VPRIV^® 400 Einheiten Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

VPRIV wird zur Langzeit-En­zy­mersatztherapie (EET) bei Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 an­ge­wendet.

Die VPRIV-Be­handlung muss durch einen Arzt, der in der Versorgung von Patienten mit Morbus Gaucher erfahren ist, überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis beträgt 60 Ein­hei­ten/kg jede zweite Woche.

Dosierungsanpassungen kön­nen individuell, unter Berücksichtigung des erreichten bzw. aufrecht erhaltenen therapeutischen Ziels, vorgenommen werden. Die klinischen Studien beurteilten Dosierungen im Bereich von 15 bis 60 Ein­hei­ten/kg jede zweite Woche. Es wurden keine Studien mit Dosierungen über 60 Ein­hei­ten/kg durchgeführt.

Patienten, die derzeit wegen Morbus Gaucher Typ 1 mit Imi­glu­ce­ra­se als En­zy­mersatztherapie behandelt werden, kön­nen unter Beibehaltung der Do­sis und Anwendungshäufigkeit auf VPRIV umgestellt werden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten kann der gleiche Dosierungsbereich (15 bis 60 Ein­hei­ten/kg) wie bei anderen erwachsenen Patienten an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Aufgrund des derzeitigen Wissens über die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosierungsanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Aufgrund des derzeitigen Wissens über die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa wird bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion keine Dosierungsanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Von den 94 Patienten, die in den klinischen Studien Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa erhalten hatten, gehörten 20 (21%) zur pä­di­atrischen bzw. jugendlichen Altersgruppe (4 bis17 Jahre). Die Sicherheits- und Wirk­samkeitsprofile waren bei pä­di­atrischen und erwachsenen Patienten gleich (siehe Abschnitt 5.1 für wei­te­re Informationen). Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur häuslichen Infusion bei Kindern und Jugendlichen durch den Patienten oder einen Betreuer des Patienten vor.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa bei Kindern im Alter von unter 4 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur in­tra­ve­nösen Infusion bestimmt.
Als 60‑minütige in­tra­ve­nöse Infusion anzuwenden.
Muss durch einen 0,2 oder 0,22 µm-Filter an­ge­wendet werden.

Bei Patienten, die mindestens drei Infusionen erhalten und ihre Infusionen gut vertragen haben, kann auch eine Anwendung zu Hause durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal oder die Selbstverabreichung (d. h. durch den Betreuer des Patienten oder die Patienten selbst) in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung, einen Patienten auf die häusliche Infusionstherapie umzustellen, muss nach der Beurteilung und Empfehlung des behandelnden Arztes erfolgen. Insbesondere die Selbstverabreichung muss vom behandelnden Arzt engmaschig überwacht werden und in Anwesenheit ei­nes verantwortlichen Erwachsenen erfolgen.

Der behandelnde Arzt muss sicherstellen, dass die Person, die Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa in der häuslichen Umgebung verabreicht, ent­sprechend geschult wurde. Do­sis und Infusionsgeschwindigkeit müssen im Rahmen der häuslichen Anwendung konstant bleiben und dürfen ohne die Aufsicht des behandelnden Arztes nicht geändert werden. Bei der Ver­ab­rei­chung von Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa muss geeignete me­di­zinische Unterstützung, einschließlich Personal, das in der Durchführung von Notfallmaßnahmen adäquat ausgebildet ist, schnell zur Stelle sein. Falls ana­phy­laktische oder sonstige aku­te Reaktionen auftreten, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine ange­mes­sene me­di­zinische Be­handlung einzuleiten (siehe Abschnitt 4.4). Die nachfolgenden Infusionen müssen dann gegebenenfalls in ei­ner klinischen Einrichtung erfolgen.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keit

In klinischen Studien und im Rahmen der Er­fahrungen nach dem Inverkehrbringen wurden bei Patienten Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Symptome, die für eine Anaphylaxie sprechen, berichtet. Die meisten Über­emp­find­lich­keitsreaktionen treten in der Regel bis zu 12 Stunden nach der Infusion auf. Zu den am häufigsten berichteten Symptomen ei­ner Über­emp­find­lich­keit gehören Übelkeit, Ausschlag, Dyspnoe, Rü­cken­schmerzen, Brustkorbbeschwerden (einschließlich Engegefühl im Brustkorb), Urtikaria, Ar­thral­gie und Kopf­schmerzen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Eine infusionsbedingte Reaktion ist definiert als jede unerwünschte Arzneimittelwirkung, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn ei­ner Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa-Infusion auftritt. Infusionsbedingte Reaktionen waren die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen bei den in klinischen Studien behandelten Patienten. Eine infusionsbedingte Reaktion tritt häufig als Über­emp­find­lich­keitsreaktion in Erscheinung. Die am häufigsten gemeldeten Symptome ei­ner Über­emp­find­lich­keit sind Übelkeit, Ausschlag, Dyspnoe, Rü­cken­schmerzen, Brustkorbbeschwerden (einschließlich Engegefühl im Brustkorb), Urtikaria, Ar­thral­gie und Kopf­schmerzen. In klinischen Studien und im Rahmen der Er­fahrungen nach dem Inverkehrbringen wurden bei Patienten Symptome gemeldet, die für eine Anaphylaxie sprechen. Abgesehen von den mit Über­emp­find­lich­keitsreaktionen assoziierten Symptomen kön­nen sich infusionsbedingte Reaktionen auch in Form von Fatigue, Schwindel, Fieber, Blutdruckanstieg, Juckreiz, verschwommenem Sehen oder Erbrechen äußern. Bei nicht vorbehandelten Patienten traten die meisten infusionsbedingten Reaktionen während der ersten 6 Monate der Be­handlung auf.

Prävention und Maßnahmen bei infusionsbedingten Reaktionen und Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Die Maßnahmen bei infusionsbedingten Reaktionen sind auf den Schweregrad der Reaktion abzustimmen. Dazu gehören Maßnahmen wie die Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit, die Be­handlung mit Arzneimitteln wie Antihistaminika, Antipyretika und/oder Cor­ti­co­ste­roi­den und/oder die Unterbrechung und Wiederaufnahme der Be­handlung mit längerer Infusionsdauer.

Wegen der Gefahr von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, muss bei der Anwendung von Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa geeignete me­di­zinische Unterstützung, einschließlich Personal, das in der Durchführung von Notfallmaßnahmen adäquat ausgebildet ist, schnell zur Stelle sein. Falls bei der Anwendung in der Klinik oder zu Hause ana­phy­laktische oder sonstige aku­te Reaktionen auftreten, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine ange­mes­sene me­di­zinische Be­handlung einzuleiten. Bei Auftreten ei­ner Anaphylaxie bei zu Hause behandelten Patienten ist eine Einweisung in eine Klinik zur Fortsetzung der Be­handlung in Erwägung zu ziehen.

Bei Patienten, die Symptome ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­gen Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa oder andere En­zy­mersatztherapien gezeigt haben, ist Vorsicht bei der Be­handlung geboten.

In Fällen, in denen eine symptomatische Be­handlung erforderlich war, kann eine Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Cor­ti­co­ste­roi­den spätere Reaktionen möglicherweise verhindern.

Immunogenität

Die Entwicklung von Antikörpern ge­gen Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa kann mit infusionsbedingten Reaktionen einschließlich allergischer Über­emp­find­lich­keitsreaktionen einhergehen. In den klinischen Studien für die Marktzulassung entwickelte ei­ner von 94 Patienten (1%) Antikörper der IgG-Klasse ge­gen Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa. In diesem einen Fall erwiesen sich die Antikörper in ei­nem in vitro-Test als neu­tralisierend. Kein Patient entwickelte IgE-Antikörper ge­gen Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa.

Phase nach der Markteinführung

Während ei­ner Erweiterungsstudie nach der Markteinführung entwickelte ein Patient IgG-Antikörper ge­gen VPRIV. Zusätzlich wurden einige Fälle von positiv neu­tralisierenden Antikörpern und mangelnder Wirk­samkeit nach Markteinführung berichtet.

Bei Verdacht auf eine nicht (mehr) vorhandene Wirk­samkeit, die durch die Antikörperbildung des Patienten bedingt sein könnte, kann der Patient nach Ermessen des Arztes auf Antikörper getestet werden. Für wei­te­re Informationen zur Anforderung von Antikörpertests wenden Sie sich bitte an medinfoEMEA@takeda.com.

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält 12,15 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 0,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Poly­sor­bat 20

Dieses Arzneimittel enthält 0,484 mg Poly­sor­bat 20 pro Durchstechflasche ent­sprechend 0,11 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Bei Patientinnen mit Morbus Gaucher, die schwanger werden, kann es während der Schwangerschaft und im Wochenbett zu erhöhter Krankheitsaktivität kommen. Bei Frauen mit Morbus Gaucher, die eine Schwangerschaft erwägen, sind die Risiken individuell ge­gen den Nutzen abzuwägen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Im Sinne ei­ner Individualisierung der Therapie ist eine strenge Überwachung der Schwangerschaft und der klinischen Manifestationen des Morbus Gaucher erforderlich. Bei der Ve­rordnung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ve­la­glu­ce­ra­se ist eine syn­thetische Form von Beta-Glucocerebrosidase, ei­nem normalen Be­stand­teil der Muttermilch beim Men­schen. In Studien zu anderen Formen des Enzyms wurden sehr nied­rige Kon­zen­tra­tio­nen des Enzyms in der Muttermilch gefunden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit VPRIV verzichtet werden soll/die Be­handlung mit VPRIV zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eingeschränkte Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

VPRIV hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den klinischen Studien waren Überempfindlichkeitsreaktionen (2,1 %) die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei den Patienten.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen (39,4 %). Die am häufigsten be­ob­ach­teten Symptome ei­ner infusionsbedingten Reaktion waren: Kopf­schmerz, Schwindel, Hypotonie, Hypertonie, Übelkeit, Ermüdung/Asthenie und Pyrexie/erhöhte Körpertemperatur (wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 4.4.). Die einzige zu ei­nem Abbruch der Be­handlung führende Nebenwirkung war eine infusionsbedingte Reaktion.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die bei Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 berichteten Nebenwirkungen sind in der Tabelle 1 aufgelistet. Die Daten werden der MedDRA-Konvention ent­sprechend nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit geordnet dargestellt. Die Häufigkeit wird klassifiziert nach „sehr häufig“ (≥ 1/10), „häufig“ (≥ 1/100, < 1/10) und „ge­le­gentlich“ (≥ 1/1 000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Berichtete Nebenwirkungen unter VPRIV bei Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1

* Nebenwirkungen aus Berichten nach dem Inverkehrbringen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erbrechen

In manchen Fällen kann Erbrechen stark und schwerwiegend sein. Erbrechen tritt meistens während der Infusion und bis zu 24 Stunden nach der Infusion auf.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Das Sicherheitsprofil von VPRIV war in den klinischen Studien mit Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren das gleiche wie das bei anderen erwachsenen Patienten be­ob­ach­tete.

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren war das Sicherheitsprofil von VPRIV das gleiche wie das bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­tete.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegt nur begrenzte Information zur Überdosierung mit Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa vor. In den meisten berichteten Fällen ei­ner Überdosierung wurden keine zusätzlichen unerwünschten Er­eignisse be­ob­ach­tet. Dennoch sollten Patienten bei ei­ner versehentlichen oder beabsichtigten Überdosierung sorgfältig überwacht werden, und es sollte eine symptomatische und unterstützende Be­handlung eingeleitet werden. Ein Gegenmittel ist nicht verfügbar. In klinischen Studien betrug die Maximaldosis Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa 60 Ein­hei­ten/kg (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, En­zy­me, ATC-Code: A16AB10.

Wirkmechanismus

Morbus Gaucher ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch Mutationen im GBA-Gen verursacht wird. Dies führt zu ei­nem Mangel am lysosomalen Enzym Beta-Glucocerebrosidase. Durch den Enzymmangel reichern sich Glucocerebroside vorwiegend in den Makrophagen an, was zur Entstehung von Schaumzellen oder „Gaucher-Zel­len“ führt. Bei dieser lysosomalen Speicherkrankheit (LSK) zeigen die klinischen Merkmale die Verteilung der Gaucher-Zel­len in Le­ber, Milz, Knochenmark, Skelett und Lungen. Die Akkumulation von Glucocerebroside in Le­ber und Milz führt zu Organome­galie. Sind die Knochen betroffen, so äußert sich dies in Skelettanomalien und Deformationen sowie in Knochenschmerzkrisen. Durch Ablagerungen im Knochenmark und Sequestration in der Milz kommt es zu klinisch signifikanter Anämie und Throm­bo­zyto­pe­nie.

Der Wirkstoff in VPRIV ist durch Genaktivierungstechnik in ei­ner menschlichen Zelllinie gewonnene Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa. Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa ist ein Gly­ko­pro­tein. Das Mo­no­mer ist et­wa 63 kDa groß, hat 497 Ami­nosäuren und die gleiche Ami­nosäuresequenz wie das natürlich vorkommende menschliche Enzym Glucocerebrosidase. Es gibt 5 po­ten­zielle N-ge­bun­dene Glykosylierungsstellen, von denen vier besetzt sind. Technisch her­ge­stellte Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa enthält vorwiegend mannosereiche Glykane (High-Mannose-Typ), um über den Mannoserezeptor die Internalisierung des Enzyms durch die phagozytischen Zielzellen zu erleichtern.

Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa ergänzt oder ersetzt Beta-Glucocerebrosidase, das Enzym, das als Kataly­sator für die Hy­drolyse von Glucocerebrosiden zu Glu­ko­se und Ce­ramid im Lysosom fungiert. Auf diese Weise wird die akkumulierte Men­ge an Glucocerebrosiden re­du­ziert und die Pathophysiologie von Morbus Gaucher korrigiert. Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa erhöht die Hämoglobinkon­zentration und die Blutplättchenanzahl und re­du­ziert das Le­ber- und Milzvolumen bei Morbus Gaucher Typ 1.

In den Studien 025EXT und 034 wurde den Patienten angeboten, die Therapie zu Hause zu erhalten. In der Studie 025EXT erhielten 7 von 10 Patienten während der 60 Monate dauernden Be­handlung mindestens einmal eine Heimtherapie. In der Studie 034 erhielten 25 von 40 Patienten während der 12 Monate dauernden Studie mindestens einmal eine Heimtherapie.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Studien mit nicht vorbehandelten Patienten

Die Studie 025 war eine 9-monatige Open-Label-Studie mit 12 erwachsenen (≥ 18 Jahre) Patienten ohne Vorbehandlung (definiert als Patienten, die mindestens 12 Monate vor Studieneintritt keine EET erhalten hatten). Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa wurde bei den ersten 3 Patienten zunächst in steigender Dosierung an­ge­wendet (15, 30, 60 Ein­hei­ten/kg). Die übrigen 9 Patienten begannen die Be­handlung mit 60 Ein­hei­ten/kg.

Bei der Hämoglobinkon­zentration und der Blutplättchenanzahl wurden klinisch bedeutsame Verbesserungen ge­genüber dem prätherapeutischen Ausgangswert bereits nach 3 Monaten be­ob­ach­tet, während solche Verbesserungen hinsichtlich der Le­ber- und Milzvolumina sowohl 6 Monate als auch 9 Monate nach Einleitung der Be­handlung mit Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa zu verzeichnen waren.

Zehn Patienten, die die Studie 025 abgeschlossen hatten, wurden in eine Open-Label-Erweiterungsstudie aufgenommen (025EXT), die 8 von ihnen abschlossen. Nach mindestens 12 Monaten kontinuierlicher Be­handlung mit Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa konnte bei allen Patienten die Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa-Do­sis schrittweise von 60 auf 30 Ein­hei­ten/kg re­du­ziert werden, nachdem sie mindestens 2 der 4 „Jahr 1“-Therapieziele unter ei­ner EET bei Morbus Gaucher Typ 1 erreicht hatten. Die Patienten erhielten bis zu 84 Monate (7 Jahre) lang Dosierungen von 30 bis 60 Ein­hei­ten/kg (mittlere Do­sis 35 Ein­hei­ten/kg) jede zweite Woche. Während der Be­handlung zeigte sich eine anhaltende klinische Aktivität, ge­mes­sen an den Verbesserungen der Hämoglobinkon­zentrationen und der Blutplättchenanzahl sowie an den re­du­zierten Le­ber- und Milzvolumina.

Wie die Beurteilung ihrer MRT-Scans ergab, hatte sich bis zum Monat 57 der Messwert der Knochenmarksbelastung in der Lendenwirbelsäule (BMB-Score) bei allen dieser 8 Patienten um mindestens 2 Punkte verbessert. Verbesserungen ge­genüber den prätherapeutischen Ausgangswerten der durchschnittlichen Z-Scores für die Knochenmineraldichte (BMD: bone mineral density) von Lendenwirbelsäule und Schenkelhals wurden in Monat 24 (0,4; 95% KI 0,1, 0,7) bzw. Monat 33 (0,4; 95% KI 0,2, 0,6) be­ob­ach­tet. Nach sieben Jahren Be­handlung lag der durchschnittliche Anstieg der Z‑Scores im Vergleich zum prätherapeutischen Ausgangswert bei 0,7 (95% KI 0,4, 1,0) für die Lendenwirbelsäule und bei 0,5 (95% KI 0,2, 0,7) für den Schenkelhals. Verglichen mit dem prätherapeutischen Ausgangswert der Knochendichte wurden keine Patienten auf ei­nem höherem Schweregrad nach der WHO-Klassifikation eingestuft.

Die Studie 032 war eine 12-monatige ran­do­mi­sier­te, doppelt verblindete Parallelgruppen-Wirk­samkeitsstudie, in welche 25 mindestens 4 Jahre alte Patienten ohne Vorbehandlung eingeschlossen wurden (definiert als Patienten, die mindestens 30 Monate vor Studieneintritt keine EET erhalten hatten). Die Patienten mussten eine mit Morbus Gaucher im Zusammenhang stehende Anämie und entweder Throm­bo­zyto­pe­nie oder Organome­galie aufweisen. Nach der Ran­do­mi­sie­rung erhielten die Patienten Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa jede zweite Woche entweder in ei­ner Dosierung von 45 Ein­hei­ten/kg (N = 13) oder von 60 Ein­hei­ten/kg (N = 12).

Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa 60 Ein­hei­ten/kg, jede zweite Woche intravenös gegeben, zeigte im Vergleich zu den prätherapeutischen Ausgangswerten klinisch bedeutsame Verbesserungen der durchschnittlichen Hämoglobinkon­zentration (+2,4 g/dl) und der Blutplättchenanzahl (+50,9 x 10⁹/l), das Le­bervolumen re­du­zierte sich vom 1,46-Fachen auf das 1,22-Fache des Normalwertes (durchschnittliche Reduktion von 17 %) und das Milzvolumen vom 14,0-Fachen auf das 5,75-Fache des Normalwertes (durchschnittliche Reduktion von 50 %). In der Grup­pe mit 45 Ein­hei­ten/kg zeigten sich im Vergleich zu den prätherapeutischen Ausgangswerten klinisch bedeutsame Verbesserungen der Hämoglobinkon­zentration (+2,4 g/dl) und der Blutplättchenanzahl (+40,9 x 10⁹/l), das Le­bervolumen re­du­zierte sich vom 1,40-Fachen auf das 1,24-Fache des Normalwertes (durchschnittliche Reduktion von 6 %) und das Milzvolumen vom 14,5-Fachen auf das 9,50-Fache des Normalwertes (durchschnittliche Reduktion von 40 %).

Die Studie 039 war eine 9-monatige ran­do­mi­sier­te, doppelt verblindete, mit aktivem Vergleichspräparat (Imi­glu­ce­ra­se) kontrollierte Nichtunterlegenheits- und Parallelgruppen-Wirk­samkeitsstudie, in welche 34 mindestens 4 Jahre alte Patienten ohne Vorbehandlung eingeschlossen wurden (definiert als Patienten, die mindestens 12 Monate vor Studieneintritt keine EET erhalten hatten). Die Patienten mussten eine mit Morbus Gaucher im Zusammenhang stehende Anämie und entweder Throm­bo­zyto­pe­nie oder Organome­galie aufweisen. Die Patienten erhielten entweder 60 Ein­hei­ten/kg Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa (N = 17) oder 60 Ein­hei­ten/kg Imi­glu­ce­ra­se (N = 17), jede zweite Woche an­ge­wendet.

Die durchschnittliche absolute Erhöhung der Hämoglobinkon­zentrationen ge­genüber dem prätherapeutischen Ausgangswert betrug 1,624 g/dl (±0,223 Stdabw.) nach 9 Monaten Be­handlung mit Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa. Es konnte gezeigt werden, dass diese Erhöhung der Hämoglobinkon­zentration klinisch und statistisch der unter Imi­glu­ce­ra­se erzielten nicht unterlegen ist (durchschnittlicher behandlungsabhängiger Unterschied der Veränderungen zwischen dem prätherapeutischen Ausgangswert und den nach 9 Monaten Be­handlung erhobenen Werten [Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa - Imi­glu­ce­ra­se]: 0,135 g/dl). Es gab kei­nerlei statistisch signifikante Unterschiede zwischen Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa und Imi­glu­ce­ra­se bei den Veränderungen der Blutplättchenanzahl sowie der Le­ber- und Milzvolumina nach 9 Monaten Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa-Be­handlung, ebenso wenig hinsichtlich der Zeit bis zur ersten Hämoglobin-Reaktion (definiert als eine Erhöhung von 1 g/dl ge­genüber dem prätherapeutischen Ausgangswert).

Studie mit Patienten, die von Imi­glu­ce­ra­se-Be­handlung zu VPRIV gewechselt sind

Die Studie 034 war eine 12-monatige Open-Label-Sicherheitsstudie, in welche 40 mindestens 4 Jahre alte Patienten eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens 30 aufeinander folgende Monate lang mit Imi­glu­ce­ra­se in Dosierungen von 15 bis 60 Ein­hei­ten/kg behandelt worden waren. Die Patienten mussten vor der Aufnahme in die Studie mindestens 6 Monate lang eine gleichbleibende Imi­glu­ce­ra­se-Do­sis erhalten haben. Die Be­handlung mit Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa wurde mit der glei­chen Anzahl Ein­hei­ten und nach dem glei­chen Anwendungsschema wie die vorherige Imi­glu­ce­ra­se-Do­sis an­ge­wendet. Die Beurteilung der Hämoglobinkon­zentration und der Blutplättchenanzahl erfolgte im Vergleich zum prätherapeutischen Ausgangswert. Letzterer wurde definiert als der am Ende der Be­handlung mit Imi­glu­ce­ra­se bei dem Patienten erhobene Wert.

Bei Patienten, die von Imi­glu­ce­ra­se zu Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa gewechselt waren, blieben die Hämoglobinkon­zentrationen und die Blutplättchenanzahl während der 12 Be­handlungsmonate anhaltend auf therapeutischem Niveau.
Die Studie 058 war eine offene klinische Unbedenklichkeitsstudie mit 211 Patienten, von denen 205 Patienten zuvor mit Imi­glu­ce­ra­se behandelt und 6 Patienten nicht vorbehandelt waren. 57 Patienten waren 65 Jahre alt oder älter (56/57 waren von Imi­glu­ce­ra­se zu Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa gewechselt). Die von Imi­glu­ce­ra­se wechselnden Patienten erhielten Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa-Infusionen jede zweite Woche in der glei­chen Anzahl Ein­hei­ten wie Imi­glu­ce­ra­se; dabei lag die Dosierung im Bereich von 15 bis 60 Ein­hei­ten/kg. Patienten, die von ei­ner Do­sis < 15 Ein­hei­ten/kg Imi­glu­ce­ra­se wechselten, erhielten Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa in ei­ner Dosierung von 15 Ein­hei­ten/kg.

Die zuvor mit Imi­glu­ce­ra­se behandelten Patienten erhielten im Mittel 8 Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa-Infusionen bei ei­ner mittleren Be­hand­lungs­dauer von 15,1 Wochen. Das Sicherheitsprofil dieser Patienten glich dem in anderen klinischen Studien be­ob­ach­teten Profil. Nur 1 von 163 untersuchten Patienten entwickelte Anti-Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa-Antikörper während der Studie.

Bei den zuvor mit Imi­glu­ce­ra­se behandelten Patienten blieben die durchschnittlichen Hämoglobinkon­zentrationen und die Blutplättchenanzahl während der gesamten Studie anhaltend im Normalbereich.

Erweiterungsstudie 044

Insgesamt 95 Patienten (73 Erwachsene und 22 Kinder und Jugendliche), die an den Studien 032, 034 und 039 teilgenommen hatten, wurden in die offene Erweiterungsstudie aufgenommen und mit Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa behandelt. 57 Patienten waren nicht vorbehandelt. Alle Patienten erhielten mindestens 2 Jahre lang die EET und wurden im Durchschnitt 4,5 Jahre lang nachbe­ob­ach­tet (Min. 2,3 Jahre, Max. 5,8 Jahre).

In dieser Studie wurden Hämoglobinkon­zentration, Thrombozytenzahl, Le­ber- und Milzvolumina bei den nicht vorbehandelten Patienten nach 24 Monaten Therapie beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

In dieser Studie wurde die BMD mithilfe ei­ner Dual-Röntgen-Absorptiometrie der Lendenwirbelsäule und des Schenkelhalses beurteilt. Bei 31 der nicht vorbehandelten Patienten unter Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa betrug der durchschnittliche BMD Z‑Score der Lendenwirbelsäule zu Therapiebeginn -1,820 (95% CI: -2,21, ‑1,43) und erhöhte sich nach 24 Monaten Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa-Therapie ge­genüber dem Ausgangswert um 0,62 (95% CI: 0,39, 0,84). Ähnliche Ergebnisse wurden bei nicht vorbehandelten Patienten be­ob­ach­tet, die 9 Monate lang Imi­glu­ce­ra­se und anschließend 15 Monate lang Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa erhalten hatten. Bei den Patienten, die von ei­ner Langzeittherapie mit Imi­glu­ce­ra­se zu Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa gewechselt waren, war der BMD-Wert für die Lendenwirbelsäule nach 24 Monaten unverändert. Hinsichtlich des BMD-Werts für den Schenkelhals wurden dage­gen keine signifikanten Veränderungen be­ob­ach­tet.

Bei Kindern und Jugendlichen (untersucht wurden Personen im Alter von 4 bis 17 Jahren) wurden in der gesamten nicht vorbehandelten Population nach 60 Monaten Therapie eine Steigerung des durchschnittlichen Z‑Scores der Körpergröße be­ob­ach­tet. Dies weist darauf hin, dass Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa sich günstig auf das lineare Wachstum auswirken könnte. Ähnliche Therapiewirkungen wurden nach 48 Monaten bei den Kindern und Jugendlichen be­ob­ach­tet, die 9 Monate lang Imi­glu­ce­ra­se und anschließend Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa erhalten hatten. Kinder und Jugendliche, die in der Studie 034 von ei­ner Langzeittherapie mit Imi­glu­ce­ra­se zu Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa gewechselt waren, hatten zu Therapiebeginn durchschnittlich höhere Z‑Scores für die Körpergröße, die im Durchschnitt über den Therapiezeitraum stabil blieben.

Die Therapiewirkungen auf Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Organvolumina, Knochenmineraldichte und Körpergröße blieben bis zum Ende der Studie unverändert.

Studie 402

Studie 402 war eine offene, einarmige Studie der Phase IV, in der die Wirkung von VPRIV auf die knochenbezogene Pathologie bei 21 nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 beurteilt wurde. Die primäre Wirk­samkeitsanalyse wurde mit 16 Studienteilnehmern durchgeführt, die 24 Monate der VPRIV-Be­handlung abgeschlossen hatten, mit ei­nem Medianalter von 46 Jahren bei Baseline und ei­nem mittleren (SA) BMD Z‑Score von -1,93 (0,876) bei Baseline.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt in dieser Studie war die Veränderung des LS BMD Z‑Scores ab Baseline bis nach 24 Monaten, ge­mes­sen mittels DXA-Methode. Es wurde ein positiver Trend beim primären Wirk­samkeitsendpunkt be­ob­ach­tet [mittlere (SA) Veränderung des LS BMD Z‑Scores ab Baseline bis nach 24 Monaten von 0,17 (0,394), 95% KI -0,04, 0,38]; die Wirkung war allerdings nicht statistisch signifikant (p-Wert 0,1077). Es wurde keine relevante Wirkung von VPRIV auf den LS BMD Z‑Score nach 1 Jahr Be­handlung be­ob­ach­tet.

Die sekundären Endpunkte [ITT-Population: be­ob­ach­tete Fälle (OC, Observed Ca­ses)], wie in Tabelle 3 unten angegeben, stimmten mit denen in vorherigen Studien überein.

Tabelle 3: Sekundäre Endpunkte in der Studie SHP-GCB-402 – mittlerer Baseline-Wert (SA), mittlere Veränderung ab Baseline bis nach 24 Monaten, 95% KI

Das Sicherheitsprofil stand ebenfalls in Einklang mit den Daten aus vorherigen Studien; es wurden keine neuen Sicherheitssignale be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung in der Altersgruppe von 4 bis 17 Jahren wird durch Daten aus kontrollierten Studien mit erwachsenen und pädiatrischen [20 von 94 (21%)] Patienten gestützt. Die Sicherheits- und Wirk­samkeitsprofile waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten gleich. Die Studien erlaubten die Aufnahme von Patienten im Alter von 2 und mehr Jahren, und es wird erwartet, dass die Sicherheits- und Wirk­samkeitsprofile bis hinunter zum Alter von 2 Jahren gleich sind. Für Kinder unter 4 Jahren liegen jedoch keine Daten vor. Die Wirkung auf die Körpergröße wurde in der Studie 044 beurteilt (siehe Abschnitt 5.1, Erweiterungsstudie 044).

Die Phase-I/II-Studie HGT-GCB-068 wurde durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner EET mit Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa bei nicht vorbehandelten Kindern und Jugendlichen mit Morbus Gaucher Typ 3 zu untersuchen. In dieser multizentrischen, offenen Studie wurden 6 Patienten (im Alter von 2 bis 17 Jahren bei Aufnahme in die Studie) mit ei­ner bestätigten Di­a­gno­se von Morbus Gaucher Typ 3 über einen Zeitraum von 12 Monaten alle zwei Wochen mit 60 Ein­hei­ten/kg Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa als intravenöse Infusion behandelt.

In dieser kleinen, explorativen Studie stimmten die nicht-neurologischen Wirk­samkeitsbefunde und das Sicherheitsprofil von intravenöser Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa bei Patienten mit Morbus Gaucher des Typs 3 mit denen bzw. mit dem bei Patienten mit Morbus Gaucher des Typs 1 überein. Mit Ausnahme von nur ei­nem Patienten gab es in dieser Studie keine Anhaltspunkte für signifikante Besserungen der neurologischen Manifestationen von Morbus Gaucher Typ 3.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung aufgehoben, Ergebnisse von Studien mit VPRIV für sämtliche Untergruppen der pädiatrischen Population mit Morbus Gaucher Typ 2 vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 für wei­te­re Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zwischen männlichen und weib­li­chen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 gab es keine manifesten pharmakokinetischen Unterschiede. An den Tagen der pharmakokinetischen Beurteilung wurde kein Proband in den pharmakokinetischen Studien positiv auf Anti-Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa-Antikörper getestet. Daher war es nicht möglich, die Wirkung ei­ner Antikörperreaktion auf das pharmakokinetische Profil von Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa zu beurteilen.

Resorption

Die Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum stiegen während der ersten 20 Minuten der 60‑minütigen Infusion rasch an, bevor die Spiegel sich einpendelten. Der C_max-Wert wurde typischerweise 40 bis 60 Minuten nach Beginn der Infusion erreicht. Nach Beendigung der Infusion war ein rasches monophasisches oder biphasisches Absinken der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa zu beobachten. Der durchschnittliche t_1/2-Wert bei Dosierungen von 15, 30, 45 und 60 Ein­hei­ten/kg lag dabei zwischen 5 bis 12 Minuten.

Verteilung

Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa zeigte ein annähernd lineares pharmakokinetisches Profil (d.h. erster Ordnung); C_max und AUC erhöhten sich im gesamten Dosierungsbereich von 15 bis 60 Ein­hei­ten/kg in et­wa proportional zur Do­sis. Das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht lag bei et­wa 10 % des Körpergewichts. Die hohe Serum-Clearance von Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa (durchschnittlich 6,7 bis 7,6 ml/Min/kg) passt zu der raschen Aufnahme von Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa in die Makrophagen über die Mannoserezeptoren.

Elimination

Die Clearance-Werte von Ve­la­glu­ce­ra­se al­fa bei pä­di­atrischen Patienten (N = 7, Alter von 4 bis 17 Jahren) lagen innerhalb des Bereichs der Clearance-Werte bei den erwachsenen Patienten (N = 15, Alter von 19 bis 62 Jahren).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen (siehe Abschnitt 4.6).

Sucro­se
Na­tri­um­ci­trat (Ph.Eur.) (E331)
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat (E330)
Poly­sor­bat 20 (E432)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Rekonstituierte und ver­dünnte Infusionslösung:

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C unter lichtgeschützten Bedingungen gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung nach Zu­be­reitung bis zur Anwendung verantwortlich. Dabei dürfen 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschritten werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

20 ml-Durchstechflasche aus Glas (vom Typ I) mit ei­nem Stopfen (Fluorharz-be­schich­te­ter Butyl-Stopfen), ei­ner aus ei­nem Stück be­ste­henden Versiegelung und ei­nem Schnappdeckel.

Pa­ckun­gen mit 1, 5 und 25 Durch­stech­fla­schen. Jede Durchstechflasche enthält 400 Ein­hei­ten Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

VPRIV muss rekonstituiert und ver­dünnt werden und ist nur zur in­tra­ve­nösen Infusion bestimmt. Es ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und wird durch einen 0,2 oder 0,22 µm-Filter verabreicht.

Aseptische Technik ist anzuwenden.

VPRIV ist wie folgt zuzubereiten:
1. Die Anzahl der zu rekonstituierenden Durch­stech­fla­schen wird anhand des Körpergewichts des Patienten und der verordneten Do­sis ermittelt.
2. Die erforderliche Anzahl Durch­stech­fla­schen wird aus dem Kühlschrank entnommen. Jede Durchstechflasche zu 400 Ein­hei­ten wird mit 4,3 ml ste­rilem Was­ser für In­jek­tions­zwecke rekonstituiert.
3. Bei der Rekonstitution ist der Inhalt der Durch­stech­fla­schen vorsichtig zu mischen. Die Durch­stech­fla­schen dürfen nicht geschüttelt werden. Jede Durchstechflasche enthält ein extrahierbares Volumen von 4,0 ml (100 Ein­hei­ten/ml).
4. Vor der wei­te­ren Verdünnung ist die Lö­sung in den Durch­stech­fla­schen optisch zu prüfen; die Lö­sung sollte klar bis leicht opaleszent und farblos sein; die Lö­sung darf nicht verwendet werden, wenn sie verfärbt ist oder Fremdpartikel enthält.
5. Das berechnete Arzneimittelvolumen wird aus der ent­sprechenden Anzahl Durch­stech­fla­schen entnommen und das erforderliche Gesamtvolumen wird in 100 ml isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung zur Infusion ver­dünnt. Die ver­dünnte Lö­sung ist vorsichtig zu vermischen. Es darf nicht geschüttelt werden. Die Infusion sollte innerhalb von 24 Stunden nach der Rekonstitution erfolgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.