Letroblock® 2,5 mg Filmtabletten

- Adjuvante Therapie postmenopausaler Frauen mit Hormonrezeptor-positivem primärem Mammakarzinom.
- Erweiterte adjuvante Therapie des hormonabhängigen primären Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen nach vorheriger adjuvanter Standardtherapie mit Tamoxifen über 5 Jahre.
- First-Line-Therapie des hormonabhängigen fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen.
- Be­handlung des Mammakarzinoms im fortgeschrittenen Stadium nach Re­zi­div oder Progression der Er­krankung bei Frauen, die sich physiologisch oder nach ei­nem künstlichen Eingriff in der Postmenopause befinden und die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.

• Neoadjuvante Be­handlung postmenopausaler Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER-2-negativem Mammakarzinom, bei denen eine Chemotherapie nicht in Betracht kommt und ein sofortiger chirurgischer Eingriff nicht indiziert ist.

Bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativem Mammakarzinom ist die Wirk­samkeit nicht belegt.

Dosierung

Erwachsene und ältere Patientinnen
Die empfohlene Dosierung von Letroblock 2,5 mg beträgt einmal täglich 1 Film­ta­blet­te. Bei älteren Patientinnen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

In der Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms sollte die Be­handlung mit Letroblock 2,5 mg so lange durchgeführt werden, bis eine Progression der Tu­mor­er­kran­kung festgestellt wird.

In der adjuvanten und der erweiterten adjuvanten Therapie sollte die Be­handlung mit Letroblock 2,5 mg über 5 Jahre oder je nachdem, welches Er­eignis zuerst auftritt, bis zum Tumorrezidiv fortgeführt werden.

In der adjuvanten Therapie kann auch eine sequenzielle Be­handlung (2 Jahre Le­tro­zol gefolgt von 3 Jahren Tamoxifen) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In der neoadjuvanten Therapie sollte die Be­handlung mit Letroblock 2,5 mg 4 bis 8 Monate fortgeführt werden, um eine optimale Tumorreduktion zu erreichen. Wenn die Wirk­samkeit nicht aus­reichend ist, sollte die Be­handlung mit Letroblock 2,5 mg beendet werden und ein chirurgischer Eingriff geplant und/oder andere Be­handlungsoptionen mit der Patientin besprochen werden.

Kinder und Jugendliche
Letroblock 2,5 mg wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Letroblock 2,5 mg bei Kindern und Jugendlichen bis zu 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es sind nur wenige Daten verfügbar und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von ≥ 10 ml/min ist keine Dosis­an­pas­sung von Letroblock 2,5 mg erforderlich. Bei Patientinnen mit ei­ner Krea­tinin-Clearance unter 10 ml/min sind keine aus­rei­chen­den Daten verfügbar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­berinsuffizienz
Bei Patientinnen mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosis­an­pas­sung von Le­tro­zol erforderlich. Bei Patientinnen mit schwerer Le­berinsuffizienz sind unzureichende Daten verfügbar. Bei Patientinnen mit schwerer Le­berinsuffizienz (Child-Pugh C) ist eine engmaschige Überwachung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung
Letroblock 2,5 mg kann mit oder ohne Nahrung oral eingenommen werden.

- Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
- Prämenopausaler Hormonstatus

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Menopausaler Status
Bei Patientinnen, deren postmenopausaler Status unklar erscheint, müssen vor Be­handlungsbeginn mit Letroblock 2,5 mg das luteinisierende Hormon (LH), das follikelstimulierende Hormon (FSH) und/oder die Östradiol-Spiegel bestimmt werden. Nur Frauen mit ei­nem postmenopausalen Hormonstatus dürfen Letroblock 2,5 mg erhalten.

Niereninsuffizienz
Le­tro­zol wurde nicht an ei­ner aus­rei­chen­den Anzahl von Patientinnen mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von < 10 ml/min geprüft. Das mögliche Risiko und der mögliche Nutzen bei solchen Patientinnen sollten vor der Einnahme von Le­tro­zol sorgfältig in Erwägung gezogen werden.

Le­berinsuffizienz
Bei Patientinnen mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Child-Pugh C) waren die systemische Exposition und die ter­mi­na­le Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden ungefähr zweifach erhöht. Diese Patientinnen sind daher engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 5.2).

Auswirkungen auf die Knochen
Le­tro­zol bewirkt eine starke Senkung des Östrogenspiegels. Bei Frauen mit Osteoporose und/oder Frakturen in der Anamnese oder mit ei­nem erhöhten Osteoporoserisiko sollte vor Beginn der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Be­handlung die Knochendichte ge­mes­sen werden. Diese Frauen sollten während und nach der Be­handlung mit Le­tro­zol im Hinblick auf die Entwicklung ei­ner Osteoporose be­ob­ach­tet werden. Wenn erforderlich, sollte die Prophylaxe oder Be­handlung ei­ner Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden. Bei der adjuvanten Therapie kann, abhängig vom Sicherheitsprofil der Patientin, auch ein sequenzielles Be­handlungsschema (2 Jahre Le­tro­zol gefolgt von 3 Jahren Tamoxifen) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1).

Tendonitis und Sehnenriss

Tendonitis und Sehnenrisse (selten) kön­nen auftreten. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und geeignete Maßnahmen (z.B. Immobilisierung) für die betroffene Sehne eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8.)

Weitere Warnhinweise
Die gleichzeitige Gabe von Le­tro­zol mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder östrogenhaltigen Therapien sollte vermieden werden, weil diese Sub­stan­zen die pharmakologische Wirkung von Le­tro­zol verringern könnten (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Galaktose-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Kapsel, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Le­tro­zol wird teil­weise über CYP2A6 und CYP3A4 metabolisiert. Ci­me­ti­din, ein schwacher, unspezifischer In­hi­bi­tor von CYP450-En­zy­men beeinflusste die Plasmakon­zentrationen von Le­tro­zol nicht. Der Wirkung von starken CYP450-In­hi­bi­toren ist unbekannt.

Zurzeit gibt es, außer für Tamoxifen, keine klinischen Er­fahrungen zur Anwendung von Letroblock 2,5 mg in Kombination mit Östrogenen oder anderen Antitumormit­teln. Tamoxifen, andere Antiöstrogene oder östrogenhaltige Therapien könnten die pharmakologische Wirkung von Le­tro­zol vermindern. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Tamoxifen und Le­tro­zol die Plasmakon­zentration von Le­tro­zol deutlich verringert. Die gleichzeitige Gabe von Le­tro­zol mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder Östrogenen sollte vermieden werden.

Le­tro­zol hemmt in vitro die Cytochrom-P-450-Isoenzyme 2A6 und, in geringem Maße, 2C19. Die klinische Relevanz hiervon ist aber unbekannt. Daher sollte die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Arzneimit­teln, deren Elimination haupt­säch­lich von diesen Isoenzymen abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben (z.B. Phe­ny­toin, Clo­pi­do­grel), mit Vorsicht erfolgen.

Frauen im perimenopausalen Status oder im gebärfä­hi­gen Alter
Letroblock 2,5 mg darf nur bei Frauen mit eindeutig festgestelltem postmenopausalen Status an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Da Berichte von Frauen vorliegen, die während ei­ner Be­handlung mit Letroblock 2,5 mg die ovarielle Funktion wiedererlangten, obwohl zu Be­handlungsbeginn ein eindeutiger postmenopausaler Status vorgelegen hat, muss der Arzt eine ange­mes­sene Kon­tra­zep­ti­on diskutieren, wenn dies erforderlich ist.

Schwangerschaft
Aufgrund von Er­fahrungen am Men­schen, bei denen in isolierten Fällen Geburtsdefekte (zusammengewachsene Lippen, nicht eindeutige Genitalien) auftraten, be­steht der Verdacht, dass die Anwendung von Le­tro­zol während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen könnte. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Le­tro­zol ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Le­tro­zol und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das neugeborene Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Le­tro­zol ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität
Die pharmakologische Wirkung von Le­tro­zol beruht auf ei­ner Reduktion der Östrogenproduktion durch eine Hemmung der Aro­matase. Bei prämenopausalen Frauen führt die Hemmung der Östrogensynthese zu ei­ner Zunahme der Go­na­do­tro­pin-Spiegel (LH, FSH). Erhöhte FSH-Spiegel stimulieren das Follikelwachstum und kön­nen eine Ovulation auslösen.

Letroblock 2,5 mg hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Da unter der Be­handlung mit Le­tro­zol Müdigkeit und Schwindel sowie ge­le­gentlich Schläfrigkeit be­ob­ach­tet wurden, ist Vorsicht angezeigt bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder bei der Bedienung von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Angabe der Häufigkeit von Nebenwirkungen durch Le­tro­zol basiert vor allem auf Daten aus klinischen Studien.
Bei et­wa bis zu ei­nem Drittel der mit Le­tro­zol behandelten Patientinnen im metastasierten Stadium und bei et­wa 80% der Patientinnen in der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Therapie traten Nebenwirkungen auf. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen trat während der ersten Be­handlungswochen auf.

Die am häufigsten in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Hit­ze­wal­lun­gen, Hypercholesterinämie, Ar­thral­gie, Müdigkeit, verstärktes Schwitzen und Übelkeit.
Wichtige zusätzliche Nebenwirkungen, die unter Le­tro­zol auftreten können, sind: Skelett-Er­eignisse wie z. B. Osteoporose und/oder Knochenfrakturen und kardiovaskuläre Er­eignisse (einschließlich ze­re­bro­vaskuläre und thromboembolische Er­eignisse). Die Häufigkeiten dieser Er­eignisse sind in Tabelle 1 beschrieben.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
Die Angabe der Häufigkeit von Nebenwirkungen durch Le­tro­zol basiert vor allem auf Daten aus klinischen Studien.

Die folgenden in Tabelle 1 aufgelisteten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen wurden in klinischen Studien und im Rahmen der allgemeinen Anwendung von Le­tro­zol nach der Zulassung berichtet:

Tabelle 1
Die unerwünschten Er­eignisse sind unter den jeweiligen Überschriften ent­sprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, beginnend mit der größten Häufigkeit. Die folgende Einteilung wird verwendet: Sehr häufig: ≥ 10%; häufig: ≥ 1 %–< 10%; ge­le­gentlich: ≥ 0,1%–< 1%; selten: ≥ 0,01%–< 0,1%; sehr selten: < 0,01%, nicht bekannt (kann auf der Grundlage der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).

Einige Nebenwirkungen wurden in der adjuvanten Therapie mit deutlich un­ter­schied­lichen Häufigkeiten berichtet. Die folgenden Tabellen geben Informationen zu signifikanten Unterschieden in der Mo­notherapie von Le­tro­zol- vs. ei­ner Tamoxifen-Mo­notherapie und in der sequenziellen Le­tro­zol-Tamoxifen-Therapie:

Tabelle 2 Adjuvante Le­tro­zol-Mo­notherapie vs. Tamoxifen-
Mo­notherapie – Nebenwirkungen mit signifikanten Unterschieden

Tabelle 3 Sequenztherapie vs. Le­tro­zol-Mo­notherapie –Nebenwirkungen mit signifikanten Unterschieden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kardiale Nebenwirkungen
Bei der adjuvanten Therapie wurden zusätzlich zu den Angaben in Tabelle 2 die folgenden Nebenwirkungen mit Le­tro­zol bzw. Tamoxifen (mediane Be­hand­lungs­dauer:
60 Monate + 30 Tage) berichtet: Angina mit der Notwendigkeit ei­nes chirurgischen Eingriffs (1,0% vs. 1,0%); Herzversagen (1,1% vs. 0,6%); Hypertonie (5,6% vs. 5,7%); ze­re­bro­vaskulärer Vorfall/TIA (2,1% vs. 1,9%).
Bei der erweiterten adjuvanten Therapie mit Le­tro­zol (mediane Be­hand­lungs­dauer: 5 Jahre) bzw. Placebo (mediane Be­hand­lungs­dauer: 3 Jahre) wurden berichtet:
Angina mit der Notwendigkeit ei­nes chirurgischen Eingriffs (0,8% vs. 0,6%); neu auftretende oder Verschlechterung ei­ner Angina (1,4% vs. 1,0%); Herzinfarkt (1,0% vs. 0,7%); thromboembolische Er­eignisse* (0,9% vs. 0,3%); Schlaganfall/TIA* (1,5% vs. 0,8%).
Die mit ei­nem * markierten Er­eignisse waren zwischen den beiden Be­handlungsgruppen statistisch signifikant unterschiedlich.

Das Skelett betreffende Nebenwirkungen
Zu den das Skelett betreffende Sicherheitsdaten aus der adjuvanten Therapie wird auf Tabelle 2 verwiesen.
Bei der erweiterten adjuvanten Therapie kam es signifikant bei mehr Patientinnen unter Le­tro­zol zu ei­ner Knochenfraktur oder Osteoporose (Knochenfrakturen: 10,4 % und Osteoporose: 12,2 %) als unter Placebo (5,8% bzw. 6,4%). Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 5 Jahre für Le­tro­zol und 3 Jahre für Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Über einzelne Fälle ei­ner Überdosierung von Le­tro­zol ist berichtet worden.
Eine spezifische Be­handlung der Überdosierung ist nicht bekannt. Die Be­handlung sollte symptomatisch erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Endokrine Therapie. Hormonantagonist und Aro­matase-In­hi­bi­tor

ATC-Code: L02BG04

Pharmakodynamische Eigenschaften

Die Ausschaltung der östrogenbedingten Wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tu­mor­er­kran­kung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist und bei der eine endokrine Therapie verwandt wird, auf die Be­handlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aro­matase gebildet, das An­dro­gene aus der Nebenniere - vor allem Androstendion und Tes­tos­te­ron - in Östron und Östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Ge­we­ben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aro­matase erreicht werden.

Le­tro­zol ist ein nicht steroidaler Aro­matase-In­hi­bi­tor, der die Aro­matase durch kompetitive Bindung an das Häm des Cytochrom-P450 der Aro­matase hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in all den Ge­we­ben re­du­ziert, wo sie vorkommt.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause verringert Le­tro­zol in Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg die Serumspiegel von Östron um 75–78 % und von Östradiol um 78 % ge­genüber dem Ausgangswert. Der maximale Effekt wird innerhalb von 48–78 Stunden erreicht.

Bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs in fortgeschrittenem Stadium verringern Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Östradiol, Östron und Östronsul­fat aller behandelten Patientinnen um 75–95 % ge­genüber dem Ausgangswert. Bei ei­ner Dosierung von 0,5 mg und darüber liegen viele Werte von Östron und Östronsul­fat unter der Nachweisgrenze; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östrogenverminderung erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Be­handlung in allen Fällen an.

Le­tro­zol ist ein hoch spezifischer Hem­mer der Aro­mataseaktivität. Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht be­ob­ach­tet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Le­tro­zol in Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakon­zentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hy­dro­xyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wochen der Be­handlung mit Tagesdosen von 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Le­tro­zol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakon­zentrationen von An­dro­gen­en (Androstendion und Tes­tos­te­ron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakon­zentration von Androstendion gefunden. Daraus geht hervor, dass die Hemmung der Östrogenbiosynthese nicht zu ei­ner Akkumulation der androgenen Vorstufen führt. Die Plasmakon­zentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Le­tro­zol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4 und T3-Werten zeigte.

Adjuvante Therapie

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 war eine multizentrische, dop­pel­blinde Studie, in der über 8.000 postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem primären Mammakarzinom in einen der folgenden Studienarme randomisiert wurden:

A. Tamoxifen für 5 Jahre
B. Le­tro­zol für 5 Jahre
C. Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Le­tro­zol für 3 Jahre
D. Le­tro­zol für 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen für 3 Jahre

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS). Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur Fernmetastasierung (TDM), das fernmetastasenfreie Überleben (DDFS), das Gesamtüberleben (OS), das systemerkrankungsfreie Überleben (SDFS), das Auftreten ei­nes invasiven kon­tra­la­te­ralen Mammakarzinoms sowie die Zeit bis zur Re­zi­divierung des Mammakarzinoms.

Ergebnisse zur Wirk­samkeit nach ei­nem medianen Beobachtungszeitraum von 26 und 60 Monaten

In Tabelle 4 sind die Ergebnisse der primären Hauptanalyse (PCA) basierend auf den Daten der Mo­notherapie-Arme A und B sowie Daten aus den zwei Umstellungsgruppen (C und D) bei ei­ner medianen Be­hand­lungs­dauer von 24 Monaten und ei­nem medianen Beobachtungszeitraum von 26 Monaten sowie ei­ner medianen Be­hand­lungs­dauer von 32 Monaten und ei­nem medianen Beobachtungszeitraum von 60 Monaten dargestellt.

Die 5-Jahres-DFS-Rate betrug 84% für Le­tro­zol und 81,4% für Tamoxifen.

Tabelle 4 Primäre Hauptanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei ei­nem medianen Beobachtungszeitraum von 26 und 60 Monaten (ITT-Population)

HR = Hazard-Ratio; KI = Konfidenzintervall
1 Log-Rank-Test: Stratifiziert nach Ran­do­mi­sie­rungsoption und vorangegangener adjuvanter
Chemotherapie (ja/nein)
2 DFS-Er­eignisse: Örtliches Wiederauftreten, Fernmetastasen, invasives kon­tra­la­te­rales Mammakarzinom, wei­te­re (nicht im Bereich der Brust liegende) primäre Tu­mor­er­kran­kung, Tod jeglicher Ursache ohne vorhergehendes Krebsereignis.

Ergebnisse nach ei­nem medianen Beobachtungszeitraum von 73 Monaten (nur Mo­notherapie-Arme)
Die Analyse der Mo­notherapie-Arme (MAA) zur Langzeitwirksamkeit ei­ner Le­tro­zol-Mo­notherapie im Vergleich zu Placebo (mediane Be­hand­lungs­dauer 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Analyse der Mo­notherapie-Arme: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben nach ei­nem medianen Beobachtungszeitraum von 73 Monaten (ITT-Population)

¹ Log-Rank-Test, stratifiziert nach Ran­do­mi­sie­rungsoption und vorangegangener adjuvanter Chemotherapie (ja/nein)
² DFS-Er­eignisse: Örtliches Wiederauftreten, Fernmetastasen, invasives kon­tra­la­te­rales Mammakarzinom, wei­te­re (nicht im Bereich der Brust liegende) primäre Tu­mor­er­kran­kung, Tod jeglicher Ursache ohne vorhergehendes Krebsereignis.
³ Beobachtungen im Tamoxifen-Arm. Zensiert zum Zeitpunkt des Wechsels auf Le­tro­zol.

Sequenztherapie-Analyse (STA)
Die Analyse der Sequenztherapie (STA) befasste sich mit der zweiten primären Fragestellung von BIG 1-98, nämlich ob eine alternierende Be­handlung von Tamoxifen und Le­tro­zol ei­ner Mo­notherapie überlegen ist. Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich DFS, OS, SDFS, oder DDFS nach der Umstellung im Vergleich zur Mo­notherapie (Tabelle 6).

Tabelle 6 Analyse der Sequenztherapie hinsichtlich krankheitsfreiem Überleben mit Le­tro­zol als initialer endokriner Therapie (STA-Switch-Population)

¹ Im Protokoll definiert, einschließlich wei­te­re primäre Tu­mor­er­kran­kung (nicht im Bereich der Brust liegend) nach der Umstellung/nach über 2 Jahren
² Adjustiert nach vorangegangener Chemotherapie

Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich DFS, OS, SDFS oder DDFS in irgendei­ner STA bei den ran­do­mi­sier­ten paarweisen Verglei­chen (Tabelle 7).

Tabelle 7 Sequenztherapie-Analyse nach Ran­do­mi­sie­rung (STA-R) des krankheitsfreien Überlebens (ITT-STA-R-Population)

¹ Adjustiert nach vorhergehender Chemotherapie (ja/nein)
² 624 (40 %) der Patientinnen wechselten zu Le­tro­zol, nachdem der Tamoxifen-Arm 2005 entblindet wurde.

Studie D2407
Studie D2407 ist eine offene, ran­do­mi­sier­te, multizentrische Studie nach der Zulassung. Sie wurde geplant, um die Wirkung ei­ner adjuvanten Therapie von Le­tro­zol und Tamoxifen auf die Knochenmineraldichte (BMD) und auf Serum-Lipid-Profile zu verglei­chen. Insgesamt wurden 262 Patientinnen entweder auf Le­tro­zol über 5 Jahre oder auf Tamoxifen über 2 Jahre gefolgt von 3 Jahren Le­tro­zol randomisiert.

Nach 24 Monaten bestand ein statistisch signifikanter Unterschied im primären Endpunkt. Die Lendenwirbelsäule zeigte im Median einen Verlust von 4,1% unter Le­tro­zol, während im Tamoxifen-Arm eine Zunahme von 0,3% be­ob­ach­tet wurde.

Keine Patientin mit ei­ner BMD im Normbereich zu Beginn der Be­handlung entwickelte während der 2 Jahre Be­handlung eine Osteoporose. Lediglich eine Patientin mit Osteopenie zu Be­handlungsbeginn (T-Wert von -1,9) entwickelte während der Be­handlung eine Osteoporose (zen­tra­le Bewertung).

Die Ergebnisse für Gesamt-BMD der Hüfte waren ähnlich wie für die Lendenwirbelsäule, aber weni­ger ausgeprägt.
Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Frakturrate (15% in der Le­tro­zol-Grup­pe und 17% in der Tamoxifen-Grup­pe).

Das Gesamt-Cholesterin nahm im Median in der Tamoxifen-Grup­pe nach 6 Monaten im Vergleich zu Be­handlungsbeginn um 16% ab. Diese Abnahme blieb bei den folgenden Visiten bis zu 24 Monate erhalten. In der Le­tro­zol-Grup­pe war der Gesamt-Cholesterin-Spiegel über die Zeit relativ konstant. Daher ergab sich zu jedem Zeitpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Tamoxifen.

Erweiterte adjuvante Therapie (MA-17)
In ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten Studie (MA-17) wurden mehr als 5.100 postmenopausale Frauen mit primärem Mammakarzinom mit rezeptorpositivem oder unbekanntem Rezeptorstatus nach ei­ner 4,5- bis 6-jährigen adjuvanten Tamoxifen-Therapie 5 Jahre entweder mit Le­tro­zol oder Placebo behandelt.

Der primäre Endpunkt war DFS, definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten ei­nes der folgenden Er­eignisse: Lokales Wiederauftreten, Fernmetastasen oder kon­tra­la­te­rales Mammakarzinom.

Die erste geplante Interimsanalyse wurde nach ei­ner medianen Beobachtungszeit von 28 Monaten (25% der Patientinnen wurden mindestens 38 Monate be­ob­ach­tet) durchgeführt. Sie zeigte, dass Le­tro­zol signifikant das Risiko für das Wiederauftreten des Krebses im Vergleich zu Placebo um 42% re­du­ziert (HR 0,58; 95%-KI 0,45; 0,76; p=0,00003). Der Vorteil zugunsten von Le­tro­zol war unabhängig vom Nodalstatus. Es gab keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich OS: (unter Le­tro­zol 51 Todesfälle; unter Placebo 62; HR 0,82; 95%-KI 0,56; 1,19).

Von daher wurde die Studie nach der ersten Interimsanalyse entblindet und als offene Studie weitergeführt. Patientinnen in der Placebo-Grup­pe konnten bis zu 5 Jahre auf Le­tro­zol wechseln. Über 60% der in Frage kommenden Patientinnen (krankheitsfrei zum Zeitpunkt der Entblindung) entschieden sich für einen Wechsel auf Le­tro­zol. Die finale Analyse schloss 1.551 Frauen ein, die im Median 31 Monate (12 bis 106 Monate) nach Beendigung der adjuvanten Therapie mit Tamoxifen von Placebo auf Le­tro­zol wechselten. Im Median betrug die Be­handlung mit Le­tro­zol nach dem Wechsel noch 40 Monate.

Die finale Analyse, die nach ei­ner medianen Beobachtungszeit von 62 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte die signifikante Reduktion des Risikos zum erneuten Auftreten von Brustkrebs durch Le­tro­zol.

Tabelle 8 Krankheitsfreies und Gesamtüberleben (mo­di­fi­zierte ITT-Population)

HR = Hazard-Ratio; KI = Konfidenzintervall

¹ Als die Studie 2003 entblindet wurde, wechselten, im Median 31 Monate nach der Ran­do­mi­sie­rung, 1.551 Patienten aus dem Placebo-Arm (60 % der für einen Wechsel in Frage kommenden Patientinnen – d.h. sie waren krankheitsfrei) in den Le­tro­zol-Arm. Die hier gezeigte Analyse ignoriert das selektive Cross-over.
² Stratifiziert nach Rezeptorstatus, Nodalstatus und vorhergehender adjuvanter Chemotherapie.
³ Definition von krankheitsfreiem Überleben nach Studienprotokoll: Wiederauftreten am selben Ort, Fernmetastasen oder kon­tra­la­te­raler Brustkrebs.
⁴ Explorative Analyse, zensierter Follow-up zum Zeitpunkt des Wechsels (falls zutreffend) im Placebo-Arm.
⁵ Beobachtungszeitraum im Median: 62 Monate.
⁶ Beobachtungszeitraum im Median bis zum Wechsel (falls zutreffend): 37 Monate.

________________________________________________________

In der MA-17-Knochen-Substudie, in der gleichzeitig Kalzium und Vi­ta­min D gegeben wurden, nahm die Knochendichte im Vergleich zum Be­handlungsbeginn unter Le­tro­zol im Vergleich zu Placebo stärker ab. Der einzige statistisch signifikante Unterschied trat nach 2 Jahren auf und betraf die Gesamt-Knochendichte der Hüfte (Le­tro­zol: Abnahme im Median um 3,8% vs. Placebo: Abnahme im Median um 2,0%).

In der MA-17-Lipid-Substudie gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Le­tro­zol und Placebo hinsichtlich Gesamt-Cholesterin oder irgendei­ner anderen Lipid-Fraktion.

In der aktualisierten Substudie zur Lebensqualität gab es beim „Physical Component Summary Score“, beim „Mental Component Summary Score“ oder bei irgendei­nem anderen Score im SF-36 keine signifikanten Unterschiede zwischen den Be­handlungen. In der MENQOL-Skala waren signifikant mehr Frauen im Le­tro­zol-Arm als unter Placebo (im Allgemeinen während des ersten Be­handlungsjahres) durch die Symptome ei­ner Östrogensenkung–Hit­ze­wal­lun­gen und tro­ckene Scheide- beeinträchtigt. Das Symptom, durch das sich die meisten Patientinnen in beiden Be­handlungsgruppen beeinträchtigt fühlten, waren Muskelschmerzen mit ei­nem statistisch signifikanten Unterschied zu Gunsten von Placebo.

Neoadjuvante Be­handlung
Es wurde eine Doppel-blinde Studie (P024) bei 337 postmenopausalen Brust­krebs­patientinnen durchgeführt, die für 4 Monate entweder auf 2,5 mg Le­tro­zol oder auf Tamoxifen randomisiert wurden. Zu Be­handlungsbeginn hatten alle Patientinnen den Tumorstatus T2-T4c, N0-2, M0, ER- und/oder PgR-positiv und bei kei­ner war ein brusterhaltender Eingriff möglich. Basierend auf der klinischen Bewertung gab es bei 55% der Patientinnen im Le­tro­zol-Arm und bei 36% der Patientinnen im Tamoxifen-Arm einen objektiven Effekt (p<0,001). Dieser Befund wurde durchgängig mit­tels Ultraschall (Le­tro­zol 35% vs. Tamoxifen 25%; p>0,04) und Mammographie Le­tro­zol 34% vs. Tamoxifen 16%; p<0,01) bestätigt. Insgesamt erhielten 45% der Patientinnen in der Le­tro­zol-Grup­pe vs. 35% der Patientinnen in der Tamoxifen-Grup­pe eine brusterhaltende Therapie (p=0,02). Während der 4-monatigen präoperativen Therapie hatten 12% der mit Le­tro­zol und 17% der mit Tamoxifen behandelten Patientinnen laut klinischer Bewertung eine Krankheitsprogression.

First-Line-Therapie
In ei­ner kontrollierten dop­pel­blinden klinischen Studie wurde Le­tro­zol 2,5 mg als First-Line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom mit 20 mg Tamoxifen verglichen. Bei 907 Frauen war Le­tro­zol dem Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zur Progression (primärer Endpunkt) sowie hinsichtlich der objektiven Ansprechrate, der Zeit bis zum Therapieversagen und dem klinischen Nutzen überlegen.

Die einzelnen Ergebnisse sind in Tabelle 9 wiedergegeben.

Tabelle 9: Ergebnisse nach medianem Follow-up von 32 Monaten

Unter Le­tro­zol war, unabhängig davon, ob eine adjuvante Antiöstrogentherapie angewandt wurde, die Zeit bis zur Progression signifikant länger und die Ansprechrate signifikant höher. Die Zeit bis zur Progression war auch, unabhängig von der Hauptlokalisation der Metastasen, signifikant länger unter Le­tro­zol. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei Patientinnen mit ausschließlich Weichteil-Metastasen unter Le­tro­zol bei 12,1 Monaten und unter Tamoxifen bei 6,4 Monaten und bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen unter Le­tro­zol bei 8,3 Monaten und unter Tamoxifen bei 4,6 Monaten.

Das Studiendesign sah zum Zeitpunkt ei­ner erneuten Progression einen Wechsel auf die je­weils andere Therapie (Cross-over) oder einen Studienabbruch vor. Ca. 50 % aller Patientinnen wechselten in den anderen Be­handlungsarm. Dieser Cross-over-Prozess war faktisch nach 36 Monaten abgeschlossen. Die mediane Dauer bis zum Cross-over betrug 17 Monate (von Le­tro­zol auf Tamoxifen) bzw. 13 Monate (von Tamoxifen auf Le­tro­zol).

Das mediane Gesamtüberleben in der First-Line-Therapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom betrug unter Le­tro­zol 34 Monate verglichen mit 30 Monaten unter Tamoxifen (log-rank-Test p=0,53, nicht signifikant). Das Fehlen ei­nes Vorteils auf das Gesamtüberleben unter Le­tro­zol kann durch das Cross-over-Design der Studie erklärt werden.

Second-Line-Therapie
Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Le­tro­zol (0,5 mg und 2,5 mg) mit Megestrolace­tat bzw. mit Ami­noglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiöstrogenen verglei­chen.

Die Zeit bis zur Progression der Er­krankung (Time to Progression) war zwischen 2,5 mg Le­tro­zol und Megestrolace­tat nicht signifikant verschieden (p=0,07). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zu Gunsten von 2,5 mg Le­tro­zol ge­genüber Megestrolace­tat bei der Ansprechrate (24 % versus 16 %, p=0,04) und bei der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure) be­ob­ach­tet (p=0,04). Das Gesamtüberleben war zwischen diesen beiden Therapiearmen nicht signifikant verschieden (p=0,2).

In der zweiten Studie war die Ansprechrate zwischen 2,5 mg Le­tro­zol und Ami­noglutethimid nicht signifikant verschieden (p=0,06). 2,5 mg Le­tro­zol war Ami­noglutethimid statistisch signifikant in der Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p=0,008), der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p=0,003) und im Gesamtüberleben (p=0,002) überlegen.

Brustkrebs bei Männern
Die Anwendung von Le­tro­zol bei Männern mit Brustkrebs wurde nicht untersucht.

Resorption
Le­tro­zol wird rasch und vollständig aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99,9 %. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert geringfügig die Resorptionsgeschwindigkeit (mediane t_max bei Einnahme auf nüchternen Magen 1 Stunde, bei Einnahme mit der Mahlzeit 2 Stunden; mittlere c_max bei Einnahme auf nüchternen Magen 129 ± 20,3 nmol/l, bei Einnahme mit der Mahlzeit 98,7 ± 18,6 nmol/l), doch das Ausmaß der Resorption (AUC) änderte sich nicht. Die geringe Auswirkung auf die Resorptionsgeschwindigkeit wird als klinisch nicht relevant erachtet. Le­tro­zol kann daher vor, mit oder nach ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Le­tro­zol beträgt et­wa 60 %, haupt­säch­lich an Al­bu­min (55 %) ge­bun­den. Die Kon­zen­tra­tion von Le­tro­zol in Ery­thro­zy­ten beträgt et­wa 80 % der Plasmakon­zentration. Nach Ver­ab­rei­chung von 2,5 mg ¹⁴C-markiertem Le­tro­zol entfielen et­wa 82 % der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Le­tro­zol wird rasch und in großem Umfang auf die Ge­we­be verteilt. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State et­wa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformation
Die Ausscheidung erfolgt haupt­säch­lich durch metabolische Clearance (Cl_m = 2,1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Le­berdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2A6 in der Lage sind, Le­tro­zol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Le­tro­zol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und in den Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Ver­ab­rei­chung von 2,5 mg ¹⁴C-markiertem Le­tro­zol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88,2 ± 7,6 % der Radioaktivität im Urin und 3,8 ± 0,9 % in den Fäzes aufgefunden. Min­des­tens 7 % der nach bis zu 216 Stunden im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84,7 ± 7,8 % der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, et­wa 9 % auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6 % auf unverändertes Le­tro­zol.

Die apparente ter­mi­na­le Eliminationshalbwertzeit im Plasma beträgt et­wa 2 Tage. Bei täglicher Ver­ab­rei­chung von 2,5 mg werden innerhalb von 2–6 Wochen Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen erreicht. Die Plasmakon­zentrationen liegen im Steady-State et­wa 7-mal höher als nach ei­ner Einzeldosis von 2,5 mg und sind 1,5–2-mal höher als die Werte, die aus den Kon­zen­tra­tio­nen nach ei­ner Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Le­tro­zol bei täglicher Einnahme von 2,5 mg verweist. Da sich die Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu kei­ner kontinuierlichen Akkumulation von Le­tro­zol kommt.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patientinnen
Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Le­tro­zol.

Niereninsuffizienz
In ei­ner Studie an 19 Freiwilligen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24-Stunden-Krea­tinin-Clearance 9–116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2,5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Le­tro­zol festgestellt.

Le­berinsuffizienz
In ei­ner ähnlichen Studie an Freiwilligen mit unterschiedlicher Le­berfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei Probanden mit mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz (Child-Pugh B) um 37 % höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Versuchspersonen ohne Einschränkung der Le­berfunktion gefunden wird. Ein Vergleich der Pharmakokinetik von Le­tro­zol nach einmaliger oraler Gabe an 8 männlichen Patienten mit Le­berzirrhose und schwerer Le­berinsuffizienz (Child-Pugh C) mit derjenigen bei gesunden Freiwilligen (n = 8) ergab eine Zunahme der AUC und Halbwertzeit um 95 % bzw. 187 %. Daher sollte Le­tro­zol 2,5 mg bei Patientinnen mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen mit Vorsicht und nach ei­ner Nutzen-Risiko-Abwägung für die einzelne Patientin an­ge­wendet werden.

In ver­schie­de­nen präklinischen Sicherheitsstudien an den üblichen Tierarten wurden keine Hinweise auf lokale Unverträglichkeit, systemische Toxizität oder Organtoxizität festgestellt.

Le­tro­zol zeigte an Nagetieren, die bis zu 2.000 mg/kg Körpergewicht (KG) erhielten, eine geringgradige aku­te Toxizität.
In ei­ner Dosierung von 100 mg/kg KG erzeugte Le­tro­zol bei Hunden Zeichen ei­ner mit­telstarken Toxizität.

Die wichtigsten Befunde, die in Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden mit wiederholter Ver­ab­rei­chung während bis zu 12 Monaten festgestellt wurden, konnten der pharmakologischen Wirkung der Substanz zugeschrieben werden. Die Dosierung, bei der keine unerwünschten Effekte zu sehen waren, betrug bei beiden Tierarten 0,3 mg/kg KG.

Weder in vitro- noch in vivo-Mutagenitätsprüfungen mit Le­tro­zol ergaben Hinweise auf Genotoxizität. An männlichen Ratten wurden in ei­ner Karzinogenitätsstudie über 104 Wochen keine mit der Be­handlung in Be­ziehung stehenden Tumoren festgestellt. Mit allen Dosierungen von Le­tro­zol wurde bei weib­li­chen Ratten eine re­du­zierte Inzidenz benigner und maligner Mammatumoren gefunden.

Le­tro­zol war bei trächtigen Ratten und Ka­nin­chen nach oraler Gabe klinisch relevanter Dosierungen em­bryotoxisch und fetotoxisch. In Ratten mit le­ben­den Feten gab es eine Zunahme fe­taler Missbildungen einschließlich Missbildungen am Schädel und der Wirbelsäule. Beim Ka­nin­chen wurde keine Zunahme fe­taler Missbildungen be­ob­ach­tet. Es ist nicht bekannt, ob es sich dabei um indirekte Folgen der pharmakologischen Wirkung (Hemmung der Östrogen-Biosynthese) oder um direkte Effekte des Wirk­stoffs handelt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Die präklinischen Beobachtungen be­schränken sich auf solche, die sich auf die anerkannte pharmakologische Wirkung zurückführen lassen. Dies ist das Einzige, das aus den Tierversuchen zur Unbedenklichkeit der Substanz beim Gebrauch am Men­schen ab­ge­lei­tet werden kann.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug
Ma­cro­gol 8000
Tal­kum
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC/Alu­mi­ni­um Blisterpackungen.
Packungen mit 30 und 100 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.