Pridax^® 20 Mikrogramm/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pridax 20 Mi­kro­gramm/ml – Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung wird bei Erwachsenen an­ge­wendet.
Therapie der peripheren ar­te­ri­ellen Verschlusskrankheit in den Stadien III und IV nach Fontaine, wenn eine lumenerweiternde Therapie nicht möglich oder erfolglos ist.

Die intravenöse Ver­ab­rei­chung im Stadium IV der peripheren ar­te­ri­ellen Verschlusskrankheit wird nicht empfohlen.

Dosierung
Intravenöse Therapie im Stadium III:
Aufgrund der bisherigen Erkenntnisse kann die intravenöse Alprostadil-Therapie nach folgendem Dosierungsschema durchgeführt werden:

Der Inhalt von 2 Ampullen – zu je 1 ml - Pridax (40 Mi­kro­gramm Alprostadil) wird in 50 – 250 ml isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung zu ei­ner klaren, farblosen Lö­sung ver­dünnt und über 2 Stunden i.v. infundiert (= 333 ng/min: Infusionsgeschwindigkeit 0,4 bis 2 ml/min; mit 50 ml mit­tels Spritzenpumpe).
Diese Dosis wird zweimal täglich intravenös appliziert.

Alterna­tiv kön­nen auch einmal täglich 3 Ampullen Pridax (60 Mi­kro­gramm Alprostadil) in 50 – 250 ml isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung über einen Zeitraum von 3 Stunden i.v. infundiert werden (=333 ng/min: Infusionsgeschwindigkeit 0,3 bis 1,4 ml/min; mit 50 ml mit­tels Spritzenpumpe).

Eingeschränkte Nierenfunktion:
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tininwerte > 1,5 mg/dl, GFR <  90 ml/min) sollte die intravenöse Therapie mit zweimal täglich 1 Ampulle Pridax (20 Mi­kro­gramm Alprostadil) in 25 – 50 ml isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung über 2 Stunden begonnen werden.
Entsprechend dem klinischen Gesamtbild kann die Dosis innerhalb von 2 – 3 Tagen auf die oben genannte „Normaldosierung” gesteigert werden.
Bei niereninsuffizienten Patienten sollte ebenso wie bei kardial gefährdeten Patienten das Infusionsvolumen auf 50 – 100 ml/Tag begrenzt und mit­tels Spritzenpumpe verabreicht werden.

Intraar­te­ri­elle Therapie in den Stadien III und IV:
Aufgrund der bisherigen Erkenntnisse kann die intraar­te­ri­elle Alprostadil-Therapie nach folgendem Dosierungsschema durchgeführt werden:
Als Initialdosis wird einmal täglich 1/2 Ampulle Pridax (10 μg Alprostadil) in 50 ml isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung ver­dünnt und mit­tels Spritzenpumpe über einen Zeitraum von 60 – 120 min i.a. infundiert (=167 ng/min bei ei­ner Infusionsgeschwindigkeit von 0,83 ml/min oder 83 ng/min bei ei­ner Infusionsgeschwindigkeit von 0,42 ml/min). Bei Bedarf (insbesondere bei Vorliegen ei­ner Ne­kro­se) und guter Verträglichkeit kann die Dosis auf 1 Ampulle (20 μg Alprostadil) in 50 ml Na­tri­um­chlo­ridlösung bei gleicher Infusionsdauer erhöht werden (= 333 ng/min bei Infusion von 0,83 ml/min bzw. 167 ng/min bei Infusion von 0,42 ml/min). Diese Dosis wird einmal täglich i.a. verabreicht.

Soll die intraar­te­ri­elle Infusion mit Verweilkatheter durchgeführt werden, empfiehlt sich in Abhängigkeit von der Verträglichkeit und vom Schweregrad der Er­krankung eine Dosierung von 0,1 – 0,6 ng/kg KG/min über 12 Stunden mit­tels Infusionspumpe (ent­sprechend ¼ – 1½ Ampullen Pridax).

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren wird die Therapie nach dem allgemeinen Dosierungsschema durchgeführt.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit Zeichen ei­ner aku­ten Le­berschädigung oder mit bekannter schwerer Le­berschädigung ist die Anwendung kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen darf Pridax 20 Mi­kro­gramm/ml – Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung
Zur intraar­te­ri­ellen und intravenösen Anwendung (Infusion) nach Verdünnung mit ei­ner geeigneten Trägerlösung (siehe Abschnitt 6.6).

Anwendungshinweise
Als Trägerlösung für die i.v./i.a. Infusion eignet sich isotonische Na­tri­um­chlo­ridlösung. Die Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen oder Arzneimit­teln wurde nicht geprüft (siehe Abschnitt 6.2).
Der Infusionslösung dürfen keine anderen Arzneimit­tel zugesetzt werden. Wenn gleichzeitig andere Arzneimit­tel an­ge­wendet werden sollten, so sollte dies über einen getrennten venösen Zugang erfolgen. Ist dies nicht möglich, muss die Kompatibilität im Bypass vorher gesichert sein.
Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist bei Kühlschranktemperatur (2 – 8 °C) und Lichtschutz 24 Stunden haltbar. Lö­sungen, die älter als 24 Stunden sind, müssen verworfen werden.

Dauer der Anwendung
Nach dreiwöchiger Therapie mit Pridax sollte entschieden werden, ob die Fortsetzung klinisch von Nutzen ist. Sofern keine therapeutischen Erfolge erreicht wurden, ist die Be­handlung abzubrechen. Insgesamt sollte ein Be­handlungszeitraum von 4 Wochen nicht überschritten werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• Herzschwäche wie z. B. Klasse III und IV Herzinsuffizienzen gemäß der Definition der New York Heart Association (NYHA), hämodynamisch relevante Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, nicht hinreichend behandelte koronare Herzkrankheit, nicht hinreichend behandelte Herzinsuffizienz, Mitral- und/oder Aortenklappenstenose und/oder -insuffizienz, Myo­kard­infarkt innerhalb der letzten sechs Monate in der Vorgeschichte,

• bei klinischem oder radiologischem Verdacht auf ein Lungenödem oder bei ei­nem Lungenödem in der Vorgeschichte von Patienten mit Herzinsuffizienz,

• schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder venookklusive Lungenerkrankung (PVOD),

• disseminierte Lun­gen­in­fil­tra­ti­onen,

• Patienten mit Schlaganfall innerhalb der letzten sechs Monate in der Vorgeschichte,

• schwere hypotone Zustände,

• Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Oligoanurie),

• Patienten mit Zeichen ei­ner aku­ten Le­berschädigung (erhöhte Transaminasen oder gamma GT) oder mit bekannter schwerer Le­berschädigung (einschließlich ei­ner in der Vorgeschichte),

• Patienten mit ei­ner Ve­ranlagung zu Blutungen, wie z. B. bei Patienten mit akut erosivem oder blutendem Magen- und/oder Darmgeschwür, Polytrauma,

• Patienten mit intraze­re­bralen Blutungen,

• prä- und postoperative Phase bzw. während der Operation,

• Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen, die schwanger werden wollen,

• postpartale Phase,

• Kinder und Jugendliche,

• Patienten mit verpflichtender Al­ko­holkarenz,

• allgemeine Kon­tra­in­di­kation ge­gen eine Infusionstherapie (wie dekompensierte Herzinsuffizienz, Lungen- oder Hirnödem und Hyperhydratation).

Alprostadil soll nur durch Ärzte an­ge­wendet werden, die über Er­fahrung in der Be­handlung der peripheren ar­te­ri­ellen Verschlusskrankheit verfügen, die mit modernen Möglichkeiten zur laufenden Überwachung der Herz- und Kreislauffunktionen vertraut sind, und die über eine ent­sprechende Ausstattung verfügen.

Patienten, die Alprostadil erhalten, sollten engmaschig bei jeder Dosierung überwacht werden. Regelmäßige Kontrollen der Herz-/Kreislauffunktionen sollten einschließlich des Blutdrucks, der Herzfrequenz und gegebenenfalls einschließlich Gewichtskontrolle, Flüs­sig­keitsbilanz, Messung des zen­tralvenösen Drucks und echokardiographischen Kontrollen erfolgen.
Außerdem sollten bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, gleichzeitiger antihypertensiver Therapie oder mit koronarer Herzkrankheit die kardiovaskulären Parameter während der Pridax-Be­handlung engmaschig und einen Tag darüber hinaus überwacht werden.
Bevor der Patient entlassen wird, sollten die Herz-/Kreislauffunktionen stabil sein.

Patienten mit peripheren Ödemen oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (Serumkreatininwerte > 1,5 mg/dl) sollten engmaschig überwacht werden (z. B. Flüs­sig­keitsbilanz und Nierenfunktionstests). Um Symptome ei­ner Hyperhydratation zu vermeiden, sollte das Infusionsvolumen von Alprostadil 50 – 100 ml/Tag (Infusionspumpe) nicht überschreiten und die Infusionszeit gemäß den Anweisungen in Abschnitt 4.2 strikt eingehalten werden.
Alprostadil darf nicht unver­dünnt an­ge­wendet werden und soll nicht mit­tels Bo­lus­in­jektion verabreicht werden.
Alprostadil darf an Frauen, die schwanger werden könnten, nicht verabreicht werden.

Obwohl aus den bisher vorliegenden Er­fahrungen keine Erkenntnisse über ent­sprechende negative Wirkungen vorliegen, sollte bei folgenden Begleiterkrankungen die Anwendung von Alprostadil nur unter besonderer ärztlicher Überwachung erfolgen:

• schwere Niereninsuffizienz,

• nicht ein­ge­stel­lter Diabetes mellitus,

• schwere ze­re­bro­vaskuläre Insuffizienz,

• Thrombozytose (Thrombozytenzahl > 400 000/Mikroliter),

• periphere Polyneu­ropathie,

• Gallensteinanamnese,

• Ulcusanamnese,

• Glaukom,

• Epilepsie.

Alprostadil sollte vorsichtig bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Magen-Darm-Er­krankungen, einschließlich erosiver Gas­tri­tis, Magen-Darm-Blutungen und Magen- und/oder Duodenalgeschwüren oder ei­ner Vorgeschichte von intraze­re­bralen Blutungen oder anderen Blutungen eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, die das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen könnten, wie z. B. Antikoagulantien oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5). Diese Patienten sollten genauestens auf Anzeichen und Symptome von Blutungen überwacht werden.

Dieses Arzneimit­tel enthält bis zu 2 400 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro Maximaldosis (3 Ampullen). Die Men­ge in ei­ner Maximaldosis von drei Ampullen (3 ml) dieses Arzneimit­tels ent­spricht weni­ger als 60 ml Bier oder 24 ml Wein. Eine Dosis von drei Ampullen (3 ml) dieses Arzneimit­tels, an­ge­wendet bei ei­nem Erwachsenen mit ei­nem Körpergewicht von 70 kg, würde ei­ner Exposition von 34 mg Etha­nol/kg Körpergewicht ent­sprechen, was zu ei­nem Anstieg der Blutalkoholkon­zentration von ungefähr 5,8 mg/100 ml führen kann.
Zum Vergleich: bei ei­nem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkon­zentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.
Die Anwendung zusammen mit Arzneimit­teln, die z. B. Pro­py­len­gly­col oder Etha­nol enthalten, kann zur Akkumulation von Etha­nol führen und Nebenwirkungen verursachen. Ein gesundheitliches Risiko be­steht u. a. bei Al­ko­holkranken.
Da dieses Arzneimit­tel im Allgemeinen langsam über 2 – 3 Stunden gegeben wird, kön­nen die Wirkungen von Etha­nol weni­ger stark ausgeprägt sein.

Kinder und Jugendliche
Alprostadil darf bei Kindern und Jugendlichen nicht an­ge­wendet werden.

Da Alprostadil vasodilatorische Eigenschaften hat und in vitro ein schwacher Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer ist, sollten Patienten, die gleichzeitig andere vasodilatierende Arzneimit­tel, Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer, Fibrinolytika oder Antikoagulantien erhalten, mit Vorsicht behandelt werden.
Durch den antiaggregatorischen Effekt von Alprostadil kann die Wirkung von Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern und Fibrinolytika verstärkt werden. Die gleichzeitige Gabe von anderen vasodilatierenden Arzneimit­teln sollte wegen ei­ner möglichen Verstärkung der vasodilatatorischen Wirkung unter intensiver Herz-Kreislauf-Überwachung erfolgen. Da Alprostadil die Wirkung blutdrucksenkender Arzneimit­tel (wie Antihypertensiva, Vasodilatatoren) verstärken kann, sollte bei Patienten, die mit diesen Arzneimit­teln behandelt werden, eine intensive Überwachung des Blutdrucks erfolgen.

Die Wirk­samkeit von Arzneimit­teln zur Be­handlung der koronaren Herzkrankheit (KHK) kann erhöht sein.

Die Al­ko­holmenge in diesem Arzneimit­tel kann die Wirkungen anderer Arzneimit­tel verändern.

Schwangerschaft
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die Pridax erhalten, müssen während der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Pridax ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit
Pridax ist während der Stillperiode kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität
Präklinische Fertilitätsstudien wurden durchgeführt. In der empfohlenen klinischen Dosis von Alprostadil sind keine Auswirkungen auf die Fertilität zu erwarten (siehe Abschnitt 5.3).

Alprostadil kann einen Abfall des systolischen Blutdrucks verursachen und daher einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten sollten vor dieser Möglichkeit gewarnt und darauf hingewiesen werden, dass beim Steuern ei­nes Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten ist.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Während der Ver­ab­rei­chung von Alprostadil können folgende Nebenwirkungen be­ob­ach­tet werden:

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung
Im Falle ei­ner Überdosierung mit Alprostadil kön­nen folgende systemische Symptome auftreten: verstärkt auftretende Nebenwirkungen, Blutdruckabfall mit reflektorischer Tachykardie, vasovagale Synkope mit Hautblässe, Schweißausbruch, Übelkeit und Erbrechen.
Lokale Symptome kön­nen Schmerzen, Ödeme und Rötungen an der infundierten Vene sein.

Therapie ei­ner Überdosierung
Bei Symptomen ei­ner Überdosierung muss die Infusion unverzüglich re­du­ziert oder beendet werden. Die Therapie der Überdosierungssymptome erfolgt symptomatisch, erübrigt sich jedoch im Allgemeinen aufgrund der raschen Metabolisierung von Alprostadil. Im Falle ei­ner Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und die Beine hochgelagert werden. Persistieren die Symptome, sollten kardiale Untersuchungen/Tests durchgeführt werden und eine geeignete Therapie sollte eingeleitet werden. Falls erforderlich, sollten Arzneimit­tel verabreicht werden, die den Kreislauf stabilisieren (z. B. Sympathomimetika). Bei schweren kardiovaskulären Er­eignissen (z. B. myokardiale Is­chä­mie, Herzversagen) sollte die Infusion sofort gestoppt werden und mit Notfallmaßnahmen/Be­handlungen begonnen werden. Der Patient sollte erst in ei­nem stabilen Herz-Kreislauf-Zustand entlassen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Herztherapie, Andere Herzmit­tel, Pros­ta­glan­dine, ATC-Code: C01EA01

Wirkmechanismus
Alprostadil (Pros­ta­glan­din E₁) steigert die Durchblutung in der ischämischen Ex­tre­mi­tät durch Relaxation der Arteriolen und präkapillären Sphinkteren. Es verbessert die Fließeigenschaften des Blutes durch Erhöhung der Ery­thro­zy­tenflexibilität und Hemmung der Ery­thro­zy­tenaggregation. Die Thrombozytenaktivierung wird wirksam gehemmt, indem Aggregation, Formänderung und Se­kre­tion von Granulainhaltsstoffen inhibiert werden. Gleichzeitig wird die fibrinolytische Ak­ti­vi­tät durch Stimulation des Plas­mi­no­genaktivators gesteigert.
Dosisabhängig hemmt Alprostadil die Cholesterinsynthese und führt zu ei­ner Abnahme der LDL-Rezeptoraktivität, wodurch die in­tra­zelluläre Cholesterinaufnahme verringert wird. Alprostadil bewirkt eine ver­mehrte Bereitstellung von Sauer­stoff und Glu­co­se sowie eine verbesserte Utilisation dieser Substrate im ischämischen Ge­we­be.
Die Infusion von Alprostadil bei peripherer ar­te­ri­eller Verschlusskrankheit führt zu ei­ner Verminderung oder völligen Aufhebung des Ruheschmerzes sowie zu ei­ner par­tiel­len oder vollständigen Abheilung ischämischer Ulcera. Das dadurch erreichte günstigere klinische Stadium der peripheren ar­te­ri­ellen Verschlusskrankheit hält auch nach Be­handlungsende et­wa ein Jahr an.

Resorption
Da Alprostadil i.v. bzw. i.a. appliziert wird, beträgt die Bioverfügbarkeit 100 %.

Verteilung
Alprostadil wird sehr schnell metabolisiert und im gesamten Körper verteilt, mit Ausnahme des ZNS.

Biotransformation
Alprostadil ist in vivo sehr instabil (die Plas­ma­eli­mi­nations-HWZ beträgt ca. 30 Sek.).
Ca. 80 % systemisch zirkulierendes Alprostadil wird bei der ersten Lungenpassage metabolisiert (vor allem durch Beta- und Omega-Oxidation).

Elimination
Die Eliminations-HWZ liegt bei 1,6 Stunden. Die Ausscheidung der entstehenden Metabolite erfolgt im Wesentlichen über den Harn (64 – 73 %/24 Stunden). 15 % werden über die Faeces eliminiert.

Studien zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung von Alprostadil. Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da sich aufgrund der Ergebnisse der chronischen Toxizitätsstudien und der Mutagenitätsstudien, sowie in Verbindung mit der therapeutischen Anwendungsdauer hierzu keine Notwendigkeit ergibt.
Es ergaben sich keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Alprostadil. Einflüsse auf die postnatale Entwicklung von Nachkommen und auf die Fertilität wurden nicht festgestellt.

Was­ser­freies Etha­nol, 788 mg/ml
Äp­fel­säu­re

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den in den Abschnitten 4.2 und 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre.

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist im Kühlschrank (2 – 8 °C) und vor Licht geschützt 24 Stunden haltbar. Lö­sungen, die älter als 24 Stunden sind, müssen verworfen werden.

Die physikalisch-chemische Stabilität der rekonstituierten Lö­sung wurde bei ei­ner Temperatur von 2 – 8 °C für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll das Arzneimit­tel sofort nach erstmaligem Öffnen und Rekonstitution an­ge­wendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegt die Ve­rantwortung für die Aufbewahrungszeiten der gebrauchsfertigen Infusionslösung und für die Bedingungen vor der Verwendung beim Anwender.

Im Kühlschrank lagern (2 – 8 °C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Ampullen, Braunglas hydr. Klasse I nach EP.
Packungen mit 5 Ampullen, 15 Ampullen, 30 Ampullen, 45 Ampullen.
Klinikpackungen mit 10 Ampullen, 50 (5 x 10) Ampullen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

1 – 2 Ampullen Pridax (= 1 – 2 ml) bzw. 3 Ampullen (3 ml) werden unter keim­freien Bedingungen mit isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung auf 50 ml – 250 ml zu ei­ner klaren, farblosen Lö­sung ver­dünnt.
Die zubereitete Lö­sung enthält 20 – 40 (bzw. 60) Mi­kro­gramm Alprostadil.
Die Infusionslösung muss unmit­telbar vor der Anwendung frisch zubereitet werden.