Rapamune® 0,5 mg/- 1 mg/- 2 mg überzogene Tabletten

Rapamune ist angezeigt bei erwachsenen Patienten für die Prophylaxe der Organabstoßung mit ei­nem geringen bis mit­telgradigen immunologischen Risiko, die ein Nie­ren­trans­plan­tat erhalten. Rapamune sollte initial in Kombination mit Ci­clo­spo­rin Mikroemulsion und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den für die Dauer von 2 bis 3 Monaten an­ge­wendet werden. Rapamune kann nur dann zusammen mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den als Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn es möglich ist, Ci­clo­spo­rin Mikroemulsion stufenweise abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Rapamune ist angezeigt für die Be­handlung von Patienten mit sporadischer Lymphangioleiomyomatose mit mit­tel­schwe­rer Lungenerkrankung oder abnehmender Lungenfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Dosierung

Prophylaxe der Organabstoßung

Die Be­handlung sollte von ei­nem ent­sprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitet werden und unter dessen Leitung verbleiben.

Initialtherapie (für 2 bis 3 Monate nach Transplantation)
Die übliche Dosis für Rapamune be­steht aus ei­ner einzelnen 6-mg-Initialdosis, die so bald wie möglich nach der Transplantation gegeben wird, gefolgt von einmal täglich 2 mg, bis die Ergebnisse des therapeutischen Drugmonitoring vorliegen (siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosis­an­pas­sung). Die Rapamune-Dosis sollte dann individuell angepasst werden, um Vollblut-Talspiegel von 4 bis 12 ng/ml zu erhalten (chromatographischer Nachweis). Die Be­handlung mit Rapamune sollte durch eine langsam ausschleichende Begleitbehandlung mit Steroiden und Ci­clo­spo­rin Mikroemulsion optimiert werden. Der empfohlene Bereich für die Ci­clo­spo­rin-Talspiegelkon­zentration in den ersten 2 bis 3 Monaten nach der Transplantation liegt bei 150 bis 400 ng/ml (monoklonaler Nachweis oder gleichwertige Methode) (siehe Abschnitt 4.5).

Um Schwan­kun­gen zu minimieren, sollte Rapamune bezogen auf Ci­clo­spo­rin immer zur glei­chen Zeit, und zwar 4 Stunden nach der Ci­clo­spo­rin-Gabe, sowie durchgängig entweder mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Erhaltungstherapie
Ci­clo­spo­rin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden, und die Rapamune-Dosis sollte so eingestellt sein, dass ein Vollblut-Talspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht wird (chromatographischer Nachweis; siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosis­an­pas­sung). Rapamune sollte zusammen mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den an­ge­wendet werden. Bei Patienten, bei denen das Absetzen von Ci­clo­spo­rin misslungen ist oder nicht versucht werden kann, darf die Kombination von Ci­clo­spo­rin und Rapamune nicht länger als 3 Monate nach der Transplantation gegeben werden. Bei diesen Patienten sollte, soweit klinisch ange­mes­sen, Rapamune abgesetzt und ein anderes immunsuppressives Be­handlungsschema eingeleitet werden.

Therapeutisches Drugmonitoring und Dosis­an­pas­sung
Die Si­ro­li­mus-Vollblutspiegel sollten bei folgenden Populationen engmaschig überwacht werden:

(1) bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung
(2) wenn Induktoren oder In­hi­bi­toren von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein (P-gp) gleichzeitig an­ge­wendet werden sowie nach deren Absetzen (siehe Abschnitt 4.5) und/ oder
(3) wenn Ci­clo­spo­rin deutlich dosisre­du­ziert oder abgesetzt wurde, da bei diesen Patienten in der Regel spezielle Dosierungsschemata erforderlich sind.

Das therapeutische Drugmonitoring sollte nicht die alleinige Grundlage für eine Anpassung der Si­ro­li­mus-Therapie sein. Klinische Anzeichen/ Symptome, Ge­we­bebiopsien und Laborparameter sollten sorgfältig berücksichtigt werden.

Die meisten Patienten, die 2 mg Rapamune 4 Stunden nach Ci­clo­spo­rin erhielten, wiesen Vollblut-Talspiegel von Si­ro­li­mus innerhalb des Zielbereichs von 4 bis 12 ng/ml auf (bezogen auf chromatographische Werte). Für eine optimale Therapie ist ein routinemäßiges Monitoring der therapeutischen Kon­zen­tra­tion des Arzneimit­tels bei allen Patienten erforderlich.

Idealerweise sollte die Anpassung der Rapamune-Dosis auf nicht nur ei­nem, sondern mehreren Talspiegeln basieren, welche später als 5 Tage nach ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Dosis­änderung bestimmt wurden.

Patienten kön­nen von der Rapamune-Lö­sung zum Einnehmen auf Ta­blet­ten im Dosisverhältnis 1:1 (mg pro mg) umgestellt werden. Es wird empfohlen, 1 bis 2 Wochen nach Umstellung auf eine andere Ta­blet­tenstärke oder eine andere Darreichungsform Talspiegel zu bestimmen, um zu bestätigen, dass sich die Talspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs befinden.

Nach Absetzen der Ci­clo­spo­rin-Therapie wird ein Zieltalspiegel von 12 bis 20 ng/ml empfohlen (chromatographischer Nachweis). Ci­clo­spo­rin hemmt den Stoffwechsel von Si­ro­li­mus. Daher sinkt der Si­ro­li­mus-Spiegel, sobald Ci­clo­spo­rin abgesetzt wird, es sei denn, die Dosis von Si­ro­li­mus wird erhöht. In der Regel muss die Si­ro­li­mus-Dosis um das 4-Fache höher sein, um der Abwesenheit von pharmakokinetischer Interaktion (Anstieg um das Doppelte) und den gesteigerten immunsuppressiven Anforderungen in Abwesenheit von Ci­clo­spo­rin (Anstieg um das Doppelte) Rechnung zu tragen. Die Rate, mit der die Dosis von Si­ro­li­mus erhöht wird, sollte dem Ausmaß des Ausschleichens von Ci­clo­spo­rin ent­sprechen.

Wenn während der Erhaltungstherapie (nach Absetzen von Ci­clo­spo­rin) eine bzw. mehrere Dosis­an­pas­sung(en) erforderlich sind, kön­nen bei den meisten Patienten diese Anpassungen auf der Grundlage ei­nes einfachen Dosisverhältnisses erfolgen: Neue Rapamune-Dosis = derzeitige Dosis x (Zielkon­zentration/ derzeitige Kon­zen­tra­tion). Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu ei­ner neuen Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden, wenn es erforderlich ist, die Talspiegelkon­zentrationen von Si­ro­li­mus wesentlich zu erhöhen: Initialdosis von Rapamune = 3 x (neue Erhaltungsdosis - derzeitige Erhaltungsdosis). Die verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund ei­ner zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegelkon­zentrationen von Si­ro­li­mus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Ver­ab­rei­chung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.

Die empfohlenen Bereiche der 24-Stunden-Talspiegelkon­zentrationen für Si­ro­li­mus basieren auf chromatographischen Methoden. Es wurden unterschiedliche Nachweismethoden zur Messung der Vollblutkon­zentrationen von Si­ro­li­mus angewandt. Zurzeit werden in der klinischen Praxis die Vollblut-Talspiegelkon­zentrationen von Si­ro­li­mus sowohl mit­tels chromatographischer als auch mit­tels immunologischer Methoden ge­mes­sen. Die mit diesen un­ter­schied­lichen Methoden ermit­telten Werte der Kon­zen­tra­tio­nen sind nicht ge­genseitig austauschbar. Alle Si­ro­li­mus-Kon­zen­tra­tio­nen, die in dieser Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels (Fachinformation) angegeben sind, wurden entweder mit­tels chromatographischer Methoden ge­mes­sen oder auf ent­sprechende chromatographische Methoden umgerechnet. Angleichungen an den Zielbereich sollten ent­sprechend der Methode erfolgen, die zur Bestimmung der Si­ro­li­mus-Talspiegel derzeit eingesetzt wird. Da die Ergebnisse von Methode und Labor abhängen und sich die Ergebnisse im Laufe der Zeit ändern kön­nen, muss eine Angleichung an den therapeutischen Zielbereich auf der Ba­sis detaillierter Kenntnisse der je­weils angewandten Methode vorgenommen werden. Deshalb sollte der behandelnde Arzt vom Ve­rantwortlichen sei­nes zuständigen Labors hinsichtlich der Eigenschaften der lokal angewandten Methode zur Kon­zen­tra­tionsbestimmung von Si­ro­li­mus kontinuierlich informiert werden.

Patienten mit sporadischer Lymphangioleiomyomatose (S‑LAM)

Die Be­handlung sollte von ei­nem ent­sprechend qualifizierten Spe­zialisten eingeleitet werden und unter dessen Leitung verbleiben.

Bei Patienten mit S‑LAM sollte eine Initialdosis von 2 mg Rapamune pro Tag gegeben werden. Die Vollblut-Talspiegel von Si­ro­li­mus sollten nach 10 bis 20 Tagen ge­mes­sen werden, wobei durch Anpassung der Dosis Kon­zen­tra­tio­nen zwischen 5 und 15 ng/ml aufrechterhalten werden.

Bei den meisten Patienten kön­nen Dosis­an­pas­sun­gen auf der Grundlage ei­nes einfachen Dosisverhältnisses erfolgen: Neue Rapamune-Dosis = derzeitige Dosis x (Zielkon­zentration/derzeitige Kon­zen­tra­tion). Häufige Anpassungen der Rapamune-Dosis aufgrund von Nicht-Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Si­ro­li­mus kön­nen zu Über- oder Unterdosierung führen, da Si­ro­li­mus eine lange Halbwertszeit hat. Nachdem die Erhaltungsdosis für Rapamune eingestellt wurde, sollte die neue Dosis für die Erhaltungstherapie mindestens 7 bis 14 Tage lang fortgesetzt werden, vor ei­ner wei­te­ren Dosis­an­pas­sung unter Kon­zen­tra­tionsüberwachung. Sobald eine stabile Dosis erreicht ist, sollte mindestens alle 3 Monate ein therapeutisches Drugmonitoring erfolgen.

Daten aus kontrollierten Studien zur Be­handlung von S‑LAM über einen Zeitraum von mehr als ei­nem Jahr sind derzeit nicht verfügbar. Der Nutzen der Be­handlung sollte während ei­ner Langzeittherapie somit wiederholt bewertet werden.

Spezielle Populationen

Schwar­ze Patienten
Es liegen in begrenztem Umfang Informationen (überwiegend von Afro-Amerikanern) vor, wonach schwarze Nie­ren­trans­plan­tatempfänger hö­he­re Si­ro­li­mus-Dosen und hö­he­re Si­ro­li­mus-Talspiegel benötigen, damit die gleiche Wirk­samkeit wie bei nicht schwarzen Patienten erreicht wird. Die vorliegenden Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Si­ro­li­mus bei schwarzen Transplantatempfängern zu geben.

Ältere Patienten
Klinische Studien mit Rapamune Lö­sung zum Einnehmen schlossen keine aus­reichende Anzahl von Patienten im Alter von über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu kön­nen, ob diese anders re­agieren als jüngere Patienten (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Die Si­ro­li­mus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion vermindert sein (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wird empfohlen, die Erhaltungsdosis von Rapamune um et­wa die Hälfte zu reduzieren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Si­ro­li­mus-Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosis­an­pas­sung). Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.

Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung sollte aufgrund des verzögerten Erreichens ei­nes Steady State infolge der verlängerten Halbwertszeit das Monitoring alle 5 bis 7 Tage erfolgen, bis 3 aufeinanderfolgende Talspiegel nach ei­ner Dosis­an­pas­sung oder Initialdosis stabile Si­ro­li­mus-Kon­zen­tra­tio­nen anzeigen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Rapamune ist nur zum Einnehmen bestimmt.

Die Bioverfügbarkeit wurde nicht für Ta­blet­ten untersucht, nachdem sie zerdrückt, gekaut oder geteilt worden sind. Daher kann dieses Vorgehen nicht empfohlen werden.

Um die Variabilität zu minimieren, sollte Rapamune durchgängig entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Gra­pe­fruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es sollten nicht mehrere 0,5-mg-Ta­blet­ten als Ersatz für die 1-mg-Ta­blet­te oder anstelle anderer Stär­ken eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bei nierentransplantierten Patienten mit ei­nem hohen immunologischen Risiko wurde Rapamune nicht aus­reichend untersucht, daher wird die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei nierentransplantierten Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Si­ro­li­mus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich ana­phy­laktischer/ ana­phy­laktoider Reaktionen, Angio­ödemen, exfoliativer Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von Si­ro­li­mus in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimit­tel

Immunsuppressiva (nur bei nierentransplantierten Patienten)
Si­ro­li­mus wurde bisher in klinischen Studien zusammen mit folgenden Arzneimit­teln an­ge­wendet: Ta­cro­li­mus, Ci­clo­spo­rin, Aza­thi­oprin, My­co­phe­no­lat­mo­fe­til, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und zytotoxische Antikörper. Si­ro­li­mus wurde nicht ausführlich in Kombination mit anderen immunsuppressiven Sub­stan­zen untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rapamune und Ci­clo­spo­rin muss die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhten Serumkreatininspiegeln muss eine ange­mes­sene Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Sub­stan­zen, die bekanntermaßen eine schädigende Wirkung auf die Nierenfunktion haben.

Patienten, die mit Ci­clo­spo­rin und Rapamune länger als 3 Monate behandelt wurden, wiesen hö­he­re Serumkreatininspiegel und nied­ri­gere berechnete Raten der glomerulären Filtration auf als Patienten, die Ci­clo­spo­rin und Placebo oder Aza­thi­oprin erhielten. Patienten, bei denen Ci­clo­spo­rin erfolgreich abgesetzt wurde, wiesen im Vergleich zu Patienten, die weiterhin mit Ci­clo­spo­rin behandelt wurden, nied­ri­gere Serumkreatininspiegel und hö­he­re berechnete Raten der glomerulären Filtration sowie eine geringere Malignominzidenz auf. Die fortgesetzte gleichzeitige Anwendung von Ci­clo­spo­rin und Rapamune zur Erhaltungstherapie kann nicht empfohlen werden.

Aufgrund von Daten aus späteren klinischen Studien wird bei nierentransplantierten De-novo-Patienten die Anwendung von Rapamune, My­co­phe­no­lat­mo­fe­til und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den in Kombination mit IL-2-Rezeptor-Antikörper (IL2R Ab)-Induktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Eine regelmäßige quantitative Kontrolle der Pro­te­inausscheidung im Urin wird empfohlen. In ei­ner Studie zur Bewertung ei­ner Umstellung von Calcineurin-In­hi­bi­toren auf Rapamune bei nierentransplantierten Patienten in der Erhaltungstherapie wurde im Allgemeinen nach 6 bis 24 Monaten der Umstellung auf Rapamune eine erhöhte Ausscheidung von Pro­te­in im Urin be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1). Ein neu aufgetretenes nephrotisches Syn­drom wurde in der Studie bei 2 % der Patienten festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Auf Ba­sis der Informationen aus ei­ner offenen, ran­do­mi­sier­ten Studie war die Umstellung von dem Calcineurin-In­hi­bi­tor Ta­cro­li­mus auf Rapamune bei der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten mit ei­nem ungünstigen Sicherheitsprofil ohne Nutzen hinsichtlich der Wirk­samkeit verbunden und kann daher nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Gabe von Rapamune mit ei­nem Calcineurin-In­hi­bi­tor kann das Risiko für Calcineurin-In­hi­bi­tor-induziertes hämolytisch-urämisches Syn­drom/ thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/ thrombotische Mikroangiopathie (HUS/ TTP/ TMA) erhöhen.

HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer
In klinischen Studien zeigte die gleichzeitige Anwendung von Rapamune mit HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern und/ oder Fibraten eine gute Verträglichkeit. Während der Rapamune-Be­handlung mit oder ohne Ci­clo­spo­rin A sollten Patienten auf erhöhte Lipidwerte hin überwacht und Patienten, die einen HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­tor und/ oder ein Fibrat erhalten, bezüglich der möglichen Entwicklung ei­ner Rhabdomyolyse und anderer Nebenwirkungen, wie in der ent­sprechenden Zusammenfassung der Merkmale dieser Arzneimit­tel (Fachinformation) beschrieben, überwacht werden.

Cytochrom-P450-Isoenzyme und P-Glykoprotein
Die gleichzeitige Anwendung von Si­ro­li­mus mit starken In­hi­bi­toren von CYP3A4 und/oder der Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (P-gp) (wie Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol, Itra­cona­zol, Teli­thro­my­cin oder Clari­thro­mycin) kann zu ei­ner Erhöhung der Si­ro­li­mus-Blutspiegel führen und wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung mit starken Induktoren von CYP3A4 und/oder P-gp (wie Rifampicin, Rifabutin) wird nicht empfohlen.

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Induktoren oder In­hi­bi­toren von CYP3A4 und/oder P-gp unumgänglich ist, wird empfohlen, die Talspiegel von Si­ro­li­mus im Vollblut und den klinischen Zustand des Patienten während der gleichzeitigen Anwendung dieser Wirkstoffe mit Si­ro­li­mus und nach deren Absetzen zu kontrollieren. Möglicherweise ist eine Anpassung der Si­ro­li­mus-Dosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Angioödem
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Rapamune und ACE-Hem­mern (In­hi­bi­toren des Angiotensin-Converting-Enzyms) führte zu angioneurotischen Ödemen. Erhöhte Si­ro­li­mus-Spiegel, zum Beispiel aufgrund ei­ner Wechselwirkung mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren (mit/ohne be­glei­ten­de Gabe von ACE-Hem­mern), kön­nen ebenfalls verstärkt zu ei­nem Angioödem führen (siehe Abschnitt 4.5). In einigen Fällen bildete sich das Angioödem nach dem Absetzen oder ei­ner Dosisreduktion von Rapamune zurück.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Si­ro­li­mus mit ACE-Hem­mern wurden bei nierentransplantierten Patienten erhöhte biopsiegesicherte, aku­te Abstoßungsraten (BCAR) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1). Patienten, die Si­ro­li­mus erhalten, sollten engmaschig überwacht werden, falls sie gleichzeitig ACE-Hem­mer einnehmen.

Impfung
Immunsuppressiva kön­nen die Impfantwort beeinflussen. Während ei­ner Be­handlung mit Immunsuppressiva, wie z. B. Rapamune, kann eine Impfung weni­ger wirksam sein. Der Gebrauch von Le­bend­impf­stof­fen sollte während ei­ner Be­handlung mit Rapamune vermieden werden.

Maligne Er­krankungen

Eine erhöhte Infektanfälligkeit sowie die Möglichkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln, kön­nen aus der Immunsuppression resultieren (siehe Abschnitt 4.8). Wie bei Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für Hautkrebs üblich, sollte die Exposition ge­genüber Sonnenlicht und ultravioletter (UV-) Strahlung durch das Tragen schützender Kleidung und das Benutzen von Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfak­tor begrenzt werden.

Infektionen

Eine übermäßige Suppression des Immunsystems kann ebenfalls die Anfälligkeit für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (bakterielle, fungale, virale und Protozoen-Infektionen), tödliche Infektionen und Sepsis erhöhen.

Zu diesen Er­krankungen bei nierentransplantierten Patienten zählen die BK-Vi­rus-Nephropathie und die JC-Vi­rus-assoziierte, progressiv multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML). Diese Infektionen gehen oft mit ei­ner hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung einher und kön­nen schwere oder le­tale Verläufe annehmen, welche die Ärzte bei der Differenzialdiagnostik von immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen berücksichtigen sollten.

Fälle ei­ner Pneumocystis-carinii-Pneumonie sind bei nierentransplantierten Patienten, die keine antimikrobielle Prophylaxe erhielten, be­ob­ach­tet worden. Deshalb sollte während der ersten 12 Monate nach Transplantation eine antimikrobielle Prophylaxe ge­gen Pneumocystis-carinii-Pneumonie an­ge­wendet werden.

Es wird eine Zytome­galievirus (CMV)-Prophylaxe über einen Zeitraum von 3 Monaten nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation empfohlen, insbesondere für Patienten mit erhöhtem Risiko für eine CMV-Er­krankung.

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Si­ro­li­mus-Talspiegel im Vollblut empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wird eine Reduzierung der Erhaltungsdosis um die Hälfte aufgrund ei­ner verminderten Clearance empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Da die Halbwertszeit bei diesen Patienten verlängert ist, sollte ein therapeutisches Drugmonitoring nach ei­ner Initialdosis oder ei­ner Änderung der Dosis über einen verlängerten Zeitraum erfolgen, bis stabile Kon­zen­tra­tio­nen erreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Lungen- und lebertransplantierte Populationen

Bei leber- oder lungentransplantierten Patienten sind die Sicherheit und Wirk­samkeit von Rapamune als immunsuppressive Therapie nicht nachgewiesen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.

In zwei klinischen Studien mit De-novo-Empfängern von Le­ber­trans­plan­taten war die Anwendung von Si­ro­li­mus zusammen mit Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus mit ei­ner Zunahme an Le­berarterienthrombosen in Zusammenhang gebracht worden. Diese führten häufig zu Transplantatverlust oder Tod.

In ei­ner klinischen Studie mit lebertransplantierten Patienten, die 6 bis 144 Monate nach Le­ber­trans­plan­tation randomisiert entweder von ei­nem Calcineurin-In­hi­bi­tor (CNI)-basierten auf ein Si­ro­li­mus-basiertes Regime umgestellt oder weiterhin mit CNI behandelt wurden, konnte keine Überlegenheit hinsichtlich der Baseline-adjustierten glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach 12 Monaten (‑4,45 ml/min bzw. ‑3,07 ml/min) gezeigt werden. Die Studie konnte ebenfalls keine Nicht-Unterlegenheit der auf Si­ro­li­mus konvertierten Grup­pe ge­genüber der Grup­pe mit kontinuierlicher CNI-Gabe bezüglich der kombinierten Rate an Transplantatverlusten, fehlenden Überlebensdaten oder Tod zeigen. Die Todesfallrate war in der Si­ro­li­mus-konvertierten Grup­pe höher als in der Grup­pe, die kontinuierlich CNI erhielt, wobei sich die Raten nicht signifikant unterschieden. Die Raten der vorzeitigen Studienabbrüche, der Nebenwirkungen insgesamt (insbesondere Infektionen) und der bioptisch bestätigten aku­ten Le­ber­trans­plan­tat-Abstoßungsreaktionen nach 12 Monaten waren alle in der auf Si­ro­li­mus umgestellten Grup­pe signifikant höher als in der kontinuierlich mit CNI behandelten Grup­pe.

Nach Gabe von Rapamune als Teil ei­nes immunsuppressiven Therapieregimes wurde bei lungentransplantierten De-novo-Patienten über Fälle von bronchialer Anastomoseninsuffizienz berichtet, meistens mit le­talem Ausgang.

Systemische Auswirkungen

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte oder verzögerte Wundheilung berichtet, einschließlich Lymphozele bei nierentransplantierten Patienten und Wunddehiszenz. Basierend auf Daten aus der me­di­zi­ni­schen Literatur kön­nen Patienten mit ei­nem Body-Mass-Index (BMI) von mehr als 30 kg/m² ei­nem hö­he­ren Risiko für Wund­hei­lungs­störungen unterliegen.

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüs­sig­keitsansammlungen, einschließlich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

Die Anwendung von Rapamune war mit ei­nem Anstieg der Serumcholesterin- und -triglyceridspiegel verbunden, die behandlungsbedürftig sein kön­nen. Patienten, die Rapamune erhalten, sollten mit­tels Labortests auf Hyper­lipid­ämie hin überwacht werden. Falls eine Hyper­lipid­ämie festgestellt wird, sollten Maßnahmen ergriffen werden, wie z. B. Ernährungsumstellung, körperliche Betätigung und die Anwendung von lipidsenkenden Sub­stan­zen. Risiken und Nutzen müssen bei Patienten mit be­ste­hen­der Hyper­lipid­ämie sorgfältig abgewogen werden, bevor ein immunsuppressives Regime mit Rapamune begonnen wird. Ebenso muss bei Patienten mit schwerer refraktärer Hyper­lipid­ämie das Risiko-Nutzen-Verhältnis ei­ner fortgesetzten Rapamune-Therapie neu überdacht werden.

Sucro­se und Lac­to­se

Sucro­se
Patienten mit ei­ner seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder Saccharase-Iso­maltase-Mangel sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Lac­to­se
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Si­ro­li­mus wird in beträchtlichem Umfang durch das CYP3A4-Isoenzym in der Darmwand und der Le­ber metabolisiert. Si­ro­li­mus ist darüber hinaus ein Substrat für die im Dünndarm lokalisierte Multisubstanz-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb kann die Resorption und die darauf folgende Elimination von Si­ro­li­mus von Sub­stan­zen beeinflusst werden, die auf diese Pro­te­ine einwirken. CYP3A4-In­hi­bi­toren (wie Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol, Itra­cona­zol, Teli­thro­my­cin oder Clari­thro­mycin) verringern den Si­ro­li­mus-Metabolismus und erhöhen die Si­ro­li­mus-Spiegel. CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin oder Rifabutin) erhöhen den Si­ro­li­mus-Metabolismus und senken die Si­ro­li­mus-Spiegel. Es wird nicht empfohlen, Si­ro­li­mus gleichzeitig mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren oder -Induktoren zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin (CYP3A4-Induktor)

Nach ei­ner Einzeldosis von 10 mg Rapamune Lö­sung zum Einnehmen führte die Ver­ab­rei­chung mehre­rer Dosen von Rifampicin zu ei­ner Ernied­rigung der Si­ro­li­mus-Vollblutkon­zentration. Rifampicin steigerte die Si­ro­li­mus-Clearance ca. um das 5,5-Fache und verminderte AUC und C_max um et­wa 82 % bzw. 71 %. Die gleichzeitige Gabe von Si­ro­li­mus und Rifampicin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ke­to­con­azol (CYP3A4-In­hi­bi­tor)

Die wiederholte Gabe von Ke­to­con­azol beeinflusste signifikant die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption sowie die Si­ro­li­mus-Exposition von Rapamune Lö­sung zum Einnehmen. Dies zeigen die Erhöhungen der Si­ro­li­mus-C_max-, -t_max- und -AUC-Werte auf das 4,4-Fache, 1,4-Fache bzw. 10,9-Fache. Die gleichzeitige Gabe von Si­ro­li­mus und Ke­to­con­azol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Vo­ri­co­na­zol (CYP3A4-In­hi­bi­tor)

Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Si­ro­li­mus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Vo­ri­co­na­zol (400 mg alle 12 Stunden für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 Stunden für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die Si­ro­li­mus-Werte für C_max und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Die gleichzeitige Gabe von Si­ro­li­mus und Vo­ri­co­na­zol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Dil­tia­zem (CYP3A4-In­hi­bi­tor)

Die gleichzeitige orale Gabe von 10 mg Rapamune Lö­sung zum Einnehmen und 120 mg Dil­tia­zem beeinflusste signifikant die Bioverfügbarkeit von Si­ro­li­mus. Die Si­ro­li­mus-C_max-, -t_max- und -AUC-Werte waren um das 1,4-Fache, 1,3-Fache bzw. 1,6-Fache erhöht. Si­ro­li­mus hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dil­tia­zem oder seinen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desme­thyldiltiazem. Wird Dil­tia­zem an­ge­wendet, sollten die Si­ro­li­mus-Blutspiegel überwacht werden; evtl. ist eine Dosis­an­pas­sung notwendig.

Ve­ra­pa­mil (CYP3A4-In­hi­bi­tor)

Die wiederholte Gabe von Ve­ra­pa­mil und Si­ro­li­mus Lö­sung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimit­tel signifikant. Die Vollblut-Si­ro­li­mus-C_max, -t_max und -AUC waren um das 2,3-Fache, 1,1-Fache bzw. 2,2-Fache erhöht. Die Plasma-S (-)-Ve­ra­pa­mil-C_max- und -AUC-Werte waren beide um das 1,5-Fache erhöht und der t_max-Wert um 24 % vermindert. Die Si­ro­li­mus-Spiegel sollten überwacht werden, und eine ange­mes­sene Dosisreduktion beider Arzneimit­tel sollte erwogen werden.

Ery­thro­my­cin (CYP3A4-In­hi­bi­tor)

Die wiederholte Gabe von Ery­thro­my­cin und Si­ro­li­mus Lö­sung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimit­tel signifikant. Die Vollblut-Si­ro­li­mus-C_max, -t_max und -AUC waren um das 4,4-, 1,4- bzw. 4,2-Fache erhöht. Die C_max-, t_max- und AUC-Werte von Ery­thro­my­cin-Base im Plasma waren um das 1,6-, 1,3- bzw. 1,7-Fache erhöht. Die Si­ro­li­mus-Spiegel sollten überwacht werden, und eine ange­mes­sene Dosisreduktion beider Arzneimit­tel sollte erwogen werden.

Ci­clo­spo­rin (CYP3A4-Substrat)

Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Si­ro­li­mus wurden durch Ci­clo­spo­rin A (CsA) signifikant erhöht. Die Gabe von Si­ro­li­mus (5 mg), die zusammen mit sowie 2 Stunden (5 mg) bzw. 4 Stunden (10 mg) nach CsA (300 mg) erfolgte, führte zu ei­ner Erhöhung der Si­ro­li­mus-AUC um ca. 183 %, 141 % bzw. 80 %. CsA bewirkte auch eine Erhöhung der C_max und t_max von Si­ro­li­mus. Wenn die Si­ro­li­mus-Gabe 2 Stunden vor der CsA-Ver­ab­rei­chung erfolgte, wurden C_max und AUC von Si­ro­li­mus nicht beeinflusst. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Si­ro­li­mus die Pharmakokinetik von Ci­clo­spo­rin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ci­clo­spo­rin oder in ei­nem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Es wird empfohlen, Rapamune 4 Stunden nach Ci­clo­spo­rin (Mikroemulsion) einzunehmen.

Cannabidiol (P-gp-In­hi­bi­tor)

Es liegen Berichte über erhöhte Si­ro­li­mus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung mit Cannabidiol vor. In ei­ner Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol mit ei­nem anderen oral verabreichten mTOR-In­hi­bi­tor aufgrund der Hemmung des in­tes­ti­nalen P-gp-Effluxes durch Cannabidiol zu ei­nem Anstieg der Exposition ge­genüber dem mTOR-In­hi­bi­tor um et­wa das 2,5-Fache (sowohl in Bezug auf C_max als auch auf AUC). Eine gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol und Rapamune sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung auf Nebenwirkungen erfolgen. Die Si­ro­li­mus-Blutspiegel sind zu überwachen und die Dosis ist bei Bedarf anzupassen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Orale Kon­tra­zep­ti­va

Zwischen Rapamune Lö­sung zum Einnehmen und 0,3 mg Norgestrel/0,03 mg Ethinyl­es­tra­diol wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion be­ob­ach­tet. Obwohl die Ergebnisse ei­ner Interaktionsstudie mit ei­ner Einmaldosis ei­nes oralen Kon­tra­zeptivums auf das Fehlen ei­ner pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Ba­sis dieser Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden, dass sich während ei­ner Langzeitbehandlung mit Rapamune möglicherweise die pharmakokinetischen Eigenschaften ändern, die dann unter Umständen die Wirk­samkeit von oralen Kon­tra­zep­ti­va beeinträchtigen.

Andere mögliche Wechselwirkungen

In­hi­bi­toren von CYP3A4 kön­nen den Si­ro­li­mus-Metabolismus verringern und die Si­ro­li­mus-Blutspiegel erhöhen. Solche In­hi­bi­toren umfassen bestimmte Antimykotika (z. B. Clo­tri­ma­zol, Flu­cona­zol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol), bestimmte Antibiotika (z. B. Troleandomycin, Teli­thro­my­cin, Clari­thro­mycin), bestimmte Pro­te­asehemmer (z. B. Ri­to­na­vir, Indinavir, Bo­ce­pre­vir, Te­la­pre­vir), Nicardipin, Bro­mo­crip­tin, Ci­me­ti­din, Danazol und Letermovir.

Induktoren von CYP3A4 kön­nen den Si­ro­li­mus-Metabolismus erhöhen und die Si­ro­li­mus-Blutspiegel senken (z. B. Jo­han­nis­kraut [Hy­pe­ri­cum per­fora­tum], Antikonvulsiva: Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin).

Obwohl Si­ro­li­mus in vitro das hu­mane mikrosomale Cytochrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 der Le­ber hemmt, ist nicht zu erwarten, dass der Wirkstoff die Ak­ti­vi­tät dieser Isoenzyme in vivo hemmt, da die für die Inhibition notwendigen Si­ro­li­mus-Kon­zen­tra­tio­nen wesentlich höher sind als diejenigen bei Patienten, die therapeutische Dosen von Rapamune erhalten. In­hi­bi­toren von P-gp kön­nen den Si­ro­li­mus-Efflux aus den Intestinalzellen senken und die Si­ro­li­mus-Blutspiegel erhöhen.

Gra­pe­fruitsaft beeinflusst den CYP3A4-vermit­telten Metabolismus und sollte daher vermieden werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen kön­nen bei Prokinetika wie Cisaprid und Me­to­clo­pra­mid be­ob­ach­tet werden.

Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Si­ro­li­mus und irgendei­ner der folgenden Sub­stan­zen be­ob­ach­tet: Aci­clo­vir, Ator­va­sta­tin, Di­go­xin, Gli­ben­cla­mid, Me­thyl­pred­ni­so­lon, Ni­fe­di­pin, Pred­ni­so­lon und Tri­me­tho­prim/ Sul­fa­meth­oxa­zol.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Während der Rapamune-Therapie sowie für 12 Wochen nach der Be­handlung muss eine zuverlässige Verhütungsmethode an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur sehr begrenzt Daten zur Anwendung von Si­ro­li­mus bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Rapamune darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Während der Rapamune-Therapie sowie für 12 Wochen nach der Be­handlung muss eine zuverlässige Verhütungsmethode an­ge­wendet werden.

Stillzeit

Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Si­ro­li­mus wird Radioaktivität in die Milch von lak­tie­ren­den Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Si­ro­li­mus beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des möglichen Auftretens von Nebenwirkungen durch Si­ro­li­mus bei gestillten Kindern sollte das Stillen während der Be­handlung mit Rapamune unterbrochen werden.

Fertilität

Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Ver­än­de­run­gen im Spermiogramm be­ob­ach­tet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).

Rapamune hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Nebenwirkungen bei Anwendung zur Prophylaxe der Organabstoßung bei Nie­ren­trans­plan­tation

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (treten bei > 10 % der Patienten auf) sind Throm­bo­zyto­pe­nie, Anämie, Fieber, Hypertonie, Hypokaliämie, Hypophos­phatämie, Harn­wegs­in­fek­tio­nen, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Bauchschmerzen, Lymphozele, periphere Ödeme, Ar­thral­gie, Akne, Diarrhoe, Schmerz, Verstopfung, Übelkeit, Kopf­schmerz, erhöhtes Serumkreatinin und erhöhte Lactatde­hy­dro­ge­nase (LDH) im Blut.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann mit ansteigendem Si­ro­li­mus-Talspiegel zunehmen.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Innerhalb der Sys­tem­or­gan­klas­sen sind die Nebenwirkungen unter den Überschriften für die Häufigkeitsangabe (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion zu erwarteten ist) aufgelistet. Dabei werden folgende Kategorien verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Mehrheit der Patienten wurde im Rahmen ei­ner immunsuppressiven Be­handlung mit Rapamune in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt.

*siehe Abschnitt unten.

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Die Immunsuppression erhöht die Anfälligkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über Fälle von BK-Vi­rus-Nephropathie sowie Fälle von JC-Vi­rus-assoziierter progressiv multifokaler Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML) bei Patienten, die mit Immunsuppressiva einschließlich Rapamune behandelt wurden, berichtet.

Über Le­berschädigungen wurde berichtet. Das Risiko hierfür kann mit ansteigendem Si­ro­li­mus-Talspiegel zunehmen. In seltenen Fällen wurde von tödlich verlaufenden Le­bernekrosen berichtet, die mit erhöhten Si­ro­li­mus-Talspiegeln einhergingen.

Bei Patienten unter immunsuppressiver Be­handlung mit Rapamune sind Fälle interstitieller Lungenerkrankung aufgetreten (einschließlich Pneumonitis und selten BOOP [bronchiolitis obliterans or­ganising pneumonia] sowie pulmonale Fibrose), einige mit tödlichem Ausgang, wobei eine infektiöse Genese ausgeschlossen wurde. In einigen Fällen heilte die interstitielle Lungenerkrankung nach Absetzen oder Dosisreduktion von Rapamune aus. Das Risiko für dieses Er­krankungsbild ist möglicherweise mit steigenden Si­ro­li­mus-Talspiegeln erhöht.

Über Wundheilungsstörungen einschließlich Fasziendehiszenz, Narbenhernie und Anastomoseninsuffizienz (beispielsweise im Bereich der Wunde, der Gefäße, der Luftwege, der Ureter und der Gallenwege) nach Transplantationsoperationen wurde berichtet.

Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogramm be­ob­ach­tet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Si­ro­li­mus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.

Die gleichzeitige Gabe von Si­ro­li­mus mit ei­nem Calcineurin-In­hi­bi­tor kann das Risiko für Calcineurin-In­hi­bi­tor-induziertes HUS/ TTP/ TMA erhöhen.

Über fokal-segmentale Glomerulosklerose wurde berichtet.

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde ferner über Flüssigkeitsansammlungen, einschließlich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

In ei­ner Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirk­samkeit bei Umstellung von Calcineurin-In­hi­bi­toren auf Si­ro­li­mus (Zielspiegel: 12 bis 20 ng/ml) in der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten wurde der Einschluss in die Studie in der Subgruppe von Patienten (n = 90) gestoppt, deren glomeruläre Filtrationsrate einen Ausgangswert von weni­ger als 40 ml/min aufwies (siehe Abschnitt 5.1). Im Si­ro­li­mus-Be­handlungsarm (n = 60; durchschnittliche Zeit nach Transplantation: 36 Monate) bestand eine höhere Rate schwerwiegender Nebenwirkungen einschließlich Pneumonie, aku­ter Abstoßung, Transplantatverlust und Tod.

Es wurde über Ovarialzysten und Mens­tru­a­tionsstörungen (einschließlich Amenorrhoe und Me­nor­rha­gie) berichtet. Patientinnen mit symptomatischen Ovarialzysten sollten zur wei­te­ren Untersuchung überwiesen werden. Die Inzidenz von Ovarialzysten kann bei prämenopausalen Frauen höher als bei postmenopausalen Frauen sein. In einigen Fällen bildeten sich die Ovarialzysten und die Mens­tru­a­tionsstörungen nach Absetzen von Rapamune zurück.

Kinder und Jugendliche

Kontrollierte klinische Studien mit ei­ner Dosis, die vergleichbar ist mit derjenigen, welche ge­genwärtig zur Anwendung von Rapamune bei Erwachsenen angezeigt ist, wurden bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren) nicht durchgeführt.

Die Sicherheit wurde in ei­ner kontrollierten klinischen Studie untersucht, in die nierentransplantierte Patienten im Alter von unter 18 Jahren mit als hoch eingeschätztem immunologischen Risiko, definiert als Vorgeschichte mit ei­ner oder mehreren Episoden ei­ner aku­ten Abstoßung ei­nes allogenen Transplantats und/ oder dem Auftreten ei­ner chronischen Transplantatnephropathie in ei­nem Nierenbiopsat, aufgenommen wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Rapamune in Kombination mit Calcineurin-In­hi­bi­toren und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den war mit ei­nem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion, Serumlipidanomalien (einschließlich, aber nicht begrenzt auf erhöhte Serumtriglyceride und Gesamtcholesterin) sowie Harn­wegs­in­fek­tio­nen verbunden. Das untersuchte Be­handlungsschema (kontinuierliche Anwendung von Rapamune in Kombination mit ei­nem Calcineurin-In­hi­bi­tor) ist für erwachsene oder pädiatrische Patienten nicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.1).

In ei­ner wei­te­ren Studie mit nierentransplantierten Patienten im Alter von 20 Jahren und darunter, die dazu vorgesehen war, die Sicherheit ei­nes stufenweisen Absetzens von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (6 Monate nach Transplantation beginnend) aus ei­nem bei der Transplantation begonnenen immunsuppressiven Schema zu untersuchen, welches eine Immunsuppression mit Si­ro­li­mus sowie mit einen Calcineurin-In­hi­bi­tor in je­weils nicht re­du­zierter Dosis in Kombination mit ei­ner Ba­si­li­xi­mab-Induktion beinhaltete, wurde bei 274 eingeschlossenen Patienten berichtet, dass 19 (6,9 %) ein Post-Transplantations-Lymphom (PTLD) entwickelten. Von 89 vor Transplantation als Epstein-Barr-Vi­rus (EBV)-se­ronegativ bekannten Patienten wurde bei 13 (15,6 %) die Entwicklung ei­nes PTLD berichtet. Alle Patienten, die ein PTLD entwickelten, waren im Alter von unter 18 Jahren.

Es liegen nur unzureichende Er­fahrungen für eine Empfehlung zur Anwendung von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen bei Patienten mit S‑LAM

Die Sicherheit wurde in ei­ner kontrollierten Studie an 89 Patienten mit LAM bewertet, davon 81 Patienten mit S‑LAM von denen 42 mit Rapamune behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die bei Patienten mit S‑LAM be­ob­ach­teten Nebenwirkungen stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil des Arzneimit­tels für die Indikation Prophylaxe der Organabstoßung nach Nie­ren­trans­plan­tation überein. Hinzu kam die Nebenwirkung Gewichtsabnahme, die in der Studie mit höherer Inzidenz unter Rapamune im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet wurde (häufig, 9,5 %, vs. häufig, 2,6 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Zurzeit gibt es nur be­schränkte Er­fahrungen zur Überdosierung. Bei ei­nem Patienten trat nach versehentlicher Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vor­hof­flim­mern auf. Im Allgemeinen ent­sprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt 4.8 aufgeführt sind. Allgemeine notfallme­di­zinische Maßnahmen sollten bei jedem Fall von Überdosierung eingeleitet werden. Aufgrund der geringen Was­serlöslichkeit von Rapamune und der hohen Bindung an Ery­thro­zy­ten und Plas­ma­pro­tein ist anzunehmen, dass Rapamune nicht in nennenswertem Ausmaß dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AH01.

Si­ro­li­mus hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste T‑Zell-Aktivierung, indem es die calciumabhängige und die calciumunabhängige in­tra­zelluläre Signaltransduktion blo­ckiert. Studien zeigten, dass seine Wirkungen durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der anders ist als der von Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus und anderen immunsuppressiven Sub­stan­zen. Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass Si­ro­li­mus an das spezifische zytosolische Pro­te­in FKPB‑12 bindet und dass der FKPB‑12-Si­ro­li­mus-Kom­plex die Aktivierung des mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), ei­ner es­sen­zi­el­len Kinase für den Ablauf des Zellzyklus, hemmt. Die Hemmung von mTOR führt zu ei­ner Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden. Das Nettoergebnis be­steht in der zur Immunsuppression führenden Hemmung der Lym­pho­zy­tenaktivierung.

Bei Tieren hat Si­ro­li­mus eine direkte Wirkung auf die T- und B‑Zell-Aktivierung, wodurch immunologisch vermit­telte Reaktionen, wie z. B. die Abstoßung ei­nes allogenen Transplantats, unterdrückt werden.

Bei LAM kommt es zu ei­ner überschießenden Wucherung glatter Muskelzellen im Lungengewebe, die inaktivierende Mutationen des Gens für die tuberöse Sklerose (TSC, Tu­berous Sclerosis Com­plex) tragen (sogenannte LAM-Zel­len). Durch den Funktionsverlust des TSC-Gens wird die mTOR-Signalkaskade ak­ti­viert, mit nachfol­gen­der Zellproliferation und Freisetzung lymphangiogener Wachstumsfak­toren. Si­ro­li­mus hemmt die ak­ti­vierte mTOR-Signalkaskade und somit die Proliferation von LAM-Zel­len.

Klinische Studien

Prophylaxe der Organabstoßung

Patienten mit ei­nem geringen bis mäßig erhöhten immunologischen Risiko wurden in Phase‑III-Studien untersucht, in denen Ci­clo­spo­rin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde und die nierentransplantierte Patienten mit Transplantaten von hirntoten Spendern oder von Lebendspendern einschlossen. Des Weiteren wurden re‑transplantierte Empfänger eingeschlossen, deren vorheriges Transplantat mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatte. Ci­clo­spo­rin wurde nicht abgesetzt: bei Patienten, die aku­te Abstoßungsreaktionen vom Banff-Grad 3 entwickelten, die dialysepflichtig waren, einen Serumkreatinin-Wert über 400 μmol/l oder eine nicht adäquate Nierenfunktion aufwiesen, um den Ci­clo­spo­rin-Entzug zu unterstützen. Patienten mit ei­nem hohen immunologischen Risiko für einen Transplantatverlust wurden nicht in aus­rei­chen­der Zahl in Rapamune-Studien untersucht, in denen Ci­clo­spo­rin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde; daher kann bei solchen Patienten dieses Be­handlungsschema nicht empfohlen werden.

Nach 12, 24 und 36 Monaten war das Transplantat- und Patientenüberleben in beiden Grup­pen vergleichbar. Nach 48 Monaten ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied beim Transplantatüberleben zugunsten der Be­handlungsgruppe, in der Rapamune nach Absetzen von Ci­clo­spo­rin verabreicht wurde, im Vergleich zu derjenigen Grup­pe, in der Rapamune mit Ci­clo­spo­rin an­ge­wendet wurde (einschließlich und ausschließlich derer, die nicht nachverfolgt werden konnten). Eine signifikant hö­he­re biopsiebestätigte Abstoßungsrate in der Ci­clo­spo­rin-Eliminierungsgruppe im Vergleich zu der mit Ci­clo­spo­rin weiterbehandelten Grup­pe (9,8 % vs. 4,2 %) wurde in der Zeit bis 12 Monate nach Ran­do­mi­sie­rung festgestellt. Danach war der Unterschied in beiden Grup­pen nicht signifikant.

Die durchschnittliche berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) war nach 12, 24, 36, 48 und 60 Monaten signifikant höher bei Patienten, die nach Absetzen von Ci­clo­spo­rin Rapamune erhielten, als bei denen, die Rapamune zusammen mit Ci­clo­spo­rin erhielten. Aufgrund der Auswertung der Daten nach 36 Monaten und darüber hinaus, die einen zunehmenden Unterschied beim Transplantatüberleben und der Nierenfunktion sowie einen signifikant nied­ri­geren Blutdruck in der Ci­clo­spo­rin-Eliminierungsgruppe ergaben, wurde entschieden, die Be­handlungsgruppe, in der Rapamune mit Ci­clo­spo­rin verabreicht wurde, nicht weiterzuführen. Nach 60 Monaten war das Auftreten von malignen Er­krankungen, die nicht die Haut betrafen, in der Patientengruppe, die weiterhin Ci­clo­spo­rin erhielt, signifikant höher im Vergleich zu der, in der Ci­clo­spo­rin abgesetzt wurde (8,4 % vs. 3,8 %). Die durchschnittliche Zeit bis zum ersten Auftreten von Hautkarzinomen war signifikant verlängert.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner Umstellung von Calcineurin-In­hi­bi­toren auf Rapamune in der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten (6 bis 120 Monate nach Transplantation) wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, kontrollierten Studie bewertet, wobei eine Stratifizierung nach der berechneten GFR bei Studienbeginn erfolgte (20 bis 40 ml/min vs. über 40 ml/min). Die gleichzeitig verabreichten Immunsuppressiva schlossen My­co­phe­no­lat­mo­fe­til, Aza­thi­oprin und Kor­ti­ko­ste­ro­i­de mit ein. Der Einschluss von Patienten in die Subgruppe mit ei­ner berechneten Ausgangs‑GFR von weni­ger als 40 ml/min wurde aufgrund des Ungleichgewichts bei sicherheitsrelevanten Er­eignissen gestoppt (siehe Abschnitt 4.8).

In der Patientengruppe mit ei­ner berechneten Ausgangs‑GFR von mehr als 40 ml/min ergab sich insgesamt keine Verbesserung der Nierenfunktion. Die Raten der aku­ten Abstoßung, des Transplantatverlusts und der Todesfälle waren nach 1 bzw. 2 Jahren vergleichbar. Die behandlungsbedingten Nebenwirkungen traten häufiger innerhalb der ersten 6 Monate nach ei­ner Umstellung auf Rapamune auf. In der Subgruppe von Patienten mit berechneter Ausgangs‑GFR von mehr als 40 ml/min waren die durchschnittlichen und medianen Pro­te­inwerte im Urin im Verhältnis zum Krea­tinin nach 24 Monaten signifikant höher bei den Patienten, die auf Rapamune umgestellt wurden, als bei den Patienten, die weiterhin Calcineurin-In­hi­bi­toren erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Fälle von neu aufgetretenem nephrotischen Syn­drom wurden ebenfalls gemeldet (siehe Abschnitt 4.8).

Nach 2 Jahren war die Rate der nicht melanomartigen malignen Haut­er­kran­kungen in der Patientengruppe, die auf Rapamune umgestellt wurde, im Vergleich zu der, die weiterhin Calcineurin-In­hi­bi­toren erhielt, signifikant geringer (1,8 % bzw. 6,9 %). In der Subgruppe von Patienten mit ei­nem Ausgangswert der GFR von mehr als 40 ml/min und ei­ner normalen Pro­te­inausscheidung im Urin war die berechnete GFR nach 1 bzw. 2 Jahren bei denjenigen Patienten höher, die auf Rapamune umgestellt wurden, als bei den ent­sprechenden Patienten, die weiterhin Calcineurin-In­hi­bi­toren in der Erhaltungstherapie erhielten. Die Raten der aku­ten Abstoßung, des Transplantatverlusts und der Todesfälle waren vergleichbar, wobei jedoch die Pro­te­inausscheidung im Urin in der Subgruppe von Patienten, die Rapamune erhielten, erhöht war.

In ei­ner offenen, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Vergleichsstudie, in der nierentransplantierte Patienten entweder 3 bis 5 Monate nach der Transplantation von Ta­cro­li­mus auf Si­ro­li­mus umgestellt oder weiter mit Ta­cro­li­mus behandelt wurden, war nach 2 Jahren kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Nierenfunktion feststellbar. In der auf Si­ro­li­mus umgestellten Grup­pe kam es im Vergleich zur Ta­cro­li­mus-Grup­pe zu mehr unerwünschten Er­eignissen (99,2 % vs. 91,1 %, p = 0,002*) und mehr Be­handlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Er­eignisse (26,7 % vs. 4,1 %, p < 0,001*). Die Inzidenz biopsiebestätigter aku­ter Abstoßungsreaktionen war bei Patienten in der Si­ro­li­mus-Grup­pe (11, 8,4 %) nach 2 Jahren höher (p = 0,020*) als in der Ta­cro­li­mus-Grup­pe (2, 1,6 %). Die meisten Abstoßungsreaktionen in der Si­ro­li­mus-Grup­pe waren leichtgradig (8 von 9 [89 %] T-Zell-vermit­telte BCAR, 2 von 4 [50 %] Antikörper-vermit­telte BCAR). Patienten mit sowohl Antikörper- als auch T‑Zell-vermit­telter Abstoßungsreaktion in derselben Biopsieprobe wurden für beide Kategorien gezählt. Bei den auf Si­ro­li­mus umgestellten Patienten wurde häufiger neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (18,3 % vs. 5,6 %, p = 0,025*), definiert als ≥ 30 Tage kontinuierliche oder mindestens 25 Tage ununterbrochene (ohne Pause) Verwendung beliebiger Antidiabetika nach der Ran­do­mi­sie­rung sowie Nüchternglukose ≥ 126 mg/dl oder Nicht-Nüchternglukose ≥ 200 mg/dl nach der Ran­do­mi­sie­rung. In der Si­ro­li­mus-Grup­pe kam es seltener zu Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nomen der Haut (0 % vs. 4,9 %). *Hinweis: die p‑Werte wurden für Mehrfachtests nicht kontrolliert.

In zwei multizentrischen klinischen Studien wiesen nierentransplantierte De‑novo-Patienten, die mit Si­ro­li­mus, My­co­phe­no­lat­mo­fe­til (MMF), Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und ei­nem IL‑2-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden, eine signifikant hö­he­re aku­te Abstoßungsrate und eine zahlenmäßig hö­he­re Todesrate im Vergleich zu den Patienten auf, die mit ei­nem Calcineurin-In­hi­bi­tor, MMF, Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und ei­nem IL‑2-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Die Nierenfunktion war in den De‑novo-Si­ro­li­mus-Be­handlungsarmen ohne Calcineurin-In­hi­bi­tor nicht besser. In ei­ner der Studien wurde ein verkürztes Dosierungsschema von Daclizumab an­ge­wendet.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten verglei­chenden Untersuchung von Ra­mi­pril versus Placebo hinsichtlich der Prävention von Pro­te­in­urie bei nierentransplantierten Patienten, die von Calcineurin-In­hi­bi­toren auf Si­ro­li­mus umgestellt wurden, wurde im Verlauf von 52 Wochen ein Unterschied in der Anzahl der Patienten mit BCAR be­ob­ach­tet [13 (9,5 %) bzw. 5 (3,2 %); p = 0,073]. Patienten, die zunächst mit Ra­mi­pril 10 mg behandelt wurden, hatten eine hö­he­re BCAR‑Rate (15 %) als Patienten, die zunächst mit Ra­mi­pril 5 mg (5 %) behandelt wurden. Die meisten Abstoßungsreaktionen traten in den ersten 6 Monaten nach der Umstellung auf und wiesen einen geringen Schweregrad auf; während der Studie wurden keine Transplantatverluste berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit sporadischer Lymphangioleiomyomatose (S‑LAM)

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Rapamune zur Be­handlung von S‑LAM wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen, kontrollierten Studie untersucht, in der Rapamune (Dosis­an­pas­sung auf 5 bis 15 ng/ml) über einen 12‑monatigen Be­handlungszeitraum mit Placebo verglichen wurde, gefolgt von ei­ner 12‑monatigen Beobachtungsphase bei Patienten mit TSC‑LAM oder S‑LAM. In 13 Prüfzentren in den USA, Kanada und Japan wurden 89 Patienten in die Studie aufgenommen, davon 81 Patienten mit S‑LAM. Von den Patienten mit S‑LAM wurden 39 auf Placebo und 42 auf Rapamune randomisiert. Wichtigstes Einschlusskriterium war eine Ein­se­kun­den­ka­pa­zi­tät (FEV₁, forced expiratory volume in 1 second) nach Bronchodilatation von ≤ 70 % des Sollwerts während des Baseline-Termins. In die Studie aufgenommene Patienten mit S‑LAM wiesen eine mäßig fortgeschrittene Lungenerkrankung auf, mit ei­ner FEV₁ zu Baseline von 49,2 ± 13,6 % (Mittelwert ± SD) des Sollwerts. Primärer Endpunkt der Studie war der Unterschied zwischen den Grup­pen in Bezug auf die Rate der FEV₁‑Veränderung (Steigung der Kurve). Während der Be­handlungsphase bei Patienten mit S‑LAM betrug die Steigung für die FEV₁ (Mittelwert ± SE) in der Placebo-Grup­pe ‑12 ± 2 ml pro Monat und in der Rapamune-Grup­pe 0,3 ± 2 ml pro Monat (p < 0,001). Die absolute Differenz zwischen den Grup­pen in Bezug auf die mittlere Veränderung der FEV₁ während der Be­handlungsphase betrug 152 ml bzw. et­wa 11 % der mittleren FEV₁ bei der Aufnahme in die Studie.

Im Vergleich zur Placebo-Grup­pe gab es in der Si­ro­li­mus-Grup­pe bei Patienten mit S‑LAM eine Verbesserung von Baseline bis Monat 12 in Bezug auf die Messwerte für die for­cier­te Vitalkapazität (‑12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml pro Monat, p < 0,001), VEGF‑D im Serum (vascular endothelial growth factor D, ‑8,6 ± 15,2 vs. ‑85,3 ± 14,2 pg/ml pro Monat, p < 0,001), und Lebensqualität (Score auf der Visual Analogue Scale – Quality of Life [VAS-QOL]: ‑0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 pro Monat, p = 0,022) und funktionelle Leistungsfähigkeit (‑0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 pro Monat, p = 0,044). Im untersuchten Zeitraum wurde bei Patienten mit S‑LAM keine signifikante Differenz zwischen den Grup­pen festgestellt in Bezug auf funktionelle Residualkapazität, 6‑Minuten‑Gehtest, Diffusionskapazität der Lunge für Koh­len­mon­oxid und Score für das allgemeine Wohlbefinden.

Kinder und Jugendliche

Rapamune wurde in ei­ner 36‑monatigen kontrollierten klinischen Studie untersucht, in die nierentransplantierte Patienten im Alter von unter 18 Jahren mit ei­nem als hoch eingeschätzten immunologischen Risiko, definiert als Vorgeschichte mit ei­ner oder mehreren Episoden ei­ner aku­ten Abstoßung ei­nes allogenen Transplantats und/ oder Auftreten ei­ner chronischen Transplantatnephropathie in ei­nem Nierenbiopsat, eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder Rapamune (Si­ro­li­mus-Zielkon­zentrationen: 5 bis 15 ng/ml) in Kombination mit ei­nem Calcineurin-In­hi­bi­tor und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder eine Calcineurin-In­hi­bi­tor-basierte Immunsuppression ohne Rapamune. In der Rapamune-Grup­pe konnte eine Überlegenheit ge­genüber der Kontrollgruppe bezüglich des erstmaligen Auftretens ei­ner bioptisch bestätigten aku­ten Abstoßungsreaktion, Transplantatverlust oder Tod nicht gezeigt werden. In jeder Grup­pe trat ein Todesfall auf. Die Anwendung von Rapamune in Kombination mit Calcineurin-In­hi­bi­toren und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den war mit ei­nem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion, Serumlipidanomalien (einschließlich, aber nicht begrenzt auf erhöhte Serumtriglyceride und Gesamtcholesterin) sowie Harn­wegs­in­fek­tio­nen verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Ein inakzeptabel häufiges Auftreten von PTLD wurde in ei­ner pä­di­atrischen klinischen Transplantationsstudie be­ob­ach­tet, wenn Kindern und Jugendlichen Si­ro­li­mus in nicht re­du­zierter Dosis zusätzlich zu Calcineurin-In­hi­bi­toren in nicht re­du­zierter Dosis mit Ba­si­li­xi­mab und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.8).

In ei­ner retrospektiven Überprüfung der hepatischen Venenverschlusskrankheit (VOD) bei Patienten, die eine myeloablative Stamm­zell­trans­plan­tation in Verbindung mit Cy­clo­phos­pha­mid und ei­ner Ganzkörperbestrahlung erhalten hatten, wurde bei mit Rapamune behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz der Le­bervenenverschlusskrankheit be­ob­ach­tet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Me­tho­tre­xat.

Im Folgenden sind zunächst die allgemeinen pharmakokinetischen Informationen zusammengefasst, die zumeist auf der Rapamune Lö­sung zum Einnehmen basieren. Spezifische Informationen, die sich direkt auf die Darreichungsform Ta­blet­te beziehen, sind in dem Abschnitt Ta­blet­te zum Einnehmen zusammengefasst.

Lö­sung zum Einnehmen

Nach Anwendung der Rapamune Lö­sung zum Einnehmen wird Si­ro­li­mus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Kon­zen­tra­tion nach Einnahme ei­ner Einzeldosis bei gesunden Probanden et­wa 1 Stunde und nach Anwendung oraler Mehrfachdosen bei stabilen nierentransplantierten Patienten et­wa 2 Stunden beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Si­ro­li­mus in Kombination mit gleichzeitig an­ge­wendetem Ci­clo­spo­rin (Sandimmun) beträgt et­wa 14 %. Bei wiederholter Anwendung ist die mittlere Si­ro­li­mus-Kon­zen­tra­tion im Blut ungefähr um das 3‑Fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die ter­mi­na­le Halbwertszeit nach mehr­facher oraler Anwendung 62 ± 16 Stunden. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer, und die mittleren Kon­zen­tra­tio­nen im Steady State wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Si­ro­li­mus stark in feste Blutbestandteile übergeht.

Bei Si­ro­li­mus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das P‑Glykoprotein. Si­ro­li­mus wird in beträchtlichem Ausmaß über O‑Deme­thylierung und/ oder Hy­dro­xylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetaboliten, einschließlich Hy­dro­xyl-, Deme­thyl- und Hy­dro­xydeme­thyl-Si­ro­li­mus, kön­nen im Vollblut identifiziert werden. Si­ro­li­mus ist der Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90 % der immunsuppressiven Ak­ti­vi­tät. Nach ei­ner Einzelgabe von [¹⁴C]‑Si­ro­li­mus an gesunde Probanden wurde der größte Teil (91,1 %) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein klei­ner Teil (2,2 %) wurde mit dem Urin ausgeschieden.

Klinische Studien mit Rapamune schlossen keine aus­reichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu kön­nen, ob diese anders re­agieren als jüngere Patienten. Die an 35 nierentransplantierten Patienten im Alter von über 65 Jahren be­ob­ach­teten Si­ro­li­mus-Talspiegel waren mit denjenigen Erwachsener zwischen 18 und 65 Jahren (n = 822) vergleichbar.

Bei pä­di­atrischen Dialysepatienten (30- bis 50%ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate) zwischen 5 und 11 Jahren bzw. 12 und 18 Jahren war die mittlere auf das Körpergewicht nor­ma­li­sierte CL/F bei jüngeren pä­di­atrischen Patienten größer (580 ml/h/kg) als bei älteren pä­di­atrischen Patienten (450 ml/h/kg) im Vergleich zu Erwachsenen (287 ml/h/kg). Die Individuen innerhalb der Altersgruppen zeigten eine hohe Variabilität.

Die Si­ro­li­mus-Kon­zen­tra­tio­nen wurden in kon­zentrationskontrollierten Studien mit pä­di­atrischen nierentransplantierten Patienten, welche außerdem Ci­clo­spo­rin und Kor­ti­ko­ste­ro­i­de erhielten, ge­mes­sen. Das Ziel für die Talspiegelkon­zentrationen betrug 10 bis 20 ng/ml. Im Steady State erhielten 8 Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mittlere Dosen ± Standardabweichung von 1,75 ± 0,71 mg/Tag (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m²), während 14 Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren mittlere Dosen ± Standardabweichung von 2,79 ± 1,25 mg/Tag (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m²) erhielten. Die jüngeren Kinder hatten eine hö­he­re auf das Körpergewicht nor­ma­li­sierte CL/F (214 ml/h/kg) im Vergleich zu Jugendlichen (136 ml/h/kg). Diese Daten deuten darauf hin, dass jüngere Kinder eventuell hö­he­re körpergewichtsadjustierte Dosen als Jugendliche und Erwachsene benötigen, um ähnliche Zielkon­zentrationen zu erreichen. Die Entwicklung solcher speziellen Dosierungsempfehlungen für Kinder bedarf jedoch noch wei­te­rer Daten, um definitiv bestätigt zu werden.

Bei Patienten mit leichter oder mit­telgradiger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) waren die Mittelwerte für die Si­ro­li­mus‑AUC und -t_1/2 im Vergleich zu normalen, gesunden Probanden um 61 % bzw. um 43 % erhöht und die CL/F um 33 % ernied­rigt. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) waren die Mittelwerte für die Si­ro­li­mus‑AUC und -t_1/2 im Vergleich zu normalen, gesunden Probanden um 210 % bzw. um 170 % erhöht und die CL/F um 67 % ernied­rigt. Die bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen be­ob­ach­teten längeren Halbwertszeiten verzögern das Erreichen des Steady State.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Si­ro­li­mus waren in den ver­schie­de­nen Populationen mit Nierenfunktionen von „normal“ bis „nicht mehr vorhanden“ (Dialysepatienten) ähnlich.

Ta­blet­te zum Einnehmen

Ein Vergleich der C_max‑Werte zeigte, dass die 0,5‑mg-Ta­blet­te nicht vollständig bioäquivalent zu den 1-mg-, 2-mg- und 5-mg-Ta­blet­ten ist. Daher sollten nicht mehrere 0,5‑mg-Ta­blet­ten als Ersatz für andere Stär­ken eingenommen werden.

Bei gesunden Probanden liegt die mittlere Bioverfügbarkeit von Si­ro­li­mus nach Anwendung ei­ner Ta­blet­te ungefähr 27 % höher als bei der Lö­sung zum Einnehmen. Der mittlere C_max‑Wert war um 35 % ernied­rigt und der mittlere t_max‑Wert um 82 % erhöht. Der Unterschied in der Bioverfügbarkeit war unter Steady-State-Bedingungen bei nierentransplantierten Patienten geringer, die therapeutische Gleichwertigkeit wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten Studie an 477 Patienten aufgezeigt. Wenn Patienten von der Lö­sung zum Einnehmen auf Ta­blet­ten oder umgekehrt umgestellt werden, sollte die gleiche Dosis eingenommen und der Si­ro­li­mus-Talspiegel 1 bis 2 Wochen später kontrolliert werden, um das Erreichen des empfohlenen Zielbereichs zu gewährleisten. Es sollten ebenfalls Kontrollen der Vollblut-Talspiegel durchgeführt werden, wenn eine Umstellung auf andere Ta­blet­tenstärken erfolgt.

Bei 24 gesunden Probanden, die Rapamune Ta­blet­ten mit ei­ner fettreichen Mahlzeit erhielten, war ein Anstieg der C_max-, t_max- und AUC‑Werte von 65 %, 32 % bzw. 23 % zu beobachten. Um die Variabilität zu minimieren, sollten Rapamune Ta­blet­ten durchgängig entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Gra­pe­fruitsaft beeinflusst den durch CYP3A4 vermit­telten Metabolismus und darf daher nicht verwendet werden.

Nach Einnahme von Rapamune Ta­blet­ten (5 mg) sind die Si­ro­li­mus-Spiegel bei gesunden Probanden dosisproportional zwischen 5 und 40 mg.

Klinische Studien mit Rapamune schlossen keine aus­reichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu kön­nen, ob diese anders re­agieren als jüngere Patienten. Die Ergebnisse, die nach der Ver­ab­rei­chung von Rapamune-Ta­blet­ten an 12 nierentransplantierte Patienten von über 65 Jahren be­ob­ach­tet wurden, waren mit denjenigen bei Erwachsenen zwischen 18 und 65 Jahren (n = 167) vergleichbar.

Initialtherapie (für 2 bis 3 Monate nach der Transplantation): Bei den meisten Patienten, die Rapamune Ta­blet­ten mit ei­ner Initialdosis von 6 mg und ei­ner anschließenden täglichen Erhaltungsdosis von 2 mg erhielten, erreichten die Si­ro­li­mus-Vollblut-Talspiegel rasch Steady‑State-Kon­zen­tra­tio­nen innerhalb des empfohlenen Zielbereichs von 4 bis 12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer Methode). Bei ei­ner täglichen Dosis von 2 mg Rapamune Ta­blet­ten, die 13 nierentransplantierte Patienten in Kombination mit Ci­clo­spo­rin Mikroemulsion (4 Stunden vor Rapamune Ta­blet­ten) und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den einnahmen, ergaben sich auf Grundlage der vorliegenden 1- und 3‑Monats-Daten nach Transplantation folgende pharmakokinetische Parameter von Si­ro­li­mus: C_min,ss: 7,39 ± 2,18 ng/ml; C_max,ss: 15,0 ± 4,9 ng/ml; t_max,ss: 3,46 ± 2,40 Stunden; AUC_t,ss: 230 ± 67 ng·h/ml; CL/F/WT: 139 ± 63 ml/h/kg (Parameter berechnen sich aus LC‑MS/MS Untersuchungsergebnissen). In derselben klinischen Studie waren die ent­sprechenden Ergebnisse für die Lö­sung zum Einnehmen C_min,ss: 5,40 ± 2,50 ng/ml; C_max,ss: 14,4 ± 5,3 ng/ml; t_max,ss: 2,12 ± 0,84 Stunden; AUC_t,ss: 194 ± 78 ng·h/ml; CL/F/W: 173 ± 50 ml/h/kg. Gemäß der Ergebnisse der LC‑MS/MS-Untersuchung korrelierten die Si­ro­li­mus-Talspiegel im Vollblut signifikant mit dem AUC_t,ss-Wert (r² = 0,85).

Die mittleren Talspiegel (10., 90. Perzentile; bezogen auf chromatographische Werte) und täglichen Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während der Ci­clo­spo­rin-Phase 8,6 ± 3,0 ng/ml (5,0 bis 13 ng/ml) bzw. 2,1 ± 0,70 mg (1,5 bis 2,7 mg) (siehe Abschnitt 4.2).

Erhaltungstherapie: Von Monat 3 bis Monat 12 nach Absetzen der Ci­clo­spo­rin-Dosis betrugen die mittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (bezogen auf chromatographische Werte) und täglichen Dosen 19 ± 4,1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8,2 ± 4,2 mg (3,6 mg bis 13,6 mg) (siehe Abschnitt 4.2). Deshalb lag die Si­ro­li­musdosis et­wa um das 4‑Fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ci­clo­spo­rin (2‑facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ci­clo­spo­rin (2‑facher Anstieg) Rechnung zu tragen.

Lymphangioleiomyomatose (LAM)

In ei­ner klinischen Studie an Patienten mit LAM lag die mediane Vollblut-Talspiegelkon­zentration von Si­ro­li­mus nach 3 Wochen Be­handlung mit Si­ro­li­mus-Ta­blet­ten mit ei­ner Dosis von 2 mg/Tag bei 6,8 ng/ml (Interquartilbereich 4,6 bis 9,0 ng/ml; n = 37). Unter Kon­zen­tra­tionsüberwachung (Zielkon­zentration 5 bis 15 ng/ml) betrug die mediane Si­ro­li­mus-Kon­zen­tra­tion am Ende der 12‑monatigen Be­handlung 6,8 ng/ml (Interquartilbereich 5,9 bis 8,9 ng/ml; n = 37).

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden, aber bei Tieren nach Exposition im hu­mantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt: Pan­kre­asinselzell-Vakuolisierung, testikuläre Tubulusdegeneration, gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzeration, Knochenfrakturen und Kallus, hepatische Hämatopoese und pulmonale Phospholipidose.

Si­ro­li­mus war in vitro nicht mutagen in Ames-Tests, im Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­test in CHO‑Zel­len und im Maus-Lymphoma-Assay sowie in vivo im Maus-Mikronukleus-Test.

Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigten ein ge­häuf­tes Auftreten von Lymphomen (männliche und weibliche Mäuse), Le­berzelladenomen und -karzinomen (männliche Mäuse) und granulozytärer Leukämie (weibliche Mäuse). Bösartige Neubildungen (Lymphom) kön­nen bekanntermaßen aufgrund der chronischen Anwendung immunsuppressiver Sub­stan­zen auftreten und wurden bei Patienten in seltenen Fällen berichtet. Bei Mäusen stieg die Zahl der chronisch-ulzerativen Hautläsionen an. Die Ver­än­de­run­gen basierten möglicherweise auf der chronischen Immunsuppression. Testikuläre interstitielle Zelladenome bei Ratten deuten auf eine speziesabhängige Antwort auf Spiegel des luteinisierenden Hormons hin, was aber allgemein als klinisch kaum relevant angesehen wird.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Fertilität be­ob­ach­tet. Von teil­weise reversibler Reduktion der Spermienmenge wurde in ei­ner Studie mit Ratten über einen Zeitraum von 13 Wochen berichtet. Verminderungen des Hodengewichts und/ oder histologische Läsionen (z. B. tubuläre Atrophie und tubuläre Riesenzellen) wurden bei Ratten und in ei­ner Studie mit Affen be­ob­ach­tet. Bei Ratten führte die Gabe von Si­ro­li­mus zu Embryo-/ Fetotoxizität, die sich in Sterblichkeit und re­du­ziertem Fetalgewicht (bei gleichzeitig verzögerter Skelettossifikation) zeigte (siehe Abschnitt 4.6).

Ta­blet­tenkern:

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­cro­gol
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Tal­kum

Ta­blet­tenüberzug:

Rapamune 0,5 mg überzogene Ta­blet­ten
Ma­cro­gol
Gly­ce­rol­mo­no­ole­at
Pharmazeutische Gla­sur (Schel­lack)
Cal­cium­sul­fat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Sucro­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen­oxi­de und -hy­dro­xi­de (E 172)
Po­lo­xa­mer 188
all-rac-alpha-To­co­pherol
Po­vi­don
Car­nau­ba­wachs
Druckfarbe (Schel­lack, Ei­sen(III)-oxid, Pro­py­len­gly­col [E 1520], kon­zen­trier­te Am­mo­ni­ak­lö­sung, Si­me­ti­con)

Rapamune 1 mg überzogene Ta­blet­ten

Ma­cro­gol
Gly­ce­rol­mo­no­ole­at
Pharmazeutische Gla­sur (Schel­lack)
Cal­cium­sul­fat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Sucro­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Po­lo­xa­mer 188
all-rac-alpha-To­co­pherol
Po­vi­don
Car­nau­ba­wachs
Druckfarbe (Schel­lack, Ei­sen(III)-oxid, Pro­py­len­gly­col [E 1520], kon­zen­trier­te Am­mo­ni­ak­lö­sung, Si­me­ti­con)

Rapamune 2 mg überzogene Ta­blet­ten
Ma­cro­gol
Gly­ce­rol­mo­no­ole­at
Pharmazeutische Gla­sur (Schel­lack)
Cal­cium­sul­fat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Sucro­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen­oxi­de und -hy­dro­xi­de (E 172)
Po­lo­xa­mer 188
all-rac-alpha-To­co­pherol
Po­vi­don
Car­nau­ba­wachs
Druckfarbe (Schel­lack, Ei­sen(III)-oxid, Pro­py­len­gly­col [E 1520], kon­zen­trier­te Am­mo­ni­ak­lö­sung, Si­me­ti­con)

Nicht zutreffend.

Rapamune 0,5 mg überzogene Ta­blet­ten
3 Jahre

Rapamune 1 mg überzogene Ta­blet­ten
3 Jahre

Rapamune 2 mg überzogene Ta­blet­ten
3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Klare Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC)/ Poly­ethy­len (PE)/ Polychlorotriflu­oroethy­len (Aclar)-Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen in Packungen mit 30 und 100 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.