Sycrest® 10 mg Sublingualtabletten

Sycrest wird an­ge­wendet für die Be­handlung mä­ßi­ger bis schwerer manischer Episoden ei­ner Bipolar-I-Störung bei Erwachsenen.

Dosierung

Als Mo­notherapie sollte Sycrest zu Beginn in ei­ner Dosierung von 5 mg zweimal täglich eingenommen werden. Eine Dosis sollte morgens und eine Dosis sollte abends eingenommen werden. Die Dosierung kann basierend auf dem individuellen klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit auf 10 mg zweimal täglich erhöht werden. Siehe Abschnitt 5.1. Als Kombinationstherapie wird eine Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich empfohlen. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann die Dosierung auf 10 mg zweimal täglich erhöht werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Sycrest ist bei älteren Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Daten zur Wirk­samkeit bei Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren sind nur in begrenztem Umfang verfügbar. Die vorliegenden Daten zur Pharmakokinetik sind in Abschnitt 5.2 beschrieben.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Es gibt keine Er­fahrungen mit Ase­na­pin bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, deren Krea­tinin-Clearance weni­ger als 15 ml/min beträgt.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Möglichkeit erhöhter Ase­na­pin-Plasmaspiegel kann bei einigen Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh B) nicht ausgeschlossen werden, daher ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh C) wurde eine siebenfache Erhöhung der Exposition ge­genüber Ase­na­pin be­ob­ach­tet. Daher wird Sycrest bei Patienten mit ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10‑17 Jahren), die manische oder gemischte Episoden in Verbindung mit ei­ner Bipolar‑I-Störung aufwiesen, wurden eine Pharmakokinetik-Studie sowie eine Kurzzeitstudie zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit durchgeführt. Die Langzeit­sicherheit in dieser Patientengruppe wurde in ei­ner unverblindeten, un­kon­trol­lier­ten 50-Wochen-Verlängerungsstudie untersucht. Zurzeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Die Ta­blet­te darf erst unmit­telbar vor der Einnahme aus der Blisterpackung entnommen werden. Die Ta­blet­te darf nur mit tro­ckenen Händen angefasst werden. Die Ta­blet­te darf nicht aus der Blisterpackung gedrückt werden. Die Blisterpackung darf nicht aufge­schnit­ten oder aufgerissen werden. Die farbige Lasche ist zurückzuziehen und die Ta­blet­te vorsichtig zu entnehmen. Die Ta­blet­te darf nicht zerdrückt werden.

Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, muss die Sycrest Sublingualtablette unter die Zunge gelegt werden, bis sie sich vollständig aufgelöst hat. Die Ta­blet­te löst sich im Speichel innerhalb von Sekunden auf. Sycrest Sublingualtabletten dürfen nicht gekaut oder geschluckt werden. Nach der Einnahme muss 10 Minuten lang Essen und Trinken vermieden werden.

Bei ei­ner Kombination mit anderen Arzneimit­teln muss Sycrest zuletzt eingenommen werden.

Die Be­handlung mit Sycrest wird nicht für Patienten empfohlen, die diese Art der Anwendung nicht einhalten kön­nen, da die Bioverfügbarkeit von geschlucktem Ase­na­pin gering ist (< 2 % mit ei­ner Ta­blet­te zum Einnehmen als Darreichungsform).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose
Bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose be­steht unter der Be­handlung mit Neuroleptika das Risiko ei­ner erhöhten Sterblichkeit.

Sycrest ist nicht für die Be­handlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose zugelassen und wird nicht für die Anwendung in dieser speziellen Patientengruppe empfohlen.

Malignes Neuroleptisches Syn­drom
Das Maligne Neuroleptische Syn­drom (MNS) ist gekennzeichnet durch Hyper­ther­mie, Muskelrigor, Instabilität autonomer Funktionen, beeinträchtigte Be­wusst­seinslage und erhöhte Krea­tin­phos­pho­ki­na­se-Serumspiegel. Das Maligne Neuroleptische Syn­drom wurde unter der Be­handlung mit Neuroleptika, einschließlich Ase­na­pin, berichtet. Als wei­te­re klinische Zeichen kön­nen eine Myo­glo­bin­urie (Rhabdomyolyse) und aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen auftreten.

Wenn ein Patient Zeichen und Symptome entwickelt, die auf ein Malignes Neuroleptisches Syn­drom hinweisen, ist Sycrest abzusetzen.

Epileptische Anfälle
In klinischen Studien wurden unter der Be­handlung mit Ase­na­pin ge­le­gentlich epileptische Anfälle berichtet. Daher sollte Sycrest bei Patienten, die eine epileptische Er­krankung in ihrer Anamnese oder mit epileptischen Anfällen verbundene Störungen aufweisen, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Suizid
Die Möglichkeit ei­nes Suizidversuchs ist psy­chotischen Er­krankungen und bipolaren Störungen immanent. Eine engmaschige Überwachung von Hochrisikopatienten sollte mit der Be­handlung einhergehen.

Or­thostatische Hypotonie
Ase­na­pin kann insbesondere zu Beginn der Be­handlung eine orthostatische Hypotonie und eine Synkope auslösen, was wahrscheinlich auf seine antagonistische Wirkung am α1‑Adrenorezeptor zurückzuführen ist. Insbesondere bei älteren Patienten be­steht ein Risiko für das Auftreten ei­ner orthostatischen Hypotonie (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien wurden unter der Be­handlung mit Sycrest ge­le­gentlich Fälle von Synkopen berichtet. Mit Vorsicht ist Sycrest anzuwenden bei älteren Patienten und bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Er­krankung (z. B. Herzinsuffizienz, Herzinfarkt oder Herzischämie, Er­re­gungs­lei­tungs­stö­run­gen), ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung oder mit Störungen, die den Patienten für eine Hypotonie prä­dis­po­nieren (z. B. De­hy­dra­ta­tion und Hypo­vo­lä­mie).

Spätdyskinesie
Arzneimit­tel mit antagonistischer Wirkung am Do­pa­minrezeptor werden mit der Induktion von Spätdyskinesien in Verbindung gebracht, die durch rhythmische, unwillkürliche Bewegungen – vorwiegend der Zunge und/oder des Gesichts – charakterisiert sind. In klinischen Studien wurden ge­le­gentlich Fälle von Spätdyskinesien unter der Be­handlung mit Ase­na­pin berichtet. Das Auftreten ex­tra­py­ra­mi­da­ler Symptome ist ein Risikofak­tor für Spätdyskinesien. Wenn bei ei­nem Patienten unter der Be­handlung mit Sycrest Zeichen und Symptome ei­ner Spätdyskinesie auftreten, ist ein Abbruch der Be­handlung in Betracht zu ziehen.

Hyper­pro­lak­tin­ämie
Bei einigen mit Sycrest behandelten Patienten wurden erhöhte Prolaktinspiegel festgestellt. In klinischen Studien wurden wenige Nebenwirkungen berichtet, die mit ei­nem erhöhten Prolaktinspiegel in Zusammenhang stehen.

QT-Zeit
Eine klinisch relevante Verlängerung der QT-Zeit scheint nicht mit Ase­na­pin in Verbindung zu stehen. Vorsicht ist geboten, wenn Sycrest bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Er­krankung oder Verlängerung der QT-Zeit in der Familienanamnese verordnet wird, und wenn Sycrest in Kombination mit anderen Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, die die QT-Zeit verlängern kön­nen.

Hyper­gly­kä­mie und Diabetes mellitus
Hyper­gly­kä­mien und Exazerbation ei­nes anamnestisch bekannten Diabetes während der Be­handlung mit Ase­na­pin wurden ge­le­gentlich berichtet. Die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen der Anwendung atypischer Neuroleptika und Störungen des Glu­ko­sestoffwechsels wird dadurch erschwert, dass das Grundrisiko für die Entwicklung ei­nes Diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Störung erhöht sein kann und die Inzidenz für Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung ansteigt. Bei Diabetikern oder Patienten mit Risikofak­toren für die Entwicklung ei­nes Diabetes mellitus ist eine ange­mes­sene klinische Überwachung ratsam.

Dys­pha­gie
Ösophageale Dysmotilität und Aspiration werden mit Neuroleptika in Verbindung gebracht. Fälle von Dys­pha­gie wurden ge­le­gentlich bei Patienten berichtet, die mit Sycrest behandelt wurden.

Regulation der Körpertemperatur
Eine Störung der Fä­higkeit des Körpers, die Körperkerntemperatur zu senken, wird mit Neuroleptika in Verbindung gebracht. Aus den klinischen Studien wird geschlossen, dass keine klinisch relevante Störung der Regulation der Körpertemperatur mit Ase­na­pin in Verbindung zu stehen scheint. Ange­mes­sene Vorsicht wird empfohlen, wenn Sycrest Patienten verschrieben wird, die Situationen erleben, die zu ei­ner Erhöhung der Körperkerntemperatur beitragen kön­nen, z. B. körperlich anstrengendes Training, Exposition ge­genüber ex­tre­mer Hitze, gleichzeitige Einnahme von Arzneimit­teln mit anticho­linerger Wirkung oder Neigung zu De­hy­dra­ta­tion.

Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh C) ist die Exposition ge­genüber Ase­na­pin um das Siebenfache erhöht. Daher wird Sycrest bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Parkinson-Krankheit und Lewy-Körper-Demenz
Ärzte sollten Risiko und Nutzen abwägen, wenn sie Patienten mit der Parkinson-Krankheit oder Lewy-Körper-Demenz (DLB) Sycrest verschreiben, da für beide Grup­pen ein erhöhtes Risiko für das Maligne Neuroleptische Syn­drom und eine erhöhte Emp­find­lichkeit ge­genüber Neuroleptika be­stehen kann. Zum Erscheinungsbild dieser erhöhten Emp­find­lichkeit kön­nen neben ex­tra­py­ra­mi­da­len Symptomen Verwirrtheit, Som­no­lenz und posturale Instabilität mit häufigen Stürzen gehören.

Stürze
Ase­na­pin kann Nebenwirkungen wie Som­no­lenz, orthostatische Hypotonie, Schwindel und ex­tra­py­ra­mi­da­le Symptome hervorrufen, die zu Stürzen und als Folge zu Frakturen oder anderen Verletzungen führen kön­nen. Bei Patienten mit ei­nem be­ste­henden Sturzrisiko sollte dieses vor Ve­rordnung von Ase­na­pin abgeklärt werden.

Aufgrund der primären Wirkung von Ase­na­pin auf das Zentralnervensystem (ZNS) (siehe Abschnitt 4.8) ist bei Anwendung zusammen mit anderen zen­tral wirkenden Arzneimit­teln Vorsicht geboten. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, Al­ko­hol während der Anwendung von Sycrest zu vermeiden.

Mögliche Auswirkungen anderer Arzneimit­tel auf Sycrest
Ase­na­pin wird vor allem über direkte Glukuronidierung durch UGT1A4 und über oxidative Metabolisierung durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (überwiegend CYP1A2) eliminiert. Die möglichen Auswirkungen von In­hi­bi­toren und ei­nem Induktor mehre­rer dieser Enzymsysteme auf die Pharmakokinetik von Ase­na­pin wurden untersucht, insbesondere Fluvoxamin (In­hi­bi­tor von CYP1A2), Pa­ro­xe­tin (In­hi­bi­tor von CYP2D6), Imi­pra­min (In­hi­bi­tor von CYP1A2/2C19/3A4), Ci­me­ti­din (In­hi­bi­tor von CYP3A4/2D6/1A2), Car­bama­ze­pin (Induktor von CYP3A4/1A2) und Valproat (In­hi­bi­tor von UGT). Mit Ausnahme von Fluvoxamin führte kei­nes der wechselwirkenden Arzneimit­tel zu klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik von Ase­na­pin.

Die gleichzeitige Anwendung von 5 mg Ase­na­pin als Einzeldosis und 25 mg Fluvoxamin zweimal täglich führte zu ei­ner 29%igen Vergrößerung der AUC von Ase­na­pin. Die Anwendung der vollen therapeutischen Dosis von Fluvoxamin lässt einen noch stärkeren Anstieg der Plasmakon­zentration von Ase­na­pin erwarten. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ase­na­pin und Fluvoxamin Vorsicht geboten.

Mögliche Auswirkungen von Sycrest auf andere Arzneimit­tel
Aufgrund sei­ner antagonistischen Wirkung am α1-Adrenorezeptor mit dem Potenzial zur Auslösung ei­ner orthostatischen Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4) kann Sycrest die Wirkungen bestimmter Antihypertonika verstärken.

Ase­na­pin kann die Wirkung von Le­vo­do­pa und Do­pa­min-Agonisten antagonisieren. Wenn diese Kombination als notwendig angesehen wird, sollte die nied­rigste wirksame Dosis von jeder Be­handlung verschrieben werden.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ase­na­pin CYP2D6 schwach hemmt. Klinische Wechselwirkungsstudien, in denen die Auswirkungen der CYP2D6-Hemmung durch Ase­na­pin untersucht wurden, führten zu folgenden Ergebnissen:

- Nach der gleichzeitigen Anwendung von Dextro­methor­phan und Ase­na­pin bei gesunden Probanden wurde der Quotient Dextrorphan/Dextro­methor­phan (DX/DM) als Marker für die CYP2D6-Ak­ti­vi­tät bestimmt. Die Be­handlung mit 5 mg Ase­na­pin zweimal täglich verringerte den DX/DM-Quotienten geringfügig auf 0,43, was auf eine Hemmung von CYP2D6 hinweist. In derselben Studie verringerte die Be­handlung mit täglich 20 mg Pa­ro­xe­tin den DX/DM-Quotienten auf 0,032.

- In ei­ner gesonderten Studie zeigte die gleichzeitige Anwendung von 75 mg Imi­pra­min als Einzeldosis und 5 mg Ase­na­pin als Einzeldosis keine Auswirkungen auf die Plasmakon­zentrationen des Metaboliten Desipramin (ein Substrat von CYP2D6).

- Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Pa­ro­xe­tin als Einzeldosis (ein Substrat und ein In­hi­bi­tor von CYP2D6) und 5 mg Ase­na­pin zweimal täglich bei 15 gesunden, männlichen Probanden verdoppelte annähernd die Exposition ge­genüber Pa­ro­xe­tin.

In vivo scheint Ase­na­pin allenfalls ein schwacher In­hi­bi­tor von CYP2D6 zu sein. Jedoch kann Ase­na­pin die hemmenden Wirkungen von Pa­ro­xe­tin auf dessen eigene Metabolisierung verstärken.

Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Sycrest und Arzneimit­teln, die sowohl Substrat als auch In­hi­bi­tor von CYP2D6 sind, Vorsicht geboten.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen mit der Anwendung von Sycrest bei Schwangeren vor. Ase­na­pin war in tierexperimentellen Studien nicht teratogen. Maternal- und em­bryotoxische Wirkungen wurden in tierexperimentellen Studien festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsy­chotika (einschließlich Sycrest) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich ex­tra­py­ra­mi­da­ler Symptome und/oder Ab­setz­er­schei­nun­gen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren kön­nen. Es gab Berichte über Agi­tiert­heit, erhöhten oder herabgesetzten Muskeltonus, Tremor, Som­no­lenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dement­sprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Sycrest darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Ase­na­pin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist und der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für das ungeborene Kind überwiegt.

Stillzeit
Ase­na­pin wurde bei Ratten während der Stillzeit in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Ase­na­pin oder seine Metaboliten beim Men­schen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Das Stillen soll während der Be­handlung mit Sycrest unterbrochen werden.

Fertilität
In präklinischen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Ase­na­pin kann Som­no­lenz und Sedierung verursachen. Daher sind Patienten darauf hinzuweisen, dass sie nur dann Maschinen bedienen und Fahrzeuge führen sollten, wenn sie sich verhältnismäßig sicher sind, dass die Be­handlung mit Sycrest sie nicht beeinträchtigt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten in klinischen Studien während der Anwendung von Ase­na­pin berichteten Nebenwirkungen (UAWs – unerwünschte Arzneimit­telwirkungen) waren Som­no­lenz und Angst. Fälle von schwerwiegenden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wurden berichtet. Andere schwerwiegende UAWs sind detaillierter in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Inzidenzen der mit ei­ner Ase­na­pin-Therapie verbundenen UAWs werden im Folgenden tabellarisch dargestellt. Der Tabelle liegen die unerwünschten Wirkungen zugrunde, die in klinischen Studien und/oder bei Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden.

Alle Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit geordnet; sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die UAWs nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* siehe Unterabschnitt „Stürze“ unten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Extrapyramidale Symptome (EPS)
In klinischen Studien war die Inzidenz ex­tra­py­ra­mi­da­ler Symptome bei Patienten, die mit Ase­na­pin behandelt wurden, höher als unter Placebo (15,4 % versus 11,0 %).

In den Kurzzeitstudien zur Schizophrenie (6 Wochen) scheint bei Patienten, die mit Ase­na­pin behandelt wurden, für Akathisie eine Dosis-Wirkungs-Be­ziehung zu be­stehen. Bei hö­he­ren Dosierungen trat Par­kin­so­nis­mus häufiger auf.

Gemäß den Daten aus ei­ner kleinen Pharmakokinetik-Studie scheinen Kinder und Jugendliche zu Beginn der Be­handlung mit Ase­na­pin empfindlicher in Bezug auf Dystonien zu re­agieren, wenn keine schrittweise Dosistitration erfolgt (siehe Abschnitt 5.2). Die Inzidenz von Dystonien in klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen, bei denen eine schrittweise Dosistitration erfolgte, war ähnlich derjenigen in Studien mit Erwachsenen.

Gewichtszunahme
In den kombinierten Kurzzeit- und Langzeitstudien zur Schizophrenie und zu manischen Phasen ei­ner bipolaren Störung bei Erwachsenen, war die mittlere Veränderung des Körpergewichts unter Ase­na­pin 0,8 kg. In den Kurzzeitstudien zur Schizophrenie war der An­teil an Studienteilnehmern mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (≥ 7 % Gewichtszunahme vom Ausgangswert bis zum Endpunkt) 5,3 % unter Ase­na­pin verglichen mit 2,3 % unter Placebo. In den Kurzzeitstudien mit flexibler Dosis zu manischen Phasen ei­ner bipolaren Störung war der An­teil an Studienteilnehmern mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (≥ 7 % Gewichtszunahme vom Ausgangswert bis zum Endpunkt) 6,5 % unter Ase­na­pin verglichen mit 0,6 % unter Placebo.

In ei­ner dreiwöchigen, placebokontrollierten, ran­do­mi­sier­ten Fixdosis-Studie zur Sicherheit und Wirk­samkeit bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit ei­ner Bipolar-I-Störung lag die mittlere Gewichtszunahme zwischen Studienbeginn und Endpunkt unter Ase­na­pin 2,5 mg zweimal täglich bei 1,72 kg, unter 5 mg zweimal täglich bei 1,62 kg und unter 10 mg zweimal täglich bei 1,44 kg, sowie bei 0,48 kg unter Placebo. Der An­teil an Studienteilnehmern mit klinisch relevanter Gewichtszunahme (≥ 7 % zwischen Studienbeginn und Tag 21), lag unter Ase­na­pin 2,5 mg zweimal täglich bei 14,1 %, unter Ase­na­pin 5 mg zweimal täglich bei 8,9 % und unter Ase­na­pin 10 mg zweimal täglich bei 9,2 %, im Vergleich zu 1,1 % unter Placebo. In der Langzeit-Verlängerungsstudie (50 Wochen) nahmen insgesamt 34,8 % der Teilnehmer klinisch signifikant an Gewicht zu (d. h. ≥ 7 % Zunahme des Körpergewichts am Endpunkt). Der Gesamtmit­telwert (Standardabweichung) der Gewichtszunahme zu Studienende lag bei 3,5 (5,76) kg.

Or­thostatische Hypotonie
Die Inzidenz orthostatischer Hypotonie war 4,1 % bei älteren Studienteilnehmern verglichen mit 0,3 % bei der Gesamtpopulation von Studien der Phasen 2 und 3.

Stürze
Stürze kön­nen als Folge ei­ner oder mehre­rer Nebenwirkungen auftreten, wie z. B.: Som­no­lenz, orthostatische Hypotonie, Schwindel und ex­tra­py­ra­mi­da­le Symptome.

Le­ber­enzyme
Vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT) und As­par­tat­amino­trans­ferase (AST) wurden häufig be­ob­ach­tet, insbesondere zu Beginn der Be­handlung.

Weitere Ergebnisse
Zerebrovaskuläre Er­eignisse wurden bei Patienten berichtet, die mit Ase­na­pin behandelt wurden. Es gibt jedoch keine Belege für eine Inzidenz, die über die bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren zu erwartende Inzidenz hinausgeht.

Ase­na­pin hat lokalanästhesierende Eigenschaften. Orale Hypästhesie und orale Par­äs­the­sie kön­nen unmit­telbar nach der Einnahme auftreten und gehen nor­mal­erweise innerhalb 1 Stunde wieder zurück.

Nach Markteinführung gab es Meldungen über schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen bei Patienten, die mit Ase­na­pin behandelt wurden, unter anderem ana­phy­laktische/ana­phy­laktoide Reaktionen, Angioödem, geschwollene Zunge und geschwollener Rachen (Pharynxödem).

Kinder und Jugendliche
Ase­na­pin ist für die Be­handlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht zugelassen (siehe Abschnitt 4.2).

Die in den Bipolar- und Schizophrenie-Studien bei Kindern und Jugendlichen be­ob­ach­teten klinisch relevanten Nebenwirkungen ent­sprachen denen in den Bipolar- und Schizophrenie-Studien bei Erwachsenen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 5 % und mindestens zweimal so häufig wie unter Placebo) bei Kindern und Jugendlichen mit Bipolar I-Störung waren Som­no­lenz, Sedierung, Schwindel, Ge­schmacks­störung, orale Hypästhesie und Par­äs­the­sie, Übelkeit, gesteigerter Appetit, Ermüdung (Fatigue) und Gewichtszunahme (siehe oben 'Gewichtszunahme').

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥ 5 % der Patienten und mindestens zweimal so häufig wie unter Placebo) bei Kindern und Jugendlichen mit Schizophrenie waren Som­no­lenz, Sedierung, Akathisie, Schwindel und orale Hypästhesie. Eine Gewichtszunahme ≥ 7 % zwischen Studienbeginn und Endpunkt wurde unter Sycrest im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant häufiger be­ob­ach­tet; die Inzidenzen lagen unter Sycrest bei 9,5 % (bei 2,5 mg zweimal täglich) und 13,1 % (bei 5 mg zweimal täglich) und 3,1 % unter Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Im Ase­na­pin-Programm wurden wenige Fälle von Überdosierung berichtet. Die berichteten geschätzten Dosierungen lagen zwischen 15 und 400 mg. In den meisten Fällen war unklar, ob Ase­na­pin sublingual an­ge­wendet worden war. Zu den mit der Be­handlung in Zusammenhang gebrachten Nebenwirkungen gehörten Agi­tiert­heit, Verwirrtheit, Akathisie, orofaziale Dystonie, Sedierung und asymptomatische EKG-Befunde (Bradykardie, su­pra­ven­tri­ku­läre Ex­tra­sys­to­len, Über­lei­tungs­störung).

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Sycrest vor. Es gibt kein spezifisches Antidot ge­gen Sycrest. Die Möglichkeit, dass mehrere Arzneimit­tel involviert sind, sollte in Betracht gezogen werden. Eine kardiovaskuläre Überwachung ist notwendig, um möglicherweise auftretende Arrhythmien zu erkennen. Die Maßnahmen bei ei­ner Überdosierung sollten sich auf eine unterstützende Therapie unter Aufrechterhaltung ei­ner ange­mes­senen Sauer­stoffzufuhr und Beatmung sowie eine Be­handlung der Symptome kon­zentrieren. Hypotonie und Kreislaufkollaps sollten mit ange­mes­senen Maßnahmen wie beispielsweise Infusionen und/oder Sympathomimetika behandelt werden (Adre­na­lin und Do­pa­min sollten nicht an­ge­wendet werden, da eine Beta-Stimulation die Hypotonie bei ei­ner durch Sycrest induzierten Alpha-Blockade verschlechtern kann). Bei schwerwiegenden ex­tra­py­ra­mi­da­len Symptomen sollten Anticho­linergika gegeben werden. Bis zu sei­ner Erholung sollte der Patient engmaschig me­di­zinisch be­ob­ach­tet und überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Psycholeptika, Antipsy­chotika, ATC-Code: N05AH05

Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Ase­na­pin ist nicht vollständig geklärt. Jedoch wird auf der Grundlage sei­ner Rezeptor-Pharmakologie vermutet, dass die Wirk­samkeit von Ase­na­pin durch eine Kombination antagonistischer Ak­ti­vi­täten an D2- und 5‑HT2A-Re­zep­tor­en vermit­telt wird. Ak­ti­vi­täten an anderen Re­zep­tor­en wie beispielsweise 5‑HT1A-, 5‑HT1B-, 5‑HT2C-, 5‑HT6-, 5‑HT7-, D3- und α2‑adrenergen Re­zep­tor­en tragen möglicherweise ebenfalls zu den klinischen Wirkungen von Ase­na­pin bei.

Pharmakodynamische Wirkungen
Ase­na­pin zeigt eine hohe Affinität für die Se­ro­to­nin-Re­zep­tor­en 5‑HT1A, 5‑HT1B, 5‑HT2A, 5‑HT2B, 5‑HT2C, 5‑HT5, 5‑HT6, 5‑HT7, für die Do­pa­min-Re­zep­tor­en D2, D3, D4 und D1, die α1- und α2-adrenergen Re­zep­tor­en sowie H1 Hist­amin-Re­zep­tor­en; für H2 Hist­amin-Re­zep­tor­en be­steht eine moderate Affinität. In in-vitro Analysen agiert Ase­na­pin als Antagonist an diesen Re­zep­tor­en. Ase­na­pin hat keine bevorzugte Affinität für cho­linerge Muskarin-Re­zep­tor­en.

Klinische Wirk­samkeit

Klinische Wirk­samkeit bei ei­ner Bipolar-I-Störung
Die Wirk­samkeit von Ase­na­pin bei der Be­handlung ei­ner manischen oder gemischten Episode ei­ner Bipolar-I-Störung mit oder ohne psy­chotische Merkmale (DSM-IV) wurde in zwei ähnlich aufgebauten dreiwöchigen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebo- und ve­rumkontrollierten (Olan­za­pin) Mo­notherapie-Studien mit flexibler Dosis an 488 bzw. 489 Patienten untersucht. Alle Patienten erfüllten die dia­gnos­tisch­en Kriterien der 4. Ausgabe des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) für eine be­ste­hende manische (DSM-IV 296.4x) oder gemischte Episode (DSM-IV 296.6x) ei­ner Bipolar-I-Störung und erreichten beim Screening und als Ausgangswert in der Young Mania Rating Scale (Y-MRS) einen Wert von ≥ 20. Patienten mit Rapid Cycling wurden von diesen Studien ausgeschlossen. Ase­na­pin zeigte ge­genüber Placebo eine überlegene Wirk­samkeit in der Verringerung manischer Symptome über 3 Wochen. Die Punktschätzer [95 % KI] für die Änderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt in der Y-MRS nach der LOCF-Auswertung ('Last-Observation-Carried-Forward') waren in den zwei Studien wie folgt:
‑11,5 [‑13,0, ‑10,0] für Ase­na­pin versus ‑7,8 [‑10,0, ‑5,6] für Placebo und
‑10,8 [‑12,3, ‑9,3] für Ase­na­pin versus ‑5,5 [‑7,5, ‑3,5] für Placebo.
Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Ase­na­pin und Placebo wurde schon am Tag 2 be­ob­ach­tet.

Patienten, die an den zwei dreiwöchigen pivotalen Studien teilnahmen, wurden im Rahmen ei­ner Verlängerungsstudie über wei­te­re 9 Wochen untersucht. In dieser Studie wurde die Aufrechterhaltung der Wirkung während der Episode nach 12 Wochen der ran­do­mi­sier­ten Be­handlung gezeigt.

In ei­ner dop­pel­blinden, dreiwöchigen, placebokontrollierten Fixdosis-Studie mit parallelen Grup­pen mit Patienten, die eine Bipolar-I-Störung mit aku­ten manischen oder gemischten Episoden aufwiesen, wurde die primäre Wirk­samkeitsannahme erreicht; von den teilnehmenden 367 Patienten erhielten 126 Placebo, 122 Ase­na­pin 5 mg zweimal täglich (BID) und 119 Ase­na­pin 10 mg zweimal täglich (BID). Beide Ase­na­pin-Dosen (5 mg BID und 10 mg BID) waren Placebo überlegen und zeigten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung in der Änderung des Y-MRS-Gesamtscores zwischen Studienbeginn und Tag 21. Auf Ba­sis ei­ner LOCF-Auswertung mit allen behandelten Patienten betrug die Differenz der adjustierten Mittelwerte (LS – 'least square') im Y-MRS-Gesamtscore zwischen Ase­na­pin 5 mg BID und Placebo ‑3,1 Punkte (95 % KI [‑5,7, ‑0,5]; p-Wert = 0,0183), ge­mes­sen zwischen Studienbeginn und Tag 21. Die Differenz der mittleren LS-Änderung im Y-MRS-Gesamtsore zwischen Ase­na­pin 10 mg BID und Placebo betrug ‑3,0 Punkte (95 % KI [‑5,6, ‑0,4]; p-Wert = 0,0244). Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Ase­na­pin und Placebo war bereits ab Tag 2 erkennbar. In dieser kontrollierten Fixdosis-Kurzzeitstudie gab es keinen Beleg für einen zusätzlichen Nutzen ei­ner Dosis von 10 mg zweimal täglich im Vergleich zu 5 mg zweimal täglich.

In ei­ner zwölfwöchigen, placebokontrollierten Studie an 326 Patienten, die eine manische oder gemischte Episode ei­ner Bipolar-I-Störung mit oder ohne psy­chotische Merkmale aufwiesen und auf eine Mo­notherapie mit Li­thi­um oder Valproat über 2 Wochen bei therapeutischen Serumspiegeln teil­weise nicht angesprochen hatten, führte die zusätzliche Anwendung von Ase­na­pin als Begleittherapie ge­genüber ei­ner Mo­notherapie mit Li­thi­um oder Valproat zu ei­ner überlegenen Wirk­samkeit in der Verringerung manischer Symptome in der dritten Woche (Punktschätzer [95 % KI] für die Änderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt in der Y-MRS nach der LOCF-Auswertung waren ‑10,3 [‑11,9, ‑8,8] für Ase­na­pin und ‑7,9 [‑9,4, ‑6,4] für Placebo) und in der zwölften Woche (‑12,7 [‑14,5, ‑10,9] für Ase­na­pin und ‑9,3 [‑11,8, ‑7,6] für Placebo).

Kinder und Jugendliche
Ase­na­pin ist für die Be­handlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht zugelassen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Sycrest wurden bei 403 Kindern und Jugendlichen mit ei­ner Bipolar‑I-Störung untersucht, die an ei­ner einzelnen, dreiwöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie teilnahmen; von diesen erhielten 302 Patienten Sycrest in fixen Dosen zwischen 2,5 mg und 10 mg zweimal täglich. Die Studienergebnisse zeigten für alle drei Sycrest-Dosierungen im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit bezüglich der Verbesserung des Gesamtscores der Young Mania Rating Scale (Y-MRS, Manie-Einschätzungsskala nach Young), ge­mes­sen anhand der Veränderung zwischen Studienbeginn und Tag 21. Die Langzeitwirksamkeit konnte in ei­ner unverblindeten, un­kon­trol­lier­ten 50-Wochen-Verlängerungsstudie nicht belegt werden. Die klinisch relevanten Nebenwirkungen, die in Studien mit Kindern und Jugendlichen auftraten, waren im Allgemeinen denen in Studien mit Erwachsenen ähnlich. Allerdings schienen die Nebenwirkungen in Bezug auf Gewichtszunahme und Lipidprofil des Blutplasmas ausgeprägter als bei Studien mit Erwachsenen.

Eine Wirk­samkeit von Sycrest konnte in ei­ner achtwöchigen, placebokontrollierten, dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten Fixdosis-Studie mit 306 jugendlichen Patienten im Alter von 12‑17 Jahren mit Schizophrenie, die zweimal täglich Dosen von 2,5 oder 5 mg erhielten, nicht nachgewiesen werden.

Die pä­di­atrischen Studien mit Sycrest wurden mit aromatisierten Sublingualtabletten durchgeführt. Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat Sycrest von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Gruppierungen zur Bipolar-I-Störung zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption
Nach sublingualer Einnahme wird Ase­na­pin rasch resorbiert mit Plasmaspitzenspiegel, die innerhalb von 0,5 bis 1,5 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von 5 mg Ase­na­pin sublingual beträgt 35 %. Die absolute Bioverfügbarkeit von geschlucktem Ase­na­pin ist gering (< 2 % mit ei­ner Ta­blet­te zum Einnehmen als Darreichungsform). Die Einnahme von Was­ser einige (2 bzw. 5) Minuten nach Einnahme von Ase­na­pin führte zu ei­ner verringerten Ase­na­pin-Exposition (um 19 % bzw. um 10 %). Daher muss nach der Einnahme 10 Minuten lang Essen und Trinken vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung
Ase­na­pin wird rasch verteilt und hat ein großes Verteilungsvolumen (ungefähr 20-25 l/kg), das auf eine hohe extrava­sale Verteilung hinweist. Ase­na­pin wird in hohem Maße (95 %) an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, darunter Al­bu­min und saures α1-Glykoprotein.

Biotransformation
Ase­na­pin wird in hohem Maße metabolisiert. Die direkte Glukuronidierung (vermit­telt durch UGT1A4) sowie die durch Cytochrom P450 (vor allem CYP1A2, mit Beteiligung von 2D6 und 3A4) vermit­telte Oxidation und Deme­thylierung sind die primären Stoffwechselwege von Ase­na­pin. In ei­ner In-vivo-Studie am Men­schen mit radioaktiv markiertem Ase­na­pin war Ase­na­pin-N⁺-Glukuronid der im Plasma überwiegende, den Wirkstoff betreffende Metabolit; ferner lagen N-Desme­thylasenapin, N-Desme­thylasenapin-N-Carbamoylglukuronid sowie unverändertes Ase­na­pin in geringeren Men­gen vor. Die Wirkung von Sycrest wird vor allem durch die Muttersubstanz hervorgerufen.

Ase­na­pin ist ein schwacher In­hi­bi­tor von CYP2D6. Ase­na­pin induziert in kultivierten hu­manen Hepatozyten keine CYP1A2- oder CYP3A4-Ak­ti­vi­tät. Die gleichzeitige Einnahme von Ase­na­pin und bekannten In­hi­bi­toren, Induktoren oder Substraten dieser Stoffwechselwege wurde in ei­ner Reihe von Studien zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimit­teln untersucht (siehe Abschnitt 4.5).

Ausscheidung
Ase­na­pin ist eine Substanz mit hoher Clearance und zeigt nach intravenöser Anwendung eine Clearance von 52 l/h. In ei­ner Men­genbilanzstudie wurde der Großteil der radioaktiv markierten Dosis im Urin (circa 50 %) sowie im Stuhl (circa 40 %) nachgewiesen. Nur ein geringer An­teil (5‑16 %) wurde als unveränderte Muttersubstanz im Stuhl ausgeschieden. Nach ei­ner zu Beginn rascheren Verteilungsphase liegt die Eliminationshalbwertszeit von Ase­na­pin bei annähernd 24 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität
Eine Erhöhung der Dosierung von 5 mg auf 10 mg zweimal täglich (Erhöhung um das Zweifache) führt zu ei­nem geringeren als dem linearen Anstieg (um das 1,7‑fache) von Exposition und Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion. Dass Cmax und AUC weni­ger als proportional zur Dosis ansteigen, ist möglicherweise auf die eingeschränkte Resorptionsfähigkeit der Mundschleimhaut bei sublingualer Einnahme zurückzuführen.

Bei ei­ner Anwendung zweimal am Tag wird der Steady-State innerhalb von 3 Tagen erreicht. Insgesamt ist die Pharmakokinetik von Ase­na­pin im Steady-State mit der Pharmakokinetik ei­ner einzelnen Dosis vergleichbar.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Die Pharmakokinetik von Ase­na­pin war bei Patienten mit leicht eingeschränkter (Child-Pugh A), mäßig eingeschränkter (Child-Pugh B) und normaler Le­berfunktion vergleichbar. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion (Child-Pugh C) wurde eine siebenfache Erhöhung der Exposition ge­genüber Ase­na­pin be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Ase­na­pin nach ei­ner Einzeldosis von 5 mg war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlicher Schweregrade und normaler Nierenfunktion vergleichbar.

Es gibt keine Er­fahrungen mit Ase­na­pin bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, deren Krea­tinin-Clearance weni­ger als 15 ml/min beträgt.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (zwischen 65 und 85 Jahren) ist die Exposition ge­genüber Ase­na­pin et­wa 30 % höher als bei jüngeren Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche
In ei­ner PK-Studie mit nicht-aromatisierten Sublingualtabletten war die Pharmakokinetik von Ase­na­pin bei ei­ner Dosierung von 5 mg zweimal täglich bei jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis 17 Jahren) mit der bei Erwachsenen vergleichbar. Bei Jugendlichen war nach ei­ner Dosierung von 10 mg zweimal täglich die Exposition nicht höher als nach ei­ner Dosierung von Ase­na­pin 5 mg zweimal täglich.

In ei­ner zweiten PK-Studie mit aromatisierten Sublingualtabletten ergab die Dosierung von 10 mg zweimal täglich bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) eine annähernd dosisproportionale Zunahme der Ase­na­pin-Exposition im Vergleich zu 5 mg zweimal täglich.

Geschlecht
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass es keine Belege für geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ase­na­pin gibt.

Ethnische Herkunft
Bei ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen der ethnischen Herkunft auf die Pharmakokinetik von Ase­na­pin festgestellt.

Rauchgewohnheiten
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Rauchen, das CYP1A2 induziert, keine Auswirkungen auf die Clearance von Ase­na­pin hat. In ei­ner speziellen Studie hatte Rauchen während der Einnahme von 5 mg sublingual als Einzeldosis keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ase­na­pin.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratte und Hund zeigten vor allem dosislimitierende pharmakologische Effekte wie Sedierung. Darüber hinaus wurden Prolaktin-vermit­telte Effekte auf die Brustdrüsen sowie Störungen des Sexualzyklus be­ob­ach­tet. Bei Hunden führten hohe orale Dosen zu ei­ner Hepatotoxizität, die nach intravenöser Langzeitanwendung nicht be­ob­ach­tet wurde. Ase­na­pin zeigt eine gewisse Affinität zu melaninhaltigem Ge­we­be. Ase­na­pin zeigte jedoch in vitro keine Phototoxizität. Zusätzlich ergab die histopathologische Untersuchung der Augen von Hunden nach Langzeitanwendung von Ase­na­pin keine Anzeichen ei­ner Augentoxizität und zeigt somit das Fehlen ei­nes phototoxischen Risikos. Ase­na­pin zeigte in ei­ner Testbatterie keine Genotoxizität. In Studien zur subkutanen Kanzerogenität an Ratten und Mäusen wurde keine Erhöhung der Inzidenz an Tumoren be­ob­ach­tet. Effekte in präklinischen Studien wurden nur nach Expositionen be­ob­ach­tet, die aus­reichend über der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition lagen. Die klinische Relevanz für den Men­schen wird daher als gering bewertet.

Ase­na­pin zeigte bei Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität und war bei Ratte und Ka­nin­chen nicht teratogen. Embryotoxizität wurde in Studien zur Repro­duktionstoxizität an Ratten und Ka­nin­chen festgestellt. Ase­na­pin verursachte eine leichte maternale Toxizität und eine geringfügige Verzögerung der fe­talen Skelettentwicklung. Nach oraler Anwendung während der Organogenese bei trächtigen Ka­nin­chen wirkte sich Ase­na­pin in der zweimal täglich verabreichten Hochdosis von 15 mg/kg nachteilig auf das Körpergewicht aus. Bei dieser Dosierung verringerte sich das fe­tale Körpergewicht. Wenn Ase­na­pin trächtigen Ka­nin­chen intravenös gegeben wurde, wurden keine Anzeichen ei­ner Embryotoxizität be­ob­ach­tet. Bei Ratten wurde eine em­bryofe­tale Toxizität (erhöhte Anzahl postimplantärer Fehlgeburten, verringertes fe­tales Körpergewicht und verzögerte Knochenbildung) nach oraler bzw. intravenöser Anwendung während der Organogenese bzw. während der gesamten Trächtigkeit be­ob­ach­tet. Eine erhöhte neonatale Mortalität wurde unter den Nachkommen weiblicher Ratten festgestellt, die während der Trächtigkeit und der Laktation behandelt worden waren. Aus ei­ner Studie, in der die Nachkommen zwischen Muttertieren ausgetauscht wurden, konnte geschlossen werden, dass die durch Ase­na­pin induzierten peri- und postnatalen Verluste eher durch eine Schädigung der Jungtiere als durch ein verändertes Pflegeverhalten der Muttertiere verursacht werden.

Ge­la­ti­ne
Man­ni­tol (Ph.Eur.) (E 421)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.
Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen mit abziehbarer Fo­lie in Umkartons mit 20, 60 oder 100 Sublingualtabletten pro Umkarton.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.