Twynsta® 80 mg/10 mg Tabletten

Be­handlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen:

Erweiterung der Therapie
Twynsta 80 mg/10 mg ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck durch eine Therapie mit Twynsta 40 mg/10 mg oder Twynsta 80 mg/5 mg nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Vereinfachung der Therapie
Erwachsene Patienten, die bereits Tel­mi­sar­tan und Am­lo­di­pin als Mo­nopräparate erhalten, kön­nen stattdessen Twynsta Ta­blet­ten bekommen, die die Wirkstoffe in der glei­chen Dosierung enthalten.

Dosierung
Die empfohlene Dosierung für dieses Arzneimit­tel ist 1 x täglich 1 Ta­blet­te.

Die empfohlene Höchstdosis ist 1 Ta­blet­te mit 80 mg Tel­mi­sar­tan/10 mg Am­lo­di­pin pro Tag. Dieses Arzneimit­tel ist zur Langzeittherapie vorgesehen.

Die Einnahme von Am­lo­di­pin mit Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft wird nicht empfohlen, da die Bioverfügbarkeit bei einigen Patienten ansteigen und zu ei­ner verstärkten blutdrucksenkenden Wirkung führen könnte (siehe Abschnitt 4.5).

Erweiterung der Therapie
Twynsta 80 mg/10 mg kann bei Patienten an­ge­wendet werden, deren Blutdruck mit Twynsta 40 mg/10 mg oder Twynsta 80 mg/5 mg nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Vor der Umstellung auf die fixe Dosiskombination wird eine individuelle Ti­tration der Dosierung der Wirkstoffe (Am­lo­di­pin und Tel­mi­sar­tan) empfohlen. Wenn klinisch angezeigt, kann eine direkte Umstellung von der Mo­notherapie auf die fixe Dosiskombination erwogen werden.

Patienten, die mit 10 mg Am­lo­di­pin behandelt werden und dosislimitierende Nebenwirkungen wie Ödeme aufweisen, kön­nen auf Twynsta 40 mg/5 mg 1 x täglich umgestellt werden. Dies ermöglicht eine Reduzierung der Am­lo­di­pin-Dosis ohne Verringerung der insgesamt erwarteten blutdrucksenkenden Wirkung.

Vereinfachung der Therapie
Patienten, die Tel­mi­sar­tan und Am­lo­di­pin als Mo­nopräparate einnehmen, kön­nen auf Twynsta Ta­blet­ten umsteigen, die dieselben Wirkstoffdosen in ei­ner 1 x täglich einzunehmenden Ta­blet­te enthalten.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Eine Anpassung der Dosis ist bei älteren Patienten nicht notwendig. Zu sehr alten Patienten liegen nur wenige Daten vor.
Bei älteren Patienten wird die übliche Dosis von Am­lo­di­pin empfohlen, eine Dosis­er­höhung sollte jedoch vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialyse-Patienten liegen begrenzte Er­fahrungen vor. Bei diesen Patienten ist bei Anwendung von Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin Vorsicht geboten, da Am­lo­di­pin nicht dialysierbar ist und Tel­mi­sar­tan nicht durch Hämofiltration aus dem Blut entfernt wird und nicht dialysierbar ist (siehe auch Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Twynsta ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion sollte Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Dosierung von Tel­mi­sar­tan sollte 1 x täglich 40 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Twynsta kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Es wird empfohlen, Twynsta mit et­was Flüs­sig­keit einzunehmen.
Twynsta sollte wegen der hygroskopischen Eigenschaft der Ta­blet­ten in der versiegelten Blisterpackung aufbewahrt werden. Die Ta­blet­ten sollten kurz vor der Anwendung aus der Blisterpackung entnommen werden (siehe Abschnitt 6.6).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe, Dihydropyridin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le;

• zweites und drittes Schwangerschaftsdrittel (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6);

• obstruktive Gallenfunktionsstörungen und stark eingeschränkte Le­berfunktion;

• Schock (einschließlich kardiogener Schock);

• links­ven­trikuläre Ausflussbehinderung (z. B. hochgradige Aortenstenose);

• hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach aku­tem Myo­kard­infarkt.

Die gleichzeitige Anwendung von Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Schwangerschaft
Eine Angiotensin‑II-Rezeptorblocker-Therapie darf nicht während ei­ner Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Be­handlung mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen – es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit Angiotensin‑II-Rezeptorblockern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit Angiotensin‑II-Rezeptorblockern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Da Tel­mi­sar­tan überwiegend über die Galle ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit obstruktiven Gallenfunktionsstörungen oder eingeschränkter Le­berfunktion eine verringerte Clearance erwartet werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist die Halbwertszeit von Am­lo­di­pin verlängert und die AUC‑Werte sind höher; Dosis­emp­fehl­ung­en be­stehen nicht. Am­lo­di­pin sollte daher bei diesen Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei ei­ner Dosis­er­höhung mit Vorsicht verabreicht werden.
Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Renovaskuläre Hypertonie
Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Stenose der Nierenarterie bei funktioneller Einzelniere, die mit Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) beeinflussen, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko ei­ner schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nie­ren­trans­plan­tation
Wenn Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serumkalium- und Krea­tininspiegels empfohlen. Es liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin bei Patienten vor, die kürzlich eine Nie­ren­trans­plan­tation erhielten. Am­lo­di­pin ist nicht dialysierbar und Tel­mi­sar­tan wird nicht durch Hämofiltration aus dem Blut entfernt und ist nicht dialysierbar.

Patienten mit Volumen- und/oder Na­tri­ummangel
Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Na­tri­ummangel z. B. aufgrund ei­ner hochdosierten Diuretikabehandlung, salzarmer Kost, Diarrhoe oder Erbrechen vorliegt. Solche Umstände sind vor Anwendung von Tel­mi­sar­tan auszuglei­chen. Bei Auftreten ei­ner Hypotonie bei der Be­handlung mit Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin sollte der Patient in Rückenlage gebracht und gegebenenfalls intravenös eine Infusion mit Kochsalzlösung gegeben werden. Die Be­handlung kann fortgeführt werden, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hem­mern, Angiotensin‑II-Rezeptorblockern oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hem­mern, Angiotensin‑II-Rezeptorblockern oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE‑Hem­mer und Angiotensin‑II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Andere Umstände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zu Grunde liegender Nierenerkrankung einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se), wurde eine Be­handlung mit Arzneimit­teln, die dieses System beeinflussen, mit aku­ter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen ei­nem aku­ten Nie­ren­ver­sa­gen in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Primärer Aldosteronismus
Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Tel­mi­sar­tan nicht empfohlen.

Aorten- und Mi­tral­klap­pen­ste­no­se, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Instabile Angina pectoris, aku­ter Myo­kard­infarkt
Zur Anwendung von Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin bei Patienten mit instabiler Angina pectoris und bei Patienten mit aku­tem oder weni­ger als ein Monat zurückliegendem Myo­kard­infarkt liegen keine Daten vor.

Patienten mit Herzinsuffizienz
In ei­ner Placebo-kontrollierten Langzeitstudie mit Am­lo­di­pin gab es im Vergleich zur Placebogruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) unter Am­lo­di­pin ver­mehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1). Die Be­handlung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
Cal­ciumkanalblocker, einschließlich Am­lo­di­pin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Er­eignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen kön­nen.

Patienten mit Diabetes mellitus, die mit In­su­lin oder Antidiabetika behandelt werden
Bei diesen Patienten kann unter ei­ner Be­handlung mit Tel­mi­sar­tan eine Hypo­gly­kä­mie auftreten. Eine ent­sprechende Überwachung des Blutzuckers sollte daher bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden; eine Dosis­an­pas­sung von In­su­lin oder Antidiabetika kann erforderlich sein.

Hyperkaliämie
Die Anwendung von Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann eine Hyperkaliämie verursachen. Bei älteren Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Patienten mit Diabetes mellitus sowie bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln behandelt werden, die den Ka­li­umspiegel erhöhen kön­nen, und/oder bei Patienten mit zusätzlichen Kom­plikationen kann eine Hyperkaliämie tödlich verlaufen.

Bevor eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, in Betracht gezogen wird, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis evaluiert werden.
Als wichtigste Risikofak­toren für eine Hyperkaliämie sind in Betracht zu ziehen:

• Diabetes mellitus, eingeschränkte Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre)

• Kombination mit ei­nem oder mehreren anderen Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, und/oder Ka­li­umpräparate. Arzneimit­tel oder therapeutische Substanzklassen von Arzneimit­teln, die eine Hyperkaliämie auslösen kön­nen, sind kaliumhaltige Sal­zersatzpräparate, kaliumsparende Diuretika, ACE‑Hem­mer, Angiotensin‑II-Rezeptorblocker, nicht­ste­ro­idale entzündungshemmende Arzneimit­tel (NSAR einschließlich selektiver COX‑2-In­hi­bi­toren), He­pa­rin, Immunsuppressiva (Cyclosporin oder Ta­cro­li­mus) und Tri­me­tho­prim.

• Zusätzliche Kom­plikationen, insbesondere Dehydrierung, aku­te kardiale Dekompensation, metabolische Azidose, Verschlechterung der Nierenfunktion, plötzliches Auftreten ei­ner Nierenerkrankung (z. B. Infektionskrankheiten), zelluläre Lyse (z. B. aku­te Is­chä­mie der Gliedmaßen, Rhabdomyolyse, ausgedehntes Trauma).

Bei diesen Patienten sollte eine engmaschige Kontrolle des Serumkaliumspiegels erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sollte die Dosis von Am­lo­di­pin mit Vorsicht erhöht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Sor­bi­tol
Dieses Arzneimit­tel enthält 337,28 mg Sor­bi­tol pro Ta­blet­te.
Sor­bi­tol ist eine Quelle für Fruc­to­se. Twynsta wird für Patienten mit hereditärer Fruc­to­seintoleranz (HFI) nicht empfohlen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ischämische Herzerkrankung
Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimit­tel kann ein übermä­ßi­ger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Er­krankung zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall führen.

Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern behandelt wurden, wurde über in­tes­ti­nale Angio­ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptorblockern ab. Wenn ein in­tes­ti­nales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Tel­mi­sar­tan abgesetzt und eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

In klinischen Studien wurden keine Wechselwirkungen zwischen den beiden Wirk­stof­fen der fixen Dosiskombination festgestellt.

Mit der Wirkstoffkombination im Zusammenhang stehende Wechselwirkungen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Bei gleichzeitiger Anwendung ist zu beachten
Andere blutdrucksenkende Arzneimit­tel
Die blutdrucksenkende Wirkung von Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin kann durch gleichzeitige Anwendung anderer blutdrucksenkender Arzneimit­tel verstärkt werden.

Arzneimit­tel mit blutdrucksenkendem Potential
Basierend auf deren pharmakologischen Eigenschaften ist zu erwarten, dass Arzneimit­tel wie z. B. Ba­clo­fen, Amifostin, Neuroleptika oder Antidepressiva die blutdrucksenkende Wirkung aller Antihypertensiva einschließlich dieses Arzneimit­tels verstärken kön­nen. Darüber hinaus kann eine orthostatische Hypotonie durch Al­ko­hol weiter verschlechtert werden.

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de (systemische Anwendung)
Verringerung der blutdrucksenkenden Wirkung.

Wechselwirkungen in Zusammenhang mit Tel­mi­sar­tan
Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen bei
Ka­li­um­spa­ren­den Diuretika oder Ka­li­umpräparaten
Angiotensin‑II-Rezeptorblocker wie Tel­mi­sar­tan verringern den durch Diuretika verursachten Ka­li­umverlust. Ka­li­umsparende Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Ep­le­re­non, Tri­am­te­ren oder Amil­orid, Ka­li­umpräparate oder kaliumhaltige Sal­zersatzpräparate) kön­nen zu ei­nem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Wenn sich die gleichzeitige Anwendung aufgrund ei­ner be­ste­henden Hypokaliämie als notwendig erweist, sollten die Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung beachtet werden und regelmäßige Kontrollen des Serumkaliumspiegels durchgeführt werden.

Li­thi­um
Eine reversible Erhöhung der Serumlithium-Kon­zen­tra­tion und der Toxizität wurde während der gleichzeitigen Anwendung von Li­thi­um mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mern und mit Angiotensin‑II-Rezeptorblockern, einschließlich Tel­mi­sar­tan, berichtet. Wenn sich die gleichzeitige Anwendung als notwendig erweist, so wird eine sorgfältige Kontrolle des Serumlithiumspiegels empfohlen.

Anderen Antihypertonika mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hem­mern, Angiotensin‑II-Rezeptorblockern oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Eine gleichzeitige Anwendung erfordert besondere Vorsichtsmaßnahmen bei
Nichtsteroidalen Antirheumatika
NSAR (d. h. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in entzündungshemmender Dosis, COX‑2-Hem­mer und nicht­se­lek­tive NSAR) kön­nen die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin‑II-Rezeptorblockern verringern.
Bei einigen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion (z. B. de­hy­drierte Patienten oder ältere Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin‑II-Rezeptorblockern und Cyclooxygenase-hemmenden Arzneimit­teln zu ei­ner wei­te­ren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich der Möglichkeit ei­nes üblicherweise reversiblen aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens. Die Kombination sollte daher ‑ insbesondere bei älteren Patienten ‑ mit Vorsicht erfolgen. Eine aus­reichende Hydrierung der Patienten sollte sicher­ge­stellt sein. Kontrollen der Nierenfunktion sind zu Beginn sowie in periodischen Abständen während der gleichzeitigen Therapie in Betracht zu ziehen.

Ra­mi­pril
In ei­ner Studie führte die gleichzeitige Gabe von Tel­mi­sar­tan und Ra­mi­pril zu ei­ner bis zu 2,5fachen Erhöhung der AUC_0‑24 und C_max von Ra­mi­pril und Ra­mi­prilat. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unbekannt.

Eine gleichzeitige Anwendung kann in Betracht gezogen werden bei
Di­go­xin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tel­mi­sar­tan und Di­go­xin wurde eine mediane Erhöhung der maximalen (49 %) und minimalen (20 %) Di­go­xin-Plasmakon­zentration be­ob­ach­tet. Bei Initiierung, Anpassung und Beendigung der Tel­mi­sar­tan-Be­handlung ist der Di­go­xinspiegel zu überwachen, um diesen innerhalb des therapeutischen Berei­ches zu halten.

Wechselwirkungen in Zusammenhang mit Am­lo­di­pin
Eine gleichzeitige Anwendung erfordert besondere Vorsichtsmaßnahmen bei
CYP3A4‑In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von Am­lo­di­pin mit starken oder mäßigen CYP3A4‑In­hi­bi­toren (Pro­te­aseinhibitoren, Azol‑Antimykotika, Ma­kro­li­de wie z. B. Ery­thro­my­cin oder Clari­thro­mycin, Ve­ra­pa­mil oder Dil­tia­zem) kann zu ei­ner signifikanten Erhöhung der Am­lo­di­pin-Exposition mit ei­nem da­raus resultierenden erhöhtem Hypotonierisiko führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik kön­nen bei Älteren ausgeprägter sein. Daher kön­nen eine klinische Kontrolle sowie eine Dosis­an­pas­sung notwendig werden.

CYP3A4‑Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4‑Induktoren kann es zu un­ter­schied­lichen Plasmaspiegeln von Am­lo­di­pin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4‑Induktoren (z. B. Rifampicin, Jo­han­nis­kraut [Hy­pe­ri­cum per­fora­tum]).

Dan­tro­len (Infusion)
Im Tiermodell wurde nach Ver­ab­rei­chung von Ve­ra­pa­mil und intravenösem Dan­tro­len le­tales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie be­ob­ach­tet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Cal­ciumblockern wie Am­lo­di­pin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyper­ther­mie sind oder wegen ei­ner malignen Hyper­ther­mie behandelt werden.

Gra­pe­fruit und Gra­pe­fruitsaft
Die Einnahme von Am­lo­di­pin mit Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu ei­ner verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Eine gleichzeitige Anwendung kann in Betracht gezogen werden
Ta­cro­li­mus
Es be­steht das Risiko ei­nes erhöhten Ta­cro­li­musspiegels im Blut bei gleichzeitiger Gabe mit Am­lo­di­pin; der pharmakokinetische Mechanismus dieser Interaktion ist jedoch nicht vollständig geklärt. Um eine Toxizität von Ta­cro­li­mus zu vermeiden, muss bei der Ver­ab­rei­chung von Am­lo­di­pin an einen Patienten unter Ta­cro­li­musbehandlung der Ta­cro­li­musspiegel im Blut überwacht und die Ta­cro­li­musdosis gegebenenfalls angepasst werden.

Cyclosporin
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen mit Cyclosporin und Am­lo­di­pin an gesunden Probanden oder anderen Patientengruppen durchgeführt. Eine Ausnahme sind Patienten mit Nie­ren­trans­plan­tation, bei denen variable Anstiege der Talspiegelkon­zentrationen (durchschnittlich 0 % bis 40 %) von Cyclosporin be­ob­ach­tet wurden. Bei Patienten mit Nie­ren­trans­plan­tation sollte unter Anwendung von Am­lo­di­pin eine Überwachung der Cyclosporinspiegel erwogen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Cyclosporin vorgenommen werden.

Mechanistic-Target-of-Rapamycin-(mTOR-)In­hi­bi­toren
mTOR‑In­hi­bi­toren, wie z. B. Si­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus und Eve­ro­li­mus, sind CYP3A‑Substrate. Am­lo­di­pin ist ein schwacher CYP3A‑In­hi­bi­tor. Am­lo­di­pin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR‑In­hi­bi­toren die mTOR‑In­hi­bi­toren-Exposition erhöhen.

Sim­va­sta­tin
Die gleichzeitige Mehrfachgabe von 10 mg Am­lo­di­pin mit 80 mg Sim­va­sta­tin führte, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Sim­va­sta­tin, zu ei­ner Erhöhung der Sim­va­sta­tin-Exposition um bis zu 77 %. Daher ist bei Patienten, die Am­lo­di­pin einnehmen, die Sim­va­sta­tin-Dosis auf 20 mg täglich zu be­schränken.

Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Repro­duktionstoxizität mit Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin durchgeführt.

Tel­mi­sar­tan
Die Anwendung von Angiotensin‑II-Rezeptorblockern wird im ersten Schwangerschaftsdrittel nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Angiotensin‑II-Rezeptorblockern ist im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Tierexperimentelle Studien mit Tel­mi­sar­tan haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes Teratogenitätsrisikos nach Exposition mit ACE‑Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­drit­tels vor. Ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. So­lange keine kontrollierten epidemiologischen Daten hinsichtlich des Risikos der Anwendung von Angiotensin‑II-Rezeptorblockern vorliegen, muss ein dieser Substanzklasse ent­sprechendes Risiko angenommen werden. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin‑II-Rezeptorblocker-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Therapie mit Angiotensin‑II-Rezeptorblockern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin‑II-Rezeptorblockern während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­drit­tels eine hu­mane Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, Verzögerung der Schädelossifikation) und neonatale Toxizität (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslöst (siehe Abschnitt 5.3).
Im Falle ei­ner Exposition mit Angiotensin‑II-Rezeptorblockern ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel sind Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter Angiotensin‑II-Rezeptorblocker eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Am­lo­di­pin
Die Sicherheit von Am­lo­di­pin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht bestätigt werden.
In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Repro­duktionstoxizität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit
Am­lo­di­pin geht beim Men­schen in die Muttermilch über. Der An­teil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in ei­nem Interquartilbereich von 3‑7 % geschätzt, mit ei­nem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Am­lo­di­pin Auswirkungen auf Säuglinge hat.
Da keine Informationen hinsichtlich der Einnahme von Tel­mi­sar­tan während der Stillzeit vorliegen, wird Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin nicht empfohlen. Alterna­ti­ve Be­handlungen mit in der Stillzeit besser etablierten Sicherheitsprofilen sind, insbesondere während des Stillens von Neugeborenen oder Frühgeborenen, zu bevorzugen.

Fertilität
Daten aus kontrollierten klinischen Studien mit der fixen Dosiskombination oder den Mo­nopräparaten liegen nicht vor.
Separate Studien zur Repro­duktionstoxizität mit der Kombination Tel­mi­sar­tan und Am­lo­di­pin wurden nicht durchgeführt.

In präklinischen Studien mit Tel­mi­sar­tan wurden keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität be­ob­ach­tet.

Bei einigen Patienten, die mit Cal­ciumblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Ver­än­de­run­gen im Kopfteil der Spermatozoen be­ob­ach­tet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Am­lo­di­pin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In ei­ner Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

Twynsta hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass unter ei­ner antihypertensiven Therapie ge­le­gentlich Synkope, Som­no­lenz, Schwindelgefühl oder Vertigo auftreten kön­nen (siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei Patienten diese Nebenwirkungen auftreten, sind potentiell gefährliche Tätigkeiten wie die Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen zu vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten vor­kom­men­den Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl und periphere Ödeme. Eine schwerwiegende Synkope kann selten auftreten (bei weni­ger als 1 von 1.000 Patienten).

Nebenwirkungen, die bereits für einen der beiden Wirkstoffe (Tel­mi­sar­tan oder Am­lo­di­pin) berichtet wurden, könnten auch bei Twynsta auftreten, selbst wenn sie nicht während klinischer Studien oder nach Markteinführung be­ob­ach­tet wurden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Twynsta wurden in 5 kontrollierten klinischen Studien mit über 3.500 Patienten, von denen mehr als 2.500 Tel­mi­sar­tan in Kombination mit Am­lo­di­pin erhielten, untersucht.

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit gemäß fol­gen­der Definition geordnet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

¹: Das Er­eignis könnte ein Zufallsbefund sein oder mit ei­nem bisher unbekannten Mechanismus in Zusammenhang stehen.
²: Er­fahrungen nach Markteinführung von Tel­mi­sar­tan zeigten, dass die meisten Fälle mit Le­berfunktionsstörung/Le­bererkrankung bei japanischen Patienten auftraten. Bei japanischen Patienten be­steht eine hö­he­re Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Nebenwirkungen.
³: Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (haupt­säch­lich interstitielle Pneumonie und eosinophile Pneumonie) sind nach Markteinführung von Tel­mi­sar­tan berichtet worden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Intestinales Angioödem
Nach der Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern wurde über Fälle von in­tes­ti­nalen Angio­ödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Die erwarteten Symptome ei­ner Überdosierung ent­sprechen denen ei­ner verstärkten pharmakologischen Wirkung. Als markanteste Ausprägungen ei­ner Tel­mi­sar­tan-Überdosierung sind Hypotonie und Tachykardie zu erwarten; darüber hinaus wurden Bradykardie, Schwindelgefühl, Erhöhung des Serumkreatininwertes und aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen berichtet.
Eine Überdosierung mit Am­lo­di­pin kann zu ei­ner übermäßigen peripheren Vasodilatation und möglicherweise zu ei­ner Reflex-Tachykardie führen. Ausgeprägte und wahrscheinlich verlängerte systemische Hypotonie einschließlich Schock mit töd­li­chem Ausgang wurde berichtet.
In seltenen Fällen wurde über ein nicht kardiogenes Lungenödem als Folge ei­ner Am­lo­di­pin-Überdosierung berichtet, das sich mit verzögertem Beginn (24‑48 Stunden nach der Einnahme) manifestieren kann und Beatmungsunterstützung erfordert. Frühe Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich Flüs­sig­keitsüberladung) zur Aufrechterhaltung der Perfusion und des Herzzeitvolumens kön­nen auslösende Faktoren sein.

Be­handlung
Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden und die Be­handlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Be­handlung hängt von der seit der Einnahme verstrichenen Zeit und vom Schweregrad der Symptome ab. Empfohlene Maßnahmen sind u. a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder Magenspülung. Die Anwendung von Ak­tiv­koh­le kann bei der Be­handlung ei­ner Überdosierung sowohl von Tel­mi­sar­tan als auch Am­lo­di­pin nützlich sein.
Se­rum­elek­tro­lyte und Krea­tinin sollten häufig kontrolliert werden. Bei Auftreten ei­ner Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht, Arme und Beine hochgelagert und rasch eine Salz- und Volumensubstitution verabreicht werden. Eine unterstützende Be­handlung sollte eingeleitet werden.
Um dem Effekt auf die Cal­ciumkanalblockade entge­genzuwirken, kann die intravenöse Anwendung von Cal­cium­glu­co­nat von Vorteil sein.
Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Ak­tiv­koh­le bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von 10 mg Am­lo­di­pin die Resorption von Am­lo­di­pin verringert wird. Am­lo­di­pin ist nicht dialysierbar und Tel­mi­sar­tan wird nicht durch Hämofiltration aus dem Blut entfernt und ist nicht dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, Angiotensin‑II-Rezeptorblocker (ARB) und Cal­ciumkanalblocker, ATC‑Code: C09DB04.

Twynsta kombiniert zwei antihypertensive Wirkstoffe mit sich ergänzenden Wirkmechanismen zur Kontrolle des Blutdrucks bei Patienten mit essentieller Hypertonie: den Angiotensin‑II-Rezeptorblocker Tel­mi­sar­tan und den Dihydropyridin-Cal­ciumkanalblocker Am­lo­di­pin.
Durch die Kombination dieser Sub­stan­zen wird eine additive antihypertensive Wirkung erzielt und der Blutdruck stärker gesenkt als durch Gabe der Einzelwirkstoffe allein.
Twynsta 1 x täglich führt zu ei­ner effektiven und konstanten Blutdrucksenkung während des 24‑stündigen Dosierungsintervalls.

Tel­mi­sar­tan
Tel­mi­sar­tan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin‑II-Rezeptor(Typ AT₁)-Blocker. Tel­mi­sar­tan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von sei­ner Bindungsstelle am AT₁‑Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Tel­mi­sar­tan zeigt am AT₁‑Rezeptor keine par­tielle Wirkung als Agonist. Tel­mi­sar­tan bindet selektiv an den AT₁‑Rezeptor. Die Bindung ist lange andauernd. Tel­mi­sar­tan zeigt keine Affinität zu anderen Re­zep­tor­en, einschließlich AT₂ und anderer weni­ger charakterisierter AT‑Re­zep­tor­en. Die funktionelle Bedeutung dieser Re­zep­tor­en ist ebenso wenig bekannt wie die Wirkung ihrer möglichen Überstimulierung durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Tel­mi­sar­tan erhöht wird. Plasma-Aldosteronspiegel werden durch Tel­mi­sar­tan gesenkt. Tel­mi­sar­tan hemmt weder hu­manes Plasmarenin noch blo­ckiert es Io­nenkanäle. Tel­mi­sar­tan inhibiert nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (Kininase II), das auch Bradykinin abbaut. Daher ist keine Verstärkung der Bradykinin‑vermit­telten Nebenwirkungen zu erwarten.

Beim Men­schen inhibiert eine Dosis von 80 mg Tel­mi­sar­tan fast vollständig den durch Angiotensin II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über 24 Stunden aufrechterhalten und ist auch nach 48 Stunden noch messbar.

Nach der Initialgabe von Tel­mi­sar­tan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von 3 Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4‑8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten.

Die antihypertensive Wirkung hält nach der Einnahme konstant über 24 Stunden an. Wie durch ambulantes Blutdruckmonitoring festgestellt wurde, schließt dies auch die letzten 4 Stunden vor der nächsten Anwendung ein. In placebokontrollierten klinischen Studien wird dies durch Trough-to-Peak-Ratios von einheitlich über 80 % nach Gabe von 40 mg und 80 mg Tel­mi­sar­tan bestätigt. Für den zeitlichen Verlauf des Wiederanstiegs zum Ausgangsblutdruckwert be­steht beim systolischen Blutdruck ein deutlicher Trend zu ei­ner Dosisabhängigkeit. Beim diastolischen Blutdruck sind die Daten in diesem Zusammenhang nicht konsistent.

Tel­mi­sar­tan senkt bei Patienten mit Hypertonie den systolischen und diastolischen Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Der Beitrag der diuretischen und natriuretischen Wirkung von Tel­mi­sar­tan zu sei­ner blutdrucksenkenden Wirkung ist noch zu definieren. Die antihypertensive Wirk­samkeit von Tel­mi­sar­tan ist vergleichbar mit der Wirk­samkeit repräsentativer Vertreter anderer antihypertensiver Substanzklassen (dies wurde in klinischen Studien mit Am­lo­di­pin, Ate­no­lol, Ena­la­pril, Hy­dro­chlo­ro­thi­azid und Li­si­no­pril im Vergleich mit Tel­mi­sar­tan gezeigt).

Nach abruptem Absetzen von Tel­mi­sar­tan kehrt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren Tagen allmählich zu den Ausgangswerten vor der Be­handlung zurück, ohne Anhaltspunkte für eine überschießende Blutdruckreaktion.

In klinischen Studien zum direkten Vergleich der antihypertensiven Therapien war die Inzidenz von tro­ckenem Husten bei Patienten, die mit Tel­mi­sar­tan behandelt wurden, signifikant nied­ri­ger als bei Patienten, die mit ACE‑Hem­mern behandelt wurden.

In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON‑D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE‑Hem­mers mit ei­nem Angiotensin‑II-Rezeptorblocker untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON‑D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE‑Hem­mer und Angiotensin‑II-Rezeptorblocker übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE‑Hem­mer und Angiotensin‑II-Rezeptorblocker bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE‑Hem­mer oder Angiotensin‑II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Am­lo­di­pin
Am­lo­di­pin ist ein Cal­ciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ (Blocker der langsamen Cal­ciumkanäle bzw. Cal­cium-Antagonist), der den transmembranen Einstrom von Cal­cium­io­nen in den Herzmuskel und die glatten Gefäßmuskeln hemmt. Die antihypertensive Wirkung von Am­lo­di­pin wird durch eine direkte Relaxierung der glatten Gefäßmuskeln und die damit einhergehende Verringerung des peripheren Gefäßwiderstandes erreicht. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Am­lo­di­pin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Am­lo­di­pin ist relativ gefäßselektiv, mit ei­ner größeren Wirkung auf glatte Gefäßmuskelzellen als auf Herzmuskelzellen.

Bei Patienten mit Hypertonie führt die 1 x tägliche Dosierung während des 24‑Stunden-Intervalls sowohl im Liegen als auch im Stehen zu ei­ner klinisch signifikanten Senkung des Blutdrucks. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist eine aku­te Hypotonie bei Anwendung von Am­lo­di­pin nicht zu erwarten.
Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von Am­lo­di­pin eine Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne Änderung der Filtrationsfraktion bzw. Pro­te­in­urie.

Am­lo­di­pin wurde nicht mit unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Ver­än­de­run­gen von Plasmalipiden in Verbindung gebracht und ist für Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht geeignet.

Patienten mit Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien II bis IV) zeigten hämodynamische Studien sowie kontrollierte klinische Studien mit Untersuchungen unter Belastung keine klinische Verschlechterung durch Am­lo­di­pin. Messparameter waren Belastbarkeit, links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion und klinische Symptomatik.

Eine Placebo-kontrollierte Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien III und IV), die mit Di­go­xin, Diuretika und ACE‑Hem­mern behandelt wurden, zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung von Am­lo­di­pin zu kei­ner Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder der kombinierten Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz führte.

In ei­ner Placebo-kontrollierten Follow‑up-Langzeitstudie (PRAISE‑2) mit Am­lo­di­pin bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien III und IV) ohne klinische Symptome oder objektive Befunde ei­ner zugrunde liegenden ischämischen Er­krankung, die gleichzeitig mit ACE‑Hem­mern, Di­gi­ta­lis und Diuretika in stabiler Dosis behandelt wurden, ergab sich für Am­lo­di­pin kein Einfluss auf die kardiovaskuläre Gesamtmortalität. In der glei­chen Patientenpopulation ging die Anwendung von Am­lo­di­pin mit ver­mehrt berichteten Lungenödemen einher.

Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin
In ei­ner 8‑wöchigen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten fak­toriellen Studie mit Parallelgruppendesign an 1.461 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen ≥ 95 und ≤ 119 mmHg) ergab die Be­handlung mit jeder Twynsta-Dosiskombination eine signifikant stärkere Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks sowie hö­he­re Kontrollraten verglichen mit der Anwendung der Mo­nopräparate.

Twynsta wies im therapeutischen Dosisbereich eine dosis­ab­hängige Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks von ‑21,8/‑16,5 mmHg (40 mg/5 mg), ‑22,1/‑18,2 mmHg (80 mg/5 mg), ‑24,7/‑20,2 mmHg (40 mg/10 mg) und ‑26,4/‑20,1 mmHg (80 mg/10 mg) auf. Die Senkung des diastolischen Blutdrucks < 90 mmHg wurde bei 71,6 %, 74,8 %, 82,1 % bzw. 85,3 % der Patienten erzielt. Die Werte sind bezüglich Ausgangswert und Land korrigiert.

Der überwiegende Teil der blutdrucksenkenden Wirkung wurde in den ersten beiden Therapiewochen erzielt.
In ei­ner Untergruppe von 1.050 Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Hypertonie (diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) sprachen 32,7‑51,8 % aus­reichend auf eine Mo­notherapie mit Tel­mi­sar­tan bzw. Am­lo­di­pin an. Die be­ob­ach­teten mittleren Ver­än­de­run­gen des systolischen/diastolischen Blutdrucks bei Anwendung ei­ner Kombinationstherapie mit Am­lo­di­pin 5 mg (‑22,2/‑17,2 mmHg bei 40 mg/5 mg; ‑22,5/‑19,1 mmHg bei 80 mg/5 mg) waren vergleichbar oder größer als unter Am­lo­di­pin 10 mg (‑21,0/‑17,6 mmHg) und mit ei­nem signifikant geringeren Auftreten von Ödemen assoziiert (1,4 % bei 40 mg/5 mg; 0,5 % bei 80 mg/5 mg; 17,6 % bei Am­lo­di­pin 10 mg).

Die automatische ambulante Blutdruckmessung, die bei ei­ner Untergruppe von 562 Patienten durchgeführt wurde, bestätigte die anhaltende Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks über das gesamte 24‑stündige Dosierungsintervall, wie sie auch in der Klinik ge­mes­sen wurde.

Im Rahmen ei­ner wei­te­ren multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten dop­pel­blinden Studie mit Parallelgruppendesign erhielten insgesamt 1.097 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie, deren Blutdruck mit Am­lo­di­pin 5 mg nicht aus­reichend eingestellt werden konnte, Twynsta (40 mg/5 mg oder 80 mg/5 mg) bzw. Am­lo­di­pin als Mo­notherapie (5 mg oder 10 mg). Nach 8‑wöchiger Be­handlung erzielten die geprüften Wirkstoffkombinationen statistisch signifikant stärkere Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks (‑13,6/‑9,4 mmHg bei 40 mg/5 mg und ‑15,0/‑10,6 mmHg bei 80 mg/5 mg ge­genüber ‑6,2/‑5,7 mmHg bei Am­lo­di­pin 5 mg und ‑11,1/‑8,0 mmHg bei Am­lo­di­pin 10 mg) als beide Am­lo­di­pin-Dosierungen bei Anwendung als Mo­notherapie und hö­he­re Kontrollraten des diastolischen Blutdrucks ge­genüber den jeweiligen Mo­notherapien (56,7 % bei 40 mg/5 mg und 63,8 % bei 80 mg/5 mg ge­genüber 42 % bei Am­lo­di­pin 5 mg und 56,7 % bei Am­lo­di­pin 10 mg). Die Ödemraten lagen unter 40 mg/5 mg und 80 mg/5 mg signifikant nied­ri­ger als unter Am­lo­di­pin 10 mg (4,4 % ge­genüber 24,9 %).

Im Rahmen ei­ner wei­te­ren multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten, dop­pel­blinden Studie mit Parallelgruppendesign erhielten insgesamt 947 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie, deren Blutdruck mit Am­lo­di­pin 10 mg nicht aus­reichend eingestellt werden konnte, Twynsta (40 mg/10 mg oder 80 mg/10 mg) bzw. Am­lo­di­pin als Mo­notherapie (10 mg). Nach 8‑wöchiger Be­hand­lungs­dauer führten die geprüften Kombinationstherapien im Vergleich zur Mo­notherapie mit Am­lo­di­pin zu ei­ner statistisch signifikant überlegenen Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks (‑11,1/‑9,2 mmHg bei 40 mg/10 mg bzw. ‑11,3/‑9,3 mmHg bei 80 mg/10 mg im Vergleich zu ‑7,4/‑6,5 mmHg bei Am­lo­di­pin 10 mg) sowie zu hö­he­ren Normalisierungsraten des diastolischen Blutdrucks (63,7 % bei 40 mg/10 mg und 66,5 % bei 80 mg/10 mg im Vergleich zu 51,1 % bei Am­lo­di­pin 10 mg).

In zwei sich den zuvor genannten Studien anschließenden, unverblindeten, Follow‑up-Langzeitstudien über wei­te­re 6 Monate hielt die Wirkung von Twynsta über die gesamte Studiendauer unverändert an. Des Weiteren ergaben die Studien, dass durch eine Dosissteigerung auf Twynsta 80 mg/10 mg der Blutdruck bei einigen Patienten, deren Blutdruck mit Twynsta 40 mg/10 mg nicht aus­reichend einstellbar war, zusätzlich gesenkt werden konnte.

Insgesamt lag im klinischen Studienprogramm die Inzidenz von Nebenwirkungen von Twynsta bei lediglich 12,7 % der behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren periphere Ödeme und Schwindelgefühl (siehe auch Abschnitt 4.8). Die berichteten Nebenwirkungen ent­sprachen den Erwartungen aus den Sicherheitsprofilen der Einzelwirkstoffe Tel­mi­sar­tan und Am­lo­di­pin. Es wurden keine neuen oder schwerwiegenderen Nebenwirkungen be­ob­ach­tet. Er­eignisse mit Ödemen (peripheres Ödem, ge­ne­ra­li­sier­tes Ödem und Ödem) waren bei Patienten, die Twynsta erhielten, durchwegs seltener als bei Patienten, die Am­lo­di­pin 10 mg erhielten. In der Studie mit fak­toriellem Design beliefen sich die Ödemraten auf 1,3 % bei Twynsta 40 mg/5 mg und 80 mg/5 mg, auf 8,8 % bei Twynsta 40 mg/10 mg und 80 mg/10 mg sowie auf 18,4 % bei Am­lo­di­pin 10 mg. Bei Patienten, die nicht mit Am­lo­di­pin 5 mg eingestellt werden konnten, betrugen die Ödemraten 4,4 % bei Twynsta 40 mg/5 mg und 80 mg/5 mg sowie 24,9 % bei Am­lo­di­pin 10 mg.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Twynsta war unabhängig von Alter und Geschlecht sowie bei Patienten mit und ohne Diabetes gleich.

Twynsta wurde außer bei Patienten mit Blut­hoch­druck bei kei­ner wei­te­ren Patientenpopulation untersucht. Tel­mi­sar­tan wurde im Rahmen ei­ner großangelegten Outcome-Studie an 25.620 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko (ONTARGET) untersucht. Am­lo­di­pin wurde bei Patienten mit chronischer stabiler Angina, vasospastischer Angina und angiografisch dokumentierter koronarer Herzkrankheit untersucht.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Twynsta eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik der fixen Dosiskombination
Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Twynsta ent­sprechen der Bioverfügbarkeit von Tel­mi­sar­tan und Am­lo­di­pin, wenn diese als getrennte Ta­blet­ten eingenommen werden.

Resorption
Tel­mi­sar­tan wird schnell resorbiert, obwohl die resorbierte Men­ge variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Tel­mi­sar­tan beträgt et­wa 50 %. Wird Tel­mi­sar­tan zusammen mit Nahrung eingenommen, so verringert sich die Fläche unter der Plasmakon­zentration-Zeit-Kurve (AUC_0-∞) von Tel­mi­sar­tan um et­wa 6 % (Dosis 40 mg) und um et­wa 19 % (Dosis 160 mg). Drei Stunden nach Anwendung sind die Plasmakon­zentrationen ähnlich, unabhängig davon, ob Tel­mi­sar­tan nüchtern oder zusammen mit Nahrung eingenommen wurde.

Nach oraler Einnahme von therapeutischen Dosen wird Am­lo­di­pin gut resorbiert; mit maximalen Plasmakon­zentrationen zwischen 6 und 12 Stunden nach Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt et­wa 64 bis 80 %. Die Bioverfügbarkeit von Am­lo­di­pin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung
Tel­mi­sar­tan wird stark an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (> 99,5 %), vor allem an Al­bu­min und an saures α₁‑Glykoprotein. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State (V_dss) beträgt et­wa 500 l.

Das Verteilungsvolumen von Am­lo­di­pin beträgt et­wa 21 l/kg. In‑vitro-Studien haben gezeigt, dass bei hypertensiven Patienten ca. 97,5 % des zirkulierenden Am­lo­di­pin an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den werden.

Biotransformation
Tel­mi­sar­tan als Ausgangssubstanz wird durch Konjugation zum Glucuronid metabolisiert. Für das Konjugat ist keine pharmakologische Wirkung gezeigt worden.

Am­lo­di­pin wird in hohem Maße (ca. 90 %) in der Le­ber zu inaktiven Metaboliten abgebaut.

Elimination
Tel­mi­sar­tan ist durch eine biexponentielle Abbaukinetik charakterisiert, mit ei­ner ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeit von > 20 Stunden. Die maximale Plasmakon­zentration (C_max) und, weni­ger ausgeprägt, die Fläche unter der Plasmakon­zentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen nicht proportional mit der Dosis an. Für eine klinisch relevante Kumulation von Tel­mi­sar­tan in der empfohlenen Dosierung gibt es keinen Hinweis. Die Plasmakon­zentrationen waren bei Frauen höher als bei Männern, ohne dass dies die Wirk­samkeit relevant beeinflusste.

Tel­mi­sar­tan wird nach oraler (und intravenöser) Gabe fast ausschließlich mit den Faeces ausgeschieden, vorwiegend als unveränderte Verbindung. Die kumulative Ausscheidung mit dem Harn beträgt weni­ger als 1 % der Dosis. Verglichen mit der Le­berdurchblutung (et­wa 1.500 ml/min) ist die Plasma-Gesamtclearance (Cl_tot) hoch (et­wa 1.000 ml/min).

Die Elimination von Am­lo­di­pin aus dem Plasma erfolgt biphasisch mit ei­ner ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeit von ca. 30‑50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Steady-State-Plasmaspiegel werden nach kontinuierlicher Anwendung über 7‑8 Tage erreicht. 10 % des ursprünglichen Am­lo­di­pin werden als unveränderte Substanz und 60 % als Am­lo­di­pin-Metabolite über den Urin ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität
Die geringe Abnahme der AUC von Tel­mi­sar­tan lässt keine Reduktion der therapeutischen Wirk­samkeit erwarten. Es be­steht keine lineare Be­ziehung zwischen Dosis und Plasmaspiegel. Bei Dosierungen über 40 mg steigen C_max und in geringerem Ausmaß AUC nicht proportional an.

Am­lo­di­pin weist eine lineare Pharmakokinetik auf.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Geschlecht
Unterschiede bei den Plasmakon­zentrationen von Tel­mi­sar­tan wurden be­ob­ach­tet. Im Vergleich zu Männern ist bei Frauen C_max ca. 3fach und AUC ca. 2fach höher.

Ältere Patienten
Es be­stehen in der Pharmakokinetik von Tel­mi­sar­tan keine Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Patienten.
Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Am­lo­di­pin-Plasmakon­zentrationen ist bei jungen und älteren Patienten vergleichbar. Bei älteren Patienten scheint die Clearance von Am­lo­di­pin abzunehmen. Dies führt zu ei­ner Zunahme der AUC und der Eliminationshalbwertszeit.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig und stark eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine Verdopplung der Plasmakon­zentrationen von Tel­mi­sar­tan be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurden jedoch geringere Plasmakon­zentrationen be­ob­ach­tet. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Tel­mi­sar­tan bei niereninsuffizienten Patienten ist hoch und die Substanz kann nicht durch Dialyse entfernt werden. Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Am­lo­di­pin wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht signifikant beeinflusst.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion zeigten einen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit von Tel­mi­sar­tan bis nahezu 100 %. Die Eliminationshalbwertszeit von Tel­mi­sar­tan ist bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion nicht verändert. Bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ist die Clearance von Am­lo­di­pin verringert. Dies führt zu ei­ner um et­wa 40‑60 % erhöhten AUC.

Da sich die nichtklinischen Toxizitätsprofile von Tel­mi­sar­tan und Am­lo­di­pin nicht überschneiden, wurde keine Verstärkung der Toxizität für die Wirkstoffkombination erwartet. Dies wurde in ei­ner subchronischen (13‑wöchigen) Toxikologiestudie an Ratten mit den Tel­mi­sar­tan/Am­lo­di­pin-Dosierungen 3,2/0,8, 10/2,5 und 40/10 mg/kg bestätigt.

Verfügbare präklinische Daten für die Wirkstoffe dieser fixen Dosiskombination sind nachfolgend beschrieben.

Tel­mi­sar­tan
In präklinischen Sicherheitsstudien bei normotensiven Tieren wurde in Dosierungen, die dem therapeutischen Bereich beim Men­schen ent­sprechen, eine Reduzierung der ro­ten Blutzell-Parameter (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin, Hämatokrit), Ver­än­de­run­gen in der renalen Hämodynamik (Anstieg von Harnstoff-Stick­stoff und Krea­tinin im Blut) sowie Anstiege im Serumkalium be­ob­ach­tet. Bei Hunden wurden renale tubuläre Dilatation und Atrophie be­ob­ach­tet. Bei Ratten und Hunden wurden darüber hinaus Schädigungen der Magenschleimhaut (Erosion, Ulcus oder Entzündung) beschrieben. Diese pharmakologisch bedingten unerwünschten Wirkungen sind von präklinischen Studien mit ACE‑Hem­mern und Angiotensin‑II-Rezeptorblockern bekannt und konnten durch orale Kochsalzzufuhr verhindert werden. Bei beiden Spezies wurde eine erhöhte Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät und eine Hypertrophie/Hyperplasie der renalen juxtaglomerulären Zel­len be­ob­ach­tet. Diese Ver­än­de­run­gen, die ebenfalls einen Substanzgruppeneffekt von ACE‑Hem­mern und Angiotensin‑II-Rezeptorblockern darstellen, sind offensichtlich klinisch nicht relevant.
Es liegen keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene Wirkung vor. Bei toxischen Dosierungen von Tel­mi­sar­tan wurde jedoch ein Effekt auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen, wie nied­ri­geres Körpergewicht und verzögertes Öffnen der Augen, be­ob­ach­tet.
Es liegen keine Hinweise auf Mutagenität und relevante Chromosomenbrüche aus In‑vitro-Studien und keine Hinweise auf Karzinogenität bei Ratten und Mäusen vor.

Am­lo­di­pin
Repro­duktionstoxizität
In Studien zur Repro­duktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosen, die rund 50‑mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Men­schen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvor­gangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen be­ob­ach­tet.

Beeinträchtigung der Fertilität
Hinsichtlich der Fertilität von Ratten, denen Am­lo­di­pinmaleat (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) in Dosen bis zu 10 mg Am­lo­di­pin/kg/Tag (ent­spricht der 8fachen* maximal empfohlenen Dosis beim Men­schen von 10 mg/Tag bezogen auf mg/m²) oral verabreicht wurde, wurden keine Auswirkungen be­ob­ach­tet.
In ei­ner anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Am­lo­di­pin­be­si­lat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Men­schen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des fol­li­kel­sti­mu­lie­ren­den Hormons und des Tes­tos­te­rons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zel­len gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität
Bei Ratten und Mäusen, die über 2 Jahre Am­lo­di­pin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebenso viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Men­schen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.
Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimit­telbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomenniveau.

* ausgehend von ei­nem 50 kg schweren Patienten

Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Bril­lant­blau FCF (E133)
Ei­sen(II, III)‑oxid (E172)
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid‑oxid x H₂O (E172)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)
Mais­stär­ke
Me­glu­min
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Po­vi­don (K25)
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (her­ge­stellt aus Mais­stär­ke)
Na­tri­um­hy­dro­xid
Sor­bi­tol (E420)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen (PA/Al/PVC/Al) in ei­nem Umkarton mit 14, 28, 56, 98 Ta­blet­ten oder perforierte Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um-Einzeldosis-Blisterpackungen (PA/Al/PVC/Al) in ei­nem Umkarton mit 30 x 1, 90 x 1 Ta­blet­te und Bündelpackungen mit 360 (4 Packungen mit 90 x 1) Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Tel­mi­sar­tan sollte wegen der hygroskopischen Eigenschaft der Ta­blet­ten in der versiegelten Blisterpackung aufbewahrt werden. Die Ta­blet­ten sollten kurz vor der Anwendung aus der Blisterpackung entnommen werden.