PecFent^® 100 / 400 Mikrogramm/Sprühstoß Nasenspray, Lösung

PecFent ist zur Be­handlung von Durchbruchschmerzen bei Erwachsenen bestimmt, die wegen chronischer Tumorschmerzen bereits eine Erhaltungstherapie mit Opi­o­iden erhalten. Bei Durchbruchschmerzen handelt es sich um eine vorübergehende Schmerzexazerbation, die vor dem Hintergrund anderweitig kontrollierter Dauerschmerzen auftritt.

Patienten stehen dann unter ei­ner Opioid-Erhaltungstherapie, wenn sie seit ei­ner Woche oder länger täglich mindestens 60 mg Mor­phin oral, pro Stunde mindestens 25 Mi­kro­gramm Fen­ta­nyl transdermal, täglich mindestens 30 mg Oxy­co­don, täglich mindestens 8 mg Hy­dro­mor­phon oral oder eine äquianalgetische Do­sis ei­nes anderen Opioids erhalten.

Die Be­handlung ist von ei­nem Arzt einzuleiten und zu überwachen, der Er­fahrung mit ei­ner Opioidtherapie zur Be­handlung chronischer Tumorschmerzen hat. Der Arzt muss das Missbrauchspotenzial von Fen­ta­nyl beachten.

Dosierung
Die PecFent-Do­sis sollte bis zum Erreichen ei­ner aus­rei­chen­den analgetischen Wirkung individuell titriert werden. Die Do­sis zur Be­handlung von zwei aufeinander folgenden Episoden von Durchbruchschmerzen sollte eine aus­reichende An­alge­sie mit to­le­ra­blen Nebenwirkungen ermöglichen, ohne dass dabei unzumutbare bzw. nicht tolerierbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten. Die Wirk­samkeit der an­ge­wendeten Do­sis ist innerhalb von 30 Minuten nach Gabe zu beurteilen.

Bis zum Erreichen ei­ner wirksamen Do­sis sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden.

PecFent ist in zwei ver­schie­de­nen Stärken verfügbar: 100 Mi­kro­gramm/Sprühstoß und 400 Mi­kro­gramm/Sprühstoß.

Eine Do­sis PecFent kann entweder durch die Anwendung von ei­nem Sprühstoß (Dosen zu 100 Mi­kro­gramm oder 400 Mi­kro­gramm) oder zwei Sprühstößen (Dosen zu 200 Mi­kro­gramm oder 800 Mi­kro­gramm) derselben Stärke (entweder die 100-Mi­kro­gramm- oder die 400-Mi­kro­gramm-Stärke) erzielt werden.

Die Patienten sollten pro Tag nicht mehr als vier Dosen anwenden. Nach ei­ner Do­sis sollten die Patienten mindestens vier Stunden warten, bevor eine wei­te­re Durchbruchschmerz-Episode mit PecFent behandelt wird.

Aus PecFent können Dosen zu 100, 200, 400 und 800 Mi­kro­gramm wie folgt abgegeben werden:

Initialdosis
• Die Initialdosis von PecFent zur Be­handlung von Durchbruchschmerz-Episoden beträgt immer 100 Mi­kro­gramm (ein Sprühstoß), auch bei Patienten, die von anderen fentanylhaltigen Arzneimitteln zur Be­handlung ihrer Durchbruchschmerzen umgestellt werden.
• Die Patienten müssen mindestens vier Stunden warten, bevor eine wei­te­re Episode von Durchbruchschmerzen mit PecFent behandelt wird.

Hinweise zur Ti­tration
• Die Erstverschreibung zum Zweck der Do­sistitration sollte aus ei­ner Flasche PecFent 100 Mi­kro­gramm/Sprühstoß (2 Sprühstöße oder 8 Sprühstöße) be­stehen.
• Wenn nach der Initialdosis von 100 Mi­kro­gramm (ein Sprühstoß) keine hinreichende An­alge­sie erreicht wird, kann die Dosierung bei der nächsten Durchbruchschmerz-Episode auf zwei Sprühstöße zu je 100 Mi­kro­gramm (einen in jede Nasenöffnung) erhöht werden. Wenn diese Do­sis keine aus­reichende Wirk­samkeit erzielt, kann die Ti­tration bei der nächsten Durchbruchschmerz-Episode mit PecFent 400 Mi­kro­gramm/Sprühstoß erfolgen. Falls diese Do­sis nicht aus­reichend wirksam ist, kann die Dosierung auf zwei 400-Mi­kro­gramm-Sprühstöße (einen in jede Nasenöffnung) erhöht werden.
• Die Patienten sind ab Be­handlungsbeginn engmaschig zu überwachen. Die Do­sis ist so lange zu titrieren, bis eine wirksame Do­sis erreicht und bei zwei aufeinander folgenden behandelten Episoden von Durchbruchschmerzen bestätigt wurde.

Ti­tration bei Umstellung von ei­nem nicht-re­tardierten Fen­ta­nyl-haltigen Arzneimittel auf ein anderes
Zwischen ver­schie­de­nen nicht-re­tardierten Fen­ta­nyl-haltigen Arzneimitteln können beim pharmakokinetischen Profil erhebliche Unterschiede be­stehen, welche zu klinisch relevanten Unterschieden bei Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Fen­ta­nyl führen. Bei der Umstellung von ei­nem zur Be­handlung von Durchbruchschmerzen indizierten Fen­ta­nyl-haltigen Arzneimittel auf ein anderes, zum Beispiel auch auf eine in­tra­na­sa­le Formulierung, ist daher anstelle ei­ner Umstellung nach dem „Do­sis-für-Do­sis (Mi­kro­gramm-für-Mi­kro­gramm)“-Prinzip unbedingt mit dem neuen Arzneimittel eine erneute Ti­tration vorzunehmen.

Erhaltungstherapie
Sobald eine wirksame Do­sis bei der Ti­tration ermittelt wurde, sollte diese von den Patienten beibehalten und bis zu maximal viermal täglich an­ge­wendet werden.

Dosis­an­pas­sung
Im Allgemeinen sollte die Erhaltungsdosis von PecFent nur dann erhöht werden, wenn mit der verwendeten Do­sis keine aus­reichende Wirk­samkeit bei der Be­handlung mehre­rer, aufeinanderfol­gen­der Episoden von Durchbruchschmerzen erzielt werden kann.

Eine Überprüfung der Do­sis der Opioid-Ba­sistherapie kann erforderlich sein, wenn es bei Patienten ständig zu mehr als vier Durchbruchschmerz-Episoden innerhalb von 24 Stunden kommt.

Beim Ausbleiben ei­ner adäquaten Schmerzkontrolle ist die Möglichkeit von Hyperalgesie, Toleranz und Fortschreiten der Grund­erkrankung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei into­le­ra­blen oder persistierenden Nebenwirkungen sollte die Do­sis re­du­ziert oder die Be­handlung mit PecFent durch ein anderes Analgetikum ersetzt werden.

Be­hand­lungs­dauer und -ziele
Vor Beginn der Be­handlung mit PecFent sollte in Übereinstimmung mit den Leitlinien für die Schmerzbehandlung mit dem Patienten eine Be­handlungsstrategie vereinbart werden, die die Be­hand­lungs­dauer und die Be­handlungsziele sowie einen Plan zur Beendigung der Be­handlung umfasst. Während der Be­handlung sollte es einen häufigen Kontakt zwischen dem Arzt und dem Patienten geben, um die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Be­handlung zu beurteilen, ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung zu ziehen und gegebenenfalls die Dosierungen anzupassen. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit ei­ner Hyperalgesie, ei­ner Gewöhnung (Toleranz) und ei­nes Fortschreitens der Grund­erkrankung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). PecFent sollte nicht länger als notwendig an­ge­wendet werden.

Absetzen der Therapie
PecFent sollte sofort abgesetzt werden, wenn es bei dem Patienten zu keinen Durchbruchschmerz-Episoden mehr kommt. Die Be­handlung persistierender Hintergrundschmerzen sollte wie verordnet beibehalten werden.

Wenn das Absetzen der gesamten Opioidtherapie erforderlich ist, müssen die Opi­oi­de unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle schrittweise re­du­ziert werden, um mögliche abrupte Ent­zugs­er­schei­nun­gen zu vermeiden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (über 65 Jahre)
In den mit PecFent durchgeführten klinischen Studien waren 104 (26,1 %) der Patienten über 60 Jahre, 67 (16,8 %) über 65 Jahre und 15 (3,8 %) über 75 Jahre. Diese Studien lieferten keine Hinweise auf die Anwendung tendenziell nie­dri­gerer Dosen oder das ver­mehrte Auftreten von Nebenwirkungen in dieser Patientenpopulation. Jedoch ist angesichts der Bedeutung der Nieren- und Le­berfunktion für den Metabolismus und die Clearance von Fen­ta­nyl bei der Anwendung von PecFent bei älteren Patienten zusätzliche Vorsicht geboten. Zur Pharmakokinetik von PecFent bei älteren Patienten liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Le­ber- oder Nierenfunktion
PecFent sollte bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Le­ber- oder Nierenfunktion nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von PecFent bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
PecFent ist ausschließlich zur nasalen Anwendung.

Die Flasche sollte erst unmittelbar vor der Anwendung aus dem kindergesicherten Behältnis entnommen und die Schutzkappe entfernt werden. Vor Erstanwendung muss die Flasche vorbereitet werden, indem sie senkrecht gehalten wird und dabei die Fingergriffe links und rechts von der Düse so lange gedrückt und losgelassen werden, bis im Zählfenster ein grüner Balken erscheint (dies sollte nach vier Sprühstößen der Fall sein).

Flasche für 2 Sprühstöße:
Die Flasche für 2 Sprühstöße lässt sich nicht erneut anwendungsbereit machen. Wenn beide Dosen bereits an­ge­wendet wurden oder wenn seit der Vorbereitung auf die Anwendung mehr als 5 Tage vergangen sind, müssen Flasche und Inhalt wie im Abschnitt 6.6 dargestellt entsorgt werden.

Flasche für 8 Sprühstöße:
Wenn das Arzneimittel 5 Tage lang nicht an­ge­wendet wurde, muss die Flasche zuerst durch Auslösen ei­nes Sprühstoßes vorbereitet werden. Der Patient soll angewiesen werden, das Datum der erstmaligen Anwendung in dem dafür vorgesehenen Feld auf dem Etikett des kindergesicherten Behältnisses zu notieren.

Zur Anwendung von PecFent wird die Düse et­was (ungefähr 1 cm) in die Nasenöffnung eingeführt und zur Nasenwurzel hin leicht geneigt. Um einen Sprühstoß abzugeben, wird die Sprühvorrichtung mit den Fingern nach unten gedrückt (pumpen). Der Sprühstoß wird durch ein hörbares Klicken angezeigt, und die Zahl im Zählfenster erhöht sich um 1.

Der Patient soll darauf hingewiesen werden, dass er die Anwendung des Sprühstoßes möglicherweise nicht wahrnimmt. Die erfolgreiche Abgabe ei­nes Sprühstoßes wird durch das hörbare Klicken und die sich im Do­siszähler erhöhende Zahl verlässlich bestätigt.

Die feinen Tröpfchen des PecFent-Sprays bilden in der Nase ein Gel. Der Patient soll darauf hingewiesen werden, nicht unmittelbar nach der Anwendung von PecFent die Nase zu schnäuzen.

Nach jeder Anwendung soll die Schutzkappe wieder aufgesetzt und die Flasche zur sicheren Aufbewahrung in das kindergesicherte Behältnis zurückgelegt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Patienten ohne Opioid-Ba­sistherapie, da ein erhöhtes Risiko für eine Atem­de­pression be­steht.

Schwere Atem­de­pression oder schwere obstruktive Lungenerkrankungen.

Be­handlung aku­ter Schmerzen, welche keine Durchbruchschmerzen darstellen.

Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Na­tri­um­oxy­bat enthalten.

Aufgrund der Risiken, einschließlich tödlicher Verläufe, im Zusammenhang mit unbeabsichtigter Anwendung, Falschanwendung und Missbrauch, müssen Patienten und ihre Betreuungspersonen angewiesen werden, PecFent an ei­nem sicheren und geschützten Ort aufzubewahren, der für Dritte unzugänglich ist.

Die Patienten und ihre Pflegepersonen müssen darauf hingewiesen werden, dass PecFent einen Wirkstoff in ei­ner Men­ge enthält, die für ein Kind tödlich sein kann.

Zur Minimierung der Risiken opioidbedingter Nebenwirkungen und zur Ermittlung der wirksamen Do­sis müssen die Patienten während der Ti­tration unbedingt engmaschig ärztlich überwacht werden.

Es ist wichtig, dass die langwirksame Opioidtherapie zur Be­handlung der persistierenden Schmerzen des Patienten vor Beginn der PecFent-Therapie stabil eingestellt ist.

Hyperalgesie
Wie bei anderen Opi­o­iden sollte im Falle ei­ner unzureichenden Schmerzkontrolle als Reaktion auf eine Erhöhung der Fen­ta­nyldosis die Möglichkeit ei­ner opioidinduzierten Hyperalgesie in Betracht gezogen werden. Eventuell kön­nen eine Verminderung der Fen­ta­nyldosis, ein Abbruch der Fen­ta­nylbehandlung oder eine Überprüfung der Be­handlung angezeigt sein.

Atem­de­pression
Mit der Anwendung von Fen­ta­nyl ist ein Risiko ei­ner klinisch relevanten Atem­de­pression verbunden. Schmerzpatienten, die eine chronische Opioidtherapie erhalten, entwickeln eine Toleranz ge­genüber der Atem­de­pression. Daher ist das Risiko ei­ner Atem­de­pression bei diesen Patienten re­du­ziert. Die gleichzeitige Anwendung von ZNS-dämpfenden Arzneimitteln kann das Risiko ei­ner Atem­de­pression erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Chronische Lungenerkrankung
Bei Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen kann Fen­ta­nyl häufiger schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten kön­nen Opi­oi­de den Austausch der Atemluft vermindern und den Atemwegswiderstand erhöhen.

Erhöhter in­tra­kra­ni­el­ler Druck
Bei Patienten, die auf die in­tra­kra­ni­el­len Wirkungen ei­ner CO2-Retention möglicherweise besonders empfindlich re­agieren, wie zum Beispiel bei Hinweisen auf einen erhöhten in­tra­kra­ni­el­len Druck oder Be­wusst­seins­trübung, darf PecFent nur mit äußerster Vorsicht an­ge­wendet werden. Opi­oi­de kön­nen den klinischen Verlauf ei­ner Kopfverletzung bei Patienten maskieren und sind nur bei strenger klinischer Indikationsstellung anzuwenden.

Herzerkrankung
Fen­ta­nyl kann eine Bradykardie hervorrufen. Bei der Anwendung von PecFent bei Patienten mit früherer oder vorbe­ste­hen­der Bradyarrhythmie ist deshalb Vorsicht geboten.

Eingeschränkte Le­ber- oder Nierenfunktion
PecFent sollte bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Der Einfluss ei­ner eingeschränkten Le­ber- und Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik des Arzneimittels wurde nicht untersucht; bei in­tra­ve­nö­ser Gabe zeigte sich allerdings, dass die Clearance von Fen­ta­nyl bei eingeschränkter Le­ber- und Nierenfunktion aufgrund von Ver­än­de­run­gen der metabolischen Clearance und bei Plas­ma­pro­tei­nen verändert ist. Daher ist bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Einschränkung der Le­ber- oder Nierenfunktion während der Do­sistitration besondere Vorsicht geboten.

Hypo­vo­lä­mie und Hypotonie
Bei Patienten mit Hypo­vo­lä­mie und Hypotonie ist besondere Vorsicht geboten.

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)
Unter wiederholter Anwendung von Opi­o­iden wie Fen­ta­nyl kön­nen sich eine Toleranz und physische und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln.

Die wiederholte Anwendung von PecFent kann zu ei­ner Opioidgebrauchsstörung führen. Eine hö­he­re Do­sis und eine längere Be­handlung mit Opi­o­iden kön­nen das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von PecFent kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung ei­ner Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschließlich Al­ko­holgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Er­krankungen (z. B. Major De­pression, Angst­störungen und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese.

Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit PecFent und während der Be­handlung sollten mit dem Patienten Be­handlungsziele und ein Plan zur Beendigung der Be­handlung vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Be­handlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen ei­ner Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn diese Anzeichen auftreten.

Die Patienten müssen auf Anzeichen ei­nes Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Nachfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung von gleichzeitig an­ge­wendeten Opi­o­iden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation ei­nes Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Sportler sollten darüber informiert werden, dass eine Be­handlung mit Fen­ta­nyl zu positiven Doping-Tests führen kann.

Se­ro­to­nin-Syn­drom
Vorsicht ist geboten, wenn PecFent gleichzeitig mit Arzneimitteln an­ge­wendet wird, die das se­rotonerge Neurotransmitter System beeinflussen.

Bei gleichzeitiger Verwendung von se­rotonergen Arzneimitteln wie selek­ti­ven Se­ro­to­nin Wiederaufnahme Hem­mern (SSRIs) und Se­ro­to­nin Nor­adre­na­lin Wiederaufnahme Hem­mern (SNRIs) sowie von Arzneimitteln, die den Se­ro­to­nin­stoff­wech­sel beeinträchtigen (einschließlich Mo­no­amino­oxi­da­se-(MAO) Hem­mern), kann sich ein möglicherweise lebensbedrohliches Se­ro­to­nin Syn­drom ausbilden. Dieses kann auch innerhalb der empfohlenen Dosierung auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Das Se­ro­to­nin Syn­drom kann Ver­än­de­run­gen der psychischen Verfassung (z. B. Agi­tiert­heit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyper­ther­mie), neuromuskuläre Auffälligkeiten (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsmangel, Ri­gi­di­tät) und/oder gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) einschließen.
Bei Verdacht auf ein Se­ro­to­nin Syn­drom ist die Be­handlung mit PecFent abzubrechen.

Art der Anwendung
PecFent ist ausschließlich zur nasalen Anwendung vorgesehen und darf auf keine andere Art an­ge­wendet werden. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften der in der Formulierung enthaltenen sonstigen Be­stand­tei­le darf insbesondere eine in­tra­ve­nöse oder intraar­te­ri­elle In­jektion nicht erfolgen.

Nasenerkrankungen
Wenn der Patient unter der Anwendung von PecFent unter wiederholten Episoden von Epistaxis oder nasalen Beschwerden leidet, sollte eine alterna­ti­ve Darreichungsform zur Be­handlung des Durchbruchschmerzes in Betracht gezogen werden.

Schlafbezogene Atem­störungen
Opi­oi­de kön­nen schlafbezogene Atem­störungen einschließlich zen­tra­ler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypox­ämie verursachen. Die Anwendung von Opi­o­iden geht mit ei­ner dosis­ab­hängigen Erhöhung des Risikos für eine zen­tra­le Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zen­tra­ler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Gleichzeitige Anwendung von Sedativa
Die gleichzeitige Anwendung von PecFent mit Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Ve­rordnung mit solchen Sedativa Patienten vorbehalten bleiben, denen keine anderen Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen. Wenn entschieden wird, PecFent zusammen mit Sedativa zu verordnen, sollte die nied­rigste wirksame Do­sis an­ge­wendet werden und die Be­hand­lungs­dauer sollte möglichst kurz sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Atem­de­pression und Sedierung be­ob­ach­tet werden.

Diesbezüglich wird dringend empfohlen, Patienten und deren Betreuungspersonen darüber zu informieren, dass sie auf diese Symptome achten müssen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Be­stand­tei­le von PecFent
PecFent enthält Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph.Eur.) (E 216). Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at kann Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen, und selten eine Verkrampfung der Atemwege (Bron­cho­spas­mus) hervorrufen (wenn das Arzneimittel nicht korrekt an­ge­wendet wird).

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Na­tri­um­oxy­bat enthalten, und Fen­ta­nyl, ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Na­tri­um­oxy­bat muss vor Beginn der PecFent-Be­handlung beendet werden.

Fen­ta­nyl wird vorwiegend über das Cytochrom-P450-3A4-Isoenzymsystem (CYP3A4) metabolisiert. Daher kön­nen potenziell Wechselwirkungen auftreten, wenn PecFent gleichzeitig mit Arzneimitteln an­ge­wendet wird, die die CYP3A4-Ak­ti­vi­tät beeinflussen. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die 3A4-Ak­ti­vi­tät induzieren, kann die Wirk­samkeit von PecFent herabsetzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von PecFent mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ri­to­na­vir, Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Troleandomycin, Clari­thro­mycin und Nelfinavir) oder moderaten CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Amprenavir, Apre­pi­tant, Dil­tia­zem, Ery­thro­my­cin, Flu­cona­zol, Fosam­pre­na­vir, Gra­pe­fruitsaft und Ve­ra­pa­mil) kann es zu ei­nem Anstieg der Fen­ta­nyl-Plasmakon­zentrationen kommen, was möglicherweise zu schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen einschließlich ei­ner tödlichen Atem­de­pression führen kann. Patienten, die PecFent gleichzeitig mit moderaten oder starken CYP3A4-In­hi­bi­toren erhalten, sollten über einen längeren Zeitraum sorgfältig überwacht werden. Dosis­er­höhungen sollten vorsichtig vorgenommen werden.

ZNS-dämpfende Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung wei­te­rer ZNS-dämpfender Arzneimittel, darunter wei­te­re Opi­oi­de, Antitussiva oder Substitutionsbehandlungen, H1-Antihistaminika, Barbiturate, Anxiolytika (d. h. Benzodiazepine), Antipsy­chotika, Clo­ni­din, Sedativa oder Hypnotika, All­ge­mein­an­äs­the­ti­ka, Phenothiazine, Tranquilizer, Skelettmuskelrelaxantien, Ga­ba­pen­tinoiden (Ga­ba­pen­tin und Pre­ga­ba­lin), sedierende Antihistaminika und Al­ko­hol, kann die ZNS-dämpfende Wirkung verstärken und aufgrund von additiven zen­traldämpfenden Wirkungen das Risiko für Sedierung, Atem­de­pression, Hypotonie, Koma und Tod erhöhen. Es sollte die nied­rigste wirksame Do­sis der Sedativa an­ge­wendet werden und die Dauer der Anwendung be­glei­ten­der Sedativa ist zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4).

Serotonerge Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Fen­ta­nyl zusammen mit ei­nem se­rotonergen Arzneimittel wie ei­nem selek­ti­ven Se­ro­to­nin Wiederaufnahme Hem­mer (SSRI), ei­nem Se­ro­to­nin Nor­adre­na­lin Wiederaufnahme Hem­mer (SNRI) oder ei­nem Mo­no­amino­oxi­da­se-(MAO) Hem­mer kann das Risiko für ein möglicherweise lebensbedrohliches Se­ro­to­nin Syn­drom erhöhen.

Die Anwendung von PecFent wird nicht empfohlen bei Patienten, die in den letzten 14 Tagen Mo­no­amin­oxi­da­se- (MAO)-Hem­mer erhalten haben, da für Opioid-An­alge­ti­ka eine ausgeprägte und unvorhersagbare Po­ten­zie­rung der Stär­ke durch MAO-Hem­mer berichtet wurde.

Die gleichzeitige Anwendung par­ti­el­ler Opi­o­id­ago­nisten/-antagonisten (z. B. Bu­pre­nor­phin, Nalbuphin, Pentazocin) wird nicht empfohlen. Sie zeigen eine hohe Affinität zu Opioidrezeptoren mit relativ nied­ri­ger intrinsischer Ak­ti­vi­tät. Daher antagonisieren sie teil­weise die analgetische Wirkung von Fen­ta­nyl und kön­nen bei opioidabhängigen Patienten Ent­zugs­er­schei­nun­gen auslösen.

Es wurde gezeigt, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von nasal appliziertem Oxy­me­ta­zo­lin zu ei­ner Abnahme der Resorption von PecFent kommt (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von nasal applizierten vasokonstriktorischen schleim­haut­ab­schwel­len­den Mitteln wird daher während der Ti­tration nicht empfohlen, da die Patienten dadurch unter Umständen auf eine hö­he­re Do­sis als erforderlich titriert werden. Auch kann die PecFent-Erhaltungstherapie bei Patienten mit Rhinitis, die gleichzeitig mit ei­nem vasokonstriktorischen nasenschleim­haut­ab­schwel­len­den Mittel behandelt werden, weni­ger wirksam sein. In ei­nem solchen Fall sollten die Patienten ihr schleim­haut­ab­schwel­len­des Mittel absetzen.

Die gleichzeitige Anwendung von PecFent mit anderen nasal an­ge­wendeten Arzneimitteln (mit Ausnahme von Oxy­me­ta­zo­lin) wurde in klinischen Prüfungen nicht untersucht. Die Gabe anderer nasal applizierter Arzneimittel innerhalb von 15 Minuten nach der Anwendung von PecFent sollte vermieden werden.

Schwangerschaft
Aus der Anwendung von Fen­ta­nyl bei Schwangeren liegen keine hinreichenden Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. PecFent darf nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Nach ei­ner Langzeitbehandlung kann Fen­ta­nyl beim Neugeborenen zu Ent­zugs­er­schei­nun­gen führen. Es wird empfohlen, Fen­ta­nyl nicht während der Wehen und Geburt (einschließlich Sectio caesarea) anzuwenden, da Fen­ta­nyl plazentagängig ist und beim Fötus zu Atem­de­pression führen kann. Wird PecFent dennoch an­ge­wendet, sollte ein Antidot für das Neugeborene unmittelbar verfügbar sein.

Stillzeit
Fen­ta­nyl geht in die Muttermilch über und kann beim zu stillenden Kind zur Sedierung und Atem­de­pression führen. Fen­ta­nyl sollte von Stillenden nicht an­ge­wendet werden. Mit dem Stillen sollte frühestens 5 Tage nach der letzten Anwendung von Fen­ta­nyl erneut begonnen werden.

Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Fen­ta­nyl auf die Fertilität vor.

Opioid-An­alge­ti­ka kön­nen die geistigen und/oder körperlichen Fä­higkeiten, die zum Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen notwendig sind, beeinträchtigen.

Der Patient sollte daher angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn er an Schläfrigkeit, Schwindel, Seh­stö­run­gen oder sonstigen Nebenwirkungen leidet, die seine Verkehrstüchtigkeit oder Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kön­nen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Unter der Anwendung von PecFent sind die für Opi­oi­de typischen Nebenwirkungen zu erwarten. Im Verlauf der Anwendung des Arzneimittels verschwinden diese Nebenwirkungen häufig wieder bzw. nehmen an Intensität ab, während die Be­handlung auf die für den Patienten am besten geeignete Do­sis eingestellt wird. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Atem­de­pression (die möglicherweise zu ei­ner Apnoe oder Atemstillstand führen kann), Kreislaufdepression, Hypotonie und Schock. Alle Patienten müssen diesbezüglich sorgfältig überwacht werden.

Die klinischen Studien zu PecFent waren auf die Beurteilung der Sicherheit und Wirk­samkeit in der Be­handlung von Durchbruchschmerzen gerichtet. Alle Patienten erhielten zur Be­handlung ihrer persistierenden Hintergrundschmerzen auch eine Opioid-Ba­sistherapie, wie zum Beispiel verzögert freigesetztes Mor­phin oder transdermal appliziertes Fen­ta­nyl. Daher lassen sich die Wirkungen von PecFent allein nicht eindeutig von denen der Ba­sistherapie trennen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit PecFent und/oder anderen Fen­ta­nyl haltigen Arzneimitteln während klinischer Studien und seit der Markteinführung be­ob­ach­tet (Häufigkeiten sind wie folgt kategorisiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Nach transmukosal appliziertem Fen­ta­nyl wurden Opioid-Entzugssymptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angstzustände, Schüttelfrost, Tremor und Schweißausbrüche be­ob­ach­tet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Toleranz
Bei wiederholter Anwendung kann sich eine Gewöhnung (Toleranz) einstellen.

Arzneimittelabhängigkeit
Die wiederholte Anwendung von PecFent kann auch in therapeutischer Dosierung zu ei­ner Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko ei­ner Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofak­toren, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Symptome und Anzeichen
Es ist davon auszugehen, dass die Symptome ei­ner Fen­ta­nyl-Überdosierung bei nasaler Anwendung von der Art her mit denen vergleichbar sind, die bei in­tra­ve­nö­ser Gabe von Fen­ta­nyl und anderen Opi­o­iden auftreten, und eine Verstärkung der pharmakologischen Wirkungen bewirken, wobei die dabei auftretenden schwerwiegendsten Auswirkungen ein veränderter Be­wusst­seinszustand, Bewusstslosigkeit, Koma, Herz-Atem-Stillstand, Atem­de­pression, Atemnot und Atemversagen sind, die zum Tod geführt haben.

Bei Fen­ta­nylüberdosierung wurden Fälle von Cheyne-Stokes-Atmung be­ob­ach­tet, insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte.

Im Zusammenhang mit ei­ner Fen­ta­nylüberdosierung wurde auch eine toxische Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie be­ob­ach­tet.

Be­handlung
Zu den Sofortmaßnahmen bei ei­ner Opioid-Überdosierung gehören das Offenhalten der Atemwege, die körperliche und verbale Stimulation des Patienten, die Beurteilung des Be­wusst­seinsgrads, des Atem- und Kreislaufstatus und gegebenenfalls eine assistierte Beatmung (Atmungsunterstützung).

Zur Be­handlung ei­ner Überdosierung (versehentliches Verschlucken) bei ei­ner nicht mit Opi­o­iden vorbehandelten Person kann Na­lo­xon in­tra­ve­nös oder kön­nen andere Opi­o­id­an­ta­go­nis­ten nach klinischer Indikation eingesetzt werden. Die Atem­de­pression in Folge ei­ner Überdosierung kann länger anhalten als die Wirkungsdauer des Opi­o­id­an­ta­go­nis­ten (z. B. beträgt die Halbwertszeit von Na­lo­xon zwischen 30 und 81 Minuten). Daher kann eine wiederholte Gabe erforderlich sein. Einzelheiten zu dieser Anwendung entnehmen Sie bitte der Fachinformation des jeweiligen Opi­o­id­an­ta­go­nis­ten.

Zur Be­handlung ei­ner Überdosierung bei Patienten unter ei­ner Erhaltungstherapie mit Opi­o­iden kann in manchen Fällen eine zurückhaltende in­tra­ve­nöse Anwendung von Na­lo­xon oder ei­nes anderen Opi­o­id­an­ta­go­nis­ten angezeigt sein, dies ist jedoch mit dem Risiko der Auslösung ei­nes aku­ten Entzugssyndroms verbunden.

Nach ei­ner zweiten Do­sis PecFent, die entweder eine oder zwei Stunden nach der initialen Do­sis appliziert wurde, wurden statistisch signifikante Anstiege der Cmax-Spiegel be­ob­ach­tet. Dieser Anstieg wird jedoch nicht als groß genug angesehen, um zu ei­ner klinisch relevanten Kumulation oder Überexposition zu führen. Demnach ist beim empfohlenen Dosierungsintervall von vier Stunden ein breiter Sicherheitspuffer gegeben.

Bei Auftreten ei­ner schweren oder andauernden Hypotonie kann eine Hypo­vo­lä­mie die Ursache dafür sein. Diese sollte mit bedarfsorientierter paren­te­ra­ler Volumengabe behandelt werden.

Nach der Gabe von Fen­ta­nyl und anderen Opi­o­iden wurde eine die Atmung beeinträchtigende Muskelrigidität berichtet. In diesem Fall kön­nen eine endotracheale Intubation, eine assistierte oder kontrollierte Beatmung sowie die Ver­ab­rei­chung von Opioid-Antagonisten und Muskelrelaxanzien erforderlich sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: An­alge­ti­ka; Opi­oi­de; Phenylpiperidin-Derivate; ATC-Code: N02A B03.

Wirkmechanismus
Fen­ta­nyl ist ein Opioid-Analgetikum, das in erster Linie mit dem µ-Opioid-Rezeptor in Wechselwirkung tritt. Seine primären therapeutischen Wirkungen sind An­alge­sie und Sedierung. Sekundäre pharmakologische Wirkungen sind Atem­de­pression, Bradykardie, Hypothermie, Obstipation, Miose, physische Abhängigkeit und Euphorie.

Opi­oi­de kön­nen die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse beeinflussen. Zu den Ver­än­de­run­gen, die auftreten kön­nen, gehören ein Anstieg von Prolaktin im Serum und ein Rückgang von Cortisol und Tes­tos­te­ron im Plasma. Diese hormonellen Ver­än­de­run­gen kön­nen sich in klinischen Zeichen und Symptomen äußern.

Pharmakodynamische Wirkungen
In ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, plazebokontrollierten Crossover-Studie wurden 114 Patienten, bei denen es unter der Erhaltungstherapie mit Opi­o­iden zu durchschnittlich 1 bis 4 Episoden von Durchbruchschmerzen pro Tag kam, in eine initiale offene Ti­trationsphase aufgenommen, um eine wirksame PecFent-Do­sis zu ermitteln (Studie CP043). Die in die Doppelblindphase eingetretenen Patienten behandelten bis zu 10 Durchbruchschmerz-Episoden in zufälliger Reihenfolge entweder mit PecFent (7 Episoden) oder mit Plazebo (3 Episoden).

Bei lediglich 7 (6,1 %) der in die Ti­trationsphase aufgenommenen Patienten war die Ti­tration auf eine wirksame Do­sis wegen fehlender Wirk­samkeit nicht möglich, und 6 (5,3 %) schieden wegen unerwünschter Er­eignisse aus.

Primärer Endpunkt war der Vergleich zwischen der aufsummierten Schmerzintensitätsdifferenz 30 Minuten nach der Anwendung (SPID30). Diese Differenz betrug in den mit PecFent behandelten Episoden 6,57 gegenüber 4,45 unter Plazebo (p < 0,0001). Die SPID bei den mit PecFent behandelten Episoden unterschied sich auch 10, 15, 45 und 60 Minuten nach der Anwendung signifikant von Plazebo.

Die mittleren Schmerzintensitätsscores (73 Patienten) für alle mit PecFent behandelten Episoden (459 Episoden) waren im Vergleich zu den mit Plazebo (200 Episoden) behandelten 5, 10, 15, 30, 45 und 60 Minuten nach der Anwendung signifikant nied­ri­ger (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere (± SE) Schmerzintensitätsscores zu jedem Zeitpunkt (mITT-Kollektiv)

Die ge­genüber Plazebo überlegene Wirk­samkeit von PecFent wurde untermauert durch Daten zu sekundären Endpunkten, darunter die Anzahl der Durchbruchschmerz-Episoden mit klinisch bedeutsamer Schmerzlinderung, definiert als Reduktion des Schmerzintensitätsscores um mindestens 2 (Abbildung 2).

Abbildung 2: Klinisch bedeutsame Schmerzlinderung – PecFent versus Plazebo: % der bei den Patienten aufgetretenen Episoden mit ei­ner Reduktion der Schmerzintensität um ≥ 2 Punkte

In ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten ve­rumkontrollierten klinischen Studie (Studie 044), die ähnlich wie Studie 043 aufgebaut war und bei opioidtoleranten Patienten mit tumorbedingten Durchbruchschmerzen unter stabilen Dosen von nach ei­nem festen Zeitplan an­ge­wendeten Opi­o­iden durchgeführt wurde, erwies sich PecFent dem nicht-re­tardiertem Mor­phin­sul­fat (IRMS) überlegen. Der Nachweis der Überlegenheit erfolgte anhand des primären Endpunkts Schmerzintensitätsdifferenz innerhalb von 15 Minuten, welcher bei den mit PecFent behandelten Patienten 3,02 gegenüber 2,69 bei den mit IRMS behandelten Patienten betrug (p = 0,0396).

In ei­ner offenen Langzeitsicherheitsstudie (Studie 045) wurden 355 Patienten in die 16-wöchige Be­handlungsphase eingeschlossen. Insgesamt wurden in dieser Studie 42.227 Episoden tumorbedingter Durchbruchschmerzen mit PecFent behandelt. 100 dieser Patienten setzten die Be­handlung in ei­ner Verlängerungsphase, die bis zu 26 Monate dauerte, fort. Von den 355 in der offenen Studienphase behandelten Patienten benötigten 90 % keine Dosis­er­höhung.

In der ran­do­mi­sier­ten, plazebokontrollierten Studie (CP043) erforderten 9,4 % von 459 mit PecFent behandelten Tumordurchbruchschmerz-Episoden bei 73 Patienten den Einsatz wei­te­rer (Notfall) Me­di­kation innerhalb von 60 Minuten nach der Dosierung. In der längerfristigen, offenen Studie (CP045) war dies während ei­ner bis zu 159-tägigen Be­handlung bei 6,0 % der 42.227 mit PecFent behandelten, bei 355 Patienten aufgetretenen Episoden der Fall.

Allgemeine Einführung
Fen­ta­nyl ist hochlipophil und kann durch die Nasenschleimhaut sehr rasch und über den Magen-Darm-Trakt langsamer resorbiert werden. Es unterliegt ei­nem First-pass-Metabolismus in der Le­ber und im Darm, wobei die Metaboliten nicht zur therapeutischen Wirkung von Fen­ta­nyl beitragen.

Bei PecFent werden Abgabe und Resorption von Fen­ta­nyl mit Hil­fe des nasalen Wirkstoffabgabesystems PecSys moduliert. Mit dem PecSys-System kann das Arzneimittel in den vorderen Bereich der Nasenhöhle in Form fein vernebelter Tröpfchen eingesprüht werden, die beim Kontakt mit den in der Nasenschleimhaut vorhandenen Kalziumionen ein Gel bilden. Fen­ta­nyl diffundiert aus diesem Gel und wird durch die Nasenschleimhaut resorbiert. Die gelmodulierte Resorption von Fen­ta­nyl verringert die maximale Plasmakon­zentration (Cmax), wobei diese bereits nach kurzer Zeit (Tmax) erreicht wird.

Resorption
In ei­ner pharmakokinetischen Studie, in der PecFent (100, 200, 400 und 800 Mi­kro­gramm) mit oral-transmukosal appliziertem Fen­ta­nyl­ci­trat (OTFC, 200 Mi­kro­gramm) verglichen wurde, zeigte sich, dass Fen­ta­nyl nach in­tra­na­sa­ler Einmalgabe von PecFent mit ei­ner medianen Tmax zwischen 15 und 21 Minuten rasch resorbiert wurde (bei OTFC betrug die Tmax et­wa 90 Minuten). Die Variabilität der Pharmakokinetik von Fen­ta­nyl war sowohl nach Be­handlung mit PecFent als auch bei OTFC erheblich. Die relative Bioverfügbarkeit von Fen­ta­nyl bei Be­handlung mit PecFent betrug im Vergleich zu 200 Mi­kro­gramm OTFC et­wa 120 %.

Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter sind in nachfol­gen­der Tabelle dargestellt.

Pharmakokinetische Parameter bei erwachsenen Probanden, die PecFent bzw. OTFC erhielten

*Daten für T_max als Median (Bereich) angegeben.

In den ver­schie­de­nen Do­sisstufen zeigte sich ein ähnlicher Verlauf mit ent­sprechend höheren Plasma-Fen­ta­nylspiegeln in höheren Do­sisstufen. Im Do­sisbereich von 100 Mi­kro­gramm bis 800 Mi­kro­gramm wurde für die Cmax und die Fläche unter der Kurve (AUC) eine Do­sisproportionalität nachgewiesen (siehe Abbildung 3). Bei der Umstellung von ei­nem anderen Fen­ta­nyl-haltigen Arzneimittel auf PecFent zur Be­handlung von Durchbruchschmerzen ist mit PecFent eine unabhängige Do­sistitration vorzunehmen, da die Bioverfügbarkeit zwischen ver­schie­de­nen Arzneimitteln signifikante Unterschiede aufweist.

Abbildung 3: Mittlere Plasma-Fen­ta­nylkon­zentrationen nach Gabe von Einzeldosen von PecFent und OTFC bei gesunden Probanden

In ei­ner pharmakokinetischen Studie wurden Resorption und Verträglichkeit ei­ner Einzeldosis PecFent bei Patienten mit pollenbedingter saisonaler allergischer Rhinitis untersucht. In der Studie wurde der unbelastete Zustand mit dem akut belasteten (rhinitischen) und dem akut belasteten und anschließend mit Oxy­me­ta­zo­lin behandelten Zustand verglichen.

Beim Vergleich des unbelasteten Zustands mit dem akut belasteten Zustand fand sich kein klinisch signifikanter Einfluss der aku­ten Rhinitis auf C_max, T_max oder die Fen­ta­nyl-Gesamtexposition. Nach Be­handlung des aku­ten rhinitischen Zustands mit Oxy­me­ta­zo­lin ergaben sich Abnahmen der C_max und Exposition sowie Anstiege der T_max, welche statistisch und möglicherweise klinisch signifikant waren.

Verteilung
Fen­ta­nyl ist hochlipophil und wird mit ei­nem hohen scheinbaren Verteilungsvolumen über das Gefäßsystem hinaus gut verteilt. Tierexperimentellen Daten zufolge wird Fen­ta­nyl nach der Resorption in das Gehirn, das Herz, die Lunge, die Niere und die Milz rasch verteilt, gefolgt von ei­ner langsameren Umverteilung in die Muskulatur und das Fettgewebe.

Die Plas­ma­pro­teinbindung von Fen­ta­nyl beträgt 80 – 85 %. Das Hauptbindungsprotein ist das Alpha-1-saure Gly­co­pro­tein, aber sowohl Al­bu­min als auch Lipo­pro­te­ine leisten ebenfalls einen gewissen Beitrag. Die freie Fraktion von Fen­ta­nyl nimmt bei Azidose zu.

Biotransformation
Die Stoffwechselwege nach nasaler Anwendung von PecFent wurden in klinischen Studien nicht charakterisiert. Fen­ta­nyl wird in der Le­ber durch die Cytochrom CYP3A4-Isoform zu Norfentanyl metabolisiert. Norfentanyl zeigte in tierexperimentellen Studien keine pharmakologische Aktivität. Es wird zu mehr als 90 % durch Biotransformation in N dealkylierte und hydroxylierte inaktive Metaboliten eliminiert.

Elimination
Der Verbleib von Fen­ta­nyl nach in­tra­na­sa­ler Anwendung von PecFent wurde nicht in ei­ner Massenbilanzierungsstudie charakterisiert. Weni­ger als 7 % ei­ner applizierten Fen­ta­nyldosis werden unverändert mit dem Urin und lediglich et­wa 1 % unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Die Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, während die fäkale Exkretion weni­ger bedeutsam ist.

Die Gesamtplasmaclearance von Fen­ta­nyl beträgt nach intravenöser Gabe et­wa 42 l/h.

Linearität/Nicht-Linearität
Im Do­sisbereich von 100 Mi­kro­gramm bis 800 Mi­kro­gramm wurde für die C_max und die AUC-Do­sisproportionalität nachgewiesen.

Der Einfluss ei­ner eingeschränkten Nieren- oder Le­berfunktion auf die Pharmakokinetik von PecFent wurde nicht untersucht.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Bei Ratten und Ka­nin­chen durchgeführten Toxizitätsstudien zur em­bryofe­talen Entwicklung ließen bei Anwendung während der Organogenese keine substanzbedingten Missbildungen oder Entwicklungsabweichungen erkennen.

In ei­ner Studie zur Fertilität und frühem­bryonalen Entwicklung bei Ratten wurde bei hohen Dosierungen (300 μg/kg/Tag, s.c.) ein durch die männlichen Tiere vermittelter Effekt be­ob­ach­tet, welcher vermutlich mit den sedierenden Wirkungen von Fen­ta­nyl in den tierexperimentellen Untersuchungen zusammenhängt.

In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten war die Überlebensrate der Nachkommen bei Dosen mit stark maternaltoxischen Wirkungen signifikant vermindert. Weitere Befunde nach Gabe maternaltoxischer Dosen waren bei F1-Jungtieren eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung, der sensorischen Funktionen, der Reflexe und des Verhaltens. Diese Effekte könnten entweder indirekt auf ein verändertes mütterliches Pflegeverhalten und/oder eine verminderte Milchproduktion oder auf eine direkte Wirkung von Fen­ta­nyl auf die Jungtiere zurückzuführen sein.

Kanzerogenitätsstudien mit Fen­ta­nyl (26-wöchiger alterna­ti­ver Haut-Bioassay an transgenen Tg.AC-Mäusen; zweijährige subkutane Kanzerogenitätsstudie bei Ratten) führten zu keinen Befunden, die auf ein onkogenes Potenzial schließen lassen würden. Bei der Untersuchung von Hirnschnitten aus der Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden bei Tieren, die hohe Dosen Fen­ta­nyl­ci­trat erhalten hatten, Hirnläsionen festgestellt. Die Bedeutung dieser Befunde für den Men­schen ist nicht bekannt.

Pek­tin (E 440)
Man­ni­tol (Ph.Eur.) (E 421)
2-Phe­nyl­ethan-1-ol
Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph.Eur.) (E 216)
Sucro­se
Salz­säu­re (0,36 %ig) oder Na­tri­um­hy­dro­xid (zur Einstellung des pH-Werts)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

Flasche für 2 Sprüh­stö­ße:
18 Monate
Nach dem Vorbereiten für die Anwendung innerhalb von 5 Tagen verwenden.

Flasche für 8 Sprüh­stö­ße:
3 Jahre
Nach Anbruch: 60 Tage

Nicht über 25°C lagern.
Nicht einfrieren.
Die Flasche im kindergesicherten Behältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Die Flasche muss stets im kindergesicherten Behältnis aufbewahrt werden, auch wenn sie leer ist.

Flasche (durchsichtiges Typ-I-Glas) mit aufgesetzter Dosierpumpe mit eingebautem hörbarem Do­siszähler und ei­ner Schutzkappe (undurchsichtig wei­ße Kappe bei den Flaschen für 2 Sprüh­stö­ße und durchsichtige Kappe bei den Flaschen für 8 Sprüh­stö­ße). In beiden Fällen ist das Arzneimittel in ei­nem zweischaligen kindergesicherten Behältnis verpackt.

Die Flaschen enthalten:
0,95 ml und gewährleisten so die Abgabe von 2 vollständigen Sprüh­stö­ßen
oder
1,55 ml und gewährleisten so die Abgabe von 8 vollständigen Sprüh­stö­ßen.

Die in kindergesicherten Behältnissen gelieferten Flaschen stehen in Umkartons mit:
1 Flasche (Flasche für 2 Sprüh­stö­ße)
1, 4 oder 12 Flaschen (Flasche für 8 Sprüh­stö­ße)
zur Verfügung.

Es werden möglicherweise nicht alle Aufmachungen oder Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

PecFent-Flaschen mit Arzneimittelresten kön­nen noch genügend Arzneimittel enthalten, um für ein Kind gesundheitsschädlich oder lebensbedrohlich zu sein. Auch wenn sich nur ein sehr geringer oder gar kein Arzneimittelrest mehr in der Flasche befindet, muss PecFent unter Beachtung fol­gen­der Schritte ordnungsgemäß entsorgt werden:
o Patienten und Betreuungspersonen müssen in der ordnungsgemäßen Entsorgung aller unverbrauchten, teil­weise verbrauchten und verbrauchten PecFent-Flaschen unterwiesen werden. Der Patient sollte über die ordnungsgemäße Entsorgung aufgeklärt werden.
o Sollten sich in der Flasche noch unverbrauchte Reste des Arzneimittels befinden, so ist der Patient anzuweisen, diese wie im Folgenden beschrieben zu beseitigen:

Flasche für 2 Sprüh­stö­ße:
o Die Flasche so halten, dass sie vom Patienten (und von anderen Personen) weg weist, und das verbliebene Spray versprühen, bis schließlich im Zählfenster der Flasche die rote Zahl „2“ erscheint und aus der Flasche keine vollständigen therapeutischen Sprüh­stö­ße mehr abgegeben werden kön­nen.
o Nach dem Erscheinen der Zahl „2“ soll der Patient die Sprühvorrichtung mittels der Fingergriffe noch insgesamt vier Mal betätigen (dabei wird ein größerer Widerstand spürbar sein), um den Arzneimittelrest vollständig aus der Flasche zu entfernen.
o Nach Abgabe der 2 therapeutischen Sprüh­stö­ße ist kein Klicken mehr zu hören und das Zählwerk bleibt bei „2“ stehen. Anschließend ausgelöste Sprüh­stö­ße sind keine vollständigen Sprüh­stö­ße mehr und sollten nicht zu Therapiezwe­cken verwendet werden.

Flasche für 8 Sprüh­stö­ße:
o Die Flasche so halten, dass sie vom Patienten (und von anderen Personen) weg weist und das verbliebene Spray versprühen, bis schließlich im Zählfenster der Flasche die rote Zahl „8“ erscheint und aus der Flasche keine vollständigen therapeutischen Sprüh­stö­ße mehr abgegeben werden kön­nen
o Nach dem Erscheinen der Zahl „8“ soll der Patient die Sprühvorrichtung mittels der Fingergriffe noch insgesamt vier Mal betätigen (dabei wird ein größerer Widerstand spürbar sein), um den Arzneimittelrest vollständig aus der Flasche zu entfernen.
o Nach Abgabe der 8 therapeutischen Sprüh­stö­ße ist kein Klicken mehr zu hören und das Zählwerk bleibt bei „8“ stehen. Anschließend ausgelöste Sprüh­stö­ße sind keine vollständigen Sprüh­stö­ße mehr und sollten nicht zu Therapiezwe­cken verwendet werden.

Sobald PecFent nicht mehr länger benötigt wird, müssen die Patienten und die Mitglieder ihres Haushalts angewiesen werden, stets alle von ei­ner Ve­rordnung übrig gebliebenen Flaschen möglichst bald zu entsorgen, indem sie diese in ihr kindergesichertes Behältnis zurückstecken und ent­sprechend den nationalen Anforderungen oder durch Zurückbringen in die Apotheke entsorgen.