel­lo­se-Kapsel in der klinischen Anwendung immer gewährleistet sein, um eine unbeabsichtigte Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Eine nied­rige (34‑35 %) kon­zentrationsunabhängige Bindung von Da­bi­ga­tran an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne wurde be­ob­ach­tet. Das Verteilungsvolumen von Da­bi­ga­tran in Höhe von 60‑70 l übersteigt das Volumen des Körperwassers, was auf eine mäßige Verteilung von Da­bi­ga­tran ins Ge­we­be schließen lässt.

Biotransformation

Metabolismus und Ausscheidung von Da­bi­ga­tran wurden nach einmaliger intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Da­bi­ga­tran bei gesunden männlichen Probanden untersucht. Nach intravenöser Gabe wurde die von Da­bi­ga­tran ausgehende Radioaktivität hauptsächlich über den Urin eliminiert (85 %). Insgesamt 6 % der gegebenen Dosis wurden über die Faeces ausgeschieden. Die Rückgewinnungsrate der Gesamtradioaktivität betrug nach 168 Stunden 88‑94 % der gegebenen Dosis.
Durch Konjugation entstehen aus Da­bi­ga­tran pharmakologisch wirksame Acylglucuronide. Es liegen vier Positionsisomere (und zwar 1‑O‑, 2‑O‑, 3‑O‑ und 4‑O-Acylglucuronid) vor, von denen jedes weni­ger als 10 % des Gesamtdabigatrans im Plasma ausmacht. Spu­ren anderer Metaboliten waren lediglich bei Verwendung hoch empfindlicher Analysemethoden nachweisbar. Da­bi­ga­tran wird hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Die Rate ent­spricht mit ca. 100 ml/min der glomerulären Filtrationsrate.

Elimination

Die Plasmakon­zentration von Da­bi­ga­tran sank biexponentiell mit ei­ner mittleren ter­mi­na­len Halbwertszeit von 11 Stunden bei gesunden älteren Probanden. Nach Mehrfachdosierung wurde eine ter­mi­na­le Halbwertszeit von ca. 12‑14 Stunden ge­mes­sen. Die Halbwertszeit war dosisunabhängig. Bei beeinträchtigter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit verlängert (siehe Tabelle 30).

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz
In Phase‑I-Studien betrug die Da­bi­ga­tran-Exposition (AUC) nach oraler Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat bei erwachsenen Probanden mit mit­telgradiger Niereninsuffizienz (CrCl zwischen 30 und 50 ml/min) et­wa das 2,7fache verglichen mit der Exposition bei Probanden ohne Niereninsuffizienz.

Bei ei­ner geringen Zahl von erwachsenen Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 10‑30 ml/min) war die Da­bi­ga­tran-Exposition (AUC) et­wa sechsmal höher und die Halbwertszeit et­wa zweimal länger als bei Patienten ohne Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Tabelle 30: Halbwertszeit des Gesamtdabigatrans bei gesunden Probanden und Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Zusätzlich wurde die Exposition ge­genüber Da­bi­ga­tran (nied­rigste und höchste Kon­zen­tra­tion) im Rahmen ei­ner prospektiven, offenen, ran­do­mi­sier­ten pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern und stark eingeschränkter Nierenfunktion (definiert als Krea­tinin-Clearance [CrCl] 15‑30 ml/min), die zweimal täglich 75 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat erhielten, beurteilt.
Dieses Dosierungsschema führte zu ei­nem geometrischen Mittel der Talkon­zentration von 155 ng/ml (Variationskoeffizient: 76,9 %), die unmit­telbar vor der Ver­ab­rei­chung der nächsten Dosis ge­mes­sen wurde, und zu ei­nem geometrischen Mittel der Spitzenkon­zentration von 202 ng/ml (Variationskoeffizient: 70,6 %) bei Messung zwei Stunden nach der letzten Dosisgabe.

Die Elimination von Da­bi­ga­tran im Rahmen ei­ner Hämodialyse-Be­handlung wurde bei 7 erwachsenen Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz ohne Vor­hof­flim­mern untersucht. Die Dialyse wurde mit ei­ner Dialy­satflussrate von 700 ml/min über 4 Stunden und mit ei­ner Blutflussrate von entweder 200 ml/min oder 350‑390 ml/min durchgeführt. Die freie Kon­zen­tra­tion bzw. die Gesamtkon­zentration von Da­bi­ga­tran konnte dadurch um 50‑60 % re­du­ziert werden. Die Men­ge des durch die Dialyse eliminierten Arzneimit­tels verhält sich bis zu ei­ner Blutflussrate von 300 ml/min proportional zur Blutflussrate. Die gerinnungshemmende Aktivität von Da­bi­ga­tran verringerte sich mit abnehmenden Plasmakon­zentrationen und die PK/PD‑Be­ziehung wurde durch die Hämodialyse nicht beeinträchtigt.

In der RE‑LY-Studie lag die mediane CrCl bei 68,4 ml/min. Bei fast der Hälfte der RE‑LY-Patienten (45,8 %) lag die CrCl bei > 50 bis < 80 ml/min. Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30‑50 ml/min) war der Da­bi­ga­tran-Plasmaspiegel im Durchschnitt vor Einnahme um das 2,29fache bzw. nach Einnahme um das 1,81fache höher als bei Patienten ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl ≥ 80 ml/min).

Die mediane CrCl in der RE‑COVER-Studie betrug 100,3 ml/min. Bei 21,7 % der Patienten lag eine leichte Niereninsuffizienz vor (CrCl > 50 bis < 80 ml/min), bei 4,5 % der Patienten eine mit­telgradige Niereninsuffizienz (CrCl 30‑50 ml/min). Bei Patienten mit leichter und mit­telgradiger Niereninsuffizienz waren im Steady State die Plasmakon­zentrationen vor Ver­ab­rei­chung von Da­bi­ga­tran durchschnittlich um das 1,7fache bzw. das 3,4fache höher als bei Patienten mit ei­ner CrCl > 80 ml/min. In RE‑COVER II wurden ähnliche CrCl-Werte ge­mes­sen.

Die mediane CrCl in der RE‑MEDY-Studie betrug 99,0 ml/min und in der RE‑SONATE-Studie 99,7 ml/min. Bei 22,9 % bzw. 22,5 % der Patienten in RE‑MEDY bzw. RE‑SONATE betrug die CrCl > 50 bis < 80 ml/min, und bei 4,1 % bzw. 4,8 % lag die CrCl zwischen 30 und 50 ml/min.

Ältere Patienten
Spezielle Phase‑I-Studien zur Pharmakokinetik mit älteren Probanden ergaben eine Steigerung der AUC von 40‑60 % und eine Erhöhung von C_max um mehr als 25 % im Vergleich zu jungen Probanden.
Der Alterseffekt auf die Da­bi­ga­tran-Exposition wurde in der RE‑LY-Studie bestätigt. Der Talspiegel war bei Patienten ≥ 75 Jahre um ca. 31 % höher, bei Patienten < 65 Jahre um ca. 22 % nied­ri­ger als bei Patienten zwischen 65 und 75 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Beeinträchtigung der Le­berfunktion
Bei 12 erwachsenen Probanden mit mit­telgradiger Le­berinsuffizienz (Child‑Pugh B) wurde im Vergleich zu 12 Kontrollen keine Veränderung der Da­bi­ga­tran-Exposition festgestellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Körpergewicht
Der Da­bi­ga­tran-Talspiegel war erwachsenen bei Patienten > 100 kg ca. 20 % nied­ri­ger als bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 50‑100 kg. Die Mehrzahl der Patienten (80,8 %) lag im Bereich von ≥ 50 kg und < 100 kg, in diesem Bereich waren keine eindeutigen Unterschiede festzustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Für erwachsene Patienten < 50 kg liegen begrenzte klinische Daten vor.

Geschlechtsspezifische Unterschiede
Die Wirkstoffexposition war bei weib­li­chen Patienten in den Studien zur Primärprävention von VTE et­wa 40‑50 % höher. Eine Dosis­an­pas­sung wird nicht empfohlen. Bei weib­li­chen Patienten mit Vor­hof­flim­mern waren der Talspiegel und der Spiegel nach Einnahme durchschnittlich 30 % höher. Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Ethnische Zugehörigkeit
Hinsichtlich Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Da­bi­ga­tran wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanoamerikanischen, japanischen und chi­nesischen Patienten be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche
Die orale Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ent­sprechend dem nach Protokoll definierten Dosierungsalgorithmus führte zu ei­ner Exposition innerhalb des bei Erwachsenen mit TVT/LE be­ob­ach­teten Bereichs. Basierend auf der gepoolten Analyse pharmakokinetischer Daten aus den Studien DIVERSITY und 1160.108 lag die be­ob­ach­tete Talexposition bei Kindern und Jugendlichen mit VTE im Alter von 0 bis < 2 Jahren, 2 bis < 12 Jahren bzw. 12 bis < 18 Jahren im geometrischen Mittel bei 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml bzw. 99,1 ng/ml.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In‑vitro-Wechselwirkungsstudien ergaben keine Inhibition oder Induktion der wichtigsten Isoenzyme von Cytochrom P450. Dies wurde im Rahmen von In‑vivo-Studien mit gesunden Probanden bestätigt, bei denen keine Wechselwirkungen mit den folgenden Wirk­stof­fen auftraten: Ator­va­sta­tin (CYP3A4), Di­go­xin (P‑Glykoprotein-Transporterwechselwirkung) und Di­clo­fenac (CYP2C9).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe be­ob­ach­teten Effekte waren auf die übersteigerte pharmakodynamische Wirkung von Da­bi­ga­tran zurückzuführen.

Bei 70 mg/kg (ent­sprechend dem 5fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form ei­ner Abnahme der Implantationen und ei­nes Anstiegs der Präimplantationsverluste be­ob­ach­tet. Bei Gabe maternal toxischer Dosen (ent­sprechend dem 5‑10fachen der Plasmaexposition bei Patienten) an Ratten und Ka­nin­chen war eine Verminderung des Körpergewichts und der Lebensfähigkeit der Feten, einhergehend mit ei­nem Anstieg fe­taler Missbildungen, zu verzeichnen. In der Prä-/Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (ent­sprechend ei­ner 4fach hö­he­ren Plasmaexposition, als sie bei Patienten zu beobachten ist) eine Zunahme der fe­talen Mortalität festgestellt.

In ei­ner an juvenilen Han-Wis­tar-Ratten durchgeführten Toxizitätsstudie war die Mortalität mit Blutungen bei ähnlichen Expositionen assoziiert, bei denen Blutungen auch bei adulten Tieren be­ob­ach­tet worden waren. Sowohl bei adulten als auch bei juvenilen Ratten wird angenommen, dass die Mortalität mit der übersteigerten pharmakologischen Ak­ti­vi­tät von Da­bi­ga­tran in Kombination mit den bei der Ver­ab­rei­chung und Handhabung ausgeübten mechanischen Kräften in Zusammenhang steht. Die Daten aus der juvenilen Toxizitätsstudie deuteten weder auf eine erhöhte Sensitivität hinsichtlich der Toxizität noch auf eine für juvenile Tiere spezifische Toxizität hin.

In toxikologischen Untersuchungen über die gesamte Lebensdauer von Ratten und Mäusen ergab sich bei ei­ner Maximaldosis bis zu 200 mg/kg kein Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial von Da­bi­ga­tran.

Da­bi­ga­tran, der Wirkstoff von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Mesilat, ist in der Umwelt persistent.

Kap­sel­in­halt
Wein­säu­re (Ph.Eur.)
Arabisches Gum­mi
Hypro­mel­lo­se
Di­me­ti­con 350
Tal­kum
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (Ph.Eur.)

Kapselhülle
Car­ra­gee­nan (Ph.Eur.)
Ka­li­um­chlo­rid
Ti­tan­di­oxid
In­di­go­car­min
Hypro­mel­lo­se

Schwar­ze Druckfarbe
Schel­lack (ent­wachst)
Ei­sen(II,III)‑oxid
Ka­li­um­hy­dro­xid

Nicht zutreffend.

Blisterpackung und Flasche

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche ist das Arzneimit­tel innerhalb von 4 Monaten zu verbrauchen.

Blisterpackung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Flasche

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.
Die Flasche fest verschlossen halten.

Perforierte Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen zu 10 × 1 Hartkapsel. Eine Faltschachtel enthält 10, 30 oder 60 Hartkapseln.
Mehrfachpackungen mit 3 Packungen zu je 60 × 1 Hartkapsel (180 Hartkapseln). Eine Einzelpackung der Mehrfachpackung enthält 6 perforierte Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen zu 10 × 1 Hartkapsel.
Mehrfachpackungen mit 2 Packungen zu je 50 × 1 Hartkapsel (100 Hartkapseln). Eine Einzelpackung der Mehrfachpackung enthält 5 perforierte Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen zu 10 × 1 Hartkapsel.
Weiße, perforierte Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen zu 10 × 1 Hartkapsel. Eine Faltschachtel enthält 60 Hartkapseln.

Polypropylen-Flasche mit Schraubdeckel mit 60 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Bei der Entnahme der Pradaxa-Kapseln aus der Blisterpackung sollten die folgenden Anweisungen beachtet werden:

• Es sollte eine einzelne Blisterpackung an der perforierten Linie von dem Blisterpackung-Fo­lienstreifen abgerissen werden.

• Die rückseitige Fo­lie sollte abgezogen und die Kapsel entnommen werden.

• Die Hartkapseln sollten nicht durch die Fo­lie der Blisterpackung gedrückt werden.

• Die Fo­lie der Blisterpackung sollte erst dann abgezogen werden, wenn eine Hartkapsel benötigt wird.

Bei der Entnahme ei­ner Hartkapsel aus der Flasche sollten die folgenden Anweisungen beachtet werden:

• Zum Öffnen den Deckel drücken und drehen.

• Nach Entnahme ei­ner Kapsel sollte der Deckel sofort wieder auf die Flasche aufgesetzt und die Flasche fest verschlossen werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.