Azzalure^®

Azzalure wird an­ge­wendet zur vorübergehenden Verbesserung des Erscheinungsbildes von mit­telstarken bis starken

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  Glabellafalten (vertikale Falten zwischen den Augenbrauen) bei maximalem Stirnrunzeln und/oder

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  lateralen Augenfalten (Krähenfüße) bei maximalem Lächeln

bei erwachsenen Patienten unter 65 Jahren, wenn das Ausmaß dieser Falten eine erhebliche psychische Belastung für den Patienten darstellt.

Dosierung
Bo­tu­li­num­to­xin-Ein­hei­ten sind je nach Arzneimit­tel verschieden. Die Speywood-Ein­hei­ten von Azzalure sind für das Arzneimit­tel spezifisch und nicht auf andere Bo­tu­li­num­to­xin-Präparate übertragbar.

Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirk­samkeit von Azzalure bei Personen unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Die Anwendung von Azzalure bei Personen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Art der Anwendung
Azzalure darf nur von Ärzten mit geeigneter Qualifikation an­ge­wendet werden, die die ent­sprechende Er­fahrung mit dieser Be­handlung haben und über die erforderliche Ausstattung verfügen.

Azzalure darf nach Rekonstitution nur für eine Be­handlung bei ei­nem Patienten verwendet werden.
Für Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
Jedes Make-up ist zu entfernen, und die Haut ist mit ei­nem Lokalantiseptikum zu desinfizieren.

Die intramuskulären In­jektionen sollten mit ei­ner ste­rilen geeigneten Gauge-Nadel vorgenommen werden.

Das Therapieintervall ist von dem festgestellten individuellen Ansprechen des jeweiligen Patienten abhängig.
Das Therapieintervall mit Azzalure sollte nicht häufiger als alle 3 Monate sein.

Die empfohlenen In­jektionspunkte für Glabellafalten und laterale Augenfalten sind unten beschrieben:

Glabellafalten
Die empfohlene Dosis beträgt 50 Speywood-Ein­hei­ten Azzalure, aufgeteilt auf 5 In­jektionsstellen, d. h. es werden 10 Speywood-Ein­hei­ten intramuskulär, im rechten Winkel zur Haut, an jeder der 5 In­jektionsstellen an­ge­wendet: Zwei In­jektionen in jeden M. corrugator und eine In­jektion in den M. procerus in der Nähe des Nasofrontalwinkels, wie oben dargestellt.

Die anatomischen Orientierungspunkte kön­nen schneller ermit­telt werden, wenn sie bei maximalem Stirnrunzeln be­ob­ach­tet und palpiert werden. Vor der In­jektion Daumen oder Zeigefinger fest unter den Augenhöhlenrand drücken, um eine Ex­tra­va­sation unter den Augenhöhlenrand zu verhindern. Die Nadel sollte während der In­jektion nach superior und medial ausgerichtet sein. Um das Risiko ei­ner Ptosis zu reduzieren, In­jektionen in der Nähe des M. levator palpebrae superioris vermeiden, insbesondere bei Patienten mit größeren Brauendepressorkomplexen (M. depressor supercilii). In­jektionen in den M. corrugator dürfen nur im Mittelteil des Muskels mindestens 1 cm über dem Augenhöhlenrand erfolgen.

In klinischen Studien wurde die optimale Wirkung bei Glabellafalten für bis zu 4 Monate nach In­jektion nachgewiesen. Einige Patienten sprachen auch noch nach 5 Monaten auf die Therapie an (siehe Abschnitt 5.1).

Laterale Augenfalten
Die empfohlene Dosis pro Seite beträgt 30 Speywood-Ein­hei­ten Azzalure, aufgeteilt auf 3 In­jektionsstellen, d.h. es werden 10 Speywood-Ein­hei­ten intramuskulär an jeder der In­jektionsstellen verabreicht. Die In­jektion sollte lateral (20 - 30° Winkel) zur Haut und sehr oberflächlich erfolgen. Alle In­jektionsstellen sollten am äu­ßeren Teil des Muskels Orbicularis o­culi und aus­reichend weit vom Orbitalrand entfernt (et­wa 1 - 2 cm) liegen, wie oben dargestellt.
Die anatomischen Orientierungspunkte kön­nen schneller ermit­telt werden, wenn sie bei maximalem Lächeln be­ob­ach­tet und palpiert werden. Es muss darauf geachtet werden, In­jektionen in die Muskeln Zygomaticus ma­jor/mi­nor zu vermeiden, um einen seitlichen Mundabfall und ein asymmetrisches Lächeln zu vermeiden.

Allgemeine Information
Wenn die Be­handlung fehlschlägt oder die Wirkung bei Wiederholungsinjektionen nachlässt, sollten alterna­ti­ve Be­handlungsmethoden an­ge­wendet werden. Bei Fehlschlagen der Be­handlung nach der ersten Anwendung kön­nen folgende Maßnahmen in Erwägung gezogen werden:

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  Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z. B. falsche Muskeln, in die injiziert wurde, ungeeignete In­jektionstechnik und Bildung To­xin-neu­tralisierender Antikörper

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  Erneute Überprüfung der Relevanz der Be­handlung mit Clos­tri­di­um bo­tu­li­num To­xin Typ A.

Sicherheit und Wirk­samkeit von Wiederholungsinjektionen mit Azzalure wurden für Glabellafalten bis zu 24 Monaten und bis zu 8 wiederholten Be­handlungszyklen sowie für laterale Augenfalten bis zu 12 Monaten und bis zu 5 wiederholten Be­handlungszyklen überprüft.

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  Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

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  Infektionen an den vorgesehenen In­jektionsstellen.

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  Myasthenia gravis, Eaton-Lambert-Syn­drom oder amyotrophe Lateralsklerose.

Es sollte darauf geachtet werden, Azzalure nicht in ein Blutgefäß zu injizieren.

Bestehende neuromuskuläre Störungen
Azzalure ist bei Patienten mit ei­nem Risiko für oder mit klinisch nachgewiesener ge­stör­ter neuromuskulärer Reizleitung mit Vorsicht anzuwenden. Solche Patienten haben möglicherweise eine erhöhte Emp­find­lichkeit ge­gen Arzneimit­tel wie Azzalure. Dies kann zu übermä­ßi­ger Muskelschwäche führen.

Die In­jektion von Azzalure ist bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Dys­pha­gie und Aspiration nicht zu empfehlen.

Lokale und entfernte Ausbreitung der To­xin-Wirkung
Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Ausbreitung des To­xins an vom Ap­pli­ka­ti­ons­ort entfernte Stellen in Zusammenhang stehen, wurden bei Bo­tu­li­num­to­xin sehr selten berichtet. Bei Patienten, die mit therapeutischen Dosen behandelt wurden, kann eine übersteigerte Muskelschwäche auftreten. Schluck- und Atembeschwerden sind schwerwiegend und kön­nen zum Tod führen.

Patienten oder pflegende Personen sollten darauf hingewiesen werden, dass sofort ein Arzt zu verständigen ist, wenn Schluck-, Sprech- oder Atem­störungen auftreten.

Die empfohlenen Dosierungen und die Häufigkeit der Anwendung von Azzalure dürfen nicht überschritten werden.

Es ist unbedingt erforderlich, dass sich der Arzt vor der Anwendung von Azzalure mit der Anatomie des Gesichts des Patienten vertraut macht. Gesichtsasymmetrien, Ptosis, übermäßige Dermatochalasis, Vernarbungen und irgendwelche aufgrund früherer chirurgischer Eingriffe entstandene anatomische Ver­än­de­run­gen sollten berücksichtigt werden.

Azzalure sollte nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Entzündung der vorgesehenen In­jektionsstelle(n) oder bei ausgeprägter Schwäche oder Atrophie des zu injizierenden Muskels.

Wie bei allen intramuskulären In­jektionen wird eine Be­handlung mit Azzalure bei Patienten mit verlängerter Blut­ge­rinnungszeit nicht empfohlen.

Bei der Anwendung von Azzalure zur Be­handlung von Glabellafalten und lateralen Augenfalten wurde über tro­ckene Augen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Verminderte Tränenpro­duktion, vermindertes Blinzeln und Er­krankungen der Hornhaut kön­nen bei der Anwendung von Bo­tu­li­num­to­xinen, einschließlich Azzalure, auftreten.

Antikörperbildung
In­jektionen in kür­ze­ren Abständen oder mit zu hohen Dosierungen kön­nen das Risiko ei­ner Antikörperbildung ge­gen Bo­tu­li­num­to­xin erhöhen. Klinisch kann die Bildung neu­tralisierender Antikörper die Wirk­samkeit der nachfolgenden Be­handlung verringern.

Bo­tu­li­num­to­xin-Ein­hei­ten sind zwischen ver­schie­de­nen Produkten nicht austauschbar. Die in Speywood-Ein­hei­ten empfohlenen Dosen unterscheiden sich von anderen Bo­tu­li­num­to­xin-Präparaten.
Azzalure darf nur zur Be­handlung ei­nes einzelnen Patienten bei ei­ner Sitzung verwendet werden. Übrig gebliebenes, nicht verwendetes Arzneimit­tel muss, wie in Abschnitt 6.6 näher beschrieben, entsorgt werden. Besondere Vorsicht ist bei der Zu­be­reitung und Anwendung des Produkts sowie bei der Inaktivierung und Entsorgung der restlichen, nicht verwendeten Lö­sung erforderlich (siehe Abschnitt 6.6).

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Azzalure und Ami­noglykosiden oder anderen Arzneimit­teln, die auf die neuromuskuläre Reizleitung wirken (z. B. Curare-ähnliche Wirkstoffe), sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da die Wirkung von Clos­tri­di­um bo­tu­li­num To­xin Typ A potenziert werden kann.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Es wurden keine anderen Wechselwirkungen mit klinischer Relevanz berichtet.

Schwangerschaft
Azzalure darf nicht in der Schwangerschaft an­ge­wendet werden. Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Clos­tri­di­um bo­tu­li­num To­xin Typ A bei schwangeren Frauen vor. In Studien an Tieren wurde bei hohen Dosierungen eine repro­duktionstoxische Wirkung nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Azzalure in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Azzalure während der Stillzeit kann nicht empfohlen werden.

Fertilität
Es gibt keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Azzalure auf die Fertilität. Es gibt keinen Nachweis ei­ner direkten Auswirkung von Azzalure auf die Fertilität in Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3)

Azzalure hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Es be­steht ein po­ten­zie­lles Risiko für eine lokalisierte Muskelschwäche oder Seh­stö­run­gen im Zusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimit­tels, die die Fä­higkeit zum Führen ei­nes Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen vorübergehend beeinträchtigen kön­nen.

Etwa 3.800 Patienten erhielten in den ver­schie­de­nen klinischen Studien Azzalure.
Basierend auf placebokontrollierten klinischen Studien waren die be­ob­ach­teten Nebenwirkungs-Raten nach der ersten In­jektion von Azzalure 22,3 % bei der Be­handlung der Glabellafalten (16,6 % für Placebo) und 6,2 % bei der Be­handlung der lateralen Augenfalten (2,9 % für Placebo). Die meisten dieser Er­eignisse hatten einen leichten bis mäßigen Schweregrad und waren reversibel.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopf­schmerzen und Reaktionen an der In­jektionsstelle bei Glabellafalten sowie Kopf­schmerzen, Reaktionen an der In­jektionsstelle und Augenlidödem bei lateralen Augenfalten. Im Allgemeinen traten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Be­handlung bzw. der In­jektionstechnik innerhalb der ersten Woche nach In­jektion auf und waren vorübergehend.
Die Inzidenz der Reaktionen, die mit der Be­handlung bzw. mit der In­jektionstechnik zusammenhingen, verringerte sich während der Wiederholungszyklen. Nebenwirkungen kön­nen mit dem Wirkstoff zusammenhängen, mit dem In­jektionsverfahren oder ei­ner Kombination von beidem.

Das Sicherheitsprofil von Azzalure für die gleichzeitige Be­handlung von Glabellafalten und lateralen Augenfalten wurde im offenen Teil der Phase III Studie untersucht. Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen waren vergleichbar zu dem, was bei Patienten be­ob­ach­tet wurde, die in den individuellen Indikationen behandelt wurden.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird wie folgt eingeteilt:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Für Glabellafalten:

Für laterale Augenfalten:

Über Nebenwirkungen, für die eine sich von der In­jektionsstelle ausbreitende To­xinwirkung verantwortlich gemacht wird (übermäßige Schwächung der Muskulatur, Dys­pha­gie, Aspirationspneumonie, in einigen Fällen mit töd­li­chem Ausgang), wurde nach Anwendung mit Bo­tu­li­num­to­xin sehr selten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Er­fahrungen nach der Markteinführung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es ist davon auszugehen, dass übermäßig hohe Dosen von Bo­tu­li­num­to­xin eine neuromuskuläre Schwäche mit ei­ner Vielzahl von Symptomen hervorrufen. Bei Patienten, bei denen übermäßig hohe Dosen zu ei­ner Lähmung der Atemmuskulatur führen, kann eine Beatmung erforderlich sein. Im Falle ei­ner Überdosierung muss der Patient
ärztlich auf Symptome ei­ner übermäßigen Muskelschwäche oder ei­ner Muskellähmung überwacht werden. Falls erforderlich, ist eine symptomorientierte Be­handlung einzuleiten.

Es kann sein, dass Symptome ei­ner Überdosierung nicht unmit­telbar nach ei­ner In­jektion auftreten.

Eine Einweisung in ein Krankenhaus sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen Symptome ei­ner Vergiftung mit Clos­tri­di­um bo­tu­li­num To­xin Typ A festgestellt werden (z. B. eine Kombination aus Muskelschwäche, Ptosis, Diplopie, Schluck- und Sprechstörungen oder Lähmung der Atemmuskulatur).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Muskelrelaxanzien, peripher wirkende Mittel
ATC-Code: M03AX01

Die wichtigste pharmakodynamische Wirkung von Clos­tri­di­um bo­tu­li­num To­xin Typ A ist auf die chemische Denervierung des behandelten Muskels zurückzuführen, die zu ei­ner mess­ba­ren Verringerung des Muskelsummenpotenzials führt, welche eine örtlich begrenzte Verringerung oder eine Lähmung der Muskelaktivität bewirkt.

Clos­tri­di­um bo­tu­li­num To­xin Typ A ist ein Muskelrelaxans, das temporär die Muskelaktivität schwächt. Nach der In­jektion wirkt Clos­tri­di­um bo­tu­li­num To­xin Typ A durch Blockierung des Transports des Neurotransmitters Ace­tylcho­lin über neuromuskuläre Verbindungen, die zwischen den Nervenendigungen und den Muskelfasern liegen. Die Wirkungsweise von Clos­tri­di­um bo­tu­li­num To­xin Typ A betrifft vier Hauptstadien, die alle korrekt funktionieren müssen, damit eine Ak­ti­vi­tät auftritt. Die Wirkung resultiert in ei­ner Unterbindung der Muskelkontraktion der Zielmuskeln. Die Wirkung hält für längere Zeit an, bis die Verbindung regeneriert wurde und die Muskelaktivität zurückkehrt.

Klinische Daten
Während der klinischen Entwicklung von Azzalure wurden mehr als 4.500 Patienten in die ver­schie­de­nen klinischen Studien einbezogen und et­wa 3.800 Patienten erhielten Azzalure.

Glabellafalten
In klinischen Studien wurden 2.032 Patienten mit mit­telstarken bis starken Glabellafalten mit der empfohlenen Dosis von 50 Speywood-Ein­hei­ten behandelt. Von diesen Patienten wurden 305 mit 50 Ein­hei­ten in zwei zulassungsrelevanten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien und 1.200 mit 50 Ein­hei­ten in ei­ner offenen Phase-III-Langzeitstudie mit wiederholter Anwendung behandelt. Die übrigen Patienten wurden in supportiven Studien und Dosisfindungsstudien behandelt.

Die mediane Zeit bis zum Eintreten der Reaktion betrug 2 bis 3 Tage nach der Be­handlung, wobei die maximale Wirkung am Tag 30 be­ob­ach­tet wurde. In beiden zulassungsrelevanten, placebokontrollierten Phase-III-Studien verringerten die Azzalure-In­jektionen signifikant den Schweregrad der Glabellafalten für bis zu 4 Monate. Die Wirkung war in ei­ner der beiden zulassungsrelevanten Studien nach 5 Monaten noch signifikant.

30 Tage nach der In­jektion hatten nach der Beurteilung der Prüfärzte 90 % (273/305) der Patienten auf die Be­handlung angesprochen (d. h. sie wiesen keine oder nur leichte Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln auf), dage­gen nur 3 % (4/153) der mit Placebo behandelten Patienten. 5 Monate nach In­jektion sprachen in der betroffenen Studie immer noch 17 % (32/190) der mit Azzalure behandelten Patienten auf die Therapie an, dage­gen nur 1 % (1/92) der mit Placebo behandelten Patienten. Die Beurteilung der Patienten selbst nach 30 Tagen ergab bei maximalem Stirnrunzeln eine Ansprechrate von 82 % (251/305) bei den mit Azzalure behandelten Patienten und von 6 % (9/153) bei den mit Placebo behandelten Patienten. Der An­teil der Patienten, die nach der Beurteilung der Prüfärzte bei maximalem Stirnrunzeln eine Verbesserung um zwei Schweregrade zeigte, betrug 77 % (79/103) in der einen zulassungsrelevanten Phase-III-Studie, in der diese Beurteilung vorgenommen wurde.

Eine Untergruppe von 177 Patienten hatte vor der Be­handlung mit­telstarke oder starke Glabellafalten im Ruhezustand. 30 Tage nach der Be­handlung hatten nach der Beurteilung der Prüfärzte in diesem Kollektiv 71 % (125/177) der mit Azzalure behandelten Patienten auf die Be­handlung angesprochen, verglichen mit 10 % (8/78) der mit Placebo behandelten Patienten.

Die offene Phase-III-Langzeitstudie mit wiederholter Anwendung ergab, dass die mediane Zeit von 3 Tagen bis zum Ansprechen über die Zyklen mit wiederholter Anwendung hinweg aufrechterhalten blieb. Die Ansprechrate bei maximalem Stirnrunzeln, die von den Prüfärzten nach 30 Tagen ermit­telt wurde, wurde über die Zyklen mit wiederholter Anwendung hinweg aufrechterhalten und lag während der 5 Zyklen im Bereich von 80 % bis 91 %. Die Ansprechrate im Ruhezustand während der Zyklen mit wiederholter Anwendung war auch in den Einzeldosisstudien gleichbleibend. Diese betrug bei den mit Azzalure behandelten Patienten nach der Beurteilung der Prüfärzte 30 Tage nach der Be­handlung 56 % bis 74 %.

Laterale Augenfalten
In doppelblinden klinischen Studien wurden 308 Patienten mit mit­telstarken bis starken lateralen Augenfalten bei maximalem Lächeln mit der empfohlenen Dosis von 30 Speywood-Ein­hei­ten pro Seite behandelt. Von diesen Patienten wurden 252 in ei­ner doppelblinden placebokontrollierten Phase III Studie und 56 Patienten in ei­ner doppelblinden Phase II Dosisfindungsstudie behandelt.

In der Phase III Studie re­du­zierten Azzalure-In­jektionen signifikant den Schweregrad von lateralen Augenfalten im Vergleich zu Placebo (p ≤ 0,001) nach 4, 8 und 12 Wochen (beurteilt durch die Prüfer bei maximalem Lächeln). Bei der Bewertung der Zufriedenheit der Probanden mit dem Erscheinungsbild ihrer lateralen Augenfalten gab es einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Azzalure und Placebo (p ≤ 0,010) zum Vorteil von Azzalure nach 4, 8 und 12 Wochen.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war 4 Wochen nach der In­jektion: die Bewertung der Prüfer zeigte, dass 47,2 % (119/252) der Patienten auf die Be­handlung angesprochen hatten (keine oder geringfügige laterale Augenfalten bei maximalem Lächeln), im Vergleich zu 7,2 % (6/83) der mit Placebo behandelten Patienten.

In ei­ner post-hoc-Analyse zum glei­chen Zeitpunkt, 4 Wochen nach der In­jektion, zeigten 75 % (189/252) der mit Azzalure behandelten Patienten eine Verbesserung um mindestens einen Grad bei maximalem Lächeln, im Vergleich zu nur 19 % (16/83) der mit Placebo behandelten Patienten.

Insgesamt 315 Patienten traten in die offene Erweiterungsphase der Phase III Studie ein, in der sie gleichzeitig sowohl wegen lateralen Augenfalten als auch wegen Glabellafalten behandelt werden konnten.
Patienten, die in den doppelblinden und offenen Phasen der Phase III Studie mit Azzalure behandelt wurden, erhielten im Mittel 3 Be­handlungen der lateralen Augenfalten. Das mediane Intervall zwischen In­jektionen der lateralen Augenfalten, das weitgehend durch das Protokolldesign bestimmt wurde, betrug zwischen 85 und 108 Tagen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Wirk­samkeit mit wiederholten Be­handlungen über den Zeitraum von 1 Jahr erhalten bleibt.
Das Zufriedenheitsniveau der Patienten 4, 16 und 52 Wochen nach der ersten Be­handlung mit Azzalure zeigt, dass 165/252 Patienten (65,5 %) entweder sehr zufrieden oder zufrieden mit dem Erscheinungsbild ihrer lateralen Augenfalten waren.
Nach 16 Wochen, d.h. 4 Wochen entweder nach der zweiten Be­handlung mit Azzalure für Patienten, die in Teil A auf Azzalure randomisiert worden waren oder nach der ersten Be­handlung für Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, lag der An­teil der Patienten, die sehr zufrieden oder zufrieden waren bei 233/262 (89,0 %). Nach 52 Wochen, wenn die Patienten bis zu fünf Be­handlungen mit Azzalure erhalten haben konnten, mit der letzten Be­handlung nach 48 Wochen, lag der An­teil der sehr zufriedenen/zufriedenen Patienten bei 255/288 (84,7 %).

Auch nach über ei­nem Jahr wiederholter Be­handlungen mit Azzalure wurde kein Patient positiv auf To­xin-neu­tralisierende Antikörper getestet.

Es ist nicht zu erwarten, dass Azzalure nach i.m.-In­jektion in der empfohlenen Dosierung im peripheren Blut in mess­ba­rer Men­ge vorhanden ist. Daher wurden mit Azzalure keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

In Repro­duktionsstudien an Ratten und Ka­nin­chen wurde bei hohen Dosierungen eine schwere maternale Toxizität mit Einnistungs(Nidations-)verlusten be­ob­ach­tet. In Dosierungen, die dem 60- bis 100‑fachen der empfohlenen Dosis beim Men­schen (50 Ein­hei­ten) ent­sprechen, wurde bei Ka­nin­chen bzw. Ratten keine em­bryofe­tale Toxizität be­ob­ach­tet. Bei diesen Tierarten wurden keine teratogenen Effekte be­ob­ach­tet. Bei Ratten wurde die Fruchtbarkeit von Männchen und Weibchen aufgrund der verminderten Paarungen, bedingt durch Muskellähmung unter hohen Dosierungen, verringert.

In ei­ner an Ratten durchgeführten Langzeit-Toxizitätsstudie fanden sich keine Hinweise für eine systemische Toxizität in Dosierungen, die der 75‑fachen bei Men­schen empfohlenen Dosierung (50 Ein­hei­ten), bei gleichmä­ßi­ger Verteilung auf den rechten und linken M. glutaeus, ent­sprachen.

Studien zur aku­ten Toxizität, Langzeit-Toxizität und lokalen Verträglichkeit an der In­jektionsstelle ergaben bei klinisch relevanten Dosierungen keine ungewöhnlichen lokalen oder systemischen Nebenwirkungen.

Al­bu­min vom Men­schen 20 % (200 g/l)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre

Rekonstituierte Lö­sung:
Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-8°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort an­ge­wendet werden, es sei denn die Re­kon­sti­tu­ti­onsmethode schließt das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination aus. Wenn es nicht sofort an­ge­wendet wird, liegen die Dauer und die Bedingungen der Lagerung nach Anbruch in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.
La­ge­rungs­be­din­gun­gen des rekonstituierten Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Pul­ver (125 Speywood-Ein­hei­ten) in ei­ner Durchstechflasche (Glas Typ I) mit ei­nem Gum­mistopfen (Halobu­tyl) und Alu­mi­ni­umverschluss.

Packungen mit ei­ner oder zwei Durchstechflasche(n).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Anweisungen zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung müssen strikt eingehalten werden.

Die Rekonstitution ist in Über­ein­stimmung mit den Regeln der guten Herstellungspraxis, insbesondere im Hinblick auf die Asepsis, durchzuführen.
Azzalure ist mit der Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %)-In­jektionslösung zu rekonstituieren.

Die erforderliche Men­ge an Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %)-In­jektionslösung muss gemäß nachfol­gen­der Verdünnungstabelle in die Spritze aufgezogen werden, um eine klare und farblose rekonstituierte Lö­sung mit fol­gen­der Kon­zen­tra­tion zu erhalten.

Die genaue Abmessung von 0,63 ml oder 1,25 ml kann mit Spritzen, die in Stufen von 0,1 ml und 0,01 ml unterteilt sind, erreicht werden.

EMPFEHLUNGEN FÜR DIE ENTSORGUNG VON KONTAMINIERTEN MATERIALIEN
Unmit­telbar nach der Anwendung und vor der Entsorgung muss unbenutztes rekonstituiertes Azzalure (in der Durchstechflasche oder in der Spritze) mit 2 ml ver­dünnter Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung (0,55 oder 1 %ig) (Bleichmit­tel) in­ak­ti­viert werden.
Gebrauchte Durchstechflaschen, Spritzen oder Materialien dürfen nicht entleert werden, sondern müssen in ent­sprechende Behälter geworfen und ent­sprechend den lokalen Vor­schriften entsorgt werden.

EMPFEHLUNGEN BEI UNFÄLLEN WÄHREND DES UMGANGS MIT BOTULINUMTOXIN

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  Jegliches verschüttetes Arzneimit­tel muss aufgewischt werden: Entweder - im Fall des Pul­vers - mit ei­nem saugfä­hi­gen Material, das mit ei­ner Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung (Bleichmit­tel) getränkt wurde oder - im Fall der rekonstituierten Lö­sung - mit ei­nem tro­ckenen saugfä­hi­gen Material.

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  Kontaminierte Oberflächen müssen mit ei­nem saugfä­hi­gen Material ge­rei­nigt werden, das mit ei­ner Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung (Bleichmit­tel) getränkt wurde.
  Anschließend trocknen lassen.

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  Wenn eine Durchstechflasche zerbricht, wie oben beschrieben vorgehen: Glassplitter vorsichtig aufsammeln und das Arzneimit­tel aufwischen, dabei Schnittverletzungen der Haut vermeiden.

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  Wenn das Arzneimit­tel in Kontakt mit der Haut gelangt, den betroffenen Bezirk mit ei­ner Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung (Bleichmit­tel) waschen und anschließend gründlich mit reichlich Was­ser abspülen.

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  Wenn das Arzneimit­tel in Kontakt mit den Augen gelangt, die Augen gründlich mit reichlich Was­ser oder ei­ner Augenspüllösung ausspülen.

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  Wenn das Arzneimit­tel in Kontakt mit ei­ner Wunde, Schnittverletzung oder nicht-intakter Haut gelangt, gründlich mit reichlich Was­ser spülen und die ent­sprechenden me­di­zi­ni­schen Maßnahmen ent­sprechend der injizierten Dosis ergreifen.

Diese Anweisungen zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung müssen strikt eingehalten werden.