Daivobet® 50 Mikrogramm/g + 0,5 mg/g Gel

Topische Be­handlung der Psoriasis der Kopfhaut bei Erwachsenen. Topische Be­handlung ei­ner leichten bis mit­tel­schwe­ren Psoriasis vul­ga­ris auf der Haut anderer Körperbereiche bei Erwachsenen.

Dosierung
Daivobet^® Gel sollte 1-mal täglich auf die betroffenen Bereiche aufgetragen werden, wobei die empfohlene Be­hand­lungs­dauer 4 Wochen für die Kopfhaut und 8 Wochen für die übrigen Hautbereiche beträgt. Sollte es erforderlich sein, die Be­handlung danach fortzusetzen oder wieder aufzunehmen, kann dies nach ärztlicher Untersuchung und unter regelmä­ßi­ger ärztlicher Kontrolle geschehen.

Bei der Anwendung von Arzneimit­teln, die Cal­ci­po­triol enthalten, sollte die maximale Tagesdosis 15 g nicht überschreiten. Die mit Cal­ci­po­triol-haltigen Arzneimit­teln behandelte Hautfläche sollte 30 % der Körperoberfläche nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Anwendung auf der Kopfhaut
Es kön­nen alle betroffenen Areale der Kopfhaut mit Daivobet^® Gel behandelt werden. Üblicherweise reicht eine Men­ge von 1 g bis 4 g täglich zur Be­handlung der Kopfhaut aus (4 g ent­spricht ei­nem Teelöffel voll).

Spezielle Patientengruppen
Nieren- und Le­bererkrankungen
Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Daivobet^® Gel bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder schweren Le­bererkrankungen wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Daivobet^® Gel bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Zurzeit vorliegende Daten für Kinder im Alter von 12 bis 17 Jahren werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung
Daivobet^® Gel darf nicht direkt auf dem Gesicht oder an den Augen an­ge­wendet werden. Um eine optimale Wirkung zu erzielen wird empfohlen, nicht sofort nach der Anwendung von Daivobet^® Gel zu duschen, zu baden oder, im Falle der Anwendung auf dem Kopf, die Haare zu waschen. Daivobet^® Gel sollte über Nacht oder am Tag auf der Haut verbleiben.

Bei Gebrauch des Ap­pli­kators
Vor dem ersten Gebrauch des Ap­pli­kators müssen die Kartusche und der Ap­pli­katorkopf zusammengesteckt werden. Nach dem ersten Vorfüllen liefert jede vollständige Betätigung des Hebels 0,05 g Daivobet^® Gel. Daivobet^® Gel wird mit Hil­fe des Ap­pli­kators auf die betroffene Stelle aufgebracht. Falls Daivobet^® Gel an die Finger gekommen ist, sollten die Hände nach der Anwendung gewaschen werden. Dem Daivobet^® Gel Ap­pli­kator ist eine Pa­ckungs­bei­lage mit ei­ner detaillierten Gebrauchsanweisung beigefügt.

Bei Gebrauch der Flasche
Die Flasche soll vor Gebrauch geschüttelt und Daivobet^® Gel auf die betroffenen Bereiche aufgetragen werden.
Nach der Anwendung sollen die Hände gewaschen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Daivobet^® ist kon­tra­in­di­ziert bei ery­throdermischer, exfoliativer und pustulöser Psoriasis.

Daivobet^® enthält Cal­ci­po­triol und ist deshalb bei Patienten mit bekannten Störungen des Kalziumstoffwechsels kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des enthaltenen Kor­ti­ko­ste­roids ist Daivobet^® kon­tra­in­di­ziert bei: virusbedingten Hautläsionen (z. B. Herpes, Varizellen), mykotischen oder bakteriellen Hautinfektionen, parasitären Infektionen, Hautmanifestationen von Tu­berkulose, perioraler Dermatitis, Haut­atro­phien, Striae distensae, erhöhter Fragilität der Hautvenen, Ichthyose, Acne vul­ga­ris, Acne rosacea, Rosacea, Ulzera und Wunden (siehe Abschnitt 4.4).

Einfluss auf das Hormonsystem
Daivobet^® enthält ein Steroid der Stär­keklasse 3. Daher muss eine gleichzeitige Anwendung anderer Steroide vermieden werden. Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit ei­ner systemischen Kortikoidbehandlung be­ob­ach­tet wurden, wie z. B. adrenokortikale Suppression oder Beeinflussung der metabolischen Kontrolle ei­nes Diabetes mellitus, kön­nen auch, bedingt durch systemische Resorption, nach topischer Anwendung auftreten.
Die Anwendung unter Okklusivverbänden sollte vermieden werden, da dies zu ei­ner verstärkten systemischen Resorption von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den führt. Die Anwendung auf großen Flächen geschädigter Haut, auf Schleimhäuten oder in Hautfalten sollte vermieden werden, da dies die systemische Resorption von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den steigert (siehe Abschnitt 4.8).

In ei­ner Studie mit Patienten mit ausgedehnter Psoriasis auf Kopfhaut und Körper wurden diese mit ei­ner Kombination aus hoch dosiertem Daivobet^® Gel (Anwendung auf der Kopfhaut) und hoch dosierter Daivobet^® Salbe (Anwendung auf dem Körper) behandelt. Hierbei kam es bei 5 von 32 Patienten nach 4-wöchiger Be­handlung zu ei­ner grenzwertigen Abnahme der Kortisolantwort im ACTH (adrenokortikotropes Hormon)-Belastungstest (siehe Abschnitt 5.1).

Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Cor­ti­co­ste­roide gemeldet wurden.

Einfluss auf den Kalzium-Metabolismus
Aufgrund des Ge­haltes an Cal­ci­po­triol kann eine Hyper­kalz­ämie auftreten, wenn die maximale Tagesdosis (15 g) überschritten wird. Nach Absetzen der Be­handlung nor­ma­li­siert sich der Serumkalziumspiegel. Das Risiko ei­ner Hyper­kalz­ämie ist minimal, wenn die Empfehlungen zur Anwendung von Cal­ci­po­triol eingehalten werden. Die Be­handlung von mehr als 30 % der Körperoberfläche sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Lokale unerwünschte Reaktionen
Daivobet^® enthält ein Steroid der Stär­keklasse 3. Daher muss eine gleichzeitige Anwendung anderer Steroide vermieden werden
Die Haut im Gesicht und an den Genitalien re­agiert sehr empfindlich auf Kor­ti­ko­ste­ro­i­de. Das Arzneimit­tel sollte nicht auf diesen Stellen an­ge­wendet werden. Der Patient muss über die korrekte Anwendung des Arzneimit­tels aufgeklärt werden, um das Auftragen oder ein versehentliches Übertragen auf Gesicht, Mund oder Augen zu vermeiden. Die Hände müssen nach jeder Anwendung gewaschen werden, um eine versehentliche Übertragung auf diese Stellen zu vermeiden.

Gleichzeitig auftretende Hautinfektionen
Beim Auftreten sekundärer Infektionen von Hautläsionen ist eine antibakterielle Therapie einzuleiten. Tritt dennoch eine Verschlechterung der Infektion auf, ist die Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den abzubrechen (siehe Abschnitt 4.3).

Absetzen der Be­handlung
Während der Psoriasis-Be­handlung mit topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den be­steht das Risiko ei­ner ge­ne­ra­li­sier­ten pustulösen Psoriasis oder ei­nes „Rebound-Effekts“ nach Beendigung der Be­handlung. Daher sollte die me­di­zinische Überwachung auch in der Zeit nach der Be­handlung fortgeführt werden.

Langzeitanwendung
Bei Langzeitanwendung be­steht ein erhöhtes Risiko für lokale und systemische Kor­ti­ko­ste­roid-Nebenwirkungen. Bei Nebenwirkungen, die aufgrund der Langzeitanwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den auftreten, sollte die Be­handlung beendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ungeprüfte Anwendung
Es liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Daivobet^® bei Psoriasis guttata vor.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimit­tel und UV-Bestrahlung
Daivobet^® Salbe zur Be­handlung von Psoriasis-Läsionen auf dem Körper wurde kombiniert mit Daivobet^® Gel zur Be­handlung von Psoriasis-Läsionen auf der Kopfhaut an­ge­wendet. Es liegen begrenzte Er­fahrungen mit der Kombination von Daivobet^® und anderen topischen Antipsoriatika auf denselben Körperbereichen, systemisch an­ge­wendeten Antipsoriatika oder Phototherapie vor.

Während der Be­handlung mit Daivobet^® sollte der Arzt den Patienten darauf hinweisen, übermäßige na­tür­li­che oder künstliche Sonnenbestrahlung zu be­schränken bzw. zu vermeiden. Topisches Cal­ci­po­triol sollte nur dann zusammen mit UV-Bestrahlung an­ge­wendet werden, wenn nach sorgfältiger Abwägung durch Arzt und Patient der po­ten­zielle Nutzen das po­ten­zielle Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.3).

Unerwünschte Reaktionen: Sonstige Be­stand­tei­le
Daivobet^® Gel enthält Bu­tyl­hy­dro­xy­tolu­ol (E321) als sonstigen Be­stand­teil, das örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis), Rei­zun­gen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen kann.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Daivobet^® durchgeführt.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Daivobet^® bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Glukokortikoiden haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3), eine Anzahl epidemiologischer Studien (weni­ger als 300 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) ergaben jedoch keine Anhaltspunkte für das Auftreten von kongenitalen Anomalien bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den behandelt wurden. Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Daher sollte Daivobet^® während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen das po­ten­zielle Risiko rechtfertigt.

Stillzeit
Be­ta­me­tha­son geht in die Muttermilch über, aber in therapeutischen Dosen erscheinen Nebenwirkungen beim Säugling unwahrscheinlich. Zum Übergang von Cal­ci­po­triol in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Daivobet^® sollte stillenden Frauen mit Vorsicht verschrieben werden. Die Patientin sollte angewiesen werden, während der Stillperiode Daivobet^® nicht auf die Brust aufzutragen.

Fertilität
Die orale Gabe von Cal­ci­po­triol oder Be­ta­me­tha­son­di­pro­pio­nat zeigte in Studien mit Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

Daivobet^® hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Abschätzung der Häufigkeit von Nebenwirkungen basiert auf ei­ner zusammengefassten Analyse von Daten aus klinischen Studien, einschließlich Sicherheitsstudien nach Zulassung und Spontanberichten.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Be­handlung ist Pruritus.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA System Organklassen (SOC) aufgeführt, wobei die einzelnen Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit, beginnend mit der am häufigsten berichteten Nebenwirkung, aufgelistet werden. Innerhalb ei­ner Häufigkeitsgruppierung werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

Sehr häufig ≥ 1/10
Häufig ≥ 1/100 bis <1/10
Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis <1/100
Selten ≥ 1/10.000 bis <1/1.000
Sehr selten < 1/10.000
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* Hautinfektionen, einschließlich bakterielle, Pilz- und virale Infektionen der Haut wurden berichtet.
** Siehe Abschnitt 4.4
*** Verschiedene Arten von Ausschlägen, wie z. B. exfoliative, populäre und pustuläre Ausschläge wurden berichtet.
**** bei wei­ßem oder grauem Haar wurde über vorübergehende Farbveränderungen an der Anwendungsstelle hin zu gelblich berichtet.
***** Schmerzen am Ver­ab­rei­chungsort beinhaltet Brennen am Ver­ab­rei­chungsort.

Die folgenden Nebenwirkungen werden den pharmakologischen Klassen Cal­ci­po­triol bzw. Be­ta­me­tha­son zugeordnet:

Cal­ci­po­triol
Zu den Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Ap­pli­kationsstelle, Pruritus, Hautirritationen, Brennen und Stechen, tro­ckene Haut, Ery­them, Haut­aus­schlag, Dermatitis, Ek­zeme, Verschlechterung der Psoriasis, Photosensibilität und Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich in sehr seltenen Fällen Angio- und Gesichts-Ödem.

Sehr selten kön­nen nach topischer Anwendung systemische Effekte, die zu ei­ner Hyper­kalz­ämie oder Hyper­kalz­urie führen, auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Be­ta­me­tha­son (als Dipro­pio­nat)
Nach topischer Anwendung kön­nen lokale Reaktionen auftreten, besonders bei längerer Anwendung. Diese beinhalten Haut­atro­phie, Teleangiektasien, Striae, Follikulitis, Hypertrichose, periorale Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Depigmentierung und Kolloidmilium.

Bei der Be­handlung von Psoriasis mit topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den be­steht zudem das Risiko ei­ner ge­ne­ra­li­sier­ten pustulösen Psoriasis.

Systemische Reaktionen nach topischer Kor­ti­ko­ste­roid-Anwendung sind bei Erwachsenen selten, kön­nen jedoch schwerwiegend sein. Insbesondere nach Langzeitbehandlung kön­nen adrenokortikale Suppression, Katarakt, Infektionen, ein Einfluss auf die diabetische Stoffwechsellage und erhöhter Augeninnendruck auftreten. Systemische Reaktionen treten häufiger bei der Anwendung unter Okklusion (Plastikfolie, Hautfalten), bei großflächiger Anwendung und bei Langzeitbehandlung auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in den Sicherheitsprofilen zwischen Erwachsenen und Jugendlichen be­ob­ach­tet.
In drei offenen klinischen Studien wurden insgesamt 216 Jugendliche behandelt.
Für wei­te­re Angaben zu den Studien siehe Abschnitt 5.1.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung beim Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Das Überschreiten der empfohlenen Dosis kann zu ei­nem erhöhten Serumkalziumspiegel führen, welcher sich nach Absetzen der Be­handlung nor­ma­li­siert. Die Symptome ei­ner Hyper­kalz­ämie beinhalten Polyurie, Obstipation, Muskelschwäche, Verwirrtheit und Koma.

Eine übermäßig lange Anwendung von topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kann zu ei­ner Suppression der Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse mit der Folge ei­ner sekundären, üblicherweise reversiblen Insuffizienz der Nebennierenrinde führen. In solchen Fällen ist eine symptomatische Be­handlung indiziert.

Bei Auftreten chronischer Toxizität ist die Kor­ti­ko­ste­roid-Be­handlung ausschleichend zu beenden.

Infolge ei­nes mas­si­ven Missbrauchs von Daivobet^® Salbe bei ei­nem Patienten mit ausgeprägter ery­throdermischer Psoriasis kam es unter ei­ner wöchentlichen Dosis von 240 g (ent­sprechend ei­ner täglichen Dosis von et­wa 34 g) über einen Zeitraum von 5 Monaten (die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 15 g) zu ei­nem Cushing-Syn­drom während der Be­handlung und anschließend zu ei­ner pustulären Psoriasis nach abruptem Therapieabbruch.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antipsoriatika. Andere Antipsoriatika zur topischen Anwendung, Cal­ci­po­triol, Kombinationen.
ATC Code: D05AX52

Cal­ci­po­triol ist ein Vi­ta­min-D-Analogon. In-vitro-Daten zeigen, dass Cal­ci­po­triol die Differenzierung von Ke­ra­tinozyten induziert und die Proliferation inhibiert. Diese beiden Eigenschaften werden als Grundlage für die antipsoriatische Wirkung angenommen.

Be­ta­me­tha­son­di­pro­pio­nat hat, wie andere topische Glukokortikoide, anti­in­flam­ma­to­rische, antipruritische, vasokonstriktive und immunsuppressive Wirkungen, ohne jedoch die zugrunde liegende Er­krankung zu heilen. Unter Okklusion kann die Wirkung aufgrund ei­ner erhöhten Penetration durch das Stratum corneum verstärkt sein und zum ver­mehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen. Allgemein ist der anti­in­flam­ma­to­rische Wirkmechanismus von topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den unklar.

Die Reaktion der Nebenniere auf ACTH wurde bei Patienten mit ausgedehnter Psoriasis auf Kopfhaut und Körper unter Be­handlung mit ei­ner Wochendosis von bis zu 106 g als Kombination aus Daivobet^® Gel und Daivobet^® Salbe anhand der Messung des Serumkortisols bestimmt. Eine grenzwertige Abnahme der Kortisolantwort 30 Minuten nach ei­nem ACTH-Belastungstest wurde bei 5 von 32 Patienten (15,6 %) nach 4-wöchiger Be­handlung be­ob­ach­tet und bei 2 von 11 Patienten (18,2 %), welche die Be­handlung bis auf insgesamt 8 Wochen fortsetzten. In allen Fällen waren die Serumkortisolspiegel 60 Minuten nach ACTH-Belastungstest normal. Es gab bei diesen Patienten keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung des Kalziumstoffwechsels. Aus dieser Studie ergeben sich daher Hinweise, dass sehr hohe Dosierungen von Daivobet^® Gel bzw. Salbe eine schwache Wirkung bezüglich ei­ner Minderung der Ansprechbarkeit der Hypophysen-Nebennieren-Achse haben kön­nen.

Die Wirk­samkeit von Daivobet^® Gel bei einmal täglicher Anwendung wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, 8-wöchigen klinischen Studien mit insgesamt mehr als 2.900 Patienten untersucht, die gemäß der globalen Beurteilung der Schwere der Er­krankung durch den Prüfarzt (Investigator’s Global Assessment, IGA) eine mindestens leicht ausgeprägte Kopfhautpsoriasis aufwiesen. Die Vergleichsmedikationen waren Be­ta­me­tha­son­di­pro­pio­nat in der Gelgrundlage, Cal­ci­po­triol in der Gelgrundlage und (in ei­ner der Studien) die wirkstofffreie Gelgrundlage allein. Alle Me­di­kationen wurden einmal täglich an­ge­wendet. Die Ergebnisse für das primäre Wirk­samkeitskriterium (fehlende oder sehr leicht ausgeprägte Er­krankung gemäß IGA nach 8 Wochen) zeigten, dass Daivobet^® Gel statistisch signifikant wirksamer war als die Vergleichsmedikationen. Auch die Ergebnisse hinsichtlich der Schnelligkeit des Wirk­ein­tritts, die sich auf ähnliche Daten nach 2 Wochen stützen, zeigten, dass Daivobet^® Gel statistisch signifikant wirksamer war als die Vergleichsmedikationen.

¹ Statistisch signifikant geringere Wirkung als Daivobet^® Gel (p<0,001)

Die Wirk­samkeit von Daivobet^® Gel bei einmal täglicher Anwendung auf dem Körper (Kopfhaut ausgenommen) wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, 8-wöchigen klinischen Studie mit 296 eingeschlossenen Patienten untersucht, die gemäß der globalen Beurteilung der Schwere der Er­krankung durch den Prüfarzt (IGA) eine leicht oder mit­telschwer ausgeprägte Psoriasis vul­ga­ris aufwiesen. Die Vergleichsmedikationen waren Be­ta­me­tha­son­di­pro­pio­nat in der Gelgrundlage, Cal­ci­po­triol in der Gelgrundlage und die wirkstofffreie Gelgrundlage allein, bei je­weils einmal täglicher Anwendung. Als primäres Wirk­samkeitskriterium galt die „kontrollierte Er­krankung“ gemäß IGA nach 4 und 8 Wochen. „Kontrollierte Er­krankung“ wurde wie folgt definiert: vollständiges Abklingen der Symptome („clear“) bzw. fast vollständiges Abklingen „minimal disease“) bei Patienten mit zu Beginn der Be­handlung moderater Er­krankung oder bei Patienten mit anfänglich leichtem Krankheitsbild „clear“. Zweites Wirk­samkeitskriterium war eine prozentuale Änderung des Psoriasis Severity and Area Index (PASI) in Woche 4 und Woche 8 gegenüber der Ausgangssituation.

¹ Statistisch signifikant geringere Wirkung als Daivobet^® Gel (p<0,05)

¹ Statistisch signifikant geringere Wirkung als Daivobet^® Gel (p<0,05)

In ei­ner wei­te­ren ran­do­mi­sier­ten klinischen und für den Prüfarzt verblindeten Studie, an der 312 Patienten mit gemäß IGA zumindest mäßig ausgeprägter Kopfhautpsoriasis teilnahmen, wurde die bis zu 8-wöchige einmal tägliche Anwendung von Daivobet^® Gel mit der zweimal täglichen Anwendung von Daivonex Lö­sung für die Kopfhaut verglichen. Die Ergebnisse für das primäre Wirk­samkeitskriterium (fehlende oder sehr leicht ausgeprägte Er­krankung gemäß IGA nach 8 Wochen) zeigten, dass Daivobet^® Gel statistisch signifikant wirksamer war als Daivonex Lö­sung für die Kopfhaut.

¹ Statistisch signifikant geringere Wirkung als Daivobet^® Gel (p<0,001)

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden klinischen Langzeitstudie mit 873 Patienten, die an Kopfhautpsoriasis von zumindest mä­ßi­ger (gemäß IGA) Ausprägung litten, wurde die Anwendung von Daivobet^® Gel im Vergleich zu Cal­ci­po­triol in der Gelgrundlage untersucht. Beide Be­handlungen wurden einmal täglich, bei Bedarf intermittierend, über bis zu 52 Wochen an­ge­wendet. Unerwünschte Er­eignisse, die möglicherweise mit der Langzeitanwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den auf der Kopfhaut verbunden waren, wurden von ei­nem unabhängigen, verblindeten Stab von Dermatologen dokumentiert. Die Be­handlungsgruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich des An­teils der Patienten, bei denen solche unerwünschten Er­eignisse auftraten (2,6 % in der Daivobet^® Gel Grup­pe und 3 % in der Cal­ci­po­triol Grup­pe; p=0,73). Es wurden keine Fälle von Haut­atro­phie berichtet.

Kinder und Jugendliche
Kopfhaut
Die Auswirkungen auf den Kalzium-Metabolismus wurden in zwei nicht-kontrollierten, offenen, 8-wöchigen Studien, mit insgesamt 109 Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Kopfhaut-Psoriasis, die bis zu 69 g Daivobet^® Gel pro Woche an­ge­wendet haben, untersucht. Es wurden keine Fälle von Hyper­kalz­ämie oder klinisch relevante Ver­än­de­run­gen der Urin-Kalziumkon­zentration berichtet. Die Reaktion auf eine ACTH Stimulation der Nebennieren wurde in 30 Patienten ge­mes­sen. Dabei zeigte ein Patient nach 4-wöchiger Be­handlung eine verminderte Kortison-Reaktion auf die ACTH Stimulation, die leicht, ohne klinische Manifestationen und reversibel war.

Kopfhaut und Körper
Die Auswirkungen auf den Kalzium-Metabolismus wurden in ei­ner nicht-kontrollierten, offenen, 8-wöchigen Studie mit 107 Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Psoriasis an Kopfhaut und Körper, die bis zu 114,2 g Daivobet^® Gel pro Woche an­ge­wendet haben, untersucht. Es wurden keine Fälle von Hyper­kalz­ämie oder klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen der Urin-Kalziumkon­zentration berichtet. Die Reaktion der Nebenniere auf die Ver­ab­rei­chung von ACTH wurde in 31 Patienten ge­mes­sen. Dabei zeigten 5 Patienten eine verminderte Kortisol-Reaktion auf die ACTH Stimulation, wobei 2 der 5 Patienten nur eine grenzwertige Reduktion zeigten. Bei 4 Patienten zeigte sich die Reduktion nach 4-wöchiger Be­handlung, bei 2 Patienten zeigte sich die Reduktion nach 8 Wochen einschließlich ei­nes Patienten, der eine Reduktion nach beiden Perioden zeigte. Dies waren leichte Er­eignisse, ohne klinische Manifestationen und reversibel.

Versuche mit Ratten und Minischweinen haben ergeben, dass die systemische Resorption von topisch an­ge­wendetem Daivobet^® Gel mit der von Daivobet^® Salbe vergleichbar ist. Klinische Studien mit radioaktiv-markierter Salbe zeigten, dass die systemische Resorption von Cal­ci­po­triol und Be­ta­me­tha­son nach Ap­pli­kation auf gesunder Haut (625 cm²) und ei­ner Anwendungsdauer von 12 Stunden unter 1 % der Dosis (2,5 g) liegt. Die Ap­pli­kation auf Psoriasis-Plaques und unter Okklusivverbänden kann die Resorption topischer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de erhöhen. Die Resorption bei geschädigter Haut liegt bei ca. 24 %.

Nach systemischer Exposition werden beide Wirkstoffe – Cal­ci­po­triol und Be­ta­me­tha­son­di­pro­pio­nat – rasch und umfassend metabolisiert. Die Pro­te­in-Bindung liegt bei ca. 64 %. Die Halbwertszeit zur Eliminierung aus dem Plasma nach intravenöser Anwendung liegt bei 5 – 6 Stunden. Aufgrund von De­potbildung in der Haut erfolgt die Elimination nach topischer Anwendung innerhalb eini­ger Tage. Be­ta­me­tha­son wird vor allem in der Le­ber aber auch in den Nieren metabolisiert zu Glucuronid und Sulphat-Es­tern. Cal­ci­po­triol wird haupt­säch­lich über den Stuhl (Ratte und Minischwein) und Be­ta­me­tha­son­di­pro­pio­nat mit dem Urin (Ratte und Maus) ausgeschieden. In Studien an Ratten zur Ge­we­beverteilung von radioaktiv markiertem Cal­ci­po­triol und Be­ta­me­tha­son­di­pro­pio­nat zeigten sich die höchsten Kon­zen­tra­tio­nen an Radioaktivität in den Nieren bzw. der Le­ber.

Die Kon­zen­tra­tio­nen von Cal­ci­po­triol und Be­ta­me­tha­son­di­pro­pio­nat waren in allen Blutproben von 34 Patienten mit ausgedehnter Psoriasis der Kopfhaut und des Körpers, die über 4 bzw. 8 Wochen mit Daivobet^® Gel und Daivobet^® Salbe behandelt worden waren, unter der Nachweisgrenze. Bei einigen Patienten war je­weils ein Metabolit von Cal­ci­po­triol und Be­ta­me­tha­son­di­pro­pio­nat nachweisbar.

Tierexperimentelle Studien mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (Kie­fer-Gaumenspalte, Skelettmissbildungen). In Repro­duktionstoxizitätsstudien kam es bei Ratten nach langzeitiger oraler Kor­ti­ko­ste­roidgabe zu verlängerter Gestation sowie verlängerter und erschwerter Geburt. Weiterhin waren bei den Nachkommen eine erhöhte Sterblichkeitsrate, ein verringertes Geburtsgewicht und eine verminderte Gewichtszunahme zu beobachten. Die Fertilität blieb unbeeinflusst. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Men­schen ist ungeklärt.

Eine dermale Karzinogenitätsstudie von Cal­ci­po­triol bei Mäusen und eine oral
Karzinogenitätstudie bei Ratten ließen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Ergebnisse aus Photo(co)kanzerogenitäts-Studien an Mäusen kön­nen als Hinweis gewertet werden, dass Cal­ci­po­triol die Wirkung von UV-Strahlung bezüglich der Entstehung von Hauttumoren verstärken könnte.

Eine dermale Karzinogenitätsstudie bei Mäusen und eine orale Karzinogenitätsstudie bei Ratten ließen keine besonderen Risiken von Be­ta­me­tha­son­di­pro­pio­nat für den Men­schen erkennen. Mit Be­ta­me­tha­son­di­pro­pio­nat wurden keine Photokarzinogenitätsstudie durchgeführt.

In Studien zur lokalen Verträglichkeit bei Ka­nin­chen führte Daivobet^® Gel zu ei­ner leicht bis mäßig ausgeprägten Hautirritation und ei­ner geringfügigen, vorübergehenden Augenreizung.

Dick­flüs­si­ges Pa­raf­fin
alpha-Hy­dro-ome­ga-oc­ta­de­cyloxypoly(oxypropylen)
Hydriertes Ri­zi­nus­öl
Bu­tyl­hy­dro­xy­tolu­ol (E321)
all-rac-alpha-To­co­pherol

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre.

Flasche: Nach Anbruch: 6 Monate.

Ap­pli­kator: Nach Anbruch: 6 Monate.

Nicht im Kühlschrank lagern.
Flasche: Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Flaschen: HD-Poly­ethy­len Flaschen mit Tubenauslass aus LD-Poly­ethy­len und Schraubdeckel aus HD-Poly­ethy­len. Die Flaschen sind in Faltschachteln verpackt.

Packungsgrößen: 15 g, 30 g, 60 g, 80 g, 120 g (2x60 g), 160 g (2x80g) und 180 g (3x60 g)

Ap­pli­kator: Der Ap­pli­kator be­steht aus ei­ner Polypropylen-Kartusche (mit ei­nem Kolben und ei­nem Schraubdeckel aus HD-Poly­ethy­len), ei­nem Ap­pli­katorkopf (äußeres Gehäuse aus Polypropylen, Hebel aus Poly­oxyme­thylen und ei­nem Auslass aus ther­mo­plastischem Elas­to­mer) und ei­ner Schutzkappe aus Polypropylen. Vor Gebrauch werden die Kartusche, der Ap­pli­katorkopf und die Schutzkappe zusammengesteckt. Die Kartusche(n), der Ap­pli­katorkopf (-köpfe) und die Schutzkappe(n) befinden sich in ei­nem Karton.

Packungsgrößen: 60 g (ent­spricht 68 ml) und 2 x 60 g (ent­spricht 2 x 68 ml)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.