Temodal^® 2,5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Temodal ist angezeigt zur Be­handlung von:

• erwachsenen Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glio­blas­to­ma multiforme begleitend zur Radiotherapie (RT) und anschließend als Mo­notherapie.

• Kindern ab 3 Jahren, Jugendlichen und erwachsenen Patienten mit ei­nem nach Standardtherapie rezidivierenden oder progredienten malignen Gliom, wie z. B. Glio­blas­to­ma multiforme, oder anaplas­ti­schen Astrozytom.

Temodal darf nur von Ärzten mit Er­fahrung in der onkologischen Be­handlung von Hirntumoren verschrieben werden.

Eine antiemetische Therapie ist möglich (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene Patienten mit ei­nem erstmalig diagnostizierten Glio­blas­to­ma multiforme

Temodal wird in Kombination mit fokaler Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase) an­ge­wendet, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Te­mo­zo­lo­mid(TMZ)-Mo­notherapie (Mo­notherapie-Phase).

Begleittherapie-Phase

TMZ wird täglich verabreicht mit ei­ner Dosis von 75 mg/m² für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Radiotherapie (60 Gy an­ge­wendet in 30 Fraktionen). Es werden keine Dosisreduktionen empfohlen, aber über eine Verzögerung oder einen Abbruch der TMZ-Anwendung sollte wöchentlich ent­sprechend hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden.

Die Anwendung von TMZ kann während der Begleitphase von 42 Tagen (bis zu 49 Tagen) durchgängig an­ge­wendet werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:

• absolute Zahl der neu­tro­phi­len Granulozyten (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l

• Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 10⁹/l

• nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach Common Toxicity Criteria (CTC) ≤ Grad 1 (außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen).

Während der Be­handlung sollte wöchentlich ein komplettes Blutbild bestimmt werden. Die TMZ-Anwendung sollte während der Begleitphase, ent­sprechend den hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien wie in Tabelle 1 aufgeführt, vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen werden.

Mo­notherapie-Phase

Vier Wochen nach Beendigung der TMZ + RT Begleittherapie-Phase wird TMZ für bis zu 6 Zyklen als Mo­notherapie an­ge­wendet. Die Dosis in Zyklus 1 (Mo­notherapie) ist 150 mg/m² einmal täglich für 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Be­handlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf 200 mg/m² erhöht, wenn die nicht-hämatologische Toxizität, bewertet nach CTC für Zyklus 1 ≤ Grad 2 (außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen), die absolute Zahl der neu­tro­phi­len Granulozyten (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l und die Zahl der Thrombozyten ≥ 100 x 10⁹/l ist. Wurde die Dosierung im Zyklus 2 nicht erhöht, so sollte auch in den folgenden Zyklen die Dosierung nicht erhöht werden. Sobald die Dosierung erhöht wurde, wird sie bei 200 mg/m² pro Tag über die ersten 5 Tage jedes folgenden Zyklus beibehalten, außer Toxizität tritt auf. Reduzierungen der Dosis oder Abbrüche während der Mo­notherapie-Phase sollten ent­sprechend der Tabellen 2 und 3 erfolgen.

Während der Be­handlung sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten TMZ-Dosis) ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Dosis sollte ent­sprechend Tabelle 3 re­du­ziert oder die Anwendung abgesetzt werden.

Erwachsene oder pädiatrische Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter mit Re­zi­div oder Fortschreiten des malignen Glioms

Ein Therapiezyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie wird TMZ in ei­ner Dosis von 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich in den ersten 5 Tagen an­ge­wendet gefolgt von ei­ner Anwendungspause von 23 Tagen (insgesamt 28 Tage). Bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten beträgt die Initialdosis 150 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich, die beim zweiten Zyklus auf 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich über die Dauer von 5 Tagen gesteigert wird, vorausgesetzt, es tritt keine hämatologische Toxizität auf (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter darf TMZ nur bei rezidivierendem oder fortschreitendem malignen Gliom an­ge­wendet werden. Bei diesen Kindern sind die Er­fahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Sicherheit und Wirk­samkeit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Le­ber- oder Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von TMZ bei Patienten mit geringer oder mäßiger Le­berfunktionsstörung ist der von Patienten mit normaler Le­berfunktion vergleichbar. Es liegen keine Daten vor über die Anwendung von TMZ bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) oder mit Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den pharmakokinetischen Eigenschaften von TMZ ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisreduzierung bei Patienten mit schwerer Le­ber- oder mit jeglichem Grad von Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn TMZ bei diesen Patienten an­ge­wendet wird.

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit ei­nem Alter von 19 – 78 Jahren zeigen, dass die Clearance von TMZ durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Jedoch scheinen ältere Patienten (> 70 Jahre) ein erhöhtes Risiko für Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie zu haben (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Temodal 2,5 mg/ml Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusionslösung darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden. Es darf nicht auf anderem Weg, wie z. B. in­tra­thekal, intramuskulär oder subkutan, verabreicht werden. Temodal 2,5 mg/ml Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusionslösung kann mit isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung über den glei­chen intravenösen Zugang verabreicht werden. Es ist nicht mit Dex­tro­selösungen kompatibel.

Die ange­mes­sene Dosis TMZ ist intravenös unter Benutzung ei­ner Infusionspumpe über 90 Minuten zu infundieren.

Wie bei anderen, ähnlichen Chemotherapeutika wird zur Vorsicht geraten, um eine Ex­tra­va­sation zu vermeiden. Lokal an der In­jektionsstelle auftretende Nebenwirkungen, die meist mild und von kurzer Dauer waren, wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die Temodal 2,5 mg/ml Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusionslösung erhielten. Präklinische Studien zeigten keine anhaltenden Ge­we­beschäden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Temodal ist auch in Form von Hartkapseln (zum Einnehmen) erhältlich. Temodal 2,5 mg/ml Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist, als intravenöse Infusion über 90 Minuten verabreicht, bioäquivalent zur Hartkapsel-Formulierung (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Da­car­ba­zin (DTIC).

Schwere Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).

Opportunistische Infektionen und Reaktivierung von Infektionen

Opportunistische Infektionen (wie z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und Reaktivierung von Infektionen (wie z. B. HBV, CMV) wurden während der Be­handlung mit TMZ be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Herpes-sim­plex-En­ze­pha­li­tis

Bei Fällen nach der Markteinführung wurde Herpes-sim­plex-En­ze­pha­li­tis (einschließlich mit töd­li­chem Ausgang) bei Patienten be­ob­ach­tet, die TMZ in Kombination mit Strahlentherapie erhalten haben, einschließlich Fälle mit gleichzeitiger Anwendung von Steroiden.

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Bei Patienten, die zeitgleich TMZ und RT in ei­ner Pilotstudie nach dem verlängerten 42-Tage-Dosierungsschema erhielten, wurde gezeigt, dass diese ein besonderes Risiko haben, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) zu entwickeln. Daher ist eine Prophylaxe ge­gen PCP für alle Patienten erforderlich, die gleichzeitig TMZ und RT im Rahmen des 42‑Tage-Dosierungsschemas erhalten (mit ei­ner Maximaldauer von 49 Tagen), unabhängig von der Lym­pho­zy­tenzahl. Sofern eine Lymphopenie auftritt, ist die Prophylaxe fortzusetzen, bis sich die Lymphopenie bis zum Grad ≤ 1 bessert.

Es kann zu ei­nem ver­mehrten Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ über ein längeres Dosierungsschema verabreicht wird. Unabhängig vom Dosierungsschema sollten jedoch alle mit TMZ behandelten Patienten, besonders die Patienten, die Steroide einnehmen, engmaschig auf eine Entwicklung von PCP überwacht werden. Es wurde bei Patienten unter TMZ von Ateminsuffizienz mit töd­li­chem Ausgang berichtet, insbesondere bei Kombination mit Dexa­me­tha­son oder anderen Steroiden.

HBV

Eine He­pa­ti­tis aufgrund ei­ner Reaktivierung des He­pa­ti­tis‑B-Vi­rus (HBV) wurde be­ob­ach­tet, die in einigen Fällen zum Tod führte. Bei Patienten mit positiver He­pa­ti­tis-B-Serologie (einschließlich solchen mit aktiver Er­krankung) sollten vor Be­handlungsbeginn Experten für Le­bererkrankungen konsultiert werden. Während der Be­handlung sollten die Patienten ange­mes­sen überwacht und geführt werden.

Hepatotoxizität

Ein Le­berschaden, einschließlich le­talem Le­berversagen, wurde bei Patienten berichtet, die mit TMZ behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Be­handlung sollten die Ausgangswerte der Le­berfunktionstests ermit­telt werden. Sind diese nicht normal, sollte vor Beginn ei­ner Te­mo­zo­lo­mid-Be­handlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich der Möglichkeit ei­nes le­talen Le­berversagens abgewogen werden. Bei Patienten mit ei­nem 42-tägigen Be­handlungszyklus sollten die Werte der Le­berfunktionstests in der Mitte dieses Zyklus nochmals erhoben werden. Bei allen Patienten sollten die Le­ber­funk­tions­wer­te nach jedem Be­handlungszyklus kontrolliert werden. Bei Patienten mit deutlich abnormen Le­ber­funk­tions­wer­ten sollte der Arzt den Nutzen ge­gen das Risiko ei­ner Weiterführung der Be­handlung abwägen. Eine Le­bertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach der letzten Be­handlung mit Te­mo­zo­lo­mid auftreten.

Malignität

Über Fälle von myelodysplastischen Syn­dro­men und sekundären Malignomen, einschließlich myeloischer Leukämie, wurde ebenfalls sehr selten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufig mit TMZ assoziiert.
Eine antiemetische Therapie kann vor oder im Anschluss zur TMZ-Gabe an­ge­wendet werden.

Erwachsene Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glio­blas­to­ma multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Initialdosis der Begleittherapie-Phase und strengstens während der Mo­notherapie-Phase empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom

Bei Patienten mit starkem Erbrechen (Grad 3 oder 4) in vo­raus­ge­gan­ge­nen Therapiezyklen kann eine antiemetische Therapie erforderlich sein.

Laborparameter

Patienten, die mit TMZ behandelt werden, kön­nen eine Myelosuppression, einschließlich anhaltender Panzytopenie, erleiden, aus der sich eine aplas­ti­sche An­ämie entwickeln kann, die in einigen Fällen zum Tode führte. In einigen Fällen wird die Bewertung durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimit­teln, die mit aplas­ti­scher An­ämie assoziiert sind (einschließlich Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin und Sul­fa­meth­oxa­zol/Tri­me­tho­prim), erschwert. Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l und Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10⁹/l. Ein vollständiges Blutbild ist an Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag zu erheben sowie wöchentlich bis zum Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl auf einen Wert > 1,5 x 10⁹/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert > 100 x 10⁹/l. Im Falle ei­nes Abfalls der absoluten Neutrophilenzahl auf < 1,0 x 10⁹/l oder der Thrombozytenzahl auf < 50 x 10⁹/l während ei­nes der Zyklen ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosisstufen sind 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Die nied­rigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Er­fahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Bei älteren Kindern und Jugendlichen sind die Er­fahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei älteren Patienten scheint ge­genüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie zu be­stehen. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn TMZ bei älteren Patienten an­ge­wendet wird.

Weibliche Patienten

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen eine effektive Art der Verhütung anwenden, um während der Be­handlung mit TMZ und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Be­handlung eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, wird geraten, für mindestens 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und sich vor der Be­handlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält 55,2 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 2,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter natri­umkontrollierter (natri­umarmer/kochsalzarmer) Diät.

Poly­sor­bat 80

Dieses Arzneimit­tel enthält 3 mg Poly­sor­bat 80 pro ml rekonstituierter Lö­sung. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen. Poly­sor­bate kön­nen kardiovaskuläre Wirkungen (Hypotonie/kardiale De­pression) haben. Zur Minimierung des Risikos kardiovaskulärer Wirkungen ist eine Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit in Betracht zu ziehen. Das Potenzial von Poly­sor­bat zur QT‑Verlängerung und Torsade de pointes muss berücksichtigt werden, wenn es gleichzeitig mit Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, die das QT/QTc‑Intervall verlängern, oder bei Patienten mit kongenitalem Syn­drom.

In ei­ner separaten Phase‑I-Studie führte die Anwendung von TMZ zusammen mit Ra­ni­ti­din nicht zu Ver­än­de­run­gen hinsichtlich des Ausmaßes der Resorption von Te­mo­zo­lo­mid oder der Exposition ge­genüber dem aktiven Metaboliten Mo­nome­thyl-tri­azeno­imi­da­zol-carboxamid (MTIC).

Basierend auf ei­ner Analyse populationspharmakokinetischer Studien der Phase II verändert die gleichzeitige Anwendung von Dexa­me­tha­son, Prochlorperazin, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, On­dan­se­tron, H₂-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en oder Phe­no­bar­bi­tal die Clearance von TMZ nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Val­pro­in­säu­re war mit ei­ner kleinen, aber statistisch signifikanten Abnahme der TMZ-Clearance verbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von TMZ auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimit­teln durchgeführt. Da TMZ jedoch nicht über die Le­ber metabolisiert wird und nur geringe Pro­te­inbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimit­teln beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von TMZ in Kombination mit anderen myelosuppressiven Sub­stan­zen kann die Wahrscheinlichkeit ei­ner Myelosuppression erhöhen.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu schwangeren Frauen vor. In präklinischen Studien mit Ratten und Ka­nin­chen, die 150 mg/m² TMZ verabreicht bekamen, wurden jedoch Teratogenität und/oder Fetotoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Temodal darf nicht bei schwangeren Frauen an­ge­wendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft dennoch in Betracht gezogen werden muss, ist die Patientin über das po­ten­zielle Risiko für den Fetus zu informieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TMZ beim Men­schen in die Muttermilch ausgeschieden wird; daher muss während der Be­handlung mit TMZ abgestillt werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen eine effektive Art der Verhütung anwenden, um während der Be­handlung mit TMZ und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Be­handlung eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Fertilität

TMZ kann genotoxische Wirkungen haben. Daher sollten Männer, die damit behandelt werden effektive Verhütungsmaßnahmen anwenden und es ist ihnen anzuraten, kein Kind zu zeugen und dieses für mindestens 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis einzuhalten und sich vor der Be­handlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der TMZ-Be­handlung möglich sein kann.

TMZ hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, infolge von Müdigkeit und Som­no­lenz (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Er­fahrungen aus klinischen Studien mit Hartkapseln

Bei Patienten, die in klinischen Studien mit TMZ behandelt wurden, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, An­orexie, Kopf­schmerzen, Müdigkeit, Konvulsionen und Ausschlag. Die meisten der hämatologischen Nebenwirkungen wurden häufig berichtet; die Häufigkeiten der Laborwerte mit Grad 3 – 4 sind nach Tabelle 4 aufgeführt.

Bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom traten Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %) meist im Grad 1 oder 2 (0 – 5 Episoden von Erbrechen innerhalb von 24 Stunden) auf und waren entweder selbstlimitierend oder mit ei­ner Standard-Antiemetiktherapie leicht zu kontrollieren. Starke Übelkeit und Erbrechen traten bei 4 % der Patienten auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die unter der Anwendung von TMZ in klinischen Studien sowie nach Markteinführung berichtet wurden, sind in Tabelle 4 gelistet. Diese sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit sortiert. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erstmalig diagnostiziertes Glio­blas­to­ma multiforme

Laborwerte

Knochenmarkssuppression (Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie) als bekannte dosislimitierende Toxizität für die meisten zytotoxischen Sub­stan­zen, einschließlich TMZ, wurde be­ob­ach­tet. Bei Kombination der Laboranormalitäten und Nebenwirkungen während der Begleit- und Mo­notherapie-Be­handlungsphasen wurden bei 8 % der Patienten Grad‑3- oder Grad‑4-Neutrophilen-Anormalitäten einschließlich neu­tro­penischer Nebenwirkungen be­ob­ach­tet. Grad‑3- oder Grad‑4-Thrombozyten-Anormalitäten einschließlich thrombozytopenischer Nebenwirkungen wurden bei 14 % der Patienten, die TMZ erhielten, be­ob­ach­tet.

Re­zi­divierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Laborwerte

Throm­bo­zyto­pe­nie und Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 oder 4 traten bei 19 % bzw. 17 % der wegen malignem Gliom behandelten Patienten auf. Dies führte zur Hospitalisierung und/oder Absetzen von TMZ bei 8 % bzw. 4 % der Patienten. Die Myelosuppression war vorhersagbar (nor­mal­erweise innerhalb der ersten Zyklen, mit ei­nem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), die Erholung erfolgte schnell, nor­mal­erweise innerhalb von 1 – 2 Wochen. Anzeichen für kumulative Myelosuppression wurden nicht be­ob­ach­tet. Das Vorhandensein von Throm­bo­zyto­pe­nie kann das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen und das Vorhandensein von Neu­tro­pe­nie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Geschlecht

In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse der Er­fahrungen in klinischen Prüfungen waren 101 weibliche und 169 männliche Studienteilnehmer, für die ein Neu­tro­phi­len­zah­len-Nadir verfügbar war, und 110 weibliche und 174 männliche Studienteilnehmer, für die ein Thrombozytenzahlen-Nadir verfügbar war. Im ersten Therapiezyklus gab es bei den Frauen im Vergleich zu den Männern eine höhere Rate an Grad‑4-Neu­tro­pe­nien (ANC < 0,5 x 10⁹/l), 12 % im Vergleich zu 5 %, und Throm­bo­zyto­pe­nien (< 20 x 10⁹/l), 9 % im Vergleich zu 3 %. In ei­ner Grup­pe von 400 Patienten mit rezidivierendem Gliom trat im ersten Therapiezyklus eine Grad‑4-Neu­tro­pe­nie bei 8 % der weib­li­chen und bei 4 % der männlichen Patienten auf und eine Grad‑4-Throm­bo­zyto­pe­nie bei 8 % der weib­li­chen und bei 3 % der männlichen Patienten. In ei­ner Studie mit 288 Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glio­blas­to­ma multiforme trat im ersten Therapiezyklus eine Grad‑4-Neu­tro­pe­nie bei 3 % der weib­li­chen und 0 % der männlichen Patienten auf und eine Grad‑4-Throm­bo­zyto­pe­nie bei 1 % der weib­li­chen und 0 % der männlichen Patienten.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3 – 18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Be­handlungsschema bestand aus ei­ner täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Trotz begrenzter Daten ist zu erwarten, dass die Verträglichkeit von TMZ bei Kindern der von Erwachsenen gleicht. Die Sicherheit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen.

Er­fahrungen aus klinischen Studien mit der IV-Formulierung

Temodal 2,5 mg/ml Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusionslösung liefert eine äquivalente TMZ-Dosis und Exposition bzgl. TMZ und sei­nem aktiven Metaboliten MTIC im Vergleich zu den ent­sprechenden Temodal Kapseln (siehe Abschnitt 5.2). Die Nebenwirkungen, über die bei zwei Studien mit der intravenösen Formulierung (n = 35), nicht aber bei Studien mit Temodal Hartkapseln berichtet wurde, waren Reaktionen an der In­jektionsstelle: Schmerz, Reizung, Pruritus, Überwärmung, Schwellung, Ery­them sowie Hämatom.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Dosen von 500, 750, 1 000 und 1 250 mg/m² (Gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patienten klinisch untersucht. Die Dosis-limitierende Toxizität war hämatologischer Art und wurde bei jeder Dosis festgestellt, war aber, wie zu erwarten, bei hö­he­ren Dosen schwerwiegender. Ein Patient nahm eine Überdosis von 10 000 mg (Gesamtdosis in ei­nem Anwendungszyklus, über die Dauer von 5 Tagen) ein und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Fieber, Multior­ganversagen und Tod. Es gibt Berichte von Patienten, die die empfohlene Dosis länger als 5 Tage (bis zu 64 Tage) an­ge­wendet haben, mit berichteten Nebenwirkungen, die Knochenmarkssuppression, mit oder ohne Infektionen, in einigen Fällen schwerwiegend und anhaltend und zum Tode führend, einschlossen. Im Fall ei­ner Überdosierung ist eine Blutuntersuchung durchzuführen. Supportive Maßnahmen sollten bei Bedarf ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel – Andere alkylierende Mittel ATC-Code: L01A X03

Wirkmechanismus

Bei Te­mo­zo­lo­mid handelt es sich um ein Triazen, das bei ei­nem physiologischen pH-Wert rasch chemisch in seine Wirkform Mo­nome­thyltriazenylimidazolcarboxamid (MTIC) umgewandelt wird. Die Zytotoxizität von MTIC wird haupt­säch­lich auf die Al­kylierung an der O-6-Position von Guanin mit zusätzlicher Al­kylierung an der N-7-Position zurückgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass bei später auftretenden zytotoxischen Läsionen eine aberrante Reparatur des Methyladdukts eine Rolle spielt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Erstmalig diagnostiziertes Glio­blas­to­ma multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder TMZ + RT (n = 287) oder nur RT (n = 286). Patienten im TMZ + RT Arm erhielten gleichzeitig TMZ (75 mg/m²) einmal täglich, beginnend mit dem ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, über 42 Tage (maximal 49 Tage). Danach folgte, 4 Wochen nach dem Ende der RT beginnend, eine TMZ-Mo­notherapie (150 – 200 mg/m²) an den Tagen 1 – 5 jedes 28-tägigen Zyklus, über bis zu 6 Zyklen. Patienten im Kontrollarm erhielten nur RT. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie(PCP)-Prophylaxe wurde während der RT und kombinierten TMZ-Therapie gefordert.

TMZ wurde als Salvage-Therapie in der Folgephase an 161 von 282 Patienten (57 %) des RT (allein) Arms und an 62 von 277 (22 %) des TMZ + RT Arms verabreicht.

Die Hazard-Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95 % CI für HR = 1,33 – 1,91) mit Log‑Rank p < 0,0001 für den TMZ-Arm. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit von zwei Überlebensjahren oder mehr (26 % ge­gen 10 %) ist höher für den RT + TMZ-Arm. Die Zugabe von TMZ als Begleittherapie zur RT, gefolgt von TMZ‑Mo­notherapie bei der Be­handlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glio­blas­to­ma multiforme zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) verglichen mit alleini­ger RT (Abb. 1).

Abb. 1 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben (Intent-to-Treat-Population)

Die Ergebnisse der Studie waren in der Patienten-Untergruppe mit ei­nem schlechten Performance-Status (WHO PS = 2; n = 70) nicht konsistent, in dieser waren das Gesamtüberleben und die Progressionszeit in beiden Armen ähnlich. Jedoch wurden keine inakzeptablen Risiken in dieser Patientengruppe be­ob­ach­tet.

Re­zi­divierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Klinische Daten zur Wirk­samkeit bei Patienten mit Glio­blas­to­ma multiforme (Karnofsky Performance Status [KPS] ≥ 70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, beruhen auf zwei klinischen Studien mit oral gegebenem TMZ. Die eine war eine nicht-verglei­chende Studie an 138 Patienten (29 % erhielten vorher eine Chemotherapie) und die andere eine ran­do­mi­sier­te kontrollierte Studie von TMZ ge­genüber Pro­car­ba­zin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67 % erhielten vor der Be­handlung eine auf Nitrosoharn­stoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebensrate (PFS), definiert durch MRT-Untersuchungen und neurologische Verschlechterung. In der nicht-verglei­chenden Studie betrug die PFS nach 6 Monaten 19 %, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), basierend auf MRT-Untersuchungen, war 8 %.

In der ran­do­mi­sier­ten, Vergleichspräparat-kontrollierten Studie war die PFS nach 6 Monaten für TMZ signifikant größer als für Pro­car­ba­zin (21 % bzw. 8 % - Chi-Quadrat p = 0,008) mit ei­ner medianen PFS-Zeit von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Log-Rank p = 0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für TMZ bzw. Pro­car­ba­zin (Log-Rank p = 0,33). Der An­teil überle­ben­der Patienten war nach 6 Monaten in der TMZ-Grup­pe signifikant größer (60 %) als in der Pro­car­ba­zin-Grup­pe (44 %) (Chi-Quadrat p = 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei Patienten mit ei­nem KPS ≥ 80.

Die Werte für die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status fielen für TMZ günstiger aus als für Pro­car­ba­zin. Dies war auch der Fall bei den Werten für die Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Abfall auf einen KPS-Wert unter 70 oder Abfall um mindestens 30 Punkte). Die medianen Zeiten bis zur Progression sind für diese Endpunkte bei TMZ um 0,7 bis 2,1 Monate länger als bei Pro­car­ba­zin (Log-Rank p = < 0,01 bis 0,03).

Re­zi­divierendes anaplas­ti­sches Astrozytom

In ei­ner multizentrischen prospektiven Phase-II-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Wirk­samkeit von oral an­ge­wendetem TMZ bei der Be­handlung von Patienten mit anaplas­ti­schem Astrozytom nach erstem Re­zi­div betrug das PFS nach 6 Monaten 46 %. Das mediane PFS lag bei 5,4 Monaten. Die mediane Gesamtüberlebensdauer war 14,6 Monate. Für die ITT(Intent to Treat)-Population mit n = 162 betrug nach Einschätzung ei­nes zen­tra­len Gutachtens die Ansprechrate 35 % (13 CR und 43 PR). Bei 43 Patienten wurde über einen stabilen Krankheitszustand berichtet. Die 6-monatige ereignisfreie Überlebensrate für die ITT-Grup­pe betrug 44 % mit ei­ner medianen ereignisfreien Überlebenszeit von 4,6 Monaten, was im selben Bereich liegt wie die Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben. Für die auf Grundlage der Histologie auswertbare Patientengruppe waren die Ergebnisse hinsichtlich der Wirk­samkeit ähnlich. Ein radiologisch gesichertes, objektives Ansprechen oder eine Aufrechterhaltung des progressionsfreien Zustandes war eng mit ei­ner Aufrechterhaltung oder ei­ner Verbesserung der Lebensqualität assoziiert.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pä­di­atrischen Patienten (3 – 18 Jahre) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Be­handlungsschema bestand aus ei­ner täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Die Verträglichkeit von TMZ war ähnlich wie bei Erwachsenen.

TMZ wird spontan bei physiologischem pH vornehmlich zum aktiven Metaboliten 3‑Methyl‑(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hy­dro­ly­siert. MTIC hy­dro­ly­siert spontan zu 5‑Ami­noimidazol-4-carboxamid (AIC), ei­nem bekannten Zwischenprodukt in der Purin- und Nukleinsäurebiosynthese, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um eine aktive alkylierende Substanz handelt. Die Zytotoxizität von MTIC wird haupt­säch­lich auf die Al­kylierung der DNA an den Positionen O⁶ und N⁷ des Guanins zurückgeführt. In Bezug auf die AUC von TMZ beträgt die Exposition ge­genüber MTIC und AIC ~ 2,4 % und 23 %. In vivo ent­sprach die t_1/2 von MTIC der von TMZ, 1,8 h.

In ei­ner unverblindeten bifak­toriellen Cross-over-Bioäquivalenzstudie zur Pharmakokinetik von oral und intravenös verabreichtem TMZ bei Patienten mit primären ZNS-Malignomen war Temodal 2,5 mg/ml Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusionslösung, über 90 Minuten verabreicht, bioäquivalent zu Temodal Kapseln 150 mg/m² bezüglich C_max und AUC von TMZ und MTIC. Die mittleren C_max-Werte für TMZ und MTIC lagen nach 90 Minuten intravenöser Infusion bei 7,4 µg/ml bzw. 320 ng/ml. Die mittleren AUC(0 → ∞)-Werte für TMZ und MTIC betrugen 25 µg•h/ml bzw. 1 004 ng•h/ml.

Resorption

Nach oraler Anwendung bei erwachsenen Patienten wird TMZ schnell resorbiert und erreicht bereits 20 Minuten nach Ap­pli­kation der Dosis Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tionen (die mittleren Zeiten betragen zwischen 0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Ap­pli­kation von ¹⁴C-markiertem TMZ betrug die mittlere fäkale Exkretion von ¹⁴C über 7 Tage 0,8 % der verabreichten Dosis, was auf eine vollständige Resorption hinweist.

Verteilung

TMZ weist eine nied­rige Ei­weißbindung auf (10 – 20 %), daher wird eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine starke Ei­weißbindung eingehen, nicht erwartet.

PET-Studien am Men­schen und präklinischen Daten zufolge passiert TMZ schnell die Blut‑Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit (CSF) vor. Die Penetration in die CSF wurde bei ei­nem Patienten bestätigt; die CSF-Exposition, basierend auf der AUC von TMZ, war annähernd 30 % der Plasmakon­zentration, was den Daten bei Tierversuchen ent­spricht.

Elimination

Die Halbwertszeit (t_1/2) im Plasma beträgt annähernd 1,8 Stunden. Die ¹⁴C-Eliminierung verläuft überwiegend renal. Nach oraler Anwendung kön­nen ungefähr 5 – 10 % der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der verbleibende An­teil wird als Te­mo­zo­lo­midsäure, 5-Ami­noimidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden.

Die Plasmakon­zentrationen steigen dosis­ab­hängig an. Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Spezielle Populationen

Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von TMZ ergab, dass die Plasmaclearance von TMZ unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus. In ei­ner separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mäßiggradiger Le­berfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Le­berfunktion.

Pädiatrische Patienten weisen eine hö­he­re AUC als Erwachsene auf; die tolerierte Höchstdosis (MTD) betrug jedoch bei Kindern ebenso wie bei Erwachsenen 1 000 mg/m² pro Zyklus.

Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie 3- und 6-zyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielor­gane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastroin­tes­ti­naltrakt; und bei hö­he­ren Dosierungen, die bei 60 % – 100 % der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten Intoxikationserscheinungen bildeten sich zurück mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im le­talen Dosis-Bereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen bei klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden, wird eine klinische Relevanz dieser Befunde nicht erwogen.

TMZ ist ein em­bryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Al­kylanz. TMZ weist bei der Ratte und beim Hund eine hö­he­re Toxizität auf als beim Men­schen, und die klinische Dosierung ent­spricht annähernd der minimalen le­talen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosis­ab­hängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschließlich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom, wurden in der Studie mit 6 Therapiezyklen bei Ratten be­ob­ach­tet, während keine Tumoren oder präneoplastischen Ver­än­de­run­gen in der Studie mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogene Wirkung des TMZ zu re­agieren, mit dem Auftreten erster Tumoren innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Al­kylanz sehr kurz.

Die Ergebnisse des Ames/Sal­mo­nel­la-Tests sowie des Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­tests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

Die intravenöse Formulierung erzeugte sowohl bei Ka­nin­chen als auch bei Ratten eine lokale Reizung an der In­jektionsstelle. Die Reizung war vorübergehend und nicht mit bleibenden Ge­we­beschäden assoziiert.

Man­ni­tol (E 421)
Threo­nin
Poly­sor­bat 80
Na­tri­um­ci­trat (zur Einstellung des pH-Wertes)
Salz­säu­re 36 % (zur Einstellung des pH-Wertes)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Nicht angebrochene Durchstechflasche: 4 Jahre

Zu­be­reitete Lö­sung: Nach der Rekonstitution wurde die chemische und physikalische Stabilität für den Gebrauch bei 25 °C über 14 Stunden, einschließlich Infusionsdauer, nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten sollte, es sei denn die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

La­ge­rungs­be­din­gun­gen des rekonstituierten Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Klare Durchstechflasche aus Typ‑I-Glas, versiegelt mit ei­nem Brombu­tylgummistopfen und ei­ner Alu­mi­ni­um-Bördelkappe mit ei­ner pfirsichfarbenen Flip-off-Schutzkappe. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg TMZ.

Temodal 2,5 mg/ml wird als Packung mit 1 Durchstechflasche angeboten.

Vorsicht ist erforderlich bei der Handhabung von Temodal 2,5 mg/ml Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusionslösung. Die Verwendung von Handschuhen und die Anwendung aseptischer Techniken ist notwendig. Falls Temodal 2,5 mg/ml mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, muss es sofort gründlich mit Was­ser und Sei­fe abgewaschen werden.

Jede Durchstechflasche muss mit 41 ml ste­rilisiertem Was­ser für In­jektionszwe­cke zubereitet werden. Die so her­ge­stellte Lö­sung enthält 2,5 mg/ml TMZ. Die Durchstechflaschen sind sanft zu schwenken und dürfen nicht geschüttelt werden. Die Lö­sung sollte kontrolliert werden und Durchstechflaschen, die sichtbare Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden. Jeder Durchstechflasche ist ein Volumen von bis zu 40 ml der her­ge­stellten Lö­sung ent­sprechend der verordneten Gesamtdosis zu entnehmen und in einen leeren 250‑ml-Infusionsbeutel (PVC oder Poly­olefin) zu transferieren. Der zur Infusionspumpe führende Infusionsschlauch muss mit dem Beutel verbunden, das Infusionssystem entlüftet und dann verschlossen werden. Temodal 2,5 mg/ml darf nur als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten an­ge­wendet werden.

Temodal 2,5 mg/ml Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusionslösung kann mit isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung über den glei­chen intravenösen Zugang verabreicht werden. Es ist nicht mit Dex­tro­selösungen kompatibel.

Da keine wei­te­ren Daten vorliegen, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln vermischt oder gleichzeitig über den glei­chen intravenösen Zugang infundiert werden.

Dieses Arzneimit­tel ist zur einmaligen Verwendung vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.