MicardisPlus® 80 mg/25 mg Tabletten

Be­handlung der essentiellen Hypertonie.

Die fixe Dosiskombination MicardisPlus (80 mg Tel­mi­sar­tan/25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid [HCTZ]) wird an­ge­wendet bei Erwachsenen, deren Blutdruck mit MicardisPlus 80 mg/12,5 mg (80 mg Tel­mi­sar­tan/12,5 mg HCTZ) nicht aus­reichend kontrolliert ist, oder Erwachsenen, die zuvor mit den Einzelbestandteilen Tel­mi­sar­tan und HCTZ stabil eingestellt wurden.

Dosierung
Die fixe Dosiskombination sollte von Patienten eingenommen werden, deren Blutdruck mit Tel­mi­sar­tan allein nicht aus­reichend kontrolliert ist. Eine individuelle Dosistitration mit jeder Einzelkomponente wird vor der Umstellung auf die fixe Dosiskombination empfohlen. Falls klinisch ange­mes­sen, kann ein direkter Wechsel von der Mo­notherapie zur fixen Kombination in Betracht gezogen werden.

• MicardisPlus 80 mg/25 mg kann 1 × täglich bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruck mit MicardisPlus 80 mg/12,5 mg nicht aus­reichend kontrolliert ist, oder Patienten, die zuvor mit den Einzelbestandteilen Tel­mi­sar­tan und HCTZ stabil eingestellt wurden.

MicardisPlus ist auch in den Dosisstärken 40 mg/12,5 mg und 80 mg/12,5 mg erhältlich.

Ältere Patienten
Eine Anpassung der Dosis ist bei älteren Patienten nicht notwendig.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Er­fahrungen bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion sind begrenzt, weisen aber nicht auf unerwünschte Wirkungen auf die Nieren hin. Eine Dosis­an­pas­sung wird nicht als erforderlich angesehen. Eine regelmäßige Überprüfung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund der Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Komponente ist die fixe Dosiskombination bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance < 30 ml/min) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Tel­mi­sar­tan wird nicht durch Hämofiltration aus dem Blut entfernt und ist nicht dialysierbar.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion sollte MicardisPlus mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Dosierung von Tel­mi­sar­tan sollte die 1 × tägliche Gabe von 40 mg nicht überschreiten. Die fixe Dosiskombination ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Thiazide sollten bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von MicardisPlus bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Die Anwendung von MicardisPlus bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

Art der Anwendung
MicardisPlus Ta­blet­ten sind für die 1 × tägliche orale Anwendung vorgesehen und sollten mit Flüs­sig­keit im Ganzen geschluckt werden. MicardisPlus kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimit­tels
MicardisPlus sollte aufgrund der hygroskopischen Eigenschaften der Ta­blet­ten in der unge­öff­neten Blisterpackung aufbewahrt werden. Die Ta­blet­ten sollten erst kurz vor der Einnahme aus der Blisterpackung entnommen werden (siehe Abschnitt 6.6).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen andere Sulfonamid‑Derivate (da HCTZ ein Sulfonamid‑Derivat ist)

• Zweites und drittes Schwangerschaftsdrittel (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• Cholestase und obstruktive Gallenfunktionsstörungen

• Schwere Le­berfunktionsstörung

• Schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance < 30 ml/min), Anurie

• Refraktäre Hypokaliämie, Hyper­kalz­ämie

Die gleichzeitige Anwendung von Tel­mi­sar­tan/HCTZ mit Alis­ki­ren‑haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Schwangerschaft
Eine Angiotensin‑II‑Rezeptorblocker‑Therapie darf nicht während ei­ner Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf alterna­ti­ve antihypertensive Be­handlungen mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen ‑ es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit Angiotensin‑II‑Rezeptorblockern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit Angiotensin‑II‑Rezeptorblockern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Da Tel­mi­sar­tan überwiegend über die Galle ausgeschieden wird, darf Tel­mi­sar­tan/HCTZ nicht bei Patienten mit Cholestase, obstruktiven Gallenfunktionsstörungen oder schwerer Le­berinsuffizienz an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei diesen Patienten kann eine eingeschränkte hepatische Clearance für Tel­mi­sar­tan erwartet werden.

Zusätzlich sollte Tel­mi­sar­tan/HCTZ bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung oder progressiver Le­bererkrankung mit Vorsicht angewandt werden, da bereits geringfügige Änderungen im Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lyt­haus­halt ein Le­berkoma auslösen kön­nen. Es liegen keine klinischen Er­fahrungen mit Tel­mi­sar­tan/HCTZ bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung vor.

Renovaskuläre Hypertonie
Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Stenose der Nierenarterie bei funktioneller Einzelniere, die mit Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko ei­ner schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nie­ren­trans­plan­tation
Tel­mi­sar­tan/HCTZ darf nicht bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.3) angewandt werden. Es liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von Tel­mi­sar­tan/HCTZ bei Patienten mit ei­ner kurz zurückliegenden Nie­ren­trans­plan­tation vor. Die Er­fahrungen mit Tel­mi­sar­tan/HCTZ bei Patienten mit leichten bis mit­tel­schwe­ren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen sind begrenzt, daher wird eine regelmäßige Kontrolle der Ka­li­um-, Krea­tinin- und Harnsäure-Serumspiegel empfohlen. Eine mit Thiaziddiuretika einhergehende Azotämie kann bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen auftreten.
Tel­mi­sar­tan wird nicht durch Hämofiltration aus dem Blut entfernt und ist nicht dialysierbar.

Patienten mit Volumen- und/oder Na­tri­ummangel
Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Na­tri­ummangel aufgrund ei­ner hochdosierten Diuretikabehandlung, salzarmer Kost, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Solche Umstände, insbesondere Volumen- und/oder Na­tri­ummangel, sind vor der Anwendung von MicardisPlus auszuglei­chen.
Bei der Anwendung von HCTZ wurden Einzelfälle von Hypo­na­tri­ämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen (Übelkeit, zunehmende Des­ori­en­tiert­heit, Apathie) be­ob­ach­tet.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hem­mern, Angiotensin‑II-Rezeptorblockern oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hem­mern, Angiotensin‑II-Rezeptorblockern oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE‑Hem­mer und Angiotensin‑II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Andere Umstände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zu Grunde liegender Nierenerkrankung, einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se), wurde eine Be­handlung mit Arzneimit­teln, die dieses System beeinflussen, mit aku­ter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen ei­nem aku­ten Nie­ren­ver­sa­gen in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Primärer Aldosteronismus
Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Tel­mi­sar­tan/HCTZ nicht empfohlen.

Aorten- und Mi­tral­klap­pen­ste­no­se, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Metabolische und endokrine Wirkungen
Die Be­handlung mit Thiaziden kann die Glu­co­se‑Toleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern kann unter ei­ner Be­handlung mit In­su­lin oder Antidiabetika sowie mit Tel­mi­sar­tan eine Hypo­gly­kä­mie auftreten. Eine Überwachung des Blutzuckers sollte daher bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden; eine Dosis­an­pas­sung von In­su­lin oder Antidiabetika kann erforderlich sein, wenn angezeigt. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich unter der Be­handlung mit Thiaziden manifestieren.

Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurde mit der diuretischen Thiazid‑Therapie in Zusammenhang gebracht; jedoch wurden nur geringe oder keine Wirkungen bei der im Arzneimit­tel enthaltenen Dosis von 12,5 mg berichtet.
Bei einigen Patienten kann es unter Thiazid‑Therapie zu ei­ner Hyperurikämie kommen oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Elek­tro­lyt­stö­run­gen
Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte in regelmäßigen Abständen die Bestimmung der Se­rum­elek­tro­lyte erfolgen.
Thiazide, einschließlich Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, kön­nen Flüs­sig­keits- oder Elek­tro­lyt­stö­run­gen verursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hypo­na­tri­ämie und hypochlorämische Alkalose). Warnende Anzeichen von Flüs­sig­keits- oder Elek­tro­lytstörung sind Mundtro­ckenheit, Durst, Asthenie, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe Abschnitt 4.8).

• Hypokaliämie

Obwohl es bei der Anwendung von Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie kommen kann, kann die gleichzeitige Be­handlung mit Tel­mi­sar­tan die Diuretika-bedingte Hypokaliämie verringern. Ein größeres Risiko ei­ner Hypokaliämie be­steht bei Patienten mit Le­berzirrhose, bei Patienten unter for­cier­ter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elek­tro­lytaufnahme und bei Patienten unter ei­ner be­glei­ten­den Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder adrenocorticotropem Hormon (ACTH) (siehe Abschnitt 4.5).

• Hyperkaliämie

Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus der Angiotensin‑II-Re­zep­tor­en (AT₁) durch die Tel­mi­sar­tan-Komponente im Arzneimit­tel zu ei­ner Hyperkaliämie kommen. Eine klinisch relevante Hyperkaliämie wurde mit Tel­mi­sar­tan/HCTZ zwar nicht berichtet, Risikofak­toren für die Entstehung ei­ner Hyperkaliämie umfassen jedoch unter anderem Niereninsuffizienz und/oder Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus. Ka­li­umsparende Diuretika, Ka­li­umpräparate oder kaliumhaltige Sal­zersatzpräparate sollten nur mit Vorsicht mit Tel­mi­sar­tan/HCTZ zusammen gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Hypochlorämische Alkalose

Der Chloridmangel ist meist gering und bedarf nor­mal­erweise kei­ner Be­handlung.

• Hyper­kalz­ämie

Thiazide kön­nen die Ausscheidung von Kalzium mit dem Urin verringern und zu ei­ner zeitweise auftretenden leichten Erhöhung des Serumkalziums führen, auch wenn keine anderen Störungen des Kalziumstoffwechsels bekannt sind. Eine deutliche Hyper­kalz­ämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperpa­ra­thy­reoidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung ei­ner Funktionsprüfung der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

• Hypomagnesiämie

Thiazide erhöhen nachweislich die Ma­gne­si­umausscheidung im Urin, was zu ei­ner Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede
Wie alle anderen Angiotensin‑II-Rezeptorblocker ist Tel­mi­sar­tan offensichtlich weni­ger blutdrucksenkend wirksam bei schwarzen Patienten als bei nicht schwarzen Patienten. Dies beruht möglicherweise auf ei­ner hö­he­ren Prävalenz nied­ri­ger Reninspiegel bei hypertensiven Patienten aus dieser Bevölkerungsgruppe.

Ischämische Herzerkrankung
Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimit­tel kann ein übermä­ßi­ger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder ischämischer kardiovaskulärer Er­krankung zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall führen.

Allgemei­nes
Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ge­genüber HCTZ kön­nen bei Patienten mit oder ohne anamnestisch bekannter Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit ei­ner solchen Anamnese.
Exazerbationen oder Aktivierung ei­nes systemischen Lupus erythematodes wurden bei Gabe von Thiaziddiuretika, einschließlich HCTZ, berichtet.
Fälle von Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen wurden mit Thiaziddiuretika berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine Licht­emp­find­lichkeitsreaktion während der Be­handlung auftritt, ist ein Abbruch der Therapie zu empfehlen. Wird eine erneute Anwendung des Diuretikums als absolut notwendig erachtet, wird empfohlen, exponierte Bereiche vor der Sonne oder künstlichen UV‑A‑Strahlen zu schützen.

Ader­haut­er­guss (chorioidale Effusion), aku­te Kurzsichtigkeit und Win­kel­block­glau­kom
Das Sulfonamid Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die in ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, aku­ter transienter Kurzsichtigkeit und aku­tem Win­kel­block­glau­kom resultiert. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Au­gen­schmerzen kön­nen typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Be­handlungsbeginn auftreten. Ein unbehandeltes aku­tes Win­kel­block­glau­kom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid so schnell wie möglich abgesetzt werden. Umgehende me­di­zinische oder operative Be­handlungen müssen bei länger anhaltendem unkontrolliertem Augeninnendruck in Betracht gezogen werden. Risikofak­toren, die die Entstehung ei­nes aku­ten Win­kel­block­glau­koms begünstigen könnten, schließen eine Allergie ge­genüber Sul­fon­amiden oder Penicillin in der Krankengeschichte ein.

Nicht‑melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht‑melanozytärem Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]) mit steigender kumulativer Dosis von HCTZ be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC‑Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Haut­ver­änderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren, z. B. Einschränkung der Exposition ge­genüber Sonnenlicht und UV‑Strahlung oder im Fall ei­ner Exposition Verwendung ei­nes ange­mes­senen Sonnenschutzes. Verdächtige Haut­ver­änderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von aku­ter Atemwegstoxizität, einschließlich des aku­ten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte MicardisPlus abgesetzt und eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet werden. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid darf nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern behandelt wurden, wurde über in­tes­ti­nale Angio­ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptorblockern ab. Wenn ein in­tes­ti­nales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Tel­mi­sar­tan abgesetzt und eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Lac­to­se
Jede Ta­blet­te enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se‑Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Sor­bi­tol
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg Ta­blet­ten
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg Ta­blet­ten enthalten 169 mg Sor­bi­tol pro Ta­blet­te.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg Ta­blet­ten
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg Ta­blet­ten enthalten 338 mg Sor­bi­tol pro Ta­blet­te. Patienten mit hereditärer Fruc­to­seintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um
Jede Ta­blet­te enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., sie ist nahezu „natri­umfrei“.

Li­thi­um
Ein reversibler Anstieg der Serumlithium-Kon­zen­tra­tion und deren Toxizität wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Li­thi­um und Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mern berichtet. In seltenen Fällen wurde dies auch mit Angiotensin‑II-Rezeptorblockern (einschließlich Tel­mi­sar­tan/HCTZ) be­ob­ach­tet. Eine gleichzeitige Anwendung von Li­thi­um und Tel­mi­sar­tan/HCTZ wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn diese Kombination sich als notwendig erweist, wird die sorgfältige Kontrolle des Serumlithiumspiegels während der gleichzeitigen Gabe empfohlen.

Arzneimit­tel, die mit Ka­li­umverlust und Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z. B. kaliuretische Diuretika, Laxantien, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, ACTH, Am­pho­te­ri­cin, Carbenoxolon, Ben­zyl­pe­ni­cil­lin-Na­tri­um, Sa­li­cyl­säu­re und Salicylate)
Wenn diese Sub­stan­zen zusammen mit der HCTZ‑Tel­mi­sar­tan-Kombination verschrieben werden sollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Diese Arzneimit­tel kön­nen die Wirkung von HCTZ auf das Serumkalium verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Iodhaltige Kontrastmit­tel
Bei Diuretika-bedingter De­hy­dra­ta­tion be­steht ein erhöhtes Risiko für ein aku­tes funktionelles Nie­ren­ver­sa­gen, insbesondere bei Anwendung hoher Dosen iod­hal­ti­ger Kontrastmit­tel. Vor der Gabe des iod­hal­ti­gen Kontrastmit­tels ist eine Rehydratation erforderlich.

Arzneimit­tel, die den Ka­li­umspiegel erhöhen oder eine Hyperkaliämie auslösen kön­nen (z. B. ACE‑Hem­mer, kaliumsparende Diuretika, Ka­li­umpräparate, kaliumhaltige Sal­zersatzpräparate, Ci­clo­spo­rin oder andere Arzneimit­tel wie Na­tri­um­he­pa­rin)
Wenn diese Arzneimit­tel zusammen mit der HCTZ‑Tel­mi­sar­tan-Kombination verschrieben werden sollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Wie die Er­fahrung mit anderen Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-System beeinträchtigen, zeigt, kann die gleichzeitige Anwendung der vorher genannten Arzneimit­tel zu ei­nem Anstieg des Serumkaliums führen und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimit­tel, die durch eine Störung des Serumkaliums beeinflusst werden
Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums und EKGs wird empfohlen, wenn Tel­mi­sar­tan/HCTZ zusammen mit Arzneimit­teln angewandt wird, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusst werden (z. B. Di­gi­ta­lisglykoside, Anti­ar­rhyth­mika), und den nachfolgend aufgeführten Arzneimit­teln, die Tor­sa­des de Pointes auslösen (einschließlich eini­ger Anti­ar­rhyth­mika). Hypokaliämie ist dabei ein prä­dis­po­nierender Faktor für Tor­sa­des de Pointes.

• Klasse Ia Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Chinidin, Hy­drochinidin, Disopyramid)

• Klasse III Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid)

• Einige Antipsy­chotika (z. B. Thio­ri­da­zin, Chlorpromazin, Le­vo­me­pro­ma­zin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sul­pi­rid, Sultoprid, Ami­sul­prid, Tia­prid, Pimozid, Ha­lo­pe­ri­dol, Dro­pe­ri­dol)

• Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Ery­thro­my­cin intravenös, Ha­lo­fan­trin, Mi­zo­las­tin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin intravenös)

Di­gi­ta­lisglykoside
Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie begünstigen das Auftreten Di­gi­ta­lis-bedingter Rhythmusstörungen (siehe Abschnitt 4.4).

Di­go­xin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tel­mi­sar­tan und Di­go­xin wurde eine Medianerhöhung der maximalen (49 %) und minimalen (20 %) Di­go­xin-Plasmakon­zentration be­ob­ach­tet. Bei Initiierung, Anpassung und Beendigung der Tel­mi­sar­tan-Be­handlung ist der Di­go­xinspiegel zu überwachen, um diesen innerhalb des therapeutischen Berei­ches zu halten.

Andere blutdrucksenkende Arzneimit­tel
Tel­mi­sar­tan kann die blutdrucksenkende Wirkung von anderen Antihypertensiva verstärken.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hem­mern, Angiotensin‑II-Rezeptorblockern oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Antidiabetika (orale Arzneimit­tel und In­su­lin)
Eine Dosis­an­pas­sung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Met­for­min
Met­for­min sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden - das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se, die durch ein mögliches funktionelles Nie­ren­ver­sa­gen induziert wird, wird mit HCTZ in Verbindung gebracht.

Co­les­tyra­min und Colestipolharze
Die Resorption von HCTZ ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen gestört.

Nichtsteroidale Antirheumatika
NSAR (d. h. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in entzündungshemmender Dosis, COX‑2‑Hem­mer und nicht­se­lek­tive NSAR) kön­nen die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Thiazid‑Diuretika und die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin‑II-Rezeptorblockern verringern.
Bei einigen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion (z. B. de­hy­drierte Patienten oder ältere Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin‑II-Rezeptorblockern und Cyclooxygenase-hemmenden Arzneimit­teln zu ei­ner wei­te­ren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich der Möglichkeit ei­nes üblicherweise reversiblen aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens. Die Kombination sollte daher – insbesondere bei älteren Patienten – mit Vorsicht erfolgen. Eine aus­reichende Hydrierung der Patienten sollte sicher­ge­stellt sein. Kontrollen der Nierenfunktion sind zu Beginn sowie in periodischen Abständen während der gleichzeitigen Anwendung in Betracht zu ziehen.

In ei­ner Studie führte die gleichzeitige Gabe von Tel­mi­sar­tan und Ra­mi­pril zu ei­ner bis zu 2,5‑fachen Erhöhung der AUC_0-24 und C_max von Ra­mi­pril und Ra­mi­prilat. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unbekannt.

Amine mit sympathomimetischer Wirkung (z. B. Nor­adre­na­lin)
Die Wirkung von Aminen mit sympathomimetischer Wirkung kann abgeschwächt werden.

Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien (z. B. Tubocurarin)
Die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien kann durch HCTZ verstärkt werden.

Arzneimit­tel, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (z. B. Pro­be­ne­cid, Sulfinpyrazon und Allo­pu­ri­nol)
Eine Dosis­an­pas­sung der Urikosurika kann erforderlich sein, da HCTZ den Serumharnsäurespiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Pro­be­ne­cid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid kann die Häufigkeit von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ge­genüber Allo­pu­ri­nol erhöhen.

Kalziumsalze
Thiaziddiuretika kön­nen durch eine verminderte Ausscheidung die Serumkalziumspiegel erhöhen. Falls Kalziumpräparate oder kalziumsparende Arzneimit­tel (z. B. Vi­ta­min‑D‑Therapie) verschrieben werden müssen, sollten die Serumkalziumspiegel überwacht und die Kalziumdosis ent­sprechend angepasst werden.

β‑Blocker und Di­azo­xid
Die hyperglykämische Wirkung von β‑Blockern und Di­azo­xid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Anticho­linergika (z. B. Atro­pin, Bi­pe­ri­den) kön­nen die Bioverfügbarkeit von Thiazid-artigen Diuretika durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöhen.

Amantadin
Thiazide kön­nen das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen.

Zytotoxische Sub­stan­zen (z. B. Cy­clo­phos­pha­mid, Me­tho­tre­xat)
Thiazide kön­nen die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimit­tel verringern und deren myelosuppressive Effekte verstärken.

Basierend auf deren pharmakologischen Eigenschaften ist zu erwarten, dass die folgenden Arzneimit­tel die blutdrucksenkenden Wirkungen aller Antihypertensiva, einschließlich Tel­mi­sar­tan, verstärken kön­nen: Ba­clo­fen, Amifostin.
Darüber hinaus kann eine orthostatische Hypotonie durch Al­ko­hol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva verschlechtert werden.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Angiotensin‑II-Rezeptorblockern wird im ersten Schwangerschaftsdrittel nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Angiotensin‑II-Rezeptorblockern ist im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bisher liegen keine hinreichenden Er­fahrungen mit der Anwendung von Tel­mi­sar­tan/HCTZ bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes Teratogenitätsrisikos nach Exposition mit ACE‑Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­drit­tels vor. Ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. So­lange keine kontrollierten epidemiologischen Daten hinsichtlich des Risikos der Anwendung von Angiotensin‑II-Rezeptorblockern vorliegen, muss ein dieser Substanzklasse ent­sprechendes Risiko angenommen werden. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin‑II-Rezeptorblocker-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Therapie mit Angiotensin‑II-Rezeptorblockern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin‑II-Rezeptorblockern während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­drit­tels eine hu­mane Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, Verzögerung der Schädelossifikation) und neonatale Toxizität (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslöst (siehe Abschnitt 5.3).
Im Falle ei­ner Exposition mit Angiotensin‑II-Rezeptorblockern ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel sind Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter Angiotensin‑II-Rezeptorblocker eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von HCTZ in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien vor. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von HCTZ kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu ei­ner Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fe­talen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elek­tro­lyt­haus­halts und Throm­bo­zyto­pe­nien kommen.

Aufgrund des Risikos ei­nes verringerten Plasmavolumens und ei­ner plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder ei­ner Prä­ek­lamp­sie nicht an­ge­wendet werden.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Be­handlung möglich ist, an­ge­wendet werden.

Stillzeit
Da keine Informationen hinsichtlich der Einnahme von Tel­mi­sar­tan/HCTZ während der Stillzeit vorliegen, wird Tel­mi­sar­tan/HCTZ nicht empfohlen. Alterna­ti­ve Be­handlungen mit in der Stillzeit besser etablierten Sicherheitsprofilen sind, insbesondere während des Stillens von Neugeborenen oder Frühgeborenen, zu bevorzugen.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über. Thiazide in hohen Dosierungen, die eine intensive Diurese hervorrufen, kön­nen die Milchpro­duktion hemmen. Die Anwendung von Tel­mi­sar­tan/HCTZ während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Falls Tel­mi­sar­tan/HCTZ während der Stillzeit an­ge­wendet wird, sollten die Dosen so nied­rig wie möglich gehalten werden.

Fertilität
Es wurden keine Studien zur Fertilität beim Men­schen mit der fixen Dosiskombination oder den Einzelkomponenten durchgeführt.
In tierexperimentellen Studien mit Tel­mi­sar­tan und HCTZ wurden keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität be­ob­ach­tet.

MicardisPlus kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei der Einnahme ei­ner antihypertensiven Therapie, wie z. B. Tel­mi­sar­tan/HCTZ, kann ge­le­gentlich Schwindelgefühl, Synkope oder Vertigo auftreten.

Wenn Patienten diese unerwünschten Er­eignisse bemerken, sollten sie potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Führen ei­nes Kraftfahrzeuges oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten vorkommende Nebenwirkung war Schwindelgefühl. Ein schwerwiegendes Angioödem kann selten auftreten (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Insgesamt war die Häufigkeit und das Muster der berichteten Nebenwirkungen unter MicardisPlus 80 mg/25 mg mit der unter MicardisPlus 80 mg/12,5 mg vergleichbar. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war nicht dosisbezogen und korrelierte nicht mit Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In der nachfolgenden Tabelle werden die Nebenwirkungen, die in allen klinischen Studien und häufiger (p ≤ 0,05) unter Tel­mi­sar­tan plus HCTZ als unter Placebo auftraten, nach Sys­tem­or­gan­klas­sen zusammengefasst. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen nach Gabe der Einzelsubstanzen auftreten, jedoch nicht in den klinischen Prüfungen gesehen wurden, kön­nen auch während der Be­handlung mit Tel­mi­sar­tan/HCTZ auftreten.
Nebenwirkungen, die bereits bei ei­nem der Einzelbestandteile berichtet worden sind, kön­nen möglicherweise auch als Nebenwirkungen unter MicardisPlus auftreten, selbst wenn sie nicht in klinischen Prüfungen be­ob­ach­tet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit gemäß fol­gen­der Definition geordnet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen (MedDRA) aus Placebo-kontrollierten Studien und Er­fahrungen nach der Markteinführung

¹ Basierend auf Er­fahrungen nach Markteinführung
² Für zusätzliche Informationen siehe die nachfolgenden Unterabschnitte
^a Nebenwirkungen traten in vergleichbarer Häufigkeit bei mit Placebo und Tel­mi­sar­tan behandelten Patienten auf. In den Placebo‑kontrollierten Studien war die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen von Tel­mi­sar­tan (41,4 %) im Allgemeinen vergleichbar mit Placebo (43,9 %). Die oben aufgeführten Nebenwirkungen wurden aus allen klinischen Studien bei Patienten, die mit Tel­mi­sar­tan wegen Blut­hoch­druck behandelt wurden, oder bei Patienten ≥ 50 Jahre mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Er­eignisse gesammelt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Anomale Le­berfunktion/ Le­bererkrankung
Er­fahrungen nach Markteinführung von Tel­mi­sar­tan zeigten, dass die meisten Fälle mit anomaler Le­berfunktion/ Le­bererkrankung bei japanischen Patienten auftraten. Bei japanischen Patienten be­steht eine hö­he­re Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Nebenwirkungen.

Sepsis
In der PRoFESS-Studie wurde eine erhöhte Inzidenz an Sepsisfällen unter Tel­mi­sar­tan im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet. Das Er­eignis könnte ein Zufallsbefund sein oder mit ei­nem bisher unbekannten Wirkmechanismus in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 5.1).

Interstitielle Lungenerkrankung
Fälle von interstitieller Lungenerkrankung wurden nach Markteinführung in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Tel­mi­sar­tan berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang wurde jedoch nicht bewiesen.

Nicht‑melanozytärer Hautkrebs
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Intestinales Angioödem
Nach der Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern wurde über Fälle von in­tes­ti­nalen Angio­ödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung
dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Zur Überdosierung beim Men­schen liegen für Tel­mi­sar­tan begrenzte Er­fahrungen vor. In welchem Ausmaß sich HCTZ durch Hämodialyse entfernen lässt, wurde nicht untersucht.

Symptome
Die markantesten Symptome ei­ner Tel­mi­sar­tan-Überdosierung waren Hypotonie und Tachykardie; Bradykardie, Schwindelgefühl, Erbrechen, Erhöhung des Serumkreatinins und aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen wurden auch berichtet. Eine Überdosierung mit HCTZ ist assoziiert mit ei­nem Elek­tro­lytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und mit Hypo­vo­lä­mie infolge ei­ner exzessiven Diurese. Die häufigsten Anzeichen und Symptome ei­ner Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokaliämie kann zu Mus­kel­krämpfen führen und/oder Rhythmusstörungen verstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von Di­gi­ta­lisglykosiden oder bestimmten Anti­ar­rhyth­mika auftreten.

Be­handlung
Tel­mi­sar­tan kann nicht durch Hämofiltration entfernt werden und ist nicht dialysierbar. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden und die Be­handlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Be­handlung hängt von der seit der Einnahme verstrichenen Zeit und vom Schweregrad der Symptome ab. Empfohlene Maßnahmen sind u. a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder Magenspülung. Die Ver­ab­rei­chung von Ak­tiv­koh­le kann bei der Be­handlung der Überdosierung nützlich sein. Se­rum­elek­tro­lyte und Krea­tinin sollten häufig kontrolliert werden. Bei Auftreten ei­ner Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitution gegeben werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Angiotensin‑II-Rezeptorblocker (ARB) und Diuretika, ATC‑Code: C09DA07

MicardisPlus ist eine Kombination aus ei­nem Angiotensin‑II-Rezeptorblocker, Tel­mi­sar­tan, und ei­nem Thiaziddiuretikum, Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Die Kombination dieser Inhaltsstoffe weist eine additive antihypertensive Wirkung auf, der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jede einzelne Komponente allein. Die 1 × tägliche Gabe von MicardisPlus führt zu ei­ner wirksamen und gleichmäßigen Blutdrucksenkung über den therapeutischen Dosisbereich.

Wirkmechanismus
Tel­mi­sar­tan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin‑II-Rezeptor Subtyp 1 (AT₁)-Blocker. Tel­mi­sar­tan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von sei­ner Bindungsstelle am AT₁‑Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Tel­mi­sar­tan zeigt am AT₁‑Rezeptor keine par­tielle Wirkung als Agonist. Tel­mi­sar­tan bindet selektiv an den AT₁‑Rezeptor. Die Bindung ist lange andauernd. Tel­mi­sar­tan zeigt keine Affinität zu anderen Re­zep­tor­en, einschließlich AT₂‑ und anderer, weni­ger charakterisierter AT‑Re­zep­tor­en. Die funktionelle Bedeutung dieser Re­zep­tor­en ist ebenso wenig bekannt wie die Wirkung ihrer möglichen Überstimulierung durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Tel­mi­sar­tan erhöht wird. Plasma-Aldosteronspiegel werden durch Tel­mi­sar­tan gesenkt. Tel­mi­sar­tan hemmt weder hu­manes Plasmarenin noch blo­ckiert es Io­nenkanäle. Tel­mi­sar­tan inhibiert nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (Kininase II), das auch Bradykinin abbaut. Daher ist keine Verstärkung der Bradykinin vermit­telten Nebenwirkungen zu erwarten.
Eine Dosis von 80 mg Tel­mi­sar­tan, die gesunden Probanden gegeben wurde, hemmt fast vollständig den durch Angiotensin II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über 24 Stunden aufrechterhalten und ist auch nach 48 Stunden noch messbar.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der Elek­tro­lytreabsorption, wobei sie die Na­tri­um- und Chloridausscheidung in et­wa gleichem Ausmaß unmit­telbar erhöhen. Die diuretische Wirkung von HCTZ verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Ka­li­um- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt das Serumkalium. Vermutlich durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Tel­mi­sar­tan dem Ka­li­umverlust entge­genwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Mit HCTZ setzt die Diurese nach 2 Stunden ein, der maximale Effekt wird nach et­wa 4 Stunden erreicht und die Wirkung hält et­wa 6‑12 Stunden an.

Pharmakodynamische Wirkungen
Be­handlung der essentiellen Hypertonie
Nach der Initialgabe von Tel­mi­sar­tan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von 3 Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4‑8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die antihypertensive Wirkung hält nach Dosisgabe konstant über 24 Stunden an. Wie durch ambulantes Blutdruckmonitoring festgestellt wurde, schließt dies auch die letzten 4 Stunden vor der nächsten Einnahme ein. Dies wird durch Messungen zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung und unmit­telbar vor der nächsten Dosis bestätigt (Trough-to-Peak-Ratios von einheitlich über 80 % nach Gabe von 40 mg und 80 mg Tel­mi­sar­tan in Placebo‑kontrollierten klinischen Studien).

Tel­mi­sar­tan senkt bei Patienten mit Hypertonie den systolischen und diastolischen Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Die antihypertensive Wirkung von Tel­mi­sar­tan ist vergleichbar mit der Wirkung repräsentativer Vertreter anderer antihypertensiver Arzneimit­telklassen (dies wurde in klinischen Studien mit Am­lo­di­pin, Ate­no­lol, Ena­la­pril, Hy­dro­chlo­ro­thi­azid und Li­si­no­pril im Vergleich mit Tel­mi­sar­tan gezeigt).

In ei­ner dop­pel­blinden, kontrollierten klinischen Studie (Nachweis der Wirk­samkeit an n = 687 Patienten) mit Patienten, die nicht auf die Kombination 80 mg/12,5 mg ansprachen, wurde eine zunehmende blutdrucksenkende Wirkung der Kombination 80 mg/25 mg von 2,7/1,6 mm Hg (systolischer Blutdruck/diastolischer Blutdruck) ge­genüber der Dauerbehandlung mit der Kombination 80 mg/12,5 mg gezeigt (Differenz der angepassten durchschnittlichen Ver­än­de­run­gen vom jeweiligen Ausgangswert). In ei­ner Follow‑up‑Studie mit der Kombination 80 mg/25 mg zeigte sich eine wei­te­re Senkung des Blutdrucks (mit der sich eine Blutdrucksenkung von insgesamt 11,5/9,9 mm Hg [systolischer Blutdruck/diastolischer Blutdruck] ergab).

Die gepoolte Analyse zweier ähnlicher, 8‑wöchiger, dop­pel­blinder, Placebo‑kontrollierter, klinischer Studien im Vergleich mit Val­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 160 mg/25 mg (Nachweis der Wirk­samkeit an n = 2 121 Patienten) ergab eine deutlich größere blutdrucksenkende Wirkung von 2,2/1,2 mm Hg (systolischer Blutdruck/diastolischer Blutdruck - je­weils die Differenz der angepassten durchschnittlichen Ver­än­de­run­gen vom jeweiligen Ausgangswert) bei der Kombination Tel­mi­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 80 mg/25 mg.

Nach abruptem Absetzen von Tel­mi­sar­tan kehrt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren Tagen allmählich zu den Ausgangswerten vor der Be­handlung zurück, ohne Anhaltspunkte für eine überschießende Blutdruckreaktion.
Bei klinischen Studien war im direkten Vergleich der beiden blutdrucksenkenden Be­handlungen die Inzidenz von tro­ckenem Husten bei Patienten, die mit Tel­mi­sar­tan behandelt wurden, signifikant nied­ri­ger als bei Patienten, die mit ACE-Hem­mern behandelt wurden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Kardiovaskuläre Prävention
ONTARGET (ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in Combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial) verglich die Effekte von Tel­mi­sar­tan, Ra­mi­pril sowie der Kombination aus Tel­mi­sar­tan und Ra­mi­pril hinsichtlich des Auftretens kardiovaskulärer Er­eignisse bei 25 620 Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter mit ei­ner Vorgeschichte von koronarer Herzerkrankung, Schlaganfall, TIA, peripherer ar­te­ri­eller Verschlusskrankheit oder Typ‑II-Diabetes mellitus mit nachgewiesenen Endor­ganschäden (z. B. Retinopathie, links­ven­trikuläre Hypertrophie, Makro- oder Mikroal­buminurie), die eine Population mit ei­nem Risiko für kardiovaskuläre Er­eignisse darstellen.

Die Patienten wurden zu je­weils ei­ner der drei folgenden Be­handlungsgruppen randomisiert und über einen Zeitraum von durchschnittlich 4,5 Jahren be­ob­ach­tet: Tel­mi­sar­tan 80 mg (n = 8 542), Ra­mi­pril 10 mg (n = 8 576) bzw. die Kombinationstherapie aus Tel­mi­sar­tan 80 mg plus Ra­mi­pril 10 mg (n = 8 502).

Tel­mi­sar­tan war vergleichbar zu Ra­mi­pril hinsichtlich der Reduktion des kombinierten primären Endpunktes kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myo­kard­infarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Kran­ken­haus­ein­wei­sung wegen Herzinsuffizienz. Die Inzidenz des primären Endpunkts war in allen Be­handlungsarmen ähnlich: Tel­mi­sar­tan (16,7 %) und Ra­mi­pril (16,5 %). Das Hazard-Ratio von Tel­mi­sar­tan ge­genüber Ra­mi­pril lag bei 1,01 (97,5 %‑KI 0,93‑1,10; p [Nicht‑Unterlegenheit] = 0,0019 mit ei­ner Grenze von 1,13). Die Gesamtmortalitätsrate war 11,6 % bei mit Tel­mi­sar­tan und 11,8 % bei mit Ra­mi­pril behandelten Patienten.

Tel­mi­sar­tan zeigte sich vergleichbar wirksam wie Ra­mi­pril im präspe­zi­fi­zier­ten sekundären Endpunkt kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myo­kard­infarkt und nicht tödlicher Schlaganfall (0,99 [97,5 %‑KI 0,90‑1,08; p [Nicht‑Unterlegenheit] = 0,0004]), dem primären Endpunkt der Referenzstudie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), in der die Wirk­samkeit von Ra­mi­pril ge­genüber Placebo untersucht wurde.

In TRANSCEND wurden Patienten mit ACE‑Hem­mer-Unverträglichkeit, aber ansonsten ähnlichen Einschlusskriterien wie bei ONTARGET, randomisiert: Tel­mi­sar­tan 80 mg (n = 2 954) oder Placebo (n = 2 972), beides zusätzlich zur Standardtherapie gegeben. Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung war 4 Jahre und 8 Monate. Es konnte kein statistisch signifikanter Unterschied in der Inzidenz des primären kombinierten Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myo­kard­infarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Kran­ken­haus­ein­wei­sung wegen Herzinsuffizienz) nachgewiesen werden: 15,7 % bei Tel­mi­sar­tan und 17,0 % bei Placebo mit ei­nem Hazard‑Ratio von 0,92 (95 %‑KI 0,81‑1,05; p = 0,22). Im präspe­zi­fi­zier­ten kombinierten sekundären Endpunkt kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myo­kard­infarkt und nicht tödlicher Schlaganfall lag eine Evidenz für einen Vorteil von Tel­mi­sar­tan ge­genüber Placebo vor (0,87 [95 %‑KI 0,76‑1,00; p = 0,048]). Es lag keine Evidenz hinsichtlich ei­nes Vorteils bei der kardiovaskulären Mortalität vor (Hazard‑Ratio 1,03; 95 %‑KI 0,85‑1,24).

Husten und Angio­ödeme wurden weni­ger häufig bei mit Tel­mi­sar­tan behandelten als bei mit Ra­mi­pril behandelten Patienten berichtet, wohinge­gen Hypotonie häufiger bei der Be­handlung mit Tel­mi­sar­tan berichtet wurde.

Die Kombination aus Tel­mi­sar­tan und Ra­mi­pril brachte keinen wei­te­ren Vorteil ge­genüber ei­ner Be­handlung mit Ra­mi­pril oder mit Tel­mi­sar­tan allein. Die kardiovaskuläre Mortalität und die Gesamtmortalität waren numerisch höher bei der Kombination. Zusätzlich traten Hyperkaliämie, Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie und Synkope im Kombinationstherapiearm deutlich häufiger auf. Daher wird eine Kombination aus Tel­mi­sar­tan und Ra­mi­pril in dieser Population nicht empfohlen.

In der PRoFESS-Studie (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) wurde bei Patienten ≥ 50 Jahre die vor kur­zem einen Schlaganfall erlitten hatten, eine erhöhte Inzidenz an Sepsisfällen unter Tel­mi­sar­tan im Vergleich zu Placebo bemerkt, 0,70 % ge­genüber 0,49 % (RR 1,43 [95 %‑Konfidenzintervall 1,00‑2,06]). Die Inzidenz an tödlichen Sepsisfällen war bei Patienten unter Tel­mi­sar­tan (0,33 %) im Vergleich zu Placebo (0,16 %) erhöht (RR 2,07 [95 %‑Konfidenzintervall 1,14‑3,76]). Die be­ob­ach­tete erhöhte Inzidenzrate an Sepsisfällen unter Tel­mi­sar­tan könnte entweder ein Zufallsbefund sein oder mit ei­nem bisher unbekannten Wirkmechanismus in Zusammenhang stehen.

In zwei großen, ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON‑D“ [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE‑Hem­mers mit ei­nem Angiotensin‑II-Rezeptorblocker untersucht.
Die „ONTARGET“‑Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Für wei­te­re Informationen siehe oben unter der Überschrift „Kardiovaskuläre Prävention“.
Die „VA NEPHRON‑D“‑Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE‑Hem­mer und Angiotensin‑II-Rezeptorblocker übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE‑Hem­mer und Angiotensin‑II-Rezeptorblocker bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“‑Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE‑Hem­mer oder Angiotensin‑II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo‑Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit HCTZ das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität verringert.

Die Wirkungen der fixen Kombination Tel­mi­sar­tan/HCTZ auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität sind derzeit nicht bekannt.

Nicht‑melanozytärer Hautkrebs
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer, dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC be­ob­ach­tet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ‑Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit ei­ner bereinigten Odds‑Ratio von 1,29 (95 %‑KI: 1,23‑1,35) für BCC und 3,98 (95 %‑KI: 3,68‑4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige, kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermit­telt. Eine wei­te­re Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition ge­genüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mit­tels ei­nes risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit ei­ner Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit ei­ner bereinigten Odds‑Ratio von 2,1 (95 %‑KI: 1,7‑2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds‑Ratio von 3,9 (3,0‑4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100 000 mg) auf eine Odds‑Ratio von 7,7 (5,7‑10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für MicardisPlus eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen zur Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die gleichzeitige Anwendung von HCTZ und Tel­mi­sar­tan scheint die Pharmakokinetik der beiden Sub­stan­zen bei gesunden Probanden nicht zu beeinflussen.

Resorption
Tel­mi­sar­tan: Bei oraler Anwendung werden die maximalen Tel­mi­sar­tan-Kon­zen­tra­tio­nen 0,5‑1,5 h nach der Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tel­mi­sar­tan 40 mg und 160 mg lag bei 42 % bzw. 58 %. Wird Tel­mi­sar­tan zusammen mit Nahrung eingenommen, so verringert sich die Bioverfügbarkeit von Tel­mi­sar­tan mit ei­ner Abnahme der Fläche unter der Plasmakon­zentration-Zeit-Kurve (AUC) von et­wa 6 % bei der 40‑mg-Ta­blet­te und et­wa 19 % bei ei­ner Dosis von 160 mg. Drei Stunden nach Einnahme sind die Plasmakon­zentrationen ähnlich, unabhängig davon, ob Tel­mi­sar­tan nüchtern oder zusammen mit Nahrung eingenommen wurde. Die geringe Abnahme der AUC lässt keine Reduktion der therapeutischen Wirk­samkeit erwarten. Bei wiederholter Gabe von Tel­mi­sar­tan kommt es zu kei­ner signifikanten Kumulation im Plasma.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid: Nach oraler Gabe der fixen Dosiskombination werden maximale HCTZ-Kon­zen­tra­tio­nen et­wa 1,0‑3,0 Stunden nach der Einnahme erreicht. Ausgehend von der kumulativen renalen Ausscheidung von HCTZ lag die absolute Bioverfügbarkeit bei et­wa 60 %.

Verteilung
Tel­mi­sar­tan wird stark an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (> 99,5 %), vor allem an Al­bu­min und an saures α₁‑Glykoprotein. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Tel­mi­sar­tan beträgt et­wa 500 Liter, was auf eine zusätzliche Bindung im Ge­we­be hinweist.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist im Plasma zu 64 % an Pro­te­in ge­bun­den mit ei­nem scheinbaren Verteilungsvolumen von 0,8 ± 0,3 l/kg.

Biotransformation
Tel­mi­sar­tan wird über eine Konjugation zu ei­nem pharmakologisch inaktiven Acylglucuronid metabolisiert. Das Glucuronid der Muttersubstanz ist der einzige Metabolit, der beim Men­schen identifiziert wurde. Nach ei­ner einzelnen Dosis von ¹⁴C‑markierten Tel­mi­sar­tan stellte das Glucuronid et­wa 11 % der im Plasma ge­mes­senen Radioaktivität dar. Cytochrom P450‑Isoenzyme sind am Tel­mi­sar­tan-Stoffwechsel nicht beteiligt.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird vom Men­schen nicht metabolisiert.

Elimination
Tel­mi­sar­tan: Nach intravenöser oder oraler Gabe von ¹⁴C‑markiertem Tel­mi­sar­tan erfolgte die Ausscheidung des größten Teils der verabreichten Dosis (> 97 %) biliär mit den Faeces. Nur sehr geringe Men­gen wurden im Urin gefunden. Die gesamte Plasma‑Clearance von Tel­mi­sar­tan beträgt nach oraler Gabe > 1 500 ml/min. Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertzeit betrug > 20 Stunden.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60 % der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt et­wa 250–300 ml/min. Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beträgt 10‑15 Stunden.

Linearität/Nicht‑Linearität
Tel­mi­sar­tan: Die Pharmakokinetik von Tel­mi­sar­tan ist bei oraler Gabe von Dosen zwischen 20 und 160 mg nichtlinear, wobei es mit steigenden Dosen zu ei­nem überproportionalen Anstieg der Plasmakon­zentrationen (C_max und AUC) kommt. Tel­mi­sar­tan akkumuliert nicht signifikant im Plasma bei wiederholter Ver­ab­rei­chung.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zeigt eine lineare Pharmakokinetik.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Ältere Patienten
Es be­stehen keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tel­mi­sar­tan zwischen älteren und jüngeren Patienten.

Geschlecht
Die Plasmakon­zentrationen von Tel­mi­sar­tan sind im Allgemeinen bei Frauen 2‑ bis 3‑mal höher als bei Männern. In klinischen Studien zeigte sich bei Frauen jedoch kein signifikanter Anstieg der Blutdruckreaktion oder der Inzidenz ei­ner orthostatischen Hypotonie. Eine Anpassung der Dosis ist nicht notwendig. Es kam zu ei­ner tendenziell hö­he­ren Plasmakon­zentration von HCTZ bei Frauen im Vergleich zu Männern. Dieses Ergebnis wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurden geringere Plasmakon­zentrationen be­ob­ach­tet. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Tel­mi­sar­tan bei niereninsuffizienten Patienten ist hoch und die Substanz kann nicht durch Dialyse entfernt werden. Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht verändert. Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die Eliminationsrate von HCTZ herabgesetzt. In ei­ner typischen Studie an Patienten mit ei­ner mittleren Krea­tinin-Clearance von 90 ml/min war die Eliminationshalbwertszeit von HCTZ erhöht. Bei funktionell anephrischen Patienten beträgt die Eliminationshalbwertszeit et­wa 34 Stunden.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion zeigten einen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit bis nahezu 100 %. Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion nicht verändert.

Für die fixe Dosiskombination 80 mg/25 mg wurden keine zusätzlichen präklinischen Studien durchgeführt. Bisherige präklinische Studien zur Sicherheit mit gleichzeitiger Gabe von Tel­mi­sar­tan und HCTZ an normotonen Ratten und Hunden führten in Dosen, die eine der hu­man‑therapeutischen Breite ent­sprechende Exposition darstellten, zu keinen wei­te­ren Befunden, die nicht bereits mit der Gabe der einzelnen Sub­stan­zen allein gefunden worden waren. Die be­ob­ach­teten toxikologischen Befunde scheinen keine Bedeutung für die therapeutische Anwendung beim Men­schen zu haben.

Toxikologische Ergebnisse, die auch aus präklinischen Studien mit Angiotensin-Converting-En­zy­me-In­hi­bi­toren und Angiotensin‑II-Rezeptorblockern hinreichend bekannt sind, waren: eine Abnahme der Ery­thro­zy­ten-Parameter (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin, Hämatokrit), Ver­än­de­run­gen in der renalen Hämodynamik (Anstieg von Blut-Harnstoff-Stick­stoff und Krea­tinin), erhöhte Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät, Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zel­len und Schädigung der Magenschleimhaut. Die Magenläsionen konnten durch orale Kochsalzzufuhr und Grup­penhaltung der Tiere vermieden/verbessert werden. Bei Hunden wurden renale tubuläre Dilatation und Atrophie be­ob­ach­tet. Diese Befunde werden im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Tel­mi­sar­tan gesehen.

Es wurden keine Auswirkungen von Tel­mi­sar­tan auf die männliche oder weibliche Fertilität be­ob­ach­tet.

Es liegen keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene Wirkung vor. Bei toxischen Dosierungen von Tel­mi­sar­tan wurde jedoch ein Effekt auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen, wie nied­ri­geres Körpergewicht und verzögertes Öffnen der Augen, be­ob­ach­tet.

Für Tel­mi­sar­tan lagen keine Hinweise auf Mutagenität und relevante Chromosomenbrüche aus In‑vitro-Studien und keine Hinweise auf Karzinogenität bei Ratten und Mäusen vor. Untersuchungen mit HCTZ erbrachten in einigen Versuchsmodellen keine eindeutigen Hinweise auf eine genotoxische oder kanzerogene Wirkung.
Bezüglich des fetotoxischen Potentials der Kombination von Tel­mi­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid siehe Abschnitt 4.6.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat
Mais­stär­ke
Me­glu­min
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Po­vi­don (K25)
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid-oxid × H₂O (E172)
Na­tri­um­hy­dro­xid
Carboxy­me­thyl­stär­ke‑Na­tri­um (Typ A)
Sor­bi­tol (E420)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen (PA/Al/PVC/Al oder PA/PA/Al/PVC/Al). Eine Blisterpackung enthält 7 oder 10 Ta­blet­ten.

Packungsgrößen:

• Blisterpackung mit 14, 28, 56 oder 98 Ta­blet­ten oder

• Perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen mit 28 × 1, 30 × 1 oder 90 × 1 Ta­blet­te.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

MicardisPlus sollte aufgrund der hygroskopischen Eigenschaften der Ta­blet­ten in der unge­öff­neten Blisterpackung aufbewahrt werden. Die Ta­blet­ten sollten erst kurz vor der Einnahme aus der Blisterpackung entnommen werden.
Gelegentlich wurde be­ob­ach­tet, dass sich die äußere Schicht der Blisterpackung von der inneren Schicht zwischen den Blisterpackungstaschen ablöst. Maßnahmen sind in diesem Zusammenhang nicht erforderlich.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.