TALOXA® Saft

Fel­ba­mat ist kein Mittel der ersten Wahl zur Therapie von Epilepsien.
Fel­ba­mat wird nach sorgfältig durchgeführter Nutzen/Risiko-Abschätzung unter besonderer Beachtung ei­ner Blut­er­krankung - insbesondere aplas­ti­scher An­ämie - und schwerer Le­bertoxizität zur Anwendung bei der folgenden Indikation empfohlen. Das möglicherweise durch die Anwendung von Fel­ba­mat bedingte Risiko sollte abgewogen werden ge­gen Gefahren, die aus dem Fehlen ei­ner alterna­ti­ven Be­handlung resultieren.
- Zur Kombinationsbehandlung mit anderen Antiepileptika von Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Lennox-Gastaut-Syn­drom, die mit allen bisher zur Verfügung stehenden relevanten Antiepileptika nicht aus­reichend behandelbar waren.

Nach 2-3 Be­handlungsmonaten sollte eine sorgfältige Bewertung der Wirk­samkeit von Fel­ba­mat durchgeführt werden. Nur die Patienten, die während dieser Zeit eine klinisch bedeutende Herab­setzung der Anfallshäufigkeit oder des Schwe­re­gra­des der Anfälle erreicht haben, sollten die Behand­lung fortführen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten müssen vor Be­handlungsbeginn über das mögliche Risiko bei der Einnahme von Fel­ba­mat informiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten sollten darüber in Kenntnis gesetzt werden, dass die Anwendung von Fel­ba­mat in Verbindung gebracht wird mit aplas­ti­scher An­ämie und Le­berversagen, beides möglicherweise zum Tode führende Er­krankungen (siehe Abschnitt 4.4).

Fel­ba­mat sollte nur unter Aufsicht ei­nes Neurologen oder ei­nes Kinderarztes mit Fachkenntnis in der Epilepsiebehandlung an­ge­wendet werden.

Dosierung
LENNOX-GASTAUT-SYNDROM
Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 14 Jahren
Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika:
Wird Fel­ba­mat zusammen mit Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal oder Val­pro­in­säu­re verab­reicht, kön­nen deren charakteristische unerwünschte Arzneimit­telwirkungen ver­mehrt auftreten (siehe Abschnitt 4.5).
Die Fel­ba­mat-Anfangsdosis von 600-1.200 mg/Tag wird in 2 oder 3 Einzelgaben verabreicht. Zu Beginn der Fel­ba­mat-Be­handlung wird die Dosis der Begleitmedikamente Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal und/oder Val­pro­in­säu­re um 20-30 % re­du­ziert. Die Fel­ba­mat-Dosis wird dann in Intervallen von et­wa ei­ner Woche in Schritten von 600-1.200 mg/Tag bis auf ein Maximum von 3.600 mg/Tag erhöht, verabreicht in 3 bis 4 Einzelgaben. Bei Erhöhung der Fel­ba­mat-Dosis sollte eine Dosis­an­pas­sung von Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal und Val­pro­in­säu­re in Betracht gezogen werden.
Die Wechselwirkungen sind dosis­ab­hängig und unterliegen individuellen Schwan­kun­gen von Patient zu Patient. Daher sollten alle Dosis­an­pas­sun­gen der Begleitantiepileptika nicht nur aufgrund der Steady-State-Serumspiegel, sondern auch aufgrund klinischer Gesichtspunkte erfolgen.

Kinder und Jugendliche
Dosierung bei Kindern: Kinder von 4 bis 11 Jahren und Jugendliche von 12 bis 14 Jahren
Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika:
Fel­ba­mat kann in Kombination mit Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal oder Val­pro­in­säu­re die Häufigkeit der charakteristischen unerwünschten Arzneimit­telwirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).
Die Fel­ba­mat-Anfangsdosis von 7,5 bis 15 mg/kg täglich wird auf 2 oder 3 Einzelgaben verteilt. Zu Beginn der Fel­ba­mat-Therapie wird die Dosis der Begleitantiepileptika Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal und/oder Val­pro­in­säu­re um 20-30 % re­du­ziert. In Intervallen von wenigstens 1 Woche kann die Fel­ba­mat-Dosis in Schritten von 7,5 bis 15 mg/kg bis auf eine maximale Dosis von 45 mg/kg/Tag erhöht werden (jedoch auf nicht mehr als 3.600 mg/Tag), verabreicht in 3 bis 4 Einzelgaben. Bei Erhöhung der Fel­ba­mat-Dosis sollte eine Dosis­an­pas­sung von Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal und Val­pro­in­säu­re in Betracht gezogen werden.

Die Wechselwirkungen sind dosis­ab­hängig und unterliegen individuellen Schwan­kun­gen von Patient zu Patient. Daher sollten alle Dosis­an­pas­sun­gen der Begleitantiepileptika nicht nur aufgrund der Steady-State-Serumspiegel, sondern auch aufgrund klinischer Gesichtspunkte vorgenommen werden.

TALOXA Saft sollte in Millilitern verordnet werden (siehe Tabelle 1 zur Umrechnung der Dosen von Milligramm in Milliliter)

Die in der Tabelle genannten Dosen gelten nur für Patienten im Alter von 4 Jahren und älter. Diese Gesamttagesdosen sollten in Teildosen über den Tag verabreicht werden.

Tabelle 1: Gesamttagesdosis in ml für unterschiedliche Dosierungen und nach Gewicht des Kindes. Die Tagesdosis sollte in zwei, drei oder vier getrennten Dosen über den Tag verteilt verabreicht werden (siehe vorangegangener Absatz).

Anwendung bei Kindern: Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Fel­ba­mat bei Kindern unter 4 Jahren ist nicht erwiesen.

Ältere Patienten
Anwendung bei älteren Patienten
Limitierte klinische Daten bei über 65-jährigen Patienten, die mit Fel­ba­mat behandelt wurden, lassen Anwendungsbe­schränkungen für Ältere nicht erkennen. Im Allgemeinen sollte jedoch bei älteren Patienten die Dosis vorsichtig erhöht werden.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit ei­ner Krea­ti­nin­clearance < 50 ml/min sollte die Anfangsdosis hal­biert und die folgende Dosistitration vorsichtig erfolgen.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Dosierung bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Fel­ba­mat sollte bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung bzw. Le­berfunktionsstörung in der Krankheitsgeschichte aufgrund des Risikos von Le­bertoxizität nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Fel­ba­mat werden durch die Nahrung nicht beeinflusst.

Art der Anwendung
Vor Gebrauch die Flasche gut schüt­teln.
Bei TALOXA Saft liegt für die orale Ver­ab­rei­chung eine 5,0‑ml‑Dosierspritze mit CE‑Kennzeichnung bei, die in 0,1‑ml‑Schritten graduiert ist. Die 0,1‑ml‑Linie dient zur Abmessung ei­ner Dosis von 12 mg, die 0,5‑ml‑Linie von 60 mg, und die 5‑ml‑Linie von 600 mg Fel­ba­mat.

Fel­ba­mat ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit

• ei­ner aus der Vorgeschichte bekannten Blut­er­krankung oder Le­berfunktionsstörung,

• ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die schwerwiegendste dieser unerwünschten Arzneimit­telwirkungen ist aplas­ti­sche An­ämie, die in 30 % der Fälle tödlich verlief. Die Häufigkeit wird auf ungefähr 1 Fall je 4.000 behandelte Patienten geschätzt. Dies ent­spricht ei­ner starken Zunahme (100fach größer) ge­genüber der erwarteten Häufigkeit (2 bis 5 Fälle je 1 Million Personen pro Jahr). Folglich sollte Fel­ba­mat nur bei Patienten mit refraktärem Lennox-Gastaut-Syn­drom an­ge­wendet werden, wenn keine alterna­ti­ve Be­handlung zur Verfügung steht.

Die Fälle von aplas­ti­scher An­ämie wurden im Zeitraum zwischen 2 und 12 Monaten nach Therapie­beginn mit Fel­ba­mat diagnostiziert.
Allerdings kann die Schädigung der Knochenmarkszellen, die letzten Endes für die aplas­ti­sche An­ämie verantwortlich gemacht wird, bereits Wochen bis Monate früher stattfinden. Demnach bleibt nach Absetzen von Fel­ba­mat noch mehrere Monate das Risiko be­stehen, eine aplas­ti­sche An­ämie zu entwickeln. Es ist nicht bekannt, ob dieses Risiko von der Dauer der Be­handlung abhängt.
Demzufolge bleibt trotz unauffälligem Blutbild über einen langen Be­handlungszeitraum mit Fel­ba­mat noch ein Risiko be­stehen.

- Ein Gesamtblutbild muss vor Beginn der Fel­ba­mat-Therapie und alle zwei Wochen während der Be­handlung erstellt werden.
- Falls die Blutbildkontrollen eine Neu­tro­pe­nie (neutrophile Granulozyten < 1.500/mm³) und/oder Thrombopenie (Thrombozyten < 150.000/mm³) zeigen, muss Fel­ba­mat abgesetzt und der Patient hinsichtlich des Verdachts auf eine aplas­ti­sche An­ämie untersucht werden.
- Auf die klinischen Symptome wie Ekchymosen, Petechien, Blutungen oder Symptome ei­ner Infektion und/oder An­ämie (Müdigkeit, Schwäche etc.) muss sorgfältig geachtet werden.
Falls diese Symptome auftreten sollten, muss sofort eine Gesamtblutbild-Kontrolle (inklusive Bestimmung der neu­tro­phi­len Granulozyten und der Thrombozyten) durchgeführt werden.

- Le­ber­funk­tions­wer­te (AST, ALT, Bilirubin) müssen vor Therapiebeginn mit Fel­ba­mat bestimmt werden. Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen dürfen nicht mit Fel­ba­mat behandelt werden.
- Während ei­ner Be­handlung mit Fel­ba­mat müssen die Le­ber­funk­tions­wer­te jede 2. Woche bestimmt werden. Patienten, bei denen sich klinisch signifikante Le­ber­funk­tions­stö­run­gen entwickeln, dürfen Fel­ba­mat nicht weiter erhalten.
- Bei Patienten, bei denen klinische Symptome wie Gelbsucht, An­orexie, Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerzen auftreten, müssen sofort die Le­ber­funk­tions­wer­te bestimmt werden.

Dieses Arzneimit­tel enthält 1,05 g Sor­bi­tol (E 420) pro 5 ml Suspension zum Einnehmen. Der Sor­bi­tolgehalt oral an­ge­wendeter Arzneimit­tel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral an­ge­wendeten Arzneimit­teln beeinflussen. Sor­bi­tol ist eine Quelle für Fruc­to­se. Patienten mit hereditärer Fruc­to­seintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen/erhalten. Sor­bi­tol kann Magen-Darm-Beschwerden hervorrufen und kann eine leicht laxierende Wirkung haben.

TALOXA Saft enthält Pro­pyl-4‑hy­dro­xy­ben­zo­at (E 216) und Methyl-4‑hy­dro­xy­ben­zo­at (E 218), die Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen kön­nen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 5 ml, d. h., es ist nahezu ‘natri­umfrei’.

Dieses Arzneimit­tel enthält 10 mg Na­tri­um­ben­zo­at pro 5 ml.

Während der Einnahme von Fel­ba­mat müssen die Patienten gut hy­dra­ti­siert sein, um die Wahr­scheinlichkeit ei­ner Kristallurie zu reduzieren, von deren Auftreten sehr selten berichtet wurde.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
- Fel­ba­mat sollte bei Patienten mit ei­ner bekannten allergischen Reaktion ge­genüber anderen Carbaminsäurederivaten mit Vorsicht eingesetzt werden.

- Über schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich ana­phy­laktischen Schocks, Stevens-Johnson-Syn­drom, Ausschlag mit Blasenbildung und epidermaler Nekrolyse, wurde in Verbindung mit Fel­ba­mat berichtet. Diese traten in der Regel 2 - 3 Wochen nach Therapiebeginn auf.
Symptome sind: Haut­aus­schlag, Fieber, Schleimhautschwellung sowie Anaphylaxie, Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie, erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te, Gelenk- und Muskelschmerzen, Ra­chen­ent­zündung. Im Falle ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Fel­ba­mat ist das Arzneimit­tel abzusetzen und eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten.

Absetzen von Fel­ba­mat
Antiepileptika, einschließlich Fel­ba­mat, sollten im Allgemeinen nicht plötzlich abgesetzt werden, da sonst die Gefahr ei­ner zunehmenden Anfallshäufigkeit be­steht. Wenn aber der Schweregrad der Nebenwirkungen ein sofortiges Absetzen erfordert, sollte dies bei sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen.

Patienten, bei denen Fel­ba­mat aufgrund schwerwiegender mit Fel­ba­mat in Zusammenhang stehender Nebenwirkungen abgesetzt wurde, sollten nicht erneut mit Fel­ba­mat behandelt werden.

Zunahme der Anfallshäufigkeit
Wie von anderen Antiepileptika ebenfalls berichtet, kann bei einigen Patienten eine Zunahme der Anfallshäufigkeit oder ein neuer Anfallstyp auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Dieses Phänomen kann die Folge ei­ner Überdosierung, ei­ner Verringerung der Se­rum­kon­zen­tra­tion der Begleitantiepileptika oder ein paradoxer Effekt sein.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Fel­ba­mat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Fel­ba­mat verändert den Serumspiegel von Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Val­pro­in­säu­re und/oder deren Metaboliten.
Um die Gefahr po­ten­zieller Nebenwirkungen infolge von Arzneimit­telwechselwirkungen möglichst gering zu halten, sollte die Dosierung von Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal und Val­pro­in­säu­re dem Bedarfsfall ent­sprechend in Abhängigkeit von klinischen Symptomen und gegebenenfalls den Steady-State-Se­rum­kon­zen­tra­tionen re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Einfluss von Fel­ba­mat auf andere Antiepileptika

Car­bama­ze­pin:
Fel­ba­mat senkt den Steady-State-Serumspiegel von Car­bama­ze­pin um et­wa 25 %, erhöht jedoch den Car­bama­ze­pinepoxidspiegel um et­wa 50 %.

Phe­ny­toin:
Fel­ba­mat hemmt die Phe­ny­toin-Ausscheidung in Abhängigkeit von der Dosis. Die Phe­ny­toin-Kon­zen­tra­tion im Serum kann um 20 bis 60 % steigen.

Phe­no­bar­bi­tal:
Fel­ba­mat erhöht bei ei­ner Dosis von 1.200 mg zweimal täglich den AUC-Wert von Phe­no­bar­bi­tal um et­wa 25 %.

Val­pro­in­säu­re:
Bei ei­ner Dosierung von 600 mg oder 1.200 mg zweimal täglich wurde ein dosis­ab­hängiger, linearer Anstieg der Steady-State-Se­rum­kon­zen­tra­tion von Valproat be­ob­ach­tet. Unter der nied­ri­geren Fel­ba­mat-Dosis stieg der mittlere AUC-Wert um 28 % und die minimale Se­rum­kon­zen­tra­tion von Valproat um 18 % an. Unter der hö­he­ren Fel­ba­mat-Dosis nahmen diese Werte proportional zu.

Clo­na­ze­pam, Ox­car­ba­ze­pin, Vi­ga­ba­trin und La­mo­tri­gin:
Obwohl Fel­ba­mat in Dosierungen von 1.200 mg alle 12 Stunden statistisch signifikante Veränderun­gen im pharmakokinetischen Verhalten von Clo­na­ze­pam, La­mo­tri­gin und Vi­ga­ba­trin verursachte, waren diese Ver­än­de­run­gen minimal und klinisch nicht relevant. Keine Ver­än­de­run­gen wurden in der Pharmakokinetik des aktiven Mo­nohydroxy-Metaboliten von Ox­car­ba­ze­pin be­ob­ach­tet. Da eine pharmakodynamische Interaktion von Fel­ba­mat mit ei­ner dieser Sub­stan­zen nicht ausgeschlossen werden kann, soll die Dosis­an­pas­sung immer auf der Ba­sis des klinischen Ansprechens und der Verträglichkeit erfolgen.

Einfluss anderer Antiepileptika auf Fel­ba­mat

Car­bama­ze­pin/Phe­ny­toin/Phe­no­bar­bi­tal:
Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Fel­ba­mat und Car­bama­ze­pin bzw. Phe­ny­toin kann der Steady-State-Serumspiegel von Fel­ba­mat um bis zu 20 % abfallen. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Phe­no­bar­bi­tal verursacht eine Reduzierung der Steady-State-Talkon­zentration von Fel­ba­mat um ungefähr 35 %.

Val­pro­in­säu­re:
Val­pro­in­säu­re beeinflusst anscheinend die Ausscheidung von Fel­ba­mat kaum. Allerdings stellte man bei ei­ner der Studien fest, dass der minimale Fel­ba­mat-Serumspiegel um ca. 50 % höher lag als unter ei­ner Mo­notherapie mit Fel­ba­mat.

Wechselwirkungen zwischen Fel­ba­mat und nicht antiepileptisch wirkenden Mitteln

Orale Kon­tra­zep­ti­va:
Fel­ba­mat re­du­zierte bei Frauen, die mit ei­nem nied­rig dosierten oralen Kombinations-Kon­tra­zeptivum behandelt wurden, die AUC-Werte von Ges­to­den um 42 % und von Ethinyl­es­tra­diol um 13 %. Die Wirk­samkeit und Verträglichkeit von oralen Kon­tra­zep­ti­va könnte verändert sein. Weitere Kombina­tionen wurden nicht untersucht.

Einfluss von Fel­ba­mat auf Cytochrom P-450

Es hat sich gezeigt, dass Fel­ba­mat ein Substrat für CYP3A4 und CYP2E1 ist, aber die Hemmung dieser untergeordneten Stoffwechselwege lässt keine Folgen in Bezug auf die Pharmakokinetik erwarten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und bis zu ei­nem Monat nach der Be­handlung zuverlässige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Allgemei­nes Risiko bei Epilepsie und Be­handlung mit Antiepileptika:
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollen den Rat ei­nes Facharztes einholen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, soll die Notwendigkeit ei­ner Be­handlung mit Antiepileptika erneut geprüft werden. Bei Frauen, die wegen ei­ner Epilepsie behandelt werden, ist ein plötzlicher Abbruch der Therapie jedoch zu vermeiden, da dies zu Durchbruchsanfällen führen kann; diese kön­nen ernst­haf­te Folgen für Mutter und das ungeborene Kind haben.

Wenn möglich soll eine Mo­notherapie mit minimaler Wirkdosis bevorzugt werden, da je nach an­ge­wendeten Antiepileptika eine Be­handlung mit mehreren Sub­stan­zen mit ei­nem hö­he­ren Risiko für angeborene Missbildungen verbunden ist als unter Mo­notherapie.

Risiko bei Anwendung von Fel­ba­mat:
Die Sicherheit der Anwendung von Fel­ba­mat in der Schwangerschaft ist nicht aus­reichend belegt. Repro­duktionsstudien an Ratten und Ka­nin­chen ergaben keinen Hinweis auf Fer­ti­li­täts­störungen oder Schädigungen des Feten, die Plazentaschranke wird jedoch von Fel­ba­mat passiert (siehe Abschnitt 5.3).

Da sich Repro­duktionsstudien am Tiermodell nicht unmit­telbar auf den Men­schen übertragen lassen und aufgrund ei­ner möglichen fe­talen Knochenmarksuppression und Hepatotoxizität, darf Fel­ba­mat bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine geeigneten Kon­tra­zep­ti­va anwenden, sowie während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig me­di­zinisch indiziert.

Stillzeit
Fel­ba­mat geht in die Muttermilch über. Aufgrund des möglichen Risikos ei­ner durch Fel­ba­mat indu­zierten Hepatotoxizität und Knochenmarksuppression bei Säuglingen, die gestillt werden, darf Fel­ba­mat stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Fertilität
Repro­duktionsstudien an Ratten und Ka­nin­chen ergaben keinen Hinweis auf eine Fel­ba­mat-bedingte Fer­ti­li­täts­störung.

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es kön­nen bei Patienten Schwindel oder Benom­menheit auftreten, so dass Patienten vor der Ausführung möglicherweise gefährlicher Ak­ti­vi­täten gewarnt werden sollten.

Während der Anwendung von Fel­ba­mat kommt es ver­mehrt zu Blutdyskrasie (siehe Abschnitt 4.4), einschließlich aplasti­scher An­ämie. Weitere schwerwiegende hämatologische unerwünschte Er­eignisse waren seltene Fälle von Throm­bo­zyto­pe­nie, Leukopenie, Neu­tro­pe­nie, An­ämie oder deren Kombination, einschließlich Panzytopenie. Einige davon traten in Zusammenhang mit ei­ner aku­ten Über­emp­find­lich­keitsreaktion auf (siehe Abschnitt 4.4). Es wurde von einigen Fällen schwerer He­pa­ti­tis, einschließlich aku­ten Le­berversagens mit Todesfolge, durch Fel­ba­mat berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Unerwünschte Er­eignisse bei erwachsenen Patienten, die während ei­ner Therapie mit Fel­ba­mat in klinischen Studien aufgetreten sind und welche als therapieabhängig eingestuft wurden, sind in der folgenden Tabelle, pro Organkategorie und mit der jeweiligen Häufigkeit, verzeichnet.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern zeigte sich ein ähnliches Nebenwirkungsprofil.
Zusätzlich wurden bei Kindern häufig Infektionen der oberen Atemwege be­ob­ach­tet. Ein Zusammen­hang mit der Be­handlung ist jedoch nicht wahrscheinlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Patienten, die während der klinischen Studien unabsichtlich Fel­ba­mat-Überdosen - zwischen 4.000 und 12.000 mg/Tag - im Rahmen ei­ner Kombinationstherapie oder als Mo­notherapie einnahmen, zeigten unerwünschte Arzneimit­telwirkungen geringeren bis mittleren Schwe­re­gra­des.
Dazu gehörten Schwindel, Verstopfung, Purpura, Kopf­schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichts­abnahme, Fieber, Mit­tel­ohr­ent­zündung, Som­no­lenz und leichte Tachykardie (100 Schläge/Minute).

Des Weiteren wurde nach Markteinführung von Überdosierungen mit bis zu 40.000 mg Fel­ba­mat berichtet. Die meisten Patienten erholten sich ohne Folgen. Die unerwünschten Arzneimit­telwirkungen umfassten Ataxie, Nystagmus, Doppeltsehen, ausgeprägte Unruhe, Kristallurie und Koma.
Von Todesfällen bei Patienten, die eine Überdosis von ver­schie­de­nen Mitteln einschließlich Fel­ba­mat eingenommen hatten, wurde berichtet.

Im Falle ei­ner Überdosierung sollten Allgemeinmaßnahmen ergriffen werden. Es ist nicht bekannt, ob Fel­ba­mat dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Nervensystem, Antiepileptika, ATC-Code: N03A X10

Fel­ba­mat stellt sowohl chemisch als auch pharmakologisch gesehen ein neues Antiepileptikum dar. Es ist ein Dicarbamat, das sich strukturell von bisher bekannten Carbamaten unterscheidet. Der genaue Wirkmechanismus ist bisher nicht bekannt.

Wirkmechanismus
In-vitro-Untersuchungen zur Rezeptorbindung zeigten, dass Fel­ba­mat keine bzw. nur schwache Hemmwirkung auf die GABA- und Benzodiazepin-Rezeptorbindung aufweist. Darüber hinaus zeigte Fel­ba­mat keine exzitotoxischen und antagonistischen Wirkungen ge­genüber der Neurotoxizität von NMDA, Kainat oder Quisqualat, woraus sich schließen lässt, dass Fel­ba­mat kein NMDA-Antagonist ist.

In präklinischen pharmakologischen Untersuchungen wurde die antikonvulsive Wirkung von Fel­ba­mat in ver­schie­de­nen Epilepsiemodellen gezeigt. Fel­ba­mat ist sowohl beim maximalen Elektroschock­versuch bei Mäusen als auch beim subkutanen Pentylentetrazol-Krampftest wirksam. Fel­ba­mat ist auch effektiv bei Krampfanfällen, die durch Picrotoxin oder Bicucullin ausgelöst wurden. Aus der Wirk­samkeit von Fel­ba­mat bei chemisch und durch maximalen Elektroschock experimentell aus­ge­lös­ten Anfällen lässt sich schließen, dass die antiepileptische Wirkung des Arzneimit­tels über eine Erhöhung der Anfallsschwelle und eine Verhinderung der Krampfausbreitung erfolgt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
In fünf kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit fokalen Anfällen, mit und ohne sekundäre Generalisierung, und in ei­ner Studie zum Lennox-Gastaut-Syn­drom erwies sich Fel­ba­mat als wirksam. In der letztgenannten Studie wurden Patienten mit atonischen Anfällen, atypischen Absencen und ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen aufgenommen. In dieser Studie war bei Dosierungen bis zu 45 mg/kg/Tag bzw. maximal 3.600 mg/Tag eine Korrelation zwischen der Se­rum­kon­zen­tra­tion und der Anfallskontrolle nachweisbar.

Fel­ba­mat erwies sich in Einzelgaben von 1.200 mg wie auch bei zweimal täglicher Ver­ab­rei­chung von 200 bis 600 mg über maximal 28 Tage bei gesunden Probanden als gut verträglich. Bei erwachsenen Patienten wurde die zweimal tägliche Ver­ab­rei­chung von 800 mg über maximal 28 Tage oder auch eine Be­handlung mit zweimal täglich 1.200 mg über bis zu 6 Wochen ebenfalls gut toleriert. In diesen Studien traten bei den wichtigsten Organsystemen (ZNS, Herz-Kreislauf-System, blutbildendes System, Niere, Le­ber und Respirationstrakt) keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen auf.

Resorption
Nach oraler Ver­ab­rei­chung von ¹⁴C-Fel­ba­mat bei gesunden Männern waren et­wa 90 % der je­weils verabreichten Dosis im Urin und weni­ger als 5 % im Stuhl wiederauffindbar. Die absolute systemische Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Fel­ba­mat wird demnach gut resorbiert. Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Fel­ba­mat werden durch Nahrung nicht beeinflusst.

Biotransformation und Elimination
Ein Vergleich von AUC-Werten ergab, dass mehr als 85 % der Serumradioaktivität mit unverändertem Fel­ba­mat assoziiert waren.

Neben unverändertem Fel­ba­mat konnten folgende Metaboliten im Urin identifiziert werden:
p-Hy­dro­xyphenyl-Fel­ba­mat, 2-Hy­dro­xy-Fel­ba­mat, Mo­nocarbamatderivate von Fel­ba­mat und polare Metaboliten von Fel­ba­mat (u. a. auch Fel­ba­matkonjugate).

In Studien mit Einzel- und Mehrfachgaben von Fel­ba­mat an gesunden Probanden oder Patienten vari­ierte die Zeit bis zum Erreichen der Serumhöchstkon­zentration (t_max) zwischen 2 und 6 Stunden nach Ver­ab­rei­chung. Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Fel­ba­mat liegt zwischen 15 und 23 Stunden.

Nach Einzel- oder Mehrfachgabe an gesunden männlichen Probanden und Epilepsie-Patienten zeigte Fel­ba­mat bis zu ei­ner Tagesdosis von 3.600 mg ein lineares pharmakokinetisches Verhalten mit dosislinearem Anstieg der AUC- und C_max-Werte.

Pro­te­inbindung:
Fel­ba­mat wird zu 22 % bis 25 % reversibel an hu­mane Serumproteine, insbesondere Al­bu­min, ge­bun­den.

Se­rum­kon­zen­tra­tion:
In kontrollierten klinischen Studien entfaltete Fel­ba­mat seine Wirk­samkeit bei mittleren Se­rum­kon­zen­tra­tionen zwischen 32 Mi­kro­gramm/ml und 82 Mi­kro­gramm/ml. In ei­ner Studie mit Lennox-Gastaut-Syn­drom-Patienten wurde bei mittleren Fel­ba­mat-Kon­zen­tra­tio­nen von 18 Mi­kro­gramm/ml bereits eine Wirkung auf atonische Anfälle be­ob­ach­tet. Bei manchen Patienten wurde bei der Be­handlung mit Dosen, die innerhalb des empfohlenen Bereichs lagen, Fel­ba­mat-Spiegel bis zu 137 Mi­kro­gramm/ml ge­mes­sen, die gut toleriert wurden.

Verteilung
Fel­ba­mat bzw. seine Metaboliten passieren die Blut-Hirn-Schranke.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung:
In ei­ner Pharmakokinetikstudie mit Einzelgabe waren die Clearance und Exkretion von Fel­ba­mat ernied­rigt und die Halbwertszeit in Abhängigkeit vom Schweregrad der Niereninsuffizienz erhöht. Die Fel­ba­mat-Exposition (als AUC-Wert) war bei Patienten mit ei­ner Krea­ti­nin­clearance von < 50 ml/min um et­wa 100 % erhöht im Vergleich mit der Kontrollgruppe (siehe Abschnitt 4.2).

In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zur Mutagenität verliefen negativ.
In Tierversuchen an Ratten und Ka­nin­chen konnte für Fel­ba­mat keine toxische Wirkung auf die Repro­duktionsfähigkeit festgestellt werden.
Ebensowenig war eine teratogene Wirkung oder ein Einfluss auf den Geburtsvor­gang bzw. die Laktation zu verzeichnen.

Untersuchungen zur aku­ten Toxizität wurden an Mäusen (p.o.; i.p.), Ratten (p.o.; i.p.) und Hunden (p.o.) durchgeführt. Die orale LD₅₀ lag bei Mäusen und Ratten über 5 g/kg und beim Hund über 2 g/kg.
Das Vergiftungsbild war vor allem gekennzeichnet durch: Ptosis, Ataxie, Tremor, re­du­zierte Ak­ti­vi­tät und re­du­zierten Muskeltonus.

In Verträglichkeitsstudien am Tier, die bis zu ei­nem Jahr dauerten, traten bei Ratten Ver­än­de­run­gen in der Le­ber auf, welche auf eine En­zym­in­duk­tion bei der Metabolisierung des Arzneimit­tels hindeuten. In 2-Jahres-Studien an Mäusen und Ratten war kein Anstieg der benignen, malignen oder Gesamt­tumorrate zu verzeichnen. Bei Ratten wurden in der hohen Dosis ver­mehrt interstitielle Hodentumoren be­ob­ach­tet, nicht jedoch in den Grup­pen mit nied­ri­ger Dosierung oder in den 1-Jahres-Studien an Ratten oder Hunden bzw. den 2-Jahres-Studien bei Mäusen.
Derartige Tumoren sind bei Ratten nicht ungewöhnlich, beim Men­schen jedoch selten. Die Relevanz dieses Befundes für den Men­schen ist ungewiss.

Sor­bi­tol (Ph. Eur.) (E 420), Gly­ce­rol (E 422), Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, Car­mel­lose-Na­tri­um, Di­me­ti­con, Sac­cha­rin-Na­tri­um, Methyl-4‑hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) (E218), Poly­sor­bat 80, Pro­pyl-4‑hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) (E 216), Na­tri­um­ben­zo­at (E 211), Prosweet „G“ #859*, ge­rei­nigtes Was­ser.

* Prosweet „G“ #859 enthält Gly­ce­rol (E 422), Va­nil­lin, Ethyl­mal­tol.

Nicht zutreffend.

5 Jahre
1 Monat nach dem ersten Öffnen der Flasche

Nicht über 25 °C lagern.
Die Flasche fest verschlossen aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

230 ml in ei­ner Glasflasche.
Klinikpackung mit 2.300 ml (10*230 ml) in Glasflaschen.

Eine 5,0‑ml-Dosierspritze mit CE‑Kennzeichnung für die orale Anwendung liegt der Packung bei (siehe Abschnitt 6.6).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor Gebrauch gut schüt­teln.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.