Anablock 1 mg Filmtabletten

Anablock ist angezeigt für die:

• Be­handlung des hormonrezeptor-positiven fortgeschrittenen Brustkrebses bei postmenopausalen Frauen.

• Adjuvante Be­handlung des hormonrezeptor-positiven frühen invasiven Brustkrebses bei postmenopausalen Frauen.

• Adjuvante Be­handlung des hormonrezeptor-positiven frühen invasiven Brustkrebses bei postmenopausalen Frauen, die bereits 2 bis 3 Jahre adjuvant Tamoxifen erhalten haben.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Anablock für Erwachsene einschließlich älterer Patientinnen beträgt einmal täglich eine 1-mg Film­ta­blet­te.

Für postmenopausale Frauen mit hormonrezeptor-positivem frühem invasivem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dauer ei­ner adjuvanten endokrinen Therapie 5 Jahre.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Anastro­zol wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Für Patientinnen mit leichter oder mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird keine Änderung der Dosis empfohlen. Bei Patientinnen mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollte Anablock mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Für Patientinnen mit leichter Le­berfunktionsstörung wird keine Änderung der Dosis empfohlen. Bei Patientinnen mit mä­ßi­ger bis schwerer Le­berfunktionsstörung wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Anablock wird oral eingenommen.

Anastro­zol ist kon­tra­in­di­ziert bei:

• schwangeren oder stillenden Frauen

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Allgemein

Anablock sollte bei prämenopausalen Frauen nicht an­ge­wendet werden. Die Menopause sollte bei allen Patientinnen, deren menopausaler Status nicht eindeutig ist, biochemisch (Lutein-bildendes Hormon [LH], Follikel-stimulierendes Hormon [FSH] und/oder Östradiol-Plasmaspiegel) nachgewiesen werden. Es gibt keine Daten, die eine Anwendung von Anablock mit LHRH-Ana­lo­ga unterstützen. Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen oder Östrogen-haltigen Arzneimit­teln und Anablock sollte vermieden werden, da dies die pharmakologische Wirkung von Anablock verringern kann (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Auswirkungen auf die Knochendichte

Da Anablock die endogenen Östrogen-Plasmaspiegel senkt, kann Anablock eine Reduktion der Knochendichte und ein eventuell damit verbundenes erhöhtes Frakturrisiko hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Frauen mit Osteoporose oder mit ei­nem erhöhten Osteoporose-Risiko sollten zu Beginn der Be­handlung und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung die Knochendichte überprüfen lassen. Wenn angezeigt, sollte eine Osteoporose-Be­handlung oder -Prophylaxe begonnen und sorgfältig überwacht werden. Der Einsatz spezifischer Be­handlungen, z. B. Bis­phos­pho­na­te, kann möglicherweise einen wei­te­ren durch Anastro­zol verursachten Verlust der Knochendichte bei postmenopausalen Frauen verhindern und könnte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Eingeschränkte Le­berfunktion

Anablock wurde bei Brustkrebs-Patientinnen mit mä­ßi­ger oder schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patientinnen mit Le­berfunktionsstörung kann die Anastro­zol-Exposition erhöht sein (siehe Abschnitt 5.2); die Anwendung von Anablock bei Patientinnen mit mä­ßi­ger bis schwerer Le­berfunktionsstörung sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Die Be­handlung sollte auf ei­ner Nutzen-Risiko-Abschätzung für jede einzelne Patientin basieren.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Anablock wurde bei Brustkrebs-Patientinnen mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht untersucht. Die Anastro­zol-Exposition ist bei Probanden mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht erhöht (GFR<30ml/min, siehe Abschnitt 5.2); bei Patientinnen mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollte die Anwendung von Anablock mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Anastro­zol wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirk­samkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Jungen mit Wachstumshormonmangel sollte Anablock nicht zusätzlich zu ei­ner Wachstumshormonbehandlung an­ge­wendet werden. In der pivotalen klinischen Studie wurde die Wirk­samkeit nicht gezeigt und die Sicherheit nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Da Anastro­zol die Östradiol-Plasmaspiegel senkt, darf Anablock bei Mädchen mit Wachstumshormonmangel nicht zusätzlich zu ei­ner Wachstumshormonbehandlung an­ge­wendet werden. Es sind keine Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und bei Jugendlichen verfügbar.

Lac­to­se-Über­emp­find­lich­keit

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Galaktose-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Anastro­zol inhibiert in vitro CYP1A2, 2C8/9 und 3A4. Klinische Studien mit Phe­na­zon und War­farin haben gezeigt, dass Anastro­zol in ei­ner Dosierung von 1mg den Metabolismus von Phe­na­zon und R- und S-War­farin nicht signifikant inhibiert. Das deutet darauf hin, dass durch CYP-En­zy­me vermit­telte, klinisch relevante Arzneimit­telwechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Anastro­zol mit anderen Arzneimit­teln unwahrscheinlich sind.

Die En­zy­me, die am Metabolismus von Anastro­zol beteiligt sind, wurden nicht identifiziert. Ci­me­ti­din, ein schwacher, unspezifischer In­hi­bi­tor der CYP-En­zy­me, beeinflusste die Plasmakon­zentrationen von Anastro­zol nicht. Der Einfluss von potenten CYP-In­hi­bi­toren ist nicht bekannt.

Eine Durchsicht der Sicherheitsdatenbank für klinische Studien ergab keine Hinweise auf eine klinisch signifikante Wechselwirkung bei mit Anastro­zol behandelten Patienten, die auch andere üblicherweise verordnete Arzneimit­tel erhielten. Es gab keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Bis­phos­pho­na­ten (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen oder Östrogen-haltigen Arzneimit­teln und Anablock sollte vermieden werden, da dies die pharmakologische Wirkung von Anablock verringern kann (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Anastro­zol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Anastro­zol ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit
Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Anastro­zol während der Stillzeit vor. Anastro­zol ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität
Die Auswirkungen von Anastro­zol auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Anastro­zol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings wurde über Asthenie und Som­no­lenz bei Anwendung von Anastro­zol berichtet, und solange diese Symptome anhalten sollte das Führen ei­nes Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen mit Vorsicht erfolgen.

Die nachfolgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen auf, die in klinischen Studien, in Studien nach Markteinführung oder als Spontanberichte auftraten.
Soweit nicht anders angegeben, wurden die Häufigkeiten berechnet anhand der berichteten Nebenwirkungen im Rahmen ei­ner großen Phase III-Studie, durchgeführt an 9.366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs, die über 5 Jahre adjuvant behandelt wurden (die Anastro­zol, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]-Studie).

Die nachstehend aufgelisteten Nebenwirkungen wurden nach Häufigkeit und Systemor­ganklasse (SOC) angeordnet. Die Häufigkeitsgruppierungen sind nach fol­gen­der Vereinbarung festgelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis 1/10), ge­le­gentlich (≥1/1.000 bis 1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die Nebenwirkungen, die am häufigsten berichtet wurden, waren Kopf­schmerzen, Hit­ze­wal­lun­gen, Übelkeit, Haut­aus­schlag, Ge­lenk­schmer­zen/-steifheit, Ar­thri­tis und Asthenie.

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit

* In klinischen Studien wurde bei Patientinnen, die mit Anastro­zol behandelt wurden, eine größere Anzahl von Fällen ei­nes Karpaltunnelsyndroms be­ob­ach­tet als bei Patientinnen, die mit Tamoxifen behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Fälle trat jedoch bei Patientinnen auf, die identifizierbare Risikofak­toren für die Entstehung dieser Er­krankung aufwiesen.
** Da kutane Vaskulitis und Purpura Schoenlein-Henoch im Rahmen der ATAC-Studie nicht be­ob­ach­tet wurden, kann die Häufigkeitskategorie für diese Er­eignisse als „selten“ betrachtet werden (≥0,01 % und <0,1 %), basierend auf dem schlechtesten Wert der Punktschätzung.
*** Häufig wurde von Va­gi­nal­blu­tun­gen berichtet, vor allem bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs in den ersten Wochen nach Umstellung von ei­ner be­ste­henden Hormontherapie auf Anastro­zol. Wenn die Blutungen anhalten, sollte eine wei­te­re Abklärung erwogen werden.

Die unten stehende Tabelle zeigt die Häufigkeiten von vorher spe­zi­fi­zier­ten unerwünschten Er­eignissen, die nach ei­ner mittleren Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten im Rahmen der ATAC-Studie auftraten, unabhängig davon, ob ein Kausalzusammenhang bestand. Die unerwünschten Er­eignisse wurden bei Patientinnen während und bis zu 14 Tagen nach Beendigung der Studientherapie be­ob­ach­tet.

Tabelle 2: Vorher spezifizierte unerwünschte Er­eignisse im Rahmen der ATAC-Studie

Bei ei­ner mittleren Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten wurde eine Frakturrate in der Anastro­zol-Grup­pe von 22 pro 1.000 Patientenjahre bzw. in der Tamoxifen-Grup­pe von 15 pro 1.000 Patientenjahre be­ob­ach­tet. Die für Anastro­zol be­ob­ach­tete Frakturrate ist ähnlich dem Referenzbereich, der bei der postmenopausalen Bevölkerung derselben Altersgruppe be­ob­ach­tet wurde.
Die Inzidenz für das Auftreten ei­ner Osteoporose betrug 10,5 % bei Patientinnen, die mit Anastro­zol behandelt wurden und 7,3 % bei Patientinnen, die mit Tamoxifen behandelt wurden.

Es wurde nicht festgestellt, ob die im Rahmen der ATAC-Studie bei den mit Anastro­zol behandelten Patientinnen be­ob­ach­tete Fraktur- und Osteoporoserate eine protektive Wirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Anastro­zol oder beides widerspiegelt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte klinische Er­fahrungen mit versehentlicher Überdosierung vor. In Tierversuchen erwies sich die aku­te Toxizität von Anastro­zol als gering.

In klinischen Studien mit Anastro­zol in ver­schie­de­nen Dosierungen erhielten gesunde männlichen Probanden Einzeldosen von bis zu 60 mg und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs bis zu 10 mg täglich; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis Anastro­zol, die lebensbedrohliche Symptome zur Folge hat, wurde nicht ermit­telt.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung, und die Be­handlung muss symptomatisch erfolgen.

Bei der Be­handlung ei­ner Überdosierung muss die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Arzneimit­tel eingenommen wurden.
Wenn die Patientin bei Bewusstsein ist, sollte Erbrechen ausgelöst werden.

Da Anastro­zol keine hohe Pro­te­inbindung besitzt, kann eine Dialyse von Nutzen sein. Allgemein unterstützende Maßnahmen, darunter häufige Kontrolle der Vitalfunktionen, und eine enge Überwachung der Patientin sind angezeigt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Enzyminhibitoren
ATC-Code: L02B G03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkung

Anastro­zol ist ein potenter, hoch selektiver, nicht­ste­ro­idaler Aro­matase-In­hi­bi­tor. Bei postmenopausalen Frauen wird Östradiol hauptsächlich im peripheren Ge­we­be durch ei­ner Aro­matase-Enzymkomplex mit der Umwandlung von Androstendion zu Östron gebildet. Anschließend wird Östron in Östradiol umgewandelt. Bei Frauen mit Brustkrebs ist der Nutzen ei­ner Verringerung von zirkulierendem Östradiol im Plasma erwiesen.

Mit Hil­fe ei­ner hoch empfindlichen Methode wurde nachgewiesen, dass die tägliche Gabe von 1 mg Anastro­zol den Östradiol-Spiegel bei postmenopausalen Frauen um mehr als 80 % senkt.

Anastro­zol besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung.

Messungen vor und nach ei­nem Standardbelastungstest zum Nachweis von Adrenokortikotropin (ACTH-Belastungstest) zeigen, dass Dosen von bis zu 10 mg Anastro­zol pro Tag kei­nerlei Einfluss auf die Se­kre­tion von Cortisol und Aldosteron haben. Eine Kortikoid-Substitution ist daher nicht erforderlich.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Fortgeschrittener Brustkrebs

Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Um die Wirk­samkeit von Anastro­zol verglichen mit Tamoxifen als Erstlinientherapie ge­gen hormonrezeptor-positiven oder hormonrezeptor-unbekannten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen zu untersuchen, wurden zwei dop­pel­blinde, kontrollierte Studien mit gleichem Design (Studie 1033IL/0030 und Studie 1033IL/0027) durchgeführt. Insgesamt wurden 1.021 Patientinnen randomisiert, die einmal täglich 1mg Anastro­zol oder einmal täglich 20 mg Tamoxifen erhielten. Die primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, objektive Ansprechrate des Tumors und Sicherheit.

Hinsichtlich der primären Endpunkte zeigte Studie 1033IL/0030, dass Anastro­zol in Bezug auf Tumorprogression einen statistisch signifikanten Vorteil ge­genüber Tamoxifen hatte (Hazard Ratio (HR) 1,42, 95 % Konfidenzintervall (KI) [1,11, 1,82], mittlere Zeit bis zur Progression 11,1 und 5,6 Monate für Anastro­zol bzw. Tamoxifen, p=0,006); objektive Ansprechraten des Tumors waren bei Anastro­zol und Tamoxifen gleich. Die Studie 1033 IL/0027 zeigte, dass sich Anastro­zol und Tamoxifen in Bezug auf Ansprechraten des Tumors und Zeit bis zur Tumorprogression gleich verhielten. Die Ergebnisse der sekundären Endpunkte unterstützten die Ergebnisse der primären Wirk­samkeitsendpunkte. Innerhalb aller Be­handlungsgruppen beider Studien traten zu wenige Todesfälle auf, um Schlussfolgerungen zu Unterschieden bezüglich des Gesamtüberlebens zu ziehen.

Zweitlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

In zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) wurde Anastro­zol an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, bei denen eine Krankheitsprogression nach ei­ner Be­handlung mit Tamoxifen ge­gen entweder fortgeschrittenen oder frühen Brustkrebs auftrat. Insgesamt wurden 764 Patientinnen randomisiert, die entweder eine Tageseinzeldosis von 1mg bzw. 10 mg Anastro­zol oder 40 mg Megestrolace­tat 4-mal täglich erhielten. Primäre Wirk­samkeitsvariablen waren Zeit bis zur Progression und objektive Ansprechraten. Die Rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) Stabilität der Er­krankung, die Progressionsrate und die Überlebenszeit wurden ebenfalls berechnet. Beide Studien ergaben hinsichtlich aller Wirk­samkeitsparameter keine signifikanten Unterschiede zwischen den Be­handlungsgruppen.

Adjuvante Be­handlung des frühen invasiven Brustkrebses bei Patientinnen mit positivem Hormonrezeptorstatus
In ei­ner großen Phase-III-Studie mit 9.366 postmenopausalen Patientinnen mit operablem Brustkrebs, die über 5 Jahre behandelt worden waren (siehe unten), zeigte sich Anastro­zol ge­genüber Tamoxifen in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben statistisch überlegen. Ein größerer Nutzen von Anastro­zol im Vergleich zu Tamoxifen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens wurde für eine prospektiv definierte Population mit positivem Hormonrezeptorstatus be­ob­ach­tet.

Tabelle 3 Zusammenfassung der Endpunkte der ATAC-Studie: Abschlussanalyse nach 5 Be­handlungsjahren

^a Krankheitsfreies Überleben umfasst alle Re­zi­dive und ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten lokaler Re­zi­dive, bis zum erstmaligen Auftreten ei­nes kon­tra­la­te­ralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).
^b Fernmetastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).
^c Die Zeit bis zum Wiederauftreten der Er­krankung ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten lokoregionärer Re­zi­dive, bis zum erstmaligen Auftreten ei­nes kon­tra­la­te­ralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.
^d Die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.
^e Anzahl (%) der verstorbenen Patientinnen.

Die Kombinationsbehandlung mit Anastro­zol und Tamoxifen verglichen mit Tamoxifen allein zeigte bei allen Patientinnen, ebenso wie bei der Population mit positivem Hormonrezeptorstatus, hinsichtlich Wirk­samkeit keine Vorteile. Dieser Be­handlungsarm der Studie wurde geschlossen.

Ein Langzeitvergleich im Rahmen ei­ner aktualisierten Nachbeobachtungszeit von im Mittel 10 Jahren zeigte, dass die Be­handlungsergebnisse von Anastro­zol verglichen mit Tamoxifen mit vor­her­ge­hen­den Analysen übereinstimmten.

Adjuvante Be­handlung des frühen invasiven Brustkrebses bei Patientinnen mit hormonrezeptor- positivem Tumorstatus, die mit Tamoxifen adjuvant behandelt wurden

Eine Phase-III-Studie (Austrian Breast and Colorec­tal Cancer Study Group [ABCSG] 8) an 2.579 postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem, frühem Brustkrebs, die ei­ner Operation mit oder ohne Radiotherapie, aber kei­ner Chemotherapie unterzogen wurden (siehe unten), ergab, dass nach ei­ner mittleren Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten der Wechsel zu Anastro­zol nach 2 Jahren adjuvanter Be­handlung mit Tamoxifen der Weiterbehandlung mit Tamoxifen statistisch überlegen war.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Endpunkte und Ergebnisse der ABCSG8-Studie

Zwei wei­te­re ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA), von denen in ei­ner Studie die Patientinnen ei­ner Operation und ei­ner Chemotherapie unterzogen wurden, sowie eine kombinierte Analyse der Studien ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 unterstützten diese Ergebnisse.

Das Sicherheitsprofil von Anastro­zol in diesen 3 Studien war übereinstimmend mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem, frühem Brustkrebs.

Knochendichte (Bone mineral density, BMD)

In der Phase-III/IV-Studie (Study of Anastro­zole with the Bis­phos­pho­na­te Risedronate [SABRE]) wurden 234 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptor-positivem, frühem Brustkrebs, die für eine Be­handlung mit 1 mg Anastro­zol/Tag vorgesehen waren, ent­sprechend ihrem Frakturrisiko in drei Grup­pen mit je­weils nied­rigem, mittlerem und hohem Risiko stratifiziert. Der primäre Wirk­samkeitsparameter war die Analyse der Knochendichte der Lendenwirbelsäule mit Hil­fe von DEXA-Scans. Alle Patientinnen erhielten eine Therapie mit Vi­ta­min D und Cal­cium. Die Patientinnen in der Grup­pe mit nied­rigem Risiko erhielten ausschließlich Anastro­zol (N=42). Die Patientinnen in der Grup­pe mit mittlerem Risiko wurden randomisiert und erhielten entweder Anastro­zol plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Anastro­zol plus Placebo (N=77). Die Patientinnen in der Grup­pe mit hohem Risiko erhielten Anastro­zol plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38). Der primäre Endpunkt war die Abweichung vom Ausgangswert der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten.

Die Hauptanalyse nach 12 Monaten hat gezeigt, dass es bei den Patientinnen, bei denen bereits ein mittleres bis hohes Frakturrisiko bestand, nicht zu ei­ner Verringerung der Knochendichte kam, wenn die Patientinnen mit Anastro­zol 1mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35mg einmal wöchentlich behandelt wurden (ermit­telt anhand der Knochendichte der Lendenwirbelsäule mit Hil­fe von DEXA-Scans). Darüber hinaus wurde in der mit Anastro­zol 1 mg/Tag allein behandelten Grup­pe mit geringem Risiko eine statistisch nicht signifikante Abnahme der BMD be­ob­ach­tet. Diese Befunde spiegelten sich wider in der sekundären Wirk­samkeitsvariablen, der Veränderung der gesamten BMD der Hüfte nach 12 Monaten zum Ausgangswert.

Diese Studie belegt, dass bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im frühem Stadium, die mit Anastro­zol behandelt werden sollen, der Einsatz von Bis­phos­pho­na­ten in Erwägung gezogen werden könnte, um ei­nem möglichen Knochendichteverlust entge­genzuwirken.

Kinder und Jugendliche
Anastro­zol ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert. Die Wirk­samkeit wurde in den untersuchten pädiatrischen Patientengruppen nicht nachgewiesen (siehe unten). Die Anzahl der behandelten Kinder war zu gering, um zuverlässige Rückschlüsse auf die Sicherheit zu ziehen. Über po­ten­zielle Langzeiteffekte ei­ner Anastro­zol-Be­handlung bei Kindern und Jugendlichen sind keine Daten verfügbar (siehe auch Abschnitt 5.3).

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat die Verpflichtung aufgehoben, die Ergebnisse von Studien mit Anastro­zol bei ei­ner oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Patientengruppe mit Kleinwuchs aufgrund von Mangel an Wachstumshormon (growth hormone deficiency, GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syn­drom einzureichen (siehe Abschnitt 4.2).

Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel

Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, multizentrische Studie evaluierte 52 pubertierende Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 16 Jahren) mit GHD, die über 12 bis 36 Monate mit Anastro­zol 1 mg/Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Teilnehmer unter Anastro­zol schlossen 36 Monate ab. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo bei den auf Wachstum bezogenen Parametern voraussichtliche adulte Körpergröße, Körpergröße, SDS (standard deviation score) der Körpergröße und Wachstumsgeschwindigkeit be­ob­ach­tet. Daten zur endgültig erreichten Größe waren nicht verfügbar. Für zuverlässige Rückschlüsse auf die Sicherheit war die Anzahl der behandelten Kinder zu gering, jedoch traten im Vergleich zu Placebo in der mit Anastro­zol behandelten Grup­pe eine erhöhte Frakturrate und ein Trend zu verminderter Knochenmineraldichte auf.

Testotoxikose

Eine offene, nicht verglei­chende, multizentrische Studie untersuchte 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlich-limitierter Pubertas praecox, auch als Testotoxikose bekannt, die mit ei­ner Kombination von Anastro­zol und Bi­ca­lu­ta­mid behandelt wurden. Das primäre Ziel war die Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit dieser Kombinationsbehandlung über 12 Monate. Dreizehn der 14 teilnehmenden Patienten schlossen 12 Monaten der Kombinationsbehandlung ab (ein Patient fiel aus der Nachbeobachtung heraus). Nach 12 Be­handlungsmonaten gab es keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate bezogen auf die Wachstumsrate während der 6 Monate vor dem Eintritt in die Studie.

Gynäkomastie-Studien

Studie 0006 war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, multizentrische Studie mit 82 pubertierenden Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 18 Jahren) mit ei­ner seit mehr als 12 Monaten be­ste­henden Gynäkomastie, die bis zu 6 Monate lang mit Anastro­zol 1mg/Tag oder Placebo behandelt wurden. Zwischen der mit Anastro­zol 1mg behandelten Grup­pe und der Placebo-Grup­pe zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Anzahl an Patienten, bei denen es nach 6 Monaten Be­handlung zu ei­ner Reduktion des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr gekommen war.

Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Studie mit Mehrfachdosierung von Anastro­zol 1mg/Tag bei 36 pubertierende Jungen mit Gynäkomastie, die seit weni­ger als 12 Monaten bestand. Die Sekundärziele waren die Ermittlung des An­teils der Patienten mit ei­ner Verringerung des aus beiden Brüsten gemeinsam berechneten Gynäkomastievolumens um mindestens 50 % ge­genüber dem Ausgangswert am Tag 1 und nach 6 Monaten unter Studientherapie, sowie die Verträglichkeit und Sicherheit. Nach 6 Monaten wurde eine Abnahme des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr bei 56 % (20/36) dieser Jungen festgestellt.

McCune-Albright-Syn­drom-Studie

Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, offene exploratorische Studie mit Anastro­zol bei 28 Mädchen (im Alter von 2 bis ≤10 Jahren) mit McCune-Albright-Syn­drom (MAS). Das Primärziel war die Bewertung der Sicherheit und Wirk­samkeit von Anastro­zol 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS. Die Wirk­samkeit der Studienmedikation wurde an dem An­teil der Patientinnen ge­mes­sen, welche die festgelegten Kriterien hinsichtlich Va­gi­nal­blu­tun­gen, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Anzahl der Tage mit Va­gi­nal­blu­tun­gen unter Therapie be­ob­ach­tet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen bei den Tan­nerstadien, dem mittleren Ovarialvolumen oder dem mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung hinsichtlich der Zunahme des Knochenalters unter Therapie im Vergleich zum Ausgangswert be­ob­ach­tet. Bezogen auf die Zeit vor der Therapie war die Wachstumsgeschwindigkeit (in cm/Jahr) signifikant vermindert (p<0,05), sowohl für den Zeitraum von Monat 0 bis Monat 12 als auch für den Zeitraum der zweiten 6-Monats-Periode (von Monat 7 bis Monat 12).

Resorption

Die Resorption von Anastro­zol geschieht schnell und maximale Plasmakon­zentrationen werden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden (bei Nüchterneinnahme) erzielt.
Nahrung führt zu ei­ner geringfügigen Verzögerung der Resorptionsrate, beeinflusst jedoch nicht deren Ausmaß. Diese geringfügige Verzögerung der Resorptionsrate lässt bei einmal täglicher Einnahme von Anablock-Film­ta­blet­ten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Anastro­zol-Plasmakon­zentration im Steady state erwarten. Nach 7 Tagesdosen werden ca. 90 bis 95 % der Anastro­zol-Plasmakon­zentration im Steady state erreicht und die Akkumulation ist 3- bis 4‑fach. Es gibt keine Hinweise auf eine Zeit- oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastro­zol.

Die Pharmakokinetik von Anastro­zol bei postmenopausalen Frauen ist unabhängig vom Alter.

Verteilung

Die Plas­ma­pro­teinbindung von Anastro­zol beträgt nur 40 %.

Elimination
Anastro­zol wird langsam eliminiert, wobei die Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertzeit 40 bis 50 Stunden beträgt. Anastro­zol wird bei postmenopausalen Frauen extensiv metabolisiert, so dass weni­ger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung von Anastro­zol erfolgt durch N-Desalkylierung, Hy­dro­xylierung und Glukuronidierung. Die Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma, hemmt die Aro­matase nicht.

Eingeschränkte Nieren- oder Le­berfunktion
Bei Probanden mit stabiler Le­berzirrhose war die apparente Clearance (CL/F) von Anastro­zol nach oraler Anwendung ungefähr 30% nied­ri­ger als in ei­ner ent­sprechenden Kontrollgruppe (Studie 1033IL/0014). Die Plasmakon­zentrationen von Anastro­zol bei Probanden mit Le­berzirrhose lagen jedoch im Bereich von Kon­zen­tra­tio­nen, die bei gesunden Probanden in anderen Studien be­ob­ach­tet wurden. Die Plasmakon­zentrationen von Anastro­zol, die bei Patientinnen mit Le­berfunktionsstörung im Rahmen von Langzeitstudien zur Wirk­samkeit ge­mes­sen wurden, lagen im Bereich der Anastro­zol-Plasmakon­zentrationen, die bei Patientinnen ohne Le­berfunktionsstörung be­ob­ach­tet wurden. Bei Probanden mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR<30 ml/min) war in Studie 1033IL/0018 die apparente Clearance (CL/F) von Anastro­zol nach oraler Anwendung unverändert. Dies stimmt mit der Tatsache überein, dass Anastro­zol haupt­säch­lich durch Metabolismus eliminiert wird. Die Plasmakon­zentrationen von Anastro­zol, die bei Patientinnen mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung im Rahmen von Langzeitstudien zur Wirk­samkeit ge­mes­sen wurden, lagen im Bereich der Anastro­zol-Plasmakon­zentrationen, die bei Patientinnen ohne Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung be­ob­ach­tet wurden. Bei Patientinnen mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollte Anastro­zol mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche
Bei Jungen mit pubertärer Gynäkomastie (10 – 17 Jahre) wurde Anastro­zol schnell resorbiert, war in hohem Maße systemisch verfügbar und wurde langsam eliminiert, wobei die Halbwertzeit ca. 2 Tage betrug. Die Clearance von Anastro­zol war bei Mädchen (3 – 10 Jahre) geringer als bei den älteren Jungen und die Exposition war höher. Anastro­zol war bei Mädchen ebenfalls in hohem Maße systemisch verfügbar und wurde langsam eliminiert.

Nicht klinische Daten, die auf kon­ven­tio­nel­len pharmakologischen Studien zur Sicherheit, zur Toxizität bei wiederholten Dosen, zur Genotoxizität, zu karzinogenem Potenzial und zur Repro­duktionstoxizität bei der angezeigten Population basieren, zeigen kein besonderes Risiko für den Men­schen.

Akute Toxizität

In tierexperimentellen Studien wurden Toxizität nur in hohen Dosierungen be­ob­ach­tet. In Studien zur aku­ten Toxizität bei Nagetieren betrug die mittlere le­tale Anastro­zol-Dosis bei oraler Gabe mehr als 100mg/kg/Tag und bei intraperitonealer Gabe mehr als 50 mg/kg/Tag. In ei­ner Studie zur aku­ten Toxizität bei Hunden betrug die mittlere le­tale Dosis bei oraler Gabe mehr als 45mg/kg/Tag.

Chronische Toxizität

In tierexperimentellen Studien wurden Toxizität nur in hohen Dosierungen be­ob­ach­tet. Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Im Rahmen der Toxizitätsstudien wurde kein No-effect level (Dosierung ohne Wirkung) für Anastro­zol ermit­telt, jedoch waren die bei den nied­rigen (1 mg/kg/Tag) und mittleren Dosen (3 mg/kg/Tag bei Hunden bzw. 5 mg/kg/Tag bei Ratten) be­ob­ach­teten Wirkungen entweder auf die pharmakologischen oder auf die en­zym­in­du­zierenden Eigenschaften von Anastro­zol zurückzuführen und gingen nicht mit signifikanten toxischen oder degenerativen Ver­än­de­run­gen einher.

Mutagenität
Genotoxizitätsstudien zeigen, dass Anastro­zol kein mutagenes oder klastogenes Potenzial besitzt.

Repro­duktionstoxizität

In ei­ner Fertilitätsstudie erhielten frisch entwöhnte männliche Ratten oral über ihr Trinkwasser Dosen von 50 oder 400 mg/l Anastro­zol über 10 Wochen. Die ermit­telten mittleren Plasmakon­zentrationen betrugen 44,4 (± 14,7) ng/ml bzw. 165 (±90) ng/ml. Das Paarungsverhalten war in beiden Dosierungsgruppen nachteilig beeinflusst, während eine Reduktion der Fertilität nur auf der 400-mg/l-Dosierungsebene offensichtlich wurde. Die Reduktion war vorübergehend, da alle Paarungs- und Fertilitäts-Parameter nach ei­ner 9-wöchigen behandlungsfreien Erholungsperiode ähnlich den Werten in der Kontrollgruppe waren.

Die orale Gabe von Anastro­zol an weibliche Ratten führte bei ei­ner Dosierung von 1 mg/kg/Tag zu ei­nem hohen Auftreten von Infertilität und bei ei­ner Dosierung von 0,02 mg/kg/Tag zu ei­nem erhöhten Präimplantationsverlust. Diese Effekte traten in klinisch relevanten Dosen auf. Ein Effekt auf den Men­schen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Effekte stehen in Bezug zur Pharmakologie des Wirk­stof­fes und waren nach ei­ner 5-wöchigen Wirkstoff-Entzugsphase vollständig reversibel.

Die orale Gabe von Anastro­zol in Dosierungen bis zu 1,0 mg/kg/Tag an trächtige Ratten und bis zu 0,2 mg/kg/Tag an trächtige Ka­nin­chen hatte keine teratogene Wirkung. Die be­ob­ach­teten Wirkungen (Vergrößerung der Plazenta bei Ratten und Abbruch der Trächtigkeit bei Ka­nin­chen) standen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz.

Die Überlebensrate der Jungtiere von Ratten, denen Anastro­zol in Dosen von 0,02 mg/kg/Tag und mehr verabreicht worden war (vom 17. Tag der Schwangerschaft bis zum 22. Tag post partum), war re­du­ziert. Diese Wirkung steht mit dem pharmakologischen Einfluss der Substanz auf den Geburtsvor­gang im Zusammenhang. Es wurden keine negativen Auswirkungen auf das Verhalten oder die Repro­duktionsfähigkeit der ersten Nachwuchsgeneration be­ob­ach­tet, die auf die Be­handlung des Muttertieres mit Anastro­zol zurückgeführt werden könnten.

Kanzerogenität

In ei­ner 2-Jahres-Onkogenitätsstudie an Ratten führte nur die Gabe hoher Dosen (25 mg/kg/Tag) zu ei­nem ver­mehrten Auftreten von Le­bertumoren und Stromapolypen des Uterus bei weib­li­chen Tieren sowie Schild­drü­sen­ade­nomen bei männlichen Tieren. Diese Ver­än­de­run­gen traten bei ei­ner Dosis auf, die dem 100‑fachen der therapeutischen Dosen beim Men­schen ent­spricht, und werden für die Be­handlung von Patienten mit Anastro­zol nicht als klinisch relevant angesehen.
Eine 2-Jahres-Onkogenitätsstudie an Mäusen führte zur Bildung benigner Ovarialtumoren und ei­ner Störung in der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weni­ger histiozytäre Sarkome bei weib­li­chen Tieren und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Ver­än­de­run­gen werden bei der Maus als artspezifische Wirkungen der Aro­matasehemmung und als nicht klinisch relevant für die Be­handlung von Patienten mit Anastro­zol angesehen.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)
Po­vi­don (K29/32)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug
Ma­cro­gol 400
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Faltschachteln mit PVC/PE/PVDC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen mit 30 und 100 Film­ta­blet­ten erhältlich.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.