YERVOY^® 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Melanom

YERVOY ist als Mo­notherapie oder in Kombination mit Nivolumab zur Be­handlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen und Jugendlichen ab ei­nem Alter von 12 Jahren indiziert (für wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 4.4).

Im Vergleich zur Nivolumab‑Mo­notherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab nur bei Patienten mit nied­ri­ger Tumor‑PD‑L1‑Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (progression‑free survival, PFS) und des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) gezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Nicht‑kleinzelliges Lungenkarzinom (non‑small cell lung cancer, NSCLC)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab und 2 Zyklen pla­tin­ba­sierter Chemotherapie für die Erstlinientherapie des metastasierten nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren keine sensitivierende EGFR‑Mutation oder ALK‑Translokation aufweisen, indiziert.

Malignes Pleuramesotheliom (MPM)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinientherapie des nicht‑resezierbaren malignen Pleuramesothelioms bei Erwachsenen indiziert.

Kolorektalkarzinom (colorec­tal cancer, CRC) mit Mismatch‑Reparatur‑Defizienz (Mismatch repair deficient, dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite instability high, MSI‑H)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab zur Be­handlung des Kolorektalkarzinoms mit Mismatch‑Reparatur‑Defizienz oder hoher Mikrosatelliteninstabilität bei Erwachsenen in den folgenden Fällen indiziert:

• Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Kolorektalkarzinoms

• Be­handlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms nach vorheriger flu­oropyrimidinbasierter Kombinationschemotherapie (siehe Abschnitt 5.1).

Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom des Ösophagus (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plat­ten­epi­thel­kar­zi­noms des Ösophagus mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen indiziert.

Hepatozelluläres Karzinom (hepatocellular carcinoma, HCC)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms bei Erwachsenen indiziert.

Die Be­handlung muss von ei­nem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Facharzt eingeleitet und überwacht werden.

PD‑L1‑Testung

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollten die Patienten für eine Be­handlung mit YERVOY basierend auf ei­ner mit­tels validierten Tests bestätigten Tumor‑PD‑L1‑Expression selektiert werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

MSI‑/MMR‑Testung
Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Be­handlung mit YERVOY mit­tels ei­nes IVDs (In-vitro-Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnung und ent­sprechendem Verwendungszweck beurteilten MSI‑H‑/dMMR‑Tumorstatus selektiert werden. Wenn das IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar ist, sollte ein alterna­ti­ver validierter Test verwendet werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

Dosierung

YERVOY als Mo­notherapie

Melanom
Erwachsene und Jugendliche ab ei­nem Alter von 12 Jahren
Das empfohlene Induktionsregime für YERVOY liegt bei 3 mg/kg, intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht, alle 3 Wochen für insgesamt 4 Dosen. Die Patienten sollten, sofern es die Verträglichkeit erlaubt, das gesamte Induktionsregime (4 Dosen) erhalten, unabhängig davon, ob neue Läsionen auftreten oder be­ste­hende Läsionen weiter wachsen. Die Beurteilung des Tumoransprechens sollte erst nach Abschluss der Induktionstherapie durchgeführt werden.

YERVOY in Kombination mit Nivolumab

Melanom
Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab ei­nem Alter von 12 Jahren und ei­nem Gewicht von mindestens 50 kg beträgt die empfohlene Dosis 3 mg/kg Ipi­li­mu­mab in Kombination mit 1 mg/kg Nivolumab, die alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen intravenös infundiert wird. Anschließend folgt eine zweite Phase, in welcher Nivolumab als Mo­notherapie in ei­ner Dosierung von entweder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) intravenös infundiert wird wie in Tabelle 1 dargestellt. In der Mo­notherapie‑Phase sollte die erste Nivolumab‑Dosis wie folgt verabreicht werden:

• 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipi­li­mu­mab, wenn 240 mg alle 2 Wochen gegeben werden, oder

• 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipi­li­mu­mab, wenn 480 mg alle 4 Wochen gegeben werden.

Bei Jugendlichen ab ei­nem Alter von 12 Jahren und ei­nem Gewicht von weni­ger als 50 kg beträgt die empfohlene Dosis 3 mg/kg Ipi­li­mu­mab in Kombination mit 1 mg/kg Nivolumab, die alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen intravenös infundiert wird. Anschließend folgt eine zweite Phase, in welcher Nivolumab als Mo­notherapie in ei­ner Dosierung von entweder 3 mg/kg alle 2 Wochen oder 6 mg/kg alle 4 Wochen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) intravenös infundiert wird wie in Tabelle 1 dargestellt. In der Mo­notherapie‑Phase sollte die erste Nivolumab‑Dosis wie folgt verabreicht werden:

• 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipi­li­mu­mab, wenn 3 mg/kg alle 2 Wochen gegeben werden, oder

• 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipi­li­mu­mab, wenn 6 mg/kg alle 4 Wochen gegeben werden.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab – Melanom

Nierenzellkarzinom
Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab in Kombination mit 3 mg/kg Nivolumab, die alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen intravenös infundiert wird. Anschließend folgt eine zweite Phase, in welcher Nivolumab als Mo­notherapie in ei­ner Dosierung von entweder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen intravenös infundiert wird, wie in Tabelle 2 dargestellt. In der Mo­notherapie‑Phase sollte die erste Nivolumab‑Dosis wie folgt verabreicht werden:

• 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipi­li­mu­mab, wenn 240 mg alle 2 Wochen gegeben werden, oder

• 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipi­li­mu­mab, wenn 480 mg alle 4 Wochen gegeben werden.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab für RCC

dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom
Die empfohlene Dosis für die Erstlinientherapie des dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinoms beträgt 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab in Kombination mit 240 mg Nivolumab, die alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen intravenös verabreicht wird, gefolgt von ei­ner Mo­notherapie mit Nivolumab intravenös in ei­ner Dosierung von entweder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen, wie in Tabelle 3 dargestellt. In der Mo­notherapiephase soll die erste Nivolumab-Dosis 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipi­li­mu­mab verabreicht werden. Die Be­handlung mit Nivolumab soll bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Er­krankung fortgesetzt werden.

Die empfohlene Dosis für Patienten, die zuvor eine flu­oropyrimidinbasierte Kombinationschemotherapie für die Be­handlung des dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinoms erhalten haben, beträgt 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab in Kombination mit 3 mg/kg Nivolumab, die alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen intravenös verabreicht wird, gefolgt von ei­ner Mo­notherapie mit Nivolumab intravenös in ei­ner Dosierung von 240 mg alle 2 Wochen, wie in Tabelle 3 dargestellt. In der Mo­notherapiephase sollte die erste Nivolumab-Dosis 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Ipi­li­mu­mab und Nivolumab verabreicht werden.

Tabelle 3: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab für dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom

Malignes Pleuramesotheliom
Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen in Kombination mit 360 mg Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen. Die Be­handlung wird bei Patienten ohne Progression der Er­krankung bis zu 24 Monate fortgesetzt.

Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom des Ösophagus
Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen in Kombination mit entweder 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen oder 360 mg Nivolumab alle 3 Wochen intravenös über 30 Minuten. Die Be­handlung sollte bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Er­krankung fortgesetzt werden.

Hepatozelluläres Karzinom
Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg Ipi­li­mu­mab in Kombination mit 1 mg/kg Nivolumab, die alle 3 Wochen für bis zu 4 Dosen intravenös verabreicht wird. Anschließend folgt eine zweite Phase, in welcher die Nivolumab‑Mo­notherapie entweder mit 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) intravenös verabreicht wird, wie in Tabelle 4 dargestellt. Es wird empfohlen, die Be­handlung bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortzusetzen. In der Mo­notherapiephase soll die erste Nivolumab‑Dosis wie folgt verabreicht werden:

• 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipi­li­mu­mab, wenn 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen gegeben werden.

Tabelle 4: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab für HCC

YERVOY in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie

Nicht‑kleinzelliges Lungenkarzinom
Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen in Kombination mit 360 mg Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen und pla­tin­ba­sierter Chemotherapie alle 3 Wochen. Nach 2 Zyklen Chemotherapie wird die Be­handlung mit 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab intravenös alle 6 Wochen in Kombination mit 360 mg Nivolumab intravenös alle 3 Wochen fortgesetzt. Die Be­handlung sollte bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Er­krankung fortgesetzt werden.

Dauer der Be­handlung
Die Be­handlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte fortgesetzt werden, solange der klinische Nutzen be­steht oder bis die Be­handlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird (oder bis zur maximalen Therapiedauer, soweit diese für eine Indikation festgelegt ist).

Untypisches Ansprechen (z. B. eine initiale vorübergehende Zunahme der Tumorgröße oder kleine, neue Läsionen innerhalb der ersten Monate gefolgt von ei­ner Schrumpfung des Tumors) wurde be­ob­ach­tet. Bei klinisch stabilen Patienten mit initialen Anzeichen ei­ner Krankheitsprogression wird empfohlen, die Be­handlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab fortzusetzen bis eine Krankheitsprogression bestätigt ist.

Vor Einleitung und vor jeder erneuten Gabe von YERVOY müssen sowohl die Le­berwerte mit­tels Le­berfunktionstests (LFTs) als auch die Schilddrüsenwerte analysiert werden. Zusätzlich müssen die Patienten während der Be­handlung mit YERVOY auf Anzeichen oder Symptome von immunvermit­telten Nebenwirkungen einschließlich Diarrhö und Kolitis untersucht werden (siehe Tabellen 5A, 5B und Abschnitt 4.4).

Kinder unter 12 Jahren
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von YERVOY bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Dauerhafter Be­handlungsabbruch oder das Aufschieben von Dosen

Die Be­handlung immunvermit­telter Nebenwirkungen kann das Aufschieben ei­ner Dosis oder einen dauerhaften Abbruch der Be­handlung mit YERVOY und die Einleitung ei­ner Therapie mit systemischen hochdosierten Cor­ti­co­ste­roi­den erfordern. In einigen Fällen kann eine zusätzliche Therapie mit anderen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Dosissteigerung oder ‑reduktion wird nicht empfohlen. Je nach in­di­vi­du­el­ler Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschieben ei­ner Dosis oder ein dauerhafter Abbruch der Be­handlung erforderlich.

Die Richtlinien für einen permanenten Abbruch oder das Aufschieben von Dosen sind in den Tabellen 5A und 5B für YERVOY als Mo­notherapie und in Tabelle 5C für YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder Ver­ab­rei­chung der zweiten Be­handlungsphase (Nivolumab‑Mo­notherapie), welche der Kombinationsphase folgt, aufgeführt. Detaillierte Empfehlungen für die Be­handlung von immunvermit­telten Nebenwirkungen sind im Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabelle 5A: Wann muss YERVOY als Mo­notherapie dauerhaft abgesetzt werden?

Tabelle 5B: Wann sollte eine Dosis von YERVOY als Mo­notherapie aufgeschoben werden?

Tabelle 5C: Empfohlene Be­handlungsmodifikationen für YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder Ver­ab­rei­chung der zweiten Be­handlungsphase (Nivolumab‑Mo­notherapie), welche der Kombinationsbehandlung folgt

YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden bei:

• Grad 4 oder wie­der­auf­tretenden Grad 3 Nebenwirkungen,

• Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen, die trotz Be­handlung persistieren.

Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab an­ge­wendet wird, soll bei Aufschiebung des einen Wirk­stof­fes auch die Gabe des anderen Wirk­stoffs aufgeschoben werden. Wenn die Be­handlung nach ei­ner Pause wieder aufgenommen wird, sollte aufgrund in­di­vi­du­el­ler Beurteilung des Patienten entweder die Kombinationsbehandlung oder Nivolumab‑Mo­notherapie wieder aufgenommen werden.

Spezielle Patientenpopulationen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von YERVOY als Mo­notherapie bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es stehen nur sehr begrenzt Daten zur Verfügung. YERVOY sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht verwendet werden.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen, außer bei Jugendlichen ab ei­nem Alter von 12 Jahren mit Melanom. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Ältere Men­schen
Zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) wurden keine allgemeinen Unterschiede im Hinblick auf Sicherheit und Wirk­samkeit festgestellt. Daten von Erstlinien‑RCC‑Patienten ab 75 Jahren sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zu ziehen (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Patientengruppe ist keine spezifische Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Sicherheit und Wirk­samkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Auf der Grundlage von Daten zur Populationspharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keine spezielle Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Sicherheit und Wirk­samkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion nicht untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion keine spezielle Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit Transaminasewerten ≥ 5 x ULN oder Bilirubinwerten > 3 x ULN zu Therapiebeginn muss YERVOY mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

YERVOY ist zur intravenösen Anwendung. Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 30 Minuten.

YERVOY kann unverdünnt oder mit­tels ei­ner Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für In­jektionszwe­cke oder Glu­co­selösung 50 mg/ml (5 %) für In­jektionszwe­cke in ei­ner Kon­zen­tra­tion zwischen 1 und 4 mg/ml verdünnt intravenös verabreicht werden.

YERVOY darf nicht durch intravenöse Druck‑ oder Bo­lus­in­jektion verabreicht werden.

Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie an­ge­wendet wird, soll Nivolumab zuerst gegeben werden, gefolgt von YERVOY, gefolgt von Chemotherapie (wenn zutreffend) am glei­chen Tag. Für jede Infusion sind separate Infusionsbeutel und Filter zu verwenden.

Anweisungen zur Herstellung und Handhabung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Beurteilung des PD‑L1‑Status

Es ist wichtig, für die Beurteilung des PD‑L1‑Status eine gut validierte und robuste Methode zu verwenden.

Beurteilung des MSI‑/MMR‑Status
Es ist wichtig, für die Beurteilung des MSI‑H‑ und dMMR‑Tumorstatus eine gut validierte und robuste Methode zu verwenden.

Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab

Wenn Ipi­li­mu­mab in Kombination an­ge­wendet wird, lesen Sie die Fachinformationen der anderen Kombinationstherapie‑Komponenten bevor Sie mit der Be­handlung beginnen. Für wei­te­re Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab‑Be­handlung, lesen Sie in der Nivolumab‑Fachinformation nach. Die meisten immunvermit­telten Nebenwirkungen verbesserten sich oder verschwanden bei geeignetem Nebenwirkungsmanagement, einschließlich Einleitung ei­ner Cor­ti­co­ste­roidbehandlung und Be­handlungsmodifikationen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab traten im Vergleich zu Nivolumab als Mo­notherapie bei hö­he­ren Häufigkeiten immunbedingte Nebenwirkungen auf.

Bei der Kombinationstherapie wurden auch kardiale und pulmonale Nebenwirkungen einschließlich Lungenembolie berichtet. Patienten sollten fortlaufend auf kardiale und pulmonale Nebenwirkungen, sowie vor und regelmäßig während der Be­handlung auf klinische Anzeichen und Symptome und Laborwertabweichungen, die Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts und Deydratation erkennen lassen, überwacht werden. Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab muss bei le­bens­be­droh­li­ch­en oder schweren wie­der­auf­tretenden kardialen und pulmonalen Nebenwirkungen abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollten engmaschig überwacht werden (mindestens bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis), da Nebenwirkungen unter Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab jederzeit während oder nach der Be­handlung auftreten kön­nen.

Immunvermit­telte Reaktionen

Ipi­li­mu­mab wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund ei­ner erhöhten oder übermäßigen Immunaktivität (immunvermit­telte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. Immunvermit­telte Nebenwirkungen, die schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein kön­nen, kön­nen Verdauungstrakt, Le­ber, Haut, Nervensystem, endokrines System oder andere Organsysteme betreffen. Obwohl die meisten immunvermit­telten Nebenwirkungen während der Induktionsphase auftraten, wurde auch Monate nach der letzten Ipi­li­mu­mab‑Dosis über deren Auftreten berichtet. So­lange keine andere Ursache ermit­telt wurde, müssen Diarrhö, erhöhte Stuhlfrequenz, blutiger Stuhl, LFT‑Erhöhungen, Haut­aus­schlag und Endokrinopathie als immunvermit­telt und als im Zusammenhang mit Ipi­li­mu­mab stehend betrachtet werden. Eine frühzeitige Di­a­gno­se und adäquate Be­handlung sind von entscheidender Bedeutung, um das Auftreten le­bens­be­droh­li­cher Kom­plikationen zu minimieren.

Eine systemische hochdosierte Therapie mit Cor­ti­co­ste­roi­den zusammen mit oder ohne andere Immunsuppressiva kann für die Be­handlung schwerer immunvermit­telter Nebenwirkungen erforderlich sein.
Spezifische Richtlinien für Ipi­li­mu­mab zur Be­handlung von immunvermit­telten Nebenwirkungen sind im Folgenden für die Mo­notherapie und die Kombinationstherapie mit Nivolumab aufgeführt.

Bei vermuteten immunvermit­telten Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine ange­mes­sene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab oder Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und die Patienten mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt werden. Wenn eine Immunsuppression mit Cor­ti­co­ste­roi­den zur Be­handlung von Nebenwirkungen eingesetzt wird, welche infolge der Kombinationstherapie aufgetreten sind, sollte die Cor­ti­co­ste­roidtherapie nach Besserung der Nebenwirkungen über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Ein zu schnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung oder Wiederauftreten der Nebenwirkung führen. Wenn es trotz Cor­ti­co­ste­roidanwendung zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, sollten zusätzlich nicht‑steroidale Immunsuppressiva gegeben werden.

Die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab sollte nicht fortgesetzt werden, solange der Patient immunsuppressive Dosen von Cor­ti­co­ste­roi­den oder andere Immunsuppressiva erhält. Prophylaktisch sollten Antibiotika gegeben werden, um opportunistische Infektionen bei Patienten zu verhindern, die immunsuppressiv behandelt werden.

Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab muss bei jeder schweren wie­der­auf­tretenden immunvermit­telten Nebenwirkung und bei jeder le­bens­be­droh­li­ch­en immunvermit­telten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen

Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie
Ipi­li­mu­mab ist mit schwerwiegenden immunvermit­telten gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle aufgrund gas­tro­in­tes­ti­naler Perforation berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die in ei­ner Phase‑III‑Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010‑20, siehe Abschnitt 5.1) Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg als Mo­notherapie erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer oder tödlicher (Grad 3‑5) immunvermit­telter gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen im Median 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Therapiebeginn. Unter protokolldefinierten Be­handlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90 %) innerhalb ei­nes medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) nach Beginn der Be­handlung zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weni­ger oder zum Schweregrad bei Be­handlungsbeginn).
Patienten müssen sorgfältig auf gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome überwacht werden, die auf eine immunvermit­telte Kolitis oder gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation hinweisen kön­nen. Dazu kön­nen Diarrhö, eine verstärkte Darmtätigkeit, Abdominalschmerz oder Hämatochezie mit oder ohne Fieber zählen. In klinischen Studien war die immunvermit­telte Kolitis mit nachweisbaren entzündlichen Ver­än­de­run­gen der Darmschleimhaut mit oder ohne Ulzeration und ei­ner lymphozytären und neu­tro­phi­len In­fil­tra­tion assoziiert. Nach Markteinführung wurden Fälle von Zytome­galievirus (cytome­galovirus, CMV)‑Infektionen bzw. Reaktivierung des Vi­rus bei Patienten mit ei­ner ge­genüber Cor­ti­co­ste­roi­den refraktären Kolitis gemeldet. Bei Auftreten von Diarrhö oder Kolitis sollten Stuhlproben auf Infektionen untersucht werden, um Infektionen oder andere Ursachen auszuschließen.

Be­handlungsempfehlungen für Diarrhö oder Kolitis basieren auf dem Schweregrad der Symptome (gemäß der NCI‑CTCAE v4 Klassifizierung des Schweregrads). Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger (Grad 1 oder 2) Diarrhö (Steigerung um bis zu 6 Stuhlgänge pro Tag) oder Verdacht auf leichte bis mäßige Kolitis (z. B. Abdominalschmerz oder Blut im Stuhl) kön­nen weiter mit Ipi­li­mu­mab behandelt werden. Es empfiehlt sich eine Be­handlung der Symptome (z. B. Lo­pe­ra­mid, Flüs­sig­keitsersatz) und eine sorgfältige Beobachtung. Wenn leichte bis mäßige Symptome erneut auftreten oder über 5‑7 Tage andauern, sollte die nächste geplante Dosis Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und eine Cor­ti­co­ste­roidtherapie (z. B. Pred­ni­son 1 mg/kg oral einmal täglich oder ein ent­sprechender Wirkstoff) eingeleitet werden. Wenn eine Rückbildung auf Grad 0 bis 1 oder bis zum Ausgangswert erreicht wird, kann die Therapie mit Ipi­li­mu­mab wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) Diarrhö oder Kolitis muss Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und es sollte unverzüglich eine systemische, hochdosierte intravenöse Cor­ti­co­ste­roidtherapie eingeleitet werden (in klinischen Studien wurde Me­thyl­pred­ni­so­lon 2 mg/kg/Tag eingesetzt). Sobald die Diarrhö und die anderen Symptome unter Kontrolle sind, sollte das Ausschleichen des Cor­ti­co­ste­roids nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden. In klinischen Studien führte ein rasches Ausschleichen (über einen Zeitraum von < 1 Monat) bei einigen Patienten zu ei­nem erneuten Auftreten der Diarrhö bzw. Kolitis. Patienten müssen auf Anzeichen ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation oder Peritonitis untersucht werden.

Die Er­fahrungen aus klinischen Studien zur Be­handlung ei­ner ge­genüber Cor­ti­co­ste­roi­den refraktären Diarrhö oder Kolitis sind begrenzt. Die Zugabe ei­nes alterna­ti­ven Immunsuppressivums zum Cor­ti­co­ste­roidregime sollte bei der ge­genüber Cor­ti­co­ste­roi­den refraktären Kolitis erwogen werden, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind (einschließlich Zytome­galievirus‑Infektion/‑Reaktivierung, abgeklärt mit viraler PCR in der Biopsie, und andere virale, bakterielle und parasitäre Ursachen). In klinischen Studien wurde, sofern nicht kon­tra­in­di­ziert, eine Einzeldosis In­fli­xi­mab 5 mg/kg zugegeben. In­fli­xi­mab darf jedoch nicht bei Verdacht auf gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation oder Sepsis eingesetzt werden (siehe in der Fachinformation von In­fli­xi­mab).

Immunvermit­telte Kolitis

Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab
Unter Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Diarrhö oder Kolitis be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Diarrhö und wei­te­re Symptome ei­ner Kolitis wie Abdominalschmerz und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen.

Bei Diarrhö oder Kolitis von Grad 4 muss Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Eine Diarrhö oder Kolitis von Grad 3, die bei Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab auftritt, erfordert ein dauerhaftes Absetzen der Be­handlung und die Initiierung von Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent.

Bei Diarrhö oder Kolitis von Grad 2 sollte die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Bei anhaltender Diarrhö oder Kolitis sollte mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent behandelt werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden und Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Pneumonitis

Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab
Unter Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, auch mit töd­li­chem Verlauf, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Pneumonitis wie beispielsweise radiologische Ver­än­de­run­gen (z. B. fokale milchglasartige Dich­teanhebung, fleckige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen.

Bei Pneumonitis von Grad 3 oder 4 muss Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei (symptomatischer) Pneumonitis von Grad 2 muss Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und mit ei­ner Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden und Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Hepatotoxizität

Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie
Ipi­li­mu­mab wird mit schwerwiegenden immunvermit­telten Hepatotoxizitäten in Zusammenhang gebracht. In klinischen Studien wurde über Todesfälle infolge von Le­berversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die in der Studie MDX010‑20 Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg als Mo­notherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Ausbruch mä­ßi­ger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2‑5) immunvermit­telter Hepatotoxizitäten zwischen 3 und 9 Wochen ab Be­handlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Be­handlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb ei­nes Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück.

Die Le­ber­transaminase‑ und Bilirubinwerte müssen vor Ver­ab­rei­chung jeder Ipi­li­mu­mab‑Dosis bewertet werden, da frühzeitige Ver­än­de­run­gen der Laborwerte auf eine beginnende immunvermit­telte He­pa­ti­tis hinweisen kön­nen (siehe Abschnitt 4.2). LFT‑Erhöhungen kön­nen auch ohne klinische Symptome auftreten. Eine Erhöhung der AST und ALT oder des Gesamtbilirubins sollte untersucht werden, um andere Ursachen ei­nes Le­berschadens wie Infektionen, Tumorprogression oder Begleitmedikation auszuschließen, und bis zum Rückgang der Symptome be­ob­ach­tet werden. Le­berbiopsien von Patienten mit immunvermit­telten Hepatotoxizitäten zeigten Hinweise auf eine aku­te Entzündungsreaktion (Neutrophile, Lym­pho­zy­ten und Makrophagen).

Bei Patienten mit ei­ner Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins von Grad 2, sollte die nächste geplante Ipi­li­mu­mab‑Dosis aufgeschoben werden; LFTs müssen bis zur Normalisierung überwacht werden. Bei Verbesserung kann die Ipi­li­mu­mab‑Therapie wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit ei­ner Transaminase‑ oder Gesamtbilirubinerhöhung von Grad 3 oder 4, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2), und es sollte unverzüglich eine systemische, hochdosierte intravenöse Cor­ti­co­ste­roidtherapie (z. B. mit Me­thyl­pred­ni­so­lon 2 mg/kg täglich oder ei­nem ent­sprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs bis zur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Cor­ti­co­ste­roids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT‑Erhöhungen während der Ausschleichphase kön­nen durch Erhöhung der Cor­ti­co­ste­roiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden.

Bei Patienten mit signifikanten LFT‑Erhöhungen, die sich als refraktär ge­genüber ei­ner Cor­ti­co­ste­roidtherapie erweisen, kann die Zugabe von anderen Immunsuppressiva zum Cor­ti­co­ste­roidregime in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die auf die Cor­ti­co­ste­roidtherapie nicht ansprachen oder bei denen es während des Ausschleichens des Cor­ti­co­ste­roids zu ei­ner LFT‑Erhöhung kam, die nicht auf eine Erhöhung der Cor­ti­co­ste­roiddosis ansprach, wurde in klinischen Studien Mycophenolat‑Mofetil eingesetzt (siehe Fachinformation von Mycophenolat‑Mofetil).

Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab
Unter Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab wurden Fälle von schwerer He­pa­ti­tis be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner He­pa­ti­tis wie Anstieg der Transaminasen und des Gesamtbilirubins überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen.

Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins von Grad 3 oder 4 muss Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins von Grad 2 sollte die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Bei anhaltenden Erhöhungen dieser Laborwerte sollte mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent behandelt werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden und Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Nebenwirkungen der Haut

Vorsicht ist geboten, wenn Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie oder Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab bei Patienten an­ge­wendet werden soll, bei denen zuvor während ei­ner früheren im­mun­sti­mu­lie­ren­den Krebsbehandlung schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen der Haut aufgetreten sind.

Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie
Ipi­li­mu­mab wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, die immunvermit­telt sein könnten. Es wurden seltene Fälle von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) (einschließlich Stevens‑Johnson‑Syn­drom (SJS)) be­ob­ach­tet, einige mit töd­li­chem Ausgang. Außerdem wurden auch seltene Fälle von Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms = DRESS) in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

DRESS tritt in Form ei­nes Haut­aus­schlags mit Eosinophilie in Verbindung mit ei­nem oder mehreren der folgenden Symptome auf: Fieber, Lymph­ade­no­pa­thie, Gesichtsödem und Beteiligung der inneren Organe (Le­ber, Niere, Lunge). DRESS kann eine lange Latenzzeit (2 bis 8 Wochen) zwischen Arz­nei­mit­tel­ex­po­si­tion und Auftreten der Krankheit haben.

Durch Ipi­li­mu­mab induzierter Haut­aus­schlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Be­handlung an. Bei Patienten, die in der Studie MDX010‑20 Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg als Mo­notherapie erhielten, betrug der Zeitraum bis zum Auftreten mä­ßi­ger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2‑5) Nebenwirkungen der Haut im Median 3 Wochen (Bereich 0,9‑16 Wochen) ab Be­handlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Be­handlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87 %) innerhalb ei­nes medianen Zeitraums von 5 Wochen nach Therapiebeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).

Durch Ipi­li­mu­mab induzierter Haut­aus­schlag und Pruritus sollten je nach Schweregrad behandelt werden. Patienten mit ei­nem leichten bis mäßigen (Grad 1 oder 2) Haut­aus­schlag kön­nen weiter mit Ipi­li­mu­mab behandelt werden. Zusätzlich sollte eine symptomatische Be­handlung erfolgen (z. B. mit Antihistaminika). Bei leichtem bis mäßigem Ausschlag oder leichtem Pruritus, der 1 bis 2 Wochen anhält und auf topische Cor­ti­co­ste­roide nicht anspricht, sollte eine orale Cor­ti­co­ste­roidtherapie eingeleitet werden (z. B. mit Pred­ni­son 1 mg/kg einmal täglich oder ei­nem gleichwertigen Wirkstoff).

Bei Patienten mit ei­nem schweren (Grad 3) Haut­aus­schlag sollte die nächste geplante Ipi­li­mu­mab‑Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die anfänglichen Symptome bis zu ei­nem leichten Stadium verbessert haben (Grad 1) oder abgeklungen sind, kann die Ipi­li­mu­mab‑Therapie wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit ei­nem sehr schweren (Grad 4) Haut­aus­schlag oder schwerem (Grad 3) Pruritus muss Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), und unverzüglich eine systemische, hochdosierte intravenöse Cor­ti­co­ste­roidtherapie (z. B. mit Me­thyl­pred­ni­so­lon 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden. Sobald der Ausschlag oder Pruritus unter Kontrolle ist, sollte nach klinischem Ermessen das Ausschleichen des Cor­ti­co­ste­roids eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.

Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab
Unter Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Haut­aus­schläge be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab sollte bei Haut­aus­schlag von Grad 3 aufgeschoben und bei Haut­aus­schlag von Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Haut­aus­schlag sollte mit hochdosierten Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent behandelt werden.

In seltenen Fällen wurden SJS und TEN berichtet, darunter waren auch einige Todesfälle. Wenn Symptome oder Anzeichen für SJS oder TEN auftreten, sollte die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab abgesetzt und der Patient in eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Be­handlung überwiesen werden. Wenn sich beim Patienten unter der Anwendung von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab SJS oder TEN entwickelt haben, wird die dauerhafte Absetzung der Be­handlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermit­telte neurologische Nebenwirkungen

Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie
Ipi­li­mu­mab ist mit schwerwiegenden immunvermit­telten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle durch das Guillain‑Barré‑Syn­drom berichtet. Myasthenia gravis‑ähnliche Symptome wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten kön­nen Muskelschwäche aufweisen. Zudem kön­nen sensorische Neu­ropathien auftreten.

Eine ungeklärte mo­to­ri­sche Neu­ropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neu­ropathie von > 4 Tagen muss abgeklärt und nichtentzündliche Ursachen wie Krankheitsprogression, Infektionen, metabolisches Syn­drom und Begleitmedikation sollten ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit mä­ßi­ger (Grad 2) Neu­ropathie (motorisch, mit oder ohne sensorischer Störung), die vermutlich auf Ipi­li­mu­mab zurückzuführen ist, sollte die nächste geplante Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die neurologischen Symptome wieder zum ursprünglichen Zustand zurückgebildet haben, kann der Patient die Ipi­li­mu­mab‑Therapie wieder aufnehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) sensorischer Neu­ropathie, die vermutlich auf Ipi­li­mu­mab zurückzuführen ist, muss Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten müssen gemäß den geltenden Richtlinien zur Be­handlung der sensorischen Neu­ropathie behandelt werden und eine Be­handlung mit intravenösen Cor­ti­co­ste­roi­den (z. B. Me­thyl­pred­ni­so­lon 2 mg/kg/Tag) sollte unverzüglich eingeleitet werden.

Fortschreitende Anzeichen ei­ner mo­to­ri­schen Neu­ropathie müssen als immunvermit­telt betrachtet und ent­sprechend behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) mo­to­ri­scher Neu­ropathie muss Ipi­li­mu­mab, unabhängig von der Ursache, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermit­telte Nephritis und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab
Unter der Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Nephritis und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Nephritis oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung zu überwachen. Bei den meisten Patienten tritt eine asymptomatische Krea­tininerhöhung im Serum auf. Infektionen und krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen.

Bei ei­ner Krea­tininerhöhung im Serum von Grad 4 muss Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden und es sollte mit ei­ner Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei ei­ner Krea­tininerhöhung im Serum von Grad 2 oder 3 sollte die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden und Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Endokrinopathie

Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie
Ipi­li­mu­mab kann eine Entzündung der Organe des endokrinen Systems verursachen, was sich als Hypophysitis, Hypopi­tuitarismus, Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose, Typ‑1‑Diabetes‑mellitus und diabetische Ke­to­azi­do­se manifestiert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Patienten kön­nen unspezifische Symptome aufweisen, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrundeliegenden Er­krankung ähneln kön­nen. Zu den häufigsten Beschwerden gehören Kopf­schmerzen und Ermüdung/Fatigue. Die Symptome kön­nen aber auch Gesichtsfeldausfälle, Ver­hal­tens­änderungen, Elek­tro­lyt­stö­run­gen und Hypotonie umfassen. Eine Nebennierenkrise muss als Ursache der Symptome des Patienten ausgeschlossen werden. Die klinischen Er­fahrungen mit ei­ner Ipi­li­mu­mab‑assoziierten Endokrinopathie sind begrenzt.

Bei Patienten, die in der Studie MDX010‑20 Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg als Mo­notherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Auftreten mä­ßi­ger bis sehr schwerer (Grad 2‑4) immunvermit­telter Endokrinopathien zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Be­handlungsbeginn. Die in klinischen Studien be­ob­ach­teten Fälle immunvermit­telter Endokrinopathien konnten in der Regel durch eine immunsuppressive Therapie und Hormonersatztherapie kontrolliert werden.

Sollten Anzeichen ei­ner aku­ten Nebennierenkrise auftreten, wie z. B. schwere Dehydrierung, Hypotonie oder Schock, empfiehlt sich die sofortige intravenöse Ver­ab­rei­chung von Cor­ti­co­ste­roi­den mit mineralcorticoider Wirkung. Zudem muss das Vorliegen ei­ner Sepsis oder Infektionen abgeklärt werden. Wenn Anzeichen für eine Nebenniereninsuffizienz, jedoch nicht für eine aku­te Nebennierenkrise, be­stehen, sollten wei­te­re Untersuchungen einschließlich Labortests und bildgebender Verfahren in Betracht gezogen werden. Bevor eine Cor­ti­co­ste­roidtherapie eingeleitet wird, kann eine Auswertung der La­bor­er­geb­nis­se zur Einstufung der endokrinen Funktion durchgeführt werden. Wenn die bildgebende Hypophysendiagnostik oder Labortests der endokrinen Funktion Auffälligkeiten ergeben, empfiehlt sich eine kurze hochdosierte Cor­ti­co­ste­roidtherapie (z. B. mit Dexa­me­tha­son 4 mg alle 6 Stunden oder ei­nem ent­sprechenden Wirkstoff), um die Entzündung der betroffenen Drüse zu behandeln. Die nächste geplante Ipi­li­mu­mab‑Dosis sollte zudem aufgeschoben werden (siehe Abschnitt 4.2). Derzeit ist noch unbekannt, ob die Cor­ti­co­ste­roidtherapie die Drüsenfunktion wiederherstellt. Zusätzlich sollte eine geeignete Hormonersatztherapie eingeleitet werden. Diese kann langfristig erforderlich sein.

Bei symptomatischem Diabetes sollte Ipi­li­mu­mab nicht weiter an­ge­wendet und bei Bedarf mit ei­ner In­su­linersatztherapie begonnen werden. Die Überwachung des Blutzuckerspiegels sollte fortgeführt werden um die Anwendung ei­nes ange­mes­senen In­su­linersatzes sicherzustellen. Die Anwendung von Ipi­li­mu­mab muss bei lebensbedrohlichem Diabetes dauerhaft eingestellt werden.

Sobald die Symptome und Ver­än­de­run­gen der Laborwerte unter Kontrolle sind und sich eine sichtbare Verbesserung des Allgemeinzustands des Patienten zeigt, kann die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab wieder aufgenommen und das Ausschleichen des Cor­ti­co­ste­roids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.

Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab
Unter Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Endokrinopathien, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundäre Nebenniereninsuffizienz), Hypophysitis (einschließlich Hypo­phy­sen­in­suffizienz), Diabetes mellitus und diabetische Ke­to­azi­do­se be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, Hyper­gly­kä­mie und Ver­än­de­run­gen der Schilddrüsenfunktion überwacht werden (zu Beginn der Be­handlung, regelmäßig während der Be­handlung und wenn es nach klinischer Beurteilung angezeigt ist). Patienten kön­nen mit Ermüdung/Fatigue, Kopf­schmerzen, psychischen Ver­än­de­run­gen, Abdominalschmerz, Veränderung der Stuhlgewohnheiten und Hypotonie oder unspezifischen Symptomen vorstellig werden, die anderen Ursachen, wie et­wa Gehirnmetastasen oder der zugrundeliegenden Er­krankung, ähneln kön­nen. Bis eine andere Ätiologie identifiziert worden ist, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermit­telt betrachtet werden.

Bei symptomatischer Hypothyreose sollte die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose sollte die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner Be­handlung mit Thyreostatika begonnen werden. Bei Verdacht auf eine aku­te Entzündung der Schilddrüse sollte auch eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird. Bei le­bens­be­droh­li­cher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz von Grad 2 sollte die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner physiologischen Cor­ti­co­ste­roid‑Ersatztherapie begonnen werden. Bei schwerwiegender (Grad 3) oder le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden um sicherzustellen, dass die passende Cor­ti­co­ste­roid‑Ersatztherapie angewandt wird.

Bei symptomatischer Hypophysitis von Grad 2 oder 3 sollte die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf aku­te Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Bei le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.

Bei symptomatischem Diabetes sollte die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner In­su­linersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende In­su­linersatztherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlichem Diabetes muss Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.

Infusionsreaktionen

Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie und in Kombination mit Nivolumab
In klinischen Studien mit Ipi­li­mu­mab oder Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine schwere oder lebensbedrohliche Infusionsreaktion auftritt, muss die Ipi­li­mu­mab‑Infusion bzw. die Infusion von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab abgesetzt und eine geeignete me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden. Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Infusionsreaktion kön­nen Ipi­li­mu­mab oder Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab unter engmaschiger Überwachung und dem Einsatz von Prämedikation gemäß lokalen Be­handlungsrichtlinien zur Prophylaxe von infusionsbedingten Reaktionen erhalten.

Andere immunvermit­telte Nebenwirkungen

Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie
Folgende, vermutlich immunvermit­telte Nebenwirkungen wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die in der Studie MDX010‑20 mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg als Mo­notherapie behandelt wurden: Uveitis, Eosinophilie, Li­pa­seerhöhung und Glomerulonephritis. Weiter wurden bei Patienten, die in der Studie MDX010‑20 mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg + gp100‑Peptid‑Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische An­ämie, Amy­la­seerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis be­ob­ach­tet. Nach Markteinführung wurden Fälle von Vogt‑Koyanagi‑Harada‑Syn­drom, seröser Netzhautablösung und nicht‑infektiöser Zystitis berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sollten diese Er­eignisse schwerwiegend (Grad 3 oder 4) sein, kann eine unverzügliche systemische hochdosierte Cor­ti­co­ste­roidtherapie und ein Abbruch der Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Bei Uveitis, Iritis, seröser Netzhautablösung oder Epi­skle­ri­tis im Zusammenhang mit Ipi­li­mu­mab ist eine topische Be­handlung mit corticosteroidhaltigen Augentropfen angezeigt. Bei Patienten mit Ipi­li­mu­mab‑bedingten Augenentzündungen wurde vo­rü­ber­ge­hend­er Sehverlust berichtet.

Nach dem Inverkehrbringen wurde bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab behandelt wurden, über eine Abstoßung so­lider Or­gan­trans­plan­tate berichtet. Die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern so­lider Or­gan­trans­plan­tate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab ge­gen das Risiko ei­ner möglichen Organabstoßung abgewogen werden.

Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie oder in Kombination mit ei­nem PD‑1‑ oder PD‑L1‑In­hi­bi­tor
Eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) wurde mit Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie und Ipi­li­mu­mab in Kombination mit ei­nem PD‑1‑ oder PD‑L1‑In­hi­bi­tor (einschließlich Nivolumab) be­ob­ach­tet. Vorsicht ist geboten, wenn Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie oder in Kombination mit ei­nem PD‑1‑ oder PD‑L1‑In­hi­bi­tor gegeben wird. Wenn HLH bestätigt wird, sollte die Gabe von Ipi­li­mu­mab oder Ipi­li­mu­mab in Kombination mit ei­nem PD‑1‑ oder PD‑L1‑In­hi­bi­tor abgebrochen und die Be­handlung von HLH eingeleitet werden.

Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab
Die folgenden immunvermit­telten Nebenwirkungen wurden bei weni­ger als 1 % der in klinischen Studien mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab behandelten Patienten dosis‑ und tumorartenübergreifend berichtet: Pan­krea­ti­tis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neu­ropathie (einschließlich Gesichtsnerv‑ und Ab­du­zens­pa­re­se), Guillain Barré‑Syn­drom, Myasthenia gravis, Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syn­drom, myasthenes Syn­drom, aseptische Meningitis, En­ze­pha­li­tis, Gas­tri­tis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse und Myelitis. Nach Markteinführung wurden Fälle von Vogt‑Koyanagi‑Harada‑Syn­drom, seröser Netzhautablösung und nicht‑infektiöser Zystitis berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei Patienten mit Ipi­li­mu­mab‑bedingten Augenentzündungen wurde vo­rü­ber­ge­hend­er Sehverlust berichtet.

Bei vermuteten immunvermit­telten Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine ange­mes­sene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und Cor­ti­co­ste­roide gegeben werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab muss bei jeder schweren wie­der­auf­tretenden immunvermit­telten Nebenwirkung und bei jeder le­bens­be­droh­li­ch­en immunvermit­telten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

Es wurden Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse) mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab berichtet, manche davon mit töd­li­chem Ausgang. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome ei­ner Myotoxizität entwickelt, sollte er engmaschig überwacht und unverzüglich an einen Spe­zialisten zur Beurteilung und Be­handlung überwiesen werden. Je nach Schweregrad der Myotoxizität sollte Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben oder abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Die Di­a­gno­se ei­ner Myokarditis erfordert ein hohes Maß an Aufmerksamkeit. Patienten mit kardialen oder kardiopulmonalen Symptomen sollten auf eine mögliche Myokarditis untersucht werden. Falls eine Myokarditis vermutet wird, sollte unverzüglich eine Hochdosistherapie mit Steroiden (Pred­ni­son 1 ‑ 2 mg/kg/Tag oder Me­thyl­pred­ni­so­lon 1 ‑ 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden und unverzüglich eine kardiologische Untersuchung mit umfassender Diagnostik nach aktuellen klinischen Leitlinien veranlasst werden. Sobald die Di­a­gno­se ei­ner Myokarditis bestätigt wurde, sollte Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Fälle von Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syn­drom (das sich als Überlappung von entweder zwei oder allen drei Er­krankungen äußert), einige davon mit töd­li­chem Ausgang, wurden unter Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab berichtet. Eine frühzeitige Erkennung und aggressive Be­handlung sind unerlässlich, um der damit verbundenen Morbidität und dem Mortalitätsrisiko entge­genzuwirken.

Bei Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syn­drom Grad 3 oder 4 muss Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den soll gemäß klinischer Indikation eingeleitet werden.

Bei Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syn­drom Grad 2 soll die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden und eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den gemäß klinischer Indikation eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei ei­ner Besserung kann die Fortsetzung der Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide in Betracht gezogen werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, soll die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis gemäß klinischer Indikation angepasst werden und Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen

Melanom
Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS‑Melanom und aktiven Gehirnmetastasen waren nicht in die Studie MDX010‑20 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit okulärem Melanom waren nicht in die klinische Studie CA184‑169 eingeschlossen. Allerdings waren Patienten mit Gehirnmetastasen in diese Studie eingeschlossen, sofern sie frei von neurologischen Symptomen waren, die mit metastatischen Gehirnläsionen zusammenhängen und wenn sie in den letzten 10 Tagen vor Beginn der Ipi­li­mu­mab‑Therapie keine systemische Cor­ti­co­ste­roidtherapie benötigten oder erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit okulärem Melanom, aktiven Gehirnmetastasen und vorheriger Therapie mit Ipi­li­mu­mab waren nicht in die pä­di­atrische Studie CA184‑070 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit okulärem Melanom, aktiven Gehirnmetastasen und vorheriger Therapie mit CTLA‑4‑, PD‑1‑, PD‑L1‑ oder CD137‑zielorientierten Wirk­stof­fen waren nicht in die pä­di­atrische Studie CA184‑178 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder Autoimmunerkrankung und Patienten, die vor Studienbeginn systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, waren von den klinischen Studien mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen. Patienten mit okulärem/uvealem Melanom waren von den klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen. Ohne wei­te­re Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Im Vergleich zur Nivolumab‑Mo­notherapie wurde in der Kombination Ipi­li­mu­mab mit Nivolumab nur bei Patienten mit nied­ri­ger Tumor‑PD‑L1‑Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens war bei Patienten mit hoher Tumor‑PD‑L1‑Expression (PD‑L1≥1 %) bei der Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und der Be­handlung mit Nivolumab als Mo­notherapie ähnlich. Bevor eine Be­handlung mit der Kombination eingeleitet wird, wird den Ärzten empfohlen, die individuellen Patienten‑ und Tumorcharakteristika sorgfältig unter Berücksichtigung des be­ob­ach­teten Nutzens und der Toxizität der Kombination relativ zur Nivolumab‑Mo­notherapie zu bewerten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Anwendung von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab bei Melanom‑Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit
Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Be­handlung bei Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Nierenzellkarzinom
Patienten mit ei­ner Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, Patienten mit ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung oder bei denen me­di­zinische Bedingungen vorliegen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von den klinischen Studien mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). Da keine wei­te­ren Daten vorliegen, sollte Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Nicht‑kleinzelliges Lungenkarzinom
Patienten mit ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung, ei­ner symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung, mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen, mit aktiven (unbehandelten) Hirnmetastasen sowie Patienten, die bereits zuvor eine systemische Be­handlung für die fortgeschrittene Er­krankung erhalten haben oder die sensitivierende EGFR‑Mutationen oder ALK‑Translokationen aufwiesen, waren von der pivotalen klinischen Studie zur Erstlinientherapie des NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Die Daten von älteren Patienten (≥ 75 Jahre) sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patienten sollte Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Malignes Pleuramesotheliom
Patienten mit primärem Mesotheliom des Peritoneums, Perikards oder der Tunica va­gi­na­lis testis sowie Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung, mit Er­krankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, und Patienten mit Hirnmetastasen (soweit nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelt, und ohne Weiterentwicklung innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie) waren von der pivotalen Studie zur Erstlinientherapie des MPM ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten sollte Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom
Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien beim metastasierten dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten sollte Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom des Ösophagus
Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, mit ei­ner Vorgeschichte von gleichzeitig aufgetretenen Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, oder mit erhöhtem Risiko für Blutungen oder Fisteln aufgrund von offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des ösophagealen Tumors waren von der klinischen Studie im ESCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten sollte Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

In der ESCC‑Erstlinienstudie wurde eine hö­he­re Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 4 Monate bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Chemotherapie behandelten Patienten. Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Be­handlung bei Patienten mit prognostisch ungünstigeren Faktoren und/oder ei­nem aggressiven Krankheitsverlauf beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Hepatozelluläres Karzinom
Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, vorheriger Le­ber­trans­plan­tation, Child‑Pugh‑C‑Le­bererkrankung, ei­ner Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, ei­ner Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie (innerhalb von 12 Monaten vor der Ran­do­mi­sie­rung), klinisch signifikantem Aszites, ei­ner HIV-Infektion oder aktiver Koinfektion mit He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV) und He­pa­ti­tis-C-Vi­rus (HCV) oder HBV und He­pa­ti­tis-D-Vi­rus (HDV), aktiver Autoimmunerkrankung oder Er­krankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von der klinischen Studie im HCC ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). Die Daten zu HCC‑Patienten mit Child‑Pugh B sind begrenzt. Ohne wei­te­re Daten muss Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab, gefolgt von Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Beim HCC wurde eine hö­he­re Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 6 Monate bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Lenvatinib oder So­ra­fe­nib behandelten Patienten. Mit prognostisch ungünstigen Faktoren kann ein hö­he­res Sterberisiko assoziiert sein. Ärzte sollten dieses Risiko bei Patienten mit prognostisch ungünstigeren Faktoren vor Beginn der Therapie mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab berücksichtigen.

Patienten mit ei­ner Autoimmunerkrankung

Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (außer Vitiligo und ange­mes­sen kontrollierten endokrinen Fehlfunktionen wie Hypothyreose) sowie Patienten, die eine systemische Immunsuppression wegen ei­ner be­ste­henden Autoimmunerkrankung oder zum Erhalt ei­nes transplantierten Organs benötigen, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Ipi­li­mu­mab ist ein Verstärker der T‑Zellfunktion, der die Im­mun­ant­wort ak­ti­viert (siehe Abschnitt 5.1) und sich störend auf die immunsupprimierende Therapie auswirken kann, was zur Exazerbation der zugrundeliegenden Er­krankung oder ei­nem erhöhten Risiko ei­ner Trans­plan­tat­ab­sto­ßung führen kann. Ipi­li­mu­mab sollte bei Patienten mit schweren aktiven Autoimmunerkrankungen, bei denen eine wei­te­re Immunaktivierung möglicherweise lebensgefährlich sein kann, vermieden werden. Bei anderen Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte sollte Ipi­li­mu­mab mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des individuellen klinischen Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses an­ge­wendet werden.

Patienten mit kontrollierter Na­tri­umdiät

Dieses Arzneimit­tel enthält 23 mg Na­tri­um pro 10‑ml‑Durchstechflasche bzw. 92 mg Na­tri­um pro 40‑ml‑Durchstechflasche, ent­sprechend 1,15 % bzw. 4,60 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies sollte bei der Be­handlung von Patienten mit kontrollierter Na­tri­umdiät berücksichtigt werden.

Gleichzeitige Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib

In ei­ner Phase‑I‑Studie wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Ipi­li­mu­mab (3 mg/kg) und Ve­mu­ra­fe­nib (960 mg zweimal täglich oder 720 mg zweimal täglich) asymptomatische Grad 3 Erhöhungen von Transaminasen (ALT/AST mehr als 5‑fach über dem Normwert) und Bilirubin (Gesamtbilirubin mehr als 3‑fach über dem Normwert) berichtet. Aufgrund dieser vorläufigen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Ipi­li­mu­mab und Ve­mu­ra­fe­nib nicht empfohlen.

Sequenzielle Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib

In ei­ner Phase‑II‑Studie zeigten Patienten mit BRAF‑mutiertem metastasiertem Melanom bei sequenzieller Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib gefolgt von 10 mg/kg Ipi­li­mu­mab eine hö­he­re Inzidenz von Grad 3+ Nebenwirkungen der Haut als bei ei­ner alleinigen Ipi­li­mu­mab‑Be­handlung. Vorsicht ist angezeigt, wenn Ipi­li­mu­mab nach ei­ner vorherigen Ve­mu­ra­fe­nib‑Be­handlung an­ge­wendet wird.

Kinder und Jugendliche

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung von Ipi­li­mu­mab bei Jugendlichen ab ei­nem Alter von 12 Jahren vor, jedoch keine Langzeitdaten.

Es liegen nur sehr begrenzte Daten bei Kindern unter 12 Jahren vor. Deswegen sollte Ipi­li­mu­mab bei Kindern unter 12 Jahren nicht an­ge­wendet werden.

Vor Beginn der Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie bei Jugendlichen im Alter von 12 Jahren oder älter, sind die Ärzte dazu angehalten, in Anbetracht der begrenzten verfügbaren Daten, des be­ob­ach­teten Nutzens und der Toxizität der Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie bei Kindern und Jugendlichen, jeden Patienten sorgfältig individuell einzuschätzen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Ipi­li­mu­mab ist ein hu­maner monoklonaler Antikörper, der nicht mithilfe von Cytochrom‑P450‑En­zy­men (CYPs) oder anderen En­zy­men des Arzneimit­telmetabolismus abgebaut wird.

Eine Wechselwirkungsstudie mit Ipi­li­mu­mab, an­ge­wendet bei Erwachsenen als Mo­notherapie und in Kombination mit Chemotherapie (Da­car­ba­zin oder Paclitaxel/Car­bo­pla­tin) wurde bei Patienten mit behandlungsnaivem fortgeschrittenem Melanom zur Ermittlung der Wechselwirkung mit CYP‑Isoenzymen (insbesondere CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 und CYP3A4) durchgeführt. Zwischen Ipi­li­mu­mab und Paclitaxel/Car­bo­pla­tin, Da­car­ba­zin oder sei­nem Metaboliten, 5‑Ami­noimidazol‑4‑carboxamid (AIC) wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimit­telwechselwirkung be­ob­ach­tet.

Sonstige Wechselwirkungen

Cor­ti­co­ste­roide
Die Verwendung systemischer Cor­ti­co­ste­roide vor dem Be­handlungsbeginn mit Ipi­li­mu­mab sollte vermieden werden, da sie die pharmakodynamische Ak­ti­vi­tät und Wirk­samkeit von Ipi­li­mu­mab beeinträchtigen könnten. Dennoch kön­nen systemische Cor­ti­co­ste­roide oder andere Immunsuppressiva nach dem Beginn der Ipi­li­mu­mab‑Therapie eingesetzt werden, um immunvermit­telte Nebenwirkungen zu behandeln. Die Verwendung von systemischen Cor­ti­co­ste­roi­den nach dem Be­handlungsbeginn mit Ipi­li­mu­mab scheint die Wirk­samkeit von Ipi­li­mu­mab nicht zu beeinträchtigen.

Antikoagulantien
Die Verwendung von Antikoagulantien erhöht bekannterweise das Risiko ei­ner Gas­tro­in­tes­ti­nal­blu­tung. Da diese zu den Nebenwirkungen von Ipi­li­mu­mab zählt (siehe Abschnitt 4.8), sollten Patienten, die ei­ner gleichzeitigen antikoagulativen Be­handlung bedürfen, engmaschig überwacht werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von Ipi­li­mu­mab bei Schwangeren vor. Bei tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Hu­ma­nes IgG1 passiert die Plazentaschranke. Das po­ten­zielle Risiko der Be­handlung für den sich entwickelnden Fetus ist nicht bekannt. Die Anwendung von YERVOY während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das po­ten­zielle Risiko.

Stillzeit

Ipi­li­mu­mab wurde in sehr geringen Men­gen in der Milch von Cynomolgus‑Affen nachgewiesen, die während der Trächtigkeit behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, ob Ipi­li­mu­mab in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von IgGs in die hu­mane Muttermilch ist im Allgemeinen begrenzt und IgGs weisen eine nied­rige orale Bioverfügbarkeit auf. Eine signifikante systemische Exposition des Säuglings ist nicht zu erwarten und es werden keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder erwartet. Da jedoch Nebenwirkungen beim gestillten Kind nicht ausgeschlossen werden kön­nen, muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Be­handlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Be­handlung mit YERVOY unterbrochen werden soll.

Fertilität

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Ipi­li­mu­mab auf die Fertilität zu untersuchen. Daher ist die Auswirkung von Ipi­li­mu­mab auf die männliche oder weibliche Fertilität unbekannt.

YERVOY hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Aufgrund po­ten­zieller Nebenwirkungen, wie Ermüdung/Fatigue (siehe Abschnitt 4.8), sollten Patienten angewiesen werden, beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, nicht durch Ipi­li­mu­mab beeinträchtigt zu werden.

Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie (siehe Abschnitt 4.2)

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ipi­li­mu­mab wurde in ei­nem klinischen Programm zur Untersuchung der Wirkung bei un­ter­schied­lichen Dosierungen und Tumorarten bei ungefähr 10 000 Patienten an­ge­wendet. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die unten beschriebenen Daten auf die Exposition ge­genüber Ipi­li­mu­mab in ei­ner Dosis von 3 mg/kg in klinischen Studien bei Melanomen. In der Phase‑III‑Studie MDX010‑20 (siehe Abschnitt 5.1) erhielten die Patienten im Median 4 Dosen (Bereich 1‑4).

Ipi­li­mu­mab ist am häufigsten mit Nebenwirkungen assoziiert, die aus der erhöhten oder übermäßigen Immunaktivität resultieren. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschließlich schwerwiegender Er­eignisse, klangen nach Einleitung ei­ner geeigneten Therapie oder Abbruch der Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab wieder ab (siehe Abschnitt 4.4 zur Be­handlung von immunvermit­telten Nebenwirkungen).

Bei Patienten, die in der Studie MDX010‑20 3 mg/kg Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie erhielten, waren die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen (≥ 10 % der Patienten) Diarrhö, Ausschlag, Pruritus, Ermüdung/Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit und Abdominalschmerz. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen war leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2). Die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab wurde bei 10 % der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.

b. Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

In Tabelle 6 sind die Nebenwirkungen von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom aufgeführt, die in klinischen Studien (n = 767) mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg behandelt wurden, und die Nebenwirkungen, die im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung berichtet wurden.

Diese Nebenwirkungen sind nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nach Markteinführung nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit immunvermit­telter Nebenwirkungen bei HLA‑A2*0201‑positiven Patienten, die in der Studie MDX010‑20 mit Ipi­li­mu­mab behandelt wurden, war vergleichbar mit jenen im gesamten klinischen Programm.

Das Sicherheitsprofil von Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen‑II und III (N = 75; behandelt), bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N = 157) und in der Studie CA184‑169 (N = 362) war ähnlich dem bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom.

Die Sicherheitsdaten für Patienten mit inoperablem oder meta­sta­sie­rendem Melanom, die mit Ipi­li­mu­mab (3 mg/kg, mit mindestens 3 Jahren Nachbeobachtung) behandelt und in die multinationale, prospektive, Beobachtungsstudie CA184‑143 (N = 1151) aufgenommen wurden, waren ähnlich wie in den klinischen Studien mit Ipi­li­mu­mab beim fortgeschrittenen Melanom.

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg^a

Weitere Nebenwirkungen, die nicht in Tabelle 6 aufgeführt sind, wurden bei Patienten in klinischen Studien beim Melanom, die andere Dosen von Ipi­li­mu­mab (entweder < oder > 3 mg/kg) erhielten, berichtet. Diese zusätzlichen Nebenwirkungen traten, sofern nicht anders vermerkt, mit ei­ner Häufigkeit von < 1 % auf: Meningismus, Myokarditis, Pe­ri­kard­er­guss, Kardiomyopathie, autoimmune He­pa­ti­tis, Ery­thema no­dosum, autoimmune Pan­krea­ti­tis, Hyperpi­tuitarismus, Hypoparathyroidismus, infektiöse Peritonitis, Epi­skle­ri­tis, Skleritis, Raynaud-Syn­drom, palmar‑plantares Erythrodysästhesie‑Syn­drom, Zytokin‑Freisetzungs‑Syn­drom, Sarkoidose, Verminderung des Go­na­do­tro­pin­spie­gels, Leukopenie, Polyzythämie, Lymphozytose, okulare Myositis, neurosensorische Hy­pa­ku­sis.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg in der klinischen Studie CA184‑169 (N = 362) übereinstimmend mit dem, welches für Ipi­li­mu­mab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom bekannt ist.

Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) (siehe Abschnitt 4.2)

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Wenn Ipi­li­mu­mab in Kombination an­ge­wendet wird, lesen Sie die Fachinformation des bzw. der anderen Arzneimit­tel(s), bevor Sie mit der Be­handlung beginnen. Weitere Informationen zum Sicherheitsprofil der anderen Arzneimit­tel, die in Kombination mit Ipi­li­mu­mab eingesetzt werden, finden Sie in den jeweiligen Fachinformationen.

Im zusammengefassten Datensatz von Ipi­li­mu­mab, verabreicht in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) über die genannten Tumorarten (n = 2626) mit ei­ner Mindest‑Nachbeobachtungszeit von 6 bis 47 Monaten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Ermüdung/Fatigue (47 %), Diarrhö (35 %), Haut­aus­schlag (37 %), Übelkeit (27 %), Pruritus (29 %), Muskel‑ und Skelettschmerzen (26 %), Fieber (23 %), verminderter Appetit (22 %), Husten (21 %), Abdominalschmerz (18 %), Erbrechen (18 %), Obstipation (18 %), Ar­thral­gie (18 %), Dyspnoe (17 %), Hypothyreose (16 %), Kopf­schmerzen (15 %), Infektionen der oberen Atemwege (13 %), Ödeme (13 %) und Schwindelgefühl (10 %). Die Häufigkeit von Grad‑3‑5‑Nebenwirkungen war 66 % für Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie), mit 1,0 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen, im Vergleich zu der Häufigkeitsrate, die im zusammengefassten Datensatz von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit ei­ner ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Ermüdung/Fatigue (62 %), Haut­aus­schlag (57 %), Diarrhö (52 %), Übelkeit (42 %), Pruritus (40 %), Fieber (36 %) und Kopf­schmerzen (26 %). Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 360 mg und Chemotherapie für NSCLC behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen, im Vergleich zu der Häufigkeitsrate, die im zusammengefassten Datensatz von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit ei­ner ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Anämie (32 %) und Neu­tro­pe­nie (15 %).

b. Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

In Tabelle 7 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus dem zusammengefassten Datensatz für die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) (n = 2626) behandelten Patienten und nach der Markteinführung stammen. Diese Nebenwirkungen sind nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nach Markteinführung nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 7: Nebenwirkungen unter Ipi­li­mu­mab in Kombination mit anderen Arzneimit­teln

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Wenn nicht anders gekennzeichnet, beruhen die Daten bezüglich der Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie auf Patienten, die in der Phase‑III‑Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010‑20, siehe Abschnitt 5.1) entweder Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg als Mo­notherapie (n = 131) oder Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg in Kombination mit der Peptid‑Vakzine gp100 (n = 380) erhalten haben.

Ipi­li­mu­mab in Kombination ist mit immunvermit­telten Nebenwirkungen assoziiert. Diese immunvermit­telten Nebenwirkungen sind mit ei­ner adäquaten me­di­zi­ni­schen Be­handlung meist reversibel. Bei ei­nem größeren An­teil der Patienten, die Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab erhielten, war im Allgemeinen dauerhaftes Absetzen der Be­handlung erforderlich, als bei Patienten, die eine Nivolumab‑Mo­notherapie erhielten. Tabelle 8 zeigt den prozentualen An­teil der Patienten mit immunvermit­telten Nebenwirkungen, bei welchen die Therapie dauerhaft abgesetzt werden musste. Außerdem zeigt Tabelle 8 für die Patienten, bei welchen eine Nebenwirkung auftrat, den Prozentsatz an Patienten, der mit hochdosierten Cor­ti­co­ste­roi­den (mindestens 40 mg Pred­ni­son‑Äquivalent täglich) behandelt werden musste. Die Be­handlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabelle 8: Immunvermit­telte Nebenwirkungen, welche zum dauerhaften Absetzen der Therapie führen oder welche eine Be­handlung mit hochdosierten Cor­ti­co­ste­roi­den erfordern

Immunvermit­telte gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen
Ipi­li­mu­mab ist mit schwerwiegenden immunvermit­telten gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen assoziiert. Bei < 1 % der Patienten, die Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhalten haben, wurden Todesfälle aufgrund von gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen berichtet.

In der Grup­pe, die Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg als Mo­notherapie erhielt, wurden Diarrhö und Kolitis jeden Schweregrads in 27 % bzw. 8 % der Fälle berichtet. Die Häufigkeit ei­ner schweren (Grad 3 oder 4) Diarrhö und ei­ner schweren (Grad 3 oder 4) Kolitis lag je­weils bei 5 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen ei­ner schweren oder tödlichen immunvermit­telten gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkung (Grad 3‑5) lag bei 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Be­handlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Be­handlungsrichtlinien war in den meisten Fällen (90 %) ein Rückgang der Symptome (definiert als Verbesserung zu leichten [Grad 1] Symptomen oder weni­ger oder zum Schweregrad bei Be­handlungsbeginn) innerhalb ei­nes medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) vom Beginn der Symptome bis zur Besserung zu verzeichnen. In klinischen Studien war die immunvermit­telte Kolitis mit Anzeichen ei­ner Schleim­haut­entzündung mit oder ohne Ulzerationen und ei­ner lymphozytischen und neu­tro­phi­len In­fil­tra­tion assoziiert.

Immunvermit­telte Kolitis
Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 26,0 % (682/2626). Fälle von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 8,1 % (212/2626), 6,4 % (167/2626) bzw. 0,2 % (4/2626) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 ‑ 48,9). Bei 618 Patienten (91 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 2,9 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 170,0⁺). Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 46,7 %, einschließlich Grad 2 (13,6 %), Grad 3 (15,8 %) und Grad 4 (0,4 %).

Immunvermit­telte Pneumonitis
Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung 6,0 % (157/2626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 3,0 % (78/2626), 1,0 % (27/2626) bzw. 0,3 % (8/2626) der Patienten berichtet. Bei vier Patienten (0,2 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,1 ‑ 56,8). Bei 129 Patienten (82,2 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 6,1 Wochen (Spanne: 0,1⁺ ‑ 149,3⁺).

Immunvermit­telte Hepatotoxizität
Ipi­li­mu­mab ist mit ei­ner schwerwiegenden immunvermit­telten Hepatotoxizität assoziiert. Ein tödliches Le­berversagen wurde bei < 1 % der Patienten unter ei­ner Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg Mo­notherapie berichtet.

Ein Anstieg der AST und der ALT jeden Schweregrads wurde bei 1 % bzw. 2 % der Patienten berichtet. Es gab keine Berichte ei­nes schweren (Grad 3 oder 4) Anstiegs der AST oder ALT. Der Zeitraum bis zum Ausbruch mäßiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2‑5) immunvermit­telter Hepatotoxizitäten lag zwischen 3 und 9 Wochen ab Be­handlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Be­handlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb ei­nes Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück. In klinischen Studien zeigten Le­berbiopsien von Patienten, die eine immunvermit­telte Hepatotoxizität hatten, Anzeichen ei­ner aku­ten Entzündung (Neutrophile, Lym­pho­zy­ten und Makrophagen).

Bei Patienten, die Ipi­li­mu­mab in ei­ner höheren als der empfohlenen Dosierung zusammen mit Da­car­ba­zin erhielten, traten immunvermit­telte Hepatotoxizitäten häufiger auf, als bei Patienten, die Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg als Mo­notherapie erhielten.

Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 21,2 % (556/2626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 5,0 % (132/2626), 8,3 % (218/2626) bzw. 1,3 % (34/2626) der Patienten berichtet. Bei sieben Patienten (0,3 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,0 – 36,6). Bei 482 Patienten (87,0 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 5,9 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 175,9⁺). Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 30,1 %, einschließlich Grad 2 (6,9 %), Grad 3 (15,8 %) und Grad 4 (1,8 %). Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für HCC behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 34,3 %, einschließlich Grad 2 (8,4 %), Grad 3 (14,2 %) und Grad 4 (2,7 %).

Immunvermit­telte Nebenwirkungen der Haut
Ipi­li­mu­mab wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, die immunvermit­telt sein könnten. Bei < 1 % der Patienten, die Ipi­li­mu­mab in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse (einschließlich SJS) berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Bei Anwendung von Ipi­li­mu­mab in klinischen Studien und nach Markteinführung wurde in seltenen Fällen Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Nach Markteinführung wurden ge­le­gentliche Fälle von Pemphigoid berichtet.

In der Grup­pe, die Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg als Mo­notherapie erhielt, wurden Haut­aus­schlag und Pruritus jeden Schweregrads bei je­weils 26 % der Patienten berichtet. Durch Ipi­li­mu­mab induzierter Haut­aus­schlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Be­handlung an. Der Zeitraum bis zum Auftreten mäßiger bis schwerer oder tödlicher Nebenwirkungen (Grad 2‑5) der Haut betrug im Median 3 Wochen (Bereich 0,9‑16 Wochen) ab Be­handlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Be­handlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87 %) innerhalb ei­nes medianen Zeitraums von 5 Wochen vom Be­handlungsbeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).

Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Haut­aus­schlag 46,1 % (1210/2626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 14,3 % (375/2626), 4,6 % (120/2626) bzw. 0,1 % (3/2626) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,7 Monate (Spanne: 0,0 ‑ 33,8). Bei 843 Patienten (70 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 12,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 268,7⁺). Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Haut­aus­schlag 65,2 %, einschließlich Grad 2 (20,3 %) und Grad 3 (7,8 %).

Immunvermit­telte neurologische Nebenwirkungen
Ipi­li­mu­mab ist mit schwerwiegenden immunvermit­telten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. Bei < 1 % der Patienten, die Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle durch das Guillain‑Barré‑Syn­drom berichtet. Myasthenia gravis‑ähnliche Symptome wurden ebenfalls bei < 1 % der Patienten, die Ipi­li­mu­mab in klinischen Studien in höheren Dosen erhielten, berichtet.

Immunvermit­telte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen 5,4 % (141/2626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 2,0 % (52/2626). 0,8 % (21/2626) bzw. 0,4 % (11/2626) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Spanne; 0,0 ‑ 34,8). Bei 110 Patienten (78,0 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 5,9 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 172,1⁺).

Immunvermit­telte Endokrinopathie
In der Grup­pe, die Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg als Mo­notherapie erhielt, wurden bei 4 % der Patienten Hypopi­tuitarismus jeden Schweregrads berichtet. Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose und Hypothyreose jeden Schweregrads wurden bei je­weils 2 % der Patienten berichtet. Die Häufigkeit ei­nes schweren (Grad 3 oder 4) Hypopi­tuitarismus betrug 3 % der Patienten. Der Zeitraum bis zum Auftreten mäßiger bis sehr schwerer (Grad 2‑4) immunvermit­telter Endokrinopathie betrug zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Be­handlungsbeginn. Die in klinischen Studien be­ob­ach­teten Fälle immunvermit­telter Endokrinopathie konnten in der Regel durch Hormonersatztherapie kontrolliert werden.

Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 23,2 % (608/2626). Schilddrüsenerkrankungen mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 12,7 % (333/2626) bzw. 1,0 % (27/2626) der Patienten berichtet. Hypophysitis (einschließlich lymphozytische Hypophysitis) von Grad 2 bzw. Grad 3 trat bei 1,9 % (49/2626) bzw. 1,5 % (40/2626) der Patienten auf. Hypo­phy­sen­in­suffizienz von Grad 2 bzw. Grad 3 trat bei 0,6 % (16/2626) bzw. 0,5 % (13/2626) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, aku­ter Nebennierenrindeninsuffizienz, Verminderung des Corticotropinspiegels und immunvermit­telter Nebenniereninsuffizienz) von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 trat bei 2,7 % (72/2626) bzw. 1,6 % (43/2626) bzw. 0,2 % (4/2626) der Patienten auf. Diabetes mellitus (einschließlich Typ‑1‑Diabetes mellitus und diabetischer Ke­to­azi­do­se) vom Schweregrad 1, 2, 3 bzw. 4 trat bei < 0,1 % (1/2626), 0,3 % (8/2626), 0,3 % (7/2626) bzw. 0,2 % (6/2626) der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,1 Monate (Spanne: 0,0 ‑ 28,1). Bei 297 Patienten (40,0 %) kam es zu ei­ner Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildung betrug 0,3 bis 257,1⁺ Wochen.

Infusionsreaktionen
Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hypersensibilität/Infusionsreaktionen 4,5 % (118/2626). Fälle mit Grad 1, Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 1,9 % (49/2626), 2,4 % (62/2626), 0,2 % (6/2626) bzw. < 0,1 % (1/2626) der Patienten berichtet. Bei Patienten mit MPM, die mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hypersensibilität/Infusionsreaktionen 12 %.

Immunogenität
Weni­ger als 2 % der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in klinischen Studien der Phasen II und III Ipi­li­mu­mab erhielten, entwickelten Antikörper ge­gen Ipi­li­mu­mab. Kei­ner zeigte infusionsbedingte Überempfindlichkeiten, Reaktionen an der Ap­pli­kationsstelle oder ana­phy­laktische Reaktionen. Es wurden keine neu­tralisierenden Antikörper ge­gen Ipi­li­mu­mab entdeckt. Insgesamt wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Antikörperentwicklung und Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

Von denjenigen Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden und bei welchen das Vorhandensein von Anti‑Ipi­li­mu­mab‑Antikörpern auswertbar war, lag die Inzidenz von Anti‑Ipi­li­mu­mab‑Antikörpern zwischen 6,3 und 13,7 %. Neutralisierende Antikörper ge­gen Ipi­li­mu­mab lagen im Bereich zwischen 0 und 0,4 %. Von den Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen Ipi­li­mu­mab gerichteten Antikörpern oder neu­tralisierenden Antikörpern ge­gen Ipi­li­mu­mab auswertbar waren, betrug die Inzidenz von ge­gen Ipi­li­mu­mab gerichteten Antikörpern 7,5 %, und die Inzidenz von neu­tralisierenden Antikörpern ge­gen Ipi­li­mu­mab 1,6 %. Bei Patienten, die hinsichtlich des Vor­han­den­seins von Anti‑Nivolumab‑Antikörpern auswertbar waren, betrug die Inzidenz von Anti‑Nivolumab‑Antikörpern 26 % bei Nivolumab 3 mg/kg und Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 24,9 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen, 37,8 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg alle 3 Wochen, und 33,8 % bei Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen und Chemotherapie. Die Inzidenz von neu­tralisierenden Antikörpern ge­gen Nivolumab betrug 0,8 % bei Nivolumab 3 mg/kg und Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 1,5 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen, 4,6 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg alle 3 Wochen, und 2,6 % bei Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen und Chemotherapie.

Bei Ver­ab­rei­chung in Kombination mit Nivolumab war die CL von Ipi­li­mu­mab in Gegenwart von Anti‑Ipi­li­mu­mab‑Antikörpern unverändert und es gab keinen Hinweis auf ein verändertes Toxizitätsprofil.

Laborwertanomalien
Der An­teil der Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) zu ei­ner Verschlechterung der Laborwerte ge­genüber dem Ausgangswert auf Grad 3 oder 4 kam, war 4,8 % für Anämie, 1,8 % für Throm­bo­zyto­pe­nie, 2,2 % für Leukopenie, 6,9 % für Lymphozytopenie, 3,3 % für Neu­tro­pe­nie, 2,7 % für Anstieg der alkalischen Phos­phatase, 9,8 % für AST‑Anstieg, 9,3 % für ALT‑Anstieg, 2,3 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 1,8 % für Krea­tininanstieg, 1,4 % für Hypoal­buminämie, 7,1 % für Hyperglykämie, 0,7 % für Hypoglykämie, 7,8 % für Amy­la­se‑Anstieg, 16,3 % für Li­pa­se‑Anstieg, 0,8 % für Hypokalziämie, 0,2 % für Hypernatriämie, 0,8 % für Hyperkalziämie, 2,0 % für Hyperkaliämie, 0,8 % für Hypermagnesiämie, 0,4 % für Hypomagnesiämie, 3,0 % für Hypokaliämie und 8,7 % für Hyponatriämie.

Bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, kam es bei ei­nem höheren An­teil von Patienten zu ei­ner Verschlechterung der Laborwerte auf Grad 3 oder 4 ALT‑Anstieg (15,3 %) ge­genüber dem Ausgangswert.

Kinder und Jugendliche

Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie
Es wurden keine neuen Nebenwirkungen bei Jugendlichen ab 12 Jahren berichtet.

In der Studie CA184‑070 wurden keine immunvermit­telten Nebenwirkungen (irAR) von ≥ Grad 3 für den einen Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter berichtet, der mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg behandelt wurde. Bei 2 (25,0 %) der 8 Patienten, die mit 5 mg/kg behandelt wurden und bei 1 (11,1 %) der 9 Patienten, die mit 10 mg/kg behandelt wurden, wurden Grad 3–4 Er­eignisse berichtet. Kei­nes der Er­eignisse verlief tödlich. Die Art der immunvermit­telten Nebenwirkungen (irARs) waren konsistent mit denen, die bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden. Am häufigsten wurden Er­eignisse von irARs über alle Grup­pen verteilt in den Kategorien gas­tro­in­tes­tinal (0 [3 mg/kg], 62,5 % [5 mg/kg] und 44,4 % [10 mg/kg]), Le­berfunktion (0 [3 mg/kg], 75,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]) und Haut (0 [3 mg/kg], 25,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]) berichtet. Es wurden keine neuen oder unerwarteten irARs in dieser Studie be­ob­ach­tet. Es gab offenkundig keine Unterschiede im Spektrum der irARs bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen.

In der Studie CA184‑178 wurden keine neuen oder unerwarteten irARs be­ob­ach­tet und die berichteten irARs waren in der Häufigkeit, Intensität und dem betroffenen Organ dem ähnlich, was in Studien mit erwachsenen Patienten berichtet wurde. 2 Patienten in der 10 mg/kg Grup­pe erlitten Hyperglykämie, eine endokrine irAR, von Grad 1 und Grad 3, während der Studie. Weitere endokrine Abweichungen wurden nicht berichtet.

Eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Jugendlichen ab 12 Jahren sowie bei erwachsenen Patienten ist in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach bis zu 4 Dosen von 3, 5 und 10 mg/kg, alle behandelten Patienten

Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab
Die Sicherheit von Ipi­li­mu­mab (1 mg/kg alle 3 Wochen) in Kombination mit Nivolumab (1 mg/kg oder 3 mg/kg für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Mo­notherapie alle 2 Wochen) wurde bei 33 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 1 bis < 18 Jahren (einschließlich 20 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären so­liden oder hämatologischen Tumoren, einschließlich fortgeschrittenen Melanomen, in der klinischen Studie CA209070 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war allgemein dem Sicherheitsprofil ähnlich, das bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurde, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale be­ob­ach­tet.
Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20 % der pädiatrischen Patienten) bei Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab waren Ermüdung/Fatigue (33,3 %) und makulopapulöser Ausschlag (21,2 %). Die Mehrzahl der für Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab berichteten Nebenwirkungen war vom Schweregrad 1 oder 2. Bei zehn Patienten (30 %) trat(en) eine oder mehrere Nebenwirkung(en) vom Grad 3 bis 4 auf.

In der klinischen Studie CA209908 mit 74 pädiatrischen Patienten mit hochgradig malignen primären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) (siehe Abschnitt 5.1) wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den Daten aus indikationsübergreifenden Studien mit Erwachsenen be­ob­ach­tet.

Ältere Men­schen

Bei Patienten ab 75 Jahren mit MPM, die Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab erhalten hatten, trat eine höhere Rate an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen auf (68 % bzw. 35 %) im Vergleich zu allen Patienten (54 % bzw. 28 %). Daten von dMMR‑ oder MSI‑H‑CRC‑Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, sind limitiert (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten ab 75 Jahren mit HCC traten höhere Raten an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen auf (67 % bzw. 35 %) im Vergleich zu allen Patienten, die Ipi­li­mu­mab mit Nivolumab erhalten hatten, (53 % bzw. 27 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen am:
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

Die maximal verträgliche Dosis von Ipi­li­mu­mab wurde nicht bestimmt. In klinischen Studien erhielten Patienten bis zu 20 mg/kg ohne erkennbare toxische Wirkung.

Bei Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen be­ob­ach­tet und es muss eine adäquate symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper‑Wirkstoff‑Konjugate, Andere monoklonale Antikörper und Antikörper‑Wirkstoff‑Konjugate, ATC‑Code: L01FX04.

Wirkmechanismus

CTLA‑4 (Cytotoxic T‑Lymphocyte Anti­gen‑4) spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der T‑Zell‑Aktivität. Ipi­li­mu­mab ist ein CTLA‑4‑Immun‑Checkpoint‑In­hi­bi­tor, der die vom CTLA‑4‑Signalweg induzierten inhibitorischen Signale auf die T‑Zel­len blo­ckiert. Dadurch erhöht sich die Anzahl der Tumor‑reaktiven T‑Effektorzellen, welche dann den Tumor direkt angreifen können. Eine CTLA‑4‑Blockade kann auch zu ei­ner Reduzierung der regulatorischen T‑Zellfunktion führen, was wiederum eine Erhöhung der Anti‑Tumor‑Im­mun­ant­wort bewirken kann. Ipi­li­mu­mab kann durch selektive Depletion von regulatorischen T‑Zel­len in der Tumorumgebung das Verhältnis von intratumoralen T‑Effektorzellen zu regulatorischen T‑Zel­len erhöhen, was das Absterben von Tumorzellen begünstigt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Patienten mit Melanomen, die Ipi­li­mu­mab erhielten, stieg die mittlere absolute periphere Lym­pho­zy­tenzahl (ALC) im peripheren Blut während der gesamten Induktionsphase an. In Phase‑II‑Studien erfolgte dieser Anstieg dosis­abhängig. In der Studie MDX010‑20 (siehe Abschnitt 5.1) ließ Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg mit oder ohne gp100 die ALC während der gesamten Induktionsphase ansteigen, während in der Kontrollgruppe mit Patienten, die nur gp100‑Peptid‑Vakzine allein erhielten, keine signifikante Veränderung der ALC zu beobachten war.
Im peripheren Blut der Patienten mit Melanom wurde nach der Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab, gemäß dem Wirkungsmechanismus, ein mittlerer Anstieg im Prozentsatz der ak­ti­vierten HLA‑DR+, CD4+ und CD8+ T‑Zel­len be­ob­ach­tet. Außerdem wurde nach der Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab ein mittlerer Anstieg des Prozentsatzes der zen­tra­len Gedächtnis‑ (CCR7+ CD45RA‑) CD4+ und CD8+ T‑Zel­len und ein geringerer, aber dennoch signifikanter mittlerer Anstieg im Prozentsatz der Effektor‑Gedächtnis‑ (CCR7‑ CD45RA‑) CD8+ T‑Zel­len be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab
Weitere Informationen zur klinischen Wirk­samkeit und Sicherheit im Zusammenhang mit den Dosierungsempfehlungen von Nivolumab als Mo­notherapie nach der Kombinationstherapie mit Ipi­li­mu­mab, finden Sie in der Fachinformation zu Nivolumab.

Basierend auf ei­ner Modellierung der Dosis/Expositionswirksamkeit und der Sicherheitsbeziehungen gibt es keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirk­samkeit und Sicherheit zwischen ei­ner Nivolumab Dosis von 240 mg alle 2 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen. Basierend auf diesen Zusammenhängen gab es außerdem keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen ei­ner Nivolumab Dosis von 480 mg alle 4 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen beim fortgeschrittenen Melanom und Nierenzellkarzinom.

Klinische Studien mit Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie

Melanom

Der Gesamtüberlebensvorteil von Ipi­li­mu­mab in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurde in ei­ner Phase‑III‑Studie (MDX010‑20) gezeigt. Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS‑Melanom, aktiven Gehirnmetastasen, hu­manem Immundefizienzvirus (HIV), He­pa­ti­tis B und He­pa­ti­tis C waren nicht in die klinische Studie MDX010‑20 eingeschlossen. Von klinischen Studien ausgeschlossen waren auch Patienten mit ei­nem ECOG Performance‑Status > 1 und Mukosamelanom. Ausgeschlossen aus den klinischen Studien waren auch Patienten ohne Le­bermetastasen, die eine Ausgangs‑AST > 2,5 x ULN aufwiesen, Patienten mit Le­bermetastasen, die eine Ausgangs‑AST > 5 x ULN aufwiesen und Patienten mit ei­nem Gesamtbilirubin ≥ 3 x ULN als Ausgangswert.

Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte: siehe auch Abschnitt 4.4.

MDX010‑20
Für diese dop­pel­blinde Phase‑III‑Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom rekrutiert, die zuvor bereits nach Schemata behandelt worden waren, die einen oder mehrere der folgenden Wirkstoffe enthielten: IL‑2, Da­car­ba­zin, Te­mo­zo­lo­mid, Fotemustin oder Car­bo­pla­tin. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1:1 randomisiert und mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg in Kombination mit ei­ner experimentellen gp100‑Peptid‑Vakzine (gp100), mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg als Mo­notherapie oder mit gp100 allein behandelt. Alle Patienten in dieser Studie waren vom Typ HLA‑A2*0201; dieser HLA‑Typ unterstützt die Immunpräsentation von gp100. Patienten wurden unabhängig von ihrem B‑RAF‑Mutationsstatus zu Therapiebeginn eingeschlossen. Die Patienten erhielten Ipi­li­mu­mab je nach Verträglichkeit alle 3 Wochen für 4 Dosen (Induktionstherapie). Patienten mit erkennbarem Anstieg der Tumorlast vor Abschluss der Induktionsphase blieben bei gegebener Verträglichkeit weiter in der Induktionstherapie, sofern ihr Performance‑Status gut war. Die Untersuchung des Tumoransprechens auf Ipi­li­mu­mab wurde ungefähr in Woche 12, nach Abschluss der Induktionstherapie, durchgeführt.

Eine wei­te­re zusätzliche Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab (erneute Be­handlung) wurde Patienten angeboten, bei denen es nach anfänglichem klinischem Ansprechen (partial response, PR oder complete response, CR) oder nach ei­ner Stabilisierung der Er­krankung (stable disease, SD, gemäß mo­di­fi­zierten WHO‑Kriterien) zu ei­nem Fortschreiten der Er­krankung mehr als 3 Monate nach der ersten Untersuchung des Tumors kam. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) in der Ipi­li­mu­mab+ gp100‑Grup­pe im Vergleich zur gp100‑Grup­pe. Wichtige sekundäre Endpunkte waren OS in der Ipi­li­mu­mab+ gp100‑Grup­pe im Vergleich zur Ipi­li­mu­mab Mo­notherapie‑Grup­pe und in der Ipi­li­mu­mab Mo­notherapie‑Grup­pe im Vergleich zur gp100‑Grup­pe.

Insgesamt wurden 676 Patienten randomisiert: 137 für die Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie, 403 für die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab + gp100 und 136 für die Be­handlung mit gp100 allein. Die Mehrzahl der Patienten erhielt während der Induktionsphase alle 4 Dosen. 32 Patienten wurden erneut behandelt: 8 Patienten in der Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie‑Grup­pe, 23 Patienten in der Ipi­li­mu­mab + gp100‑Grup­pe und 1 Patient in der gp100‑Grup­pe. Die Beobachtungszeit betrug bis zu 55 Monate. Die klinischen Ausgangsmerkmale waren in allen Be­handlungsgruppen gut ausgewogen. Das Medianalter lag bei 57 Jahren. Die Mehrzahl (71‑73 %) der Patienten befand sich im Krankheitsstadium M1c, und 37‑40 % der Patienten wiesen zu Beginn einen erhöhten Laktatde­hy­dro­ge­nase (LDH)‑Wert auf. Insgesamt waren 77 Patienten früher bereits wegen Gehirnmetastasen behandelt worden.

Die Ipi­li­mu­mab‑Studiengruppen zeigten ge­genüber der gp100‑Kontrollgruppe in Bezug auf das Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Vorteil. Die Hazard Ratio (HR) für den Vergleich des Gesamtüberlebens zwischen der Ipi­li­mu­mab Mo­notherapie‑Grup­pe und der gp100‑Grup­pe lag bei 0,66 (95 % CI: 0,51‑0,87; p = 0,0026).

In ei­ner Subgruppenanalyse war der Gesamtüberlebensvorteil in den meisten Subgruppen (Status der Metastasierung, Interleukin‑2‑Vortherapie, LDH zu Therapiebeginn, Alter, Geschlecht und Art und Häufigkeit der Vorbehandlung) konsistent. Jedoch sind die Daten für Frauen über 50 Jahre, die einen Vorteil von Ipi­li­mu­mab für das Gesamtüberleben zeigen, limitiert. Da Subgruppenanalysen immer nur eine sehr kleine Anzahl von Patienten einschließen, lassen sich keine endgültigen Schlüsse aus diesen Daten ziehen.

Die medianen und geschätzten Überlebensraten nach 1 und 2 Jahren sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10: Gesamtüberleben in MDX010‑20

In der Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg Mo­notherapie‑Grup­pe lag das Gesamtüberleben für Patienten mit SD (stable disease) bzw. PD (progressive disease) im Median bei 22 Monaten bzw. 8 Monaten. Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Mediane für die Patienten mit CR (complete response) bzw. PR (partial response) noch nicht erreicht.

Bei Patienten mit erneuter Be­handlung lag die Best Overall Response Rate (BORR) bei 38 % (3/8 Patienten) in der Ipi­li­mu­mab Mo­notherapie‑Grup­pe und 0 % in der gp100‑Grup­pe. Die Disease Control Rate (DCR, definiert als CR + PR + SD) lag bei 75 % (6/8 Patienten) und 0 %. Da diese Analysen auf der Ba­sis ei­ner sehr kleinen Patientenzahl gemacht wurden, lassen sich hieraus keine endgültigen Schlüsse für die Wirk­samkeit ei­ner erneuten Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab ziehen.

Das Einsetzen oder die Aufrechterhaltung der klinischen Aktivität nach Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab war mit oder ohne Einsatz systemischer Cor­ti­co­ste­roide ähnlich.

CA184‑169
Eine dop­pel­blinde Phase‑III‑Studie, in welcher Patienten mit vorbehandeltem oder nicht‑vorbehandeltem Stadium‑III‑ oder Stadium‑IV‑Melanom eingeschlossen waren. Insgesamt wurden 727 Patienten randomisiert, 362 um Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg zu erhalten und 365 um Ipi­li­mu­mab 10 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen zu erhalten. In der Ipi­li­mu­mab 10 mg/kg Grup­pe betrug das mediane OS (95 % CI) 16 Monate (11,63; 17,84) und in der Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg Grup­pe betrug das mediane OS (95 % CI) 12 Monate (9,86; 13,27). Das Gesamtüberleben verglichen zwischen der Ipi­li­mu­mab 10 mg/kg und 3 mg/kg Grup­pe zeigte ein HR = 0,84 (95 % CI: 0,70; 0,99; P‑Wert = 0,04). Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) zwischen der 10 mg/kg und der 3 mg/kg Grup­pe gesehen. (HR 0,89 mit ei­nem 95 % CI von 0,76; 1,04 und Log‑Rank‑Test P‑Wert = 0,1548). BORR war ähnlich in der 10 mg/kg und 3 mg/kg Grup­pe. BORR betrug in der 10 mg/kg Grup­pe 15,3 % (95 % CI: 11,8; 19,5) und in der 3 mg/kg Grup­pe 12,2 % (95 % CI: 9,0; 16,0). Ipi­li­mu­mab 10 mg/kg war mit höheren Nebenwirkungsraten verbunden als die 3‑mg/kg‑Dosis. Die Häufigkeiten von schwerwiegenden Nebenwirkungen betrugen in der 10 mg/kg Grup­pe 37 % und in der 3 mg/kg Grup­pe 18 %. Die 3 häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Diarrhö (10,7 % vs. 5,5 %), Kolitis (8,0 % vs 3,0 %) und Hypophysitis (4,4 % vs 1,9 %). Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch geführt haben, traten mit 31 % in der 10 mg/kg und mit 19 % in der 3 mg/kg Grup­pe auf. Nebenwirkungen, die zum Tod führten, traten bei 4 beziehungsweise 2 Patienten auf.

In der empfohlenen Dosierung von 3 mg/kg war das mediane OS in der Subgruppe von Frauen ≥ 50 Jahre ähnlich verglichen mit dem der Gesamtpopulation: (11,40 vs. 11,53 Monate). Das mediane OS in der Subgruppe mit Gehirnmetastasen betrug zu Beginn 5,67 Monate bei der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg.

Andere Studien mit Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie

Melanom

CA184‑332 und CA184‑338
Das Gesamtüberleben bei Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg Mo­notherapie bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen‑II und III (N = 78; randomisiert), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N = 157) war weitgehend konsistent. 12,1 % und 33,1 % der Patienten, die in die beiden Beobachtungsstudien eingeschlossen wurden, hatten bei der Di­a­gno­se des fortgeschrittenen Melanoms Hirnmetastasen. Medianes OS und geschätzte 1‑Jahres‑, 2‑Jahres‑, 3‑Jahres‑ und 4‑Jahres‑Überlebensraten sind in Tabelle 11 dargestellt. Die bezifferten 1‑Jahres‑, 2‑Jahres‑ und 3‑Jahres‑Überlebensraten bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen‑II und III waren 54,1 % (95 % CI: 42,5‑65,6), 31,6 % (95 % CI: 20,7‑42,9) und 23,7 % (95 % CI: 14,3‑34,4).

Tabelle 11: Gesamtüberleben in Beobachtungsstudien

Patienten mit Hirnmetastasen in der Studie CA184‑332 hatten ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 7 Monaten (95 % CI: 5,06 ‑ 12,81) und Patienten ohne Hirnmetastasen hatten ein medianes OS von 14,1 Monaten (95 % CI: 9,96‑Nicht geschätzt).

Patienten mit Hirnmetastasen in der Studie CA184‑338 hatten ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 6,3 Monaten (95 % CI: 3,2 ‑ 12,0) und Patienten ohne Hirnmetastasen hatten ein medianes OS von 17,7 Monaten (95 % CI: 13,6 – 12,1).

Der Langzeitüberlebensvorteil der Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab (bei 3 mg/kg) wurde in ei­ner gepoolten Analyse von Gesamtüberlebensdaten aus klinischen Studien bei behandlungsnaiven und vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nachgewiesen (N = 965). Die Kaplan‑Meier‑Kurve des Gesamtüberlebens zeigte ein Plateau ab et­wa dem Jahr 3 (OS‑Rate = 21 % [95 % CI: 17‑24]), das sich bei einigen Patienten bis in das Jahr 10 erstreckte (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Gesamtüberleben unter Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg ‑ gepoolte Analyse

Klinische Studien mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab

Melanom

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab oder Nivolumab als Mo­notherapie im Vergleich ge­gen Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie (CA209‑067)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg, Nivolumab 3 mg/kg vs. Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie 3 mg/kg zur Be­handlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase‑III‑Studie (CA209‑067) untersucht. Die Unterschiede zwischen den beiden Nivolumab‑enthaltenden Grup­pen wurden deskriptiv untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten mit bestätigtem nicht resezierbaren Melanom im Stadium III oder IV eingeschlossen. Die Patienten mussten einen ECOG‑Performance‑Status 0 oder 1 haben. Es wurden Patienten eingeschlossen, die bisher keine systemischen Vortherapien zur Be­handlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms erhalten haben. Adjuvante oder neoadjuvante Vortherapie war erlaubt, wenn diese mindestens 6 Wochen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen worden war. Patienten mit aku­ter Autoimmunerkrankung, okulärem/uvealem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 945 Patienten entweder für Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (n = 314), Nivolumab als Mo­notherapie (n = 316) oder Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinationsarm erhielten Nivolumab in ei­ner Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht über 60 Minuten und Ipi­li­mu­mab in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht über 90 Minuten je­weils als intravenös verabreichte Infusion alle 3 Wochen für die ersten vier Gaben, gefolgt von Nivolumab in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht als Mo­notherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm erhielten Nivolumab in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichsarm erhielten Ipi­li­mu­mab in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht und Placebo für Nivolumab als intravenöse Infusion alle 3 Wochen für 4 Gaben und anschließend Placebo alle 2 Wochen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde mit­tels PD‑L1‑Expressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % ge­genüber < 5 % Expression auf der Tumorzellmembran), BRAF‑Status und M‑Stadium gemäß der Einstufung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden zum ersten Mal 12 Wochen nach Ran­do­mi­sie­rung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle 12 Wochen durchgeführt. Die primären Wirk­samkeitskriterien waren das progressionsfreie Überleben (progression free survival = PFS) sowie Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirk­samkeitskriterien waren die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens.

Die Ausgangsmerkmale der Grup­pen waren ähnlich verteilt. Das mittlere Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 18 ‑ 90), 65 % waren Männer und 97 % waren weiß. Der ECOG‑Performance‑Status war 0 bei 73 % der Patienten und 1 bei 27 % der Patienten. 93 % der Patienten hatten einen Krankheitsstatus von IV gemäß AJCC, 58 % hatten einen Krankheitsstatus von M1c bei Studienbeginn. 22% der Patienten hatten eine adjuvante Vortherapie erhalten. 32 % der Patienten hatten ein BRAF‑Mutations‑positives Melanom und 26,5 % der Patienten hatten eine PD‑L1‑Expression in der Tumorzellmembran von ≥ 5 %. 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 36 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH‑Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (upper limit of normal, ULN). Bei den Patienten mit quantifizierbarer Tumor‑PD‑L1‑Expression war die Verteilung der Patienten zwischen den 3 Be­handlungsgruppen aus­ge­glichen. Die Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde mit­tels PD‑L1‑IHC‑28‑8‑PharmDx‑Assay ermit­telt.

In der primären Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit 9 Monate) betrug das mediane PFS 6,9 Monate in der Nivolumab‑Grup­pe verglichen mit 2,9 Monaten in der Ipi­li­mu­mab‑Grup­pe (HR = 0,57; 99,5 %; CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate in der Ipi­li­mu­mab‑in‑Kombination‑mit‑Nivolumab‑Grup­pe verglichen mit 2,9 Monaten in der Ipi­li­mu­mab‑Grup­pe (HR = 0,42; 99,5 %; CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Die PFS‑Ergebnisse aus ei­ner deskriptiven Analyse (mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten) sind in Abbildung 2 dargestellt (gesamte ran­do­mi­sier­te Population), Abbildung 3 zeigt einen Tumor‑PD‑L1‑5‑%‑Cut‑off und Abbildung 4 einen Tumor‑PD‑L1‑1‑%‑Cut‑off.

Abbildung 2: Progressionsfreies Überleben (CA209067)

Abbildung 3: Progressionsfreies Überleben bei PD‑L1‑Expression: 5‑%‑Cut‑off (CA209067)

Abbildung 4: Progressionsfreies Überleben bei PD‑L1‑Expression: 1‑%‑Cut‑off (CA209067)

Die finale (primäre) OS‑Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten erreicht hatten. Nach 28 Monaten wurde das mediane OS in der Nivolumab‑Grup­pe nicht erreicht verglichen mit 19,98 Monaten in der Ipi­li­mu­mab‑Grup­pe (HR = 0,63; 98 % CI: 0,48; 0,81; p‑Wert: < 0,0001). Das mediane OS wurde in der Patientengruppe, die mit der Kombination aus Nivolumab und Ipi­li­mu­mab behandelt wurde, nicht erreicht. Im Vergleich zur Ipi­li­mu­mab‑Grup­pe beträgt die HR = 0,55 (98 %CI: 0,42; 0,72; p‑Wert: < 0,0001).

Die OS‑Ergebnisse ei­ner zusätzlichen deskriptiven Analyse nach ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten waren konsistent mit den Ergebnissen der ursprünglichen primären Analyse. Die OS‑Ergebnisse dieser Nachbeobachtungsanalyse sind in Abbildung 5 (alle ran­do­mi­sier­ten Populationen), Abbildung 6 und 7 (Tumor‑PD‑L1‑5‑%‑und‑1‑%‑Cut‑off) dargestellt.

Die OS‑Analyse war nicht darauf ausgerichtet, die nachfolgend erhaltenen Therapien zu erfassen. Anschließende systemische Therapien erhielten 36,0 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 49,1 % der Nivolumab‑Mo­notherapie‑Patienten und 66,3 % der Ipi­li­mu­mab‑Patienten. Anschließende Immuntherapien (einschließlich Anti‑PD1‑Therapie, Anti‑CTLA‑4‑Antikörper oder andere Immuntherapien) erhielten 19,1 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 34,2 % der Nivolumab‑Mo­notherapie‑Patienten und 48,3 % der Ipi­li­mu­mab‑Patienten.

Abbildung 5: Gesamtüberleben (CA209067) - Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

Abbildung 6: Gesamtüberleben nach PD‑L1‑Expression: 5‑%‑Cut‑off (CA209067) ‑ Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

Abbildung 7: Gesamtüberleben nach PD‑L1‑Expression: 1‑%‑Cut‑off (CA209067) ‑ Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

Minimale Nachbeobachtungszeit für die ORR‑Analyse waren 90 Monate. Das Ansprechen ist in Tabelle 12 zusammengefasst.

Tabelle 12: Objektives Ansprechen (CA209067)

Patienten in beiden Nivolumab‑enthaltenden‑Armen zeigten einen signifikanten Nutzen bzgl. PFS und OS und ein größeres ORR verglichen mit Ipi­li­mu­mab Mo­notherapie. Die Resultate bezüglich des progressionsfreien Überlebens nach 18 Monaten, Nachbeobachtung und ORR‑ und OS‑Ergebnisse nach 28 Monaten Nachbeobachtungszeit waren in den ver­schie­de­nen Patienten‑Subgruppen konstant, so bei Patienten mit unterschiedlichem ECOG‑Status, BRAF‑Mutationsstatus, M‑Stadium, Alter, Hirnmetastasen in der Anamnese und LDH‑Ausgangsspiegel. Diese Beobachtungen wurden auch mit den OS‑Ergebnissen nach ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten beibehalten.

Bei den 131 Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund von Nebenwirkungen nach 28 Monaten Nachbeobachtungszeit abgebrochen haben, war die Ansprechrate 71 % (93/131). Von diesen 71 % erreichten 20 % (26/131) der Patienten ein vollständiges Ansprechen. Das mediane Gesamtüberleben war noch nicht erreicht.

Patienten in beiden Nivolumab‑enthaltenden‑Armen hatten ein größeres objektives Ansprechen als Patienten im Ipi­li­mu­mab‑Arm, unabhängig vom PD‑L1‑Expressionsstatus. Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit war das objektive Ansprechen für die Kombination aus Nivolumab und Ipi­li­mu­mab über alle Tumor‑PD‑L1‑Expressionsgruppen größer als für die Nivolumab‑Mo­notherapie (siehe Tabelle 12), wobei die beste Gesamtansprechrate für das vollständige Ansprechen mit ei­ner verbesserten Überlebensrate korrelierte.

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit betrug die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit Tumor‑PD‑L1‑Expressionsstatus ≥ 5 % 78,19 Monate im Kombinations‑Arm (Spanne: 18,07 ‑ N.A.) und 77,21 Monate im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm (Spanne: 26,25 ‑ N.A.). Sie betrug 31,28 Monate (Spanne: 6,08 ‑ N.A.) im Ipi­li­mu­mab‑Arm. Bei ei­ner Tumor‑PD‑L1‑Expression < 5 % wurde die mediane Ansprechdauer im Kombinations‑Arm (Spanne: 61,93 ‑ N.A.) nicht erreicht und betrug 90,84 Monate im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm (Spanne: 50,43 ‑ N.A.). Sie betrug 19,25 Monate im Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie‑Arm (Spanne: 5,32 ‑ 47,44).

Bezüglich der relevanten Endpunkte Tumoransprechen, PFS und OS konnte kein klarer Grenzwert zur PD‑L1‑Expression verlässlich definiert werden. Ergebnisse von exploratorischen multivarianten Analysen zeigten, dass auch andere Patienten‑ und Tumorcharakteristika (z. B. ECOG‑Status, M‑Stadium, Ausgangs‑LDH, BRAF‑Mutationsstatus, PD‑L1‑Status und Geschlecht) zum Überlebensresultat beitragen könnten.

Wirk­samkeit bei BRAF-Status:
BRAF[V600]‑Mutation‑positive und BRAF‑Wildtyp‑Patienten, welche zu Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab randomisiert wurden, hatten nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit ein medianes PFS von 16,76 Monaten (95 % CI: 8,28; 32,0) bzw. 11,17 Monaten (95 % CI: 7,0; 19,32) während die in den Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm ran­do­mi­sier­ten Patienten ein medianes PFS von 5,62 Monaten (95 % CI: 2,79; 9,46) bzw. 8,18 Monaten (95 % CI: 5,13; 19,55) hatten. BRAF[V600]‑Mutations‑positive bzw. BRAF‑Wildtyp‑Patienten, welche zur Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie randomisiert wurden, hatten ein medianes PFS von 3,09 Monaten (95 % CI: 2,79; 5,19) bzw. 2,83 Monaten (95 % CI: 2,76; 3,06).

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit hatten BRAF[V600]‑Mutations‑positive bzw. BRAF‑Wildtyp‑Patienten, welche zu Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab randomisiert wurden, ein ORR von 67,0 % (95 % CI: 57,0; 75,9; n = 103) bzw. 54,0 % (95 % CI: 47,1; 60,9; n = 211) während die in den Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm ran­do­mi­sier­ten Patienten ein ORR von 37,87 % (95 % CI: 28,2; 48,1; n = 98) bzw. 48,2 % (95 % CI: 41,4; 55,0; n = 218) hatten. BRAF[V600]‑Mutations‑positive bzw. BRAF‑Wildtyp‑Patienten, welche zu Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie randomisiert wurden, hatten ein ORR von 23,0 % (95 % CI: 15,2; 32,5; n = 100) bzw. 17,2 % (95 % CI: 12,4; 22,9; n = 215),

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit wurde für BRAF[V600]‑Mutations‑positive Patienten das mediane OS im Kombinations‑Arm nicht erreicht und betrug 45,5 Monate im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm. Das mediane OS für BRAF[V600]‑Mutations‑positive Patienten im Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie‑Arm betrug 24,6 Monate. Für BRAF‑Wildtyp‑Patienten betrug das mediane OS 39,06 Monate im Kombinations‑Arm, 34,37 Monate im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm und 18,5 Monate im Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie‑Arm. Die Hazard Ratios des Gesamtüberlebens waren im Ipi­li­mu­mab‑in‑Kombination‑mit‑Nivolumab‑Arm versus Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm für BRAF[V600]‑Mutations‑positive Patienten 0,66 (95 % CI: 0,44; 0,98) und für BRAF‑Wildtyp‑Patienten 0,95 (95 % CI: 0,74; 1,22).

Randomisierte Phase‑II‑Studie mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und Ipi­li­mu­mab (CA209‑069)
Die Studie CA209‑069 war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Phase‑II‑Studie, in der Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab im Vergleich zu Ipi­li­mu­mab allein bei 142 Patienten mit fortgeschrittenem (nicht‑resezierbarem oder metastasiertem) Melanom evaluiert wurde. Die Einschlusskriterien dieser Studie waren denen der Studie CA209067 ähnlich und der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die vom Prüfarzt bewertete Ansprechrate bei Patienten mit BRAF‑Wildtyp‑Melanom (77 % der Patienten). Die vom Prüfarzt bewertete Ansprechrate betrug 61 % (95 % CI: 48,9; 72,4) im Kombinations‑Arm (n = 72) versus 11 % (95 % CI: 3,0; 25,4) im Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie‑Arm (n = 37). Die geschätzten OS‑Raten nach 2 bzw. 3 Jahren betrugen 68 % (95 % CI: 56; 78) bzw. 61 % (95 % CI: 49; 71) für die Kombination (n = 73) und 53 % (95 % CI: 36; 68) bzw. 44 % (95 % CI: 28; 60) für Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie (n = 37).

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab vs. Sunitinib (CA209‑214)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg zur Be­handlung des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209‑214) untersucht. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen (ab 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente. Die primäre Population zur Untersuchung der Wirk­samkeit, bestand aus Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil mit mindestens ei­nem von sechs prognostischen Risikofak­toren nach den In­ter­na­tio­nal Meta­static RCC Database Consortium (IMDC)‑Kriterien (weni­ger als ein Jahr seit dem Zeitpunkt der initialen Nierenzellkarzinom‑Di­a­gno­se bis zur Ran­do­mi­sie­rung, Karnofsky‑Performance‑Status < 80 %, Hämoglobin geringer als die untere Normgrenze, korrigiertes Cal­cium größer als 10 mg/dl, Anzahl der Blutplättchen größer als die obere Normgrenze und absolute Anzahl an Neutrophilen größer als die obere Normgrenze). Diese Studie schloss Patienten unabhängig von ihrem Tumor‑PD‑L1‑Status ein. Patienten mit ei­nem Karnofsky‑Performance‑Status < 70 % und Patienten mit Gehirnmetastasen oder Gehirnmetastasen in der Vorgeschichte, Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder Patienten mit ei­ner Er­krankung, die eine Be­handlung mit ei­ner systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach IMDC‑Prognostic‑Score und Region stratifiziert.

Insgesamt wurden 1096 Patienten in die Studie randomisiert, von denen 847 Patienten ein RCC mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil aufwiesen und entweder für 4 Dosiszyklen alle 3 Wochen 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab (n = 425) intravenös über 30 Minuten in Kombination mit 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 Minuten verabreicht bekamen, gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie mit 3 mg/kg alle 2 Wochen oder über 4 Wochen mit Sunitinib (n = 422) 50 mg täglich peroral behandelt wurden, gefolgt von ei­ner 2‑wöchigen Einnahmepause in jedem Be­handlungszyklus. Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Die erste Tumorbewertung fand 12 Wochen nach Ran­do­mi­sie­rung statt und wurde im ersten Jahr alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder dem Be­handlungsende, je nachdem was später eintrat, wiederholt. Eine Weiterbehandlung nach ei­ner durch den Prüfarzt festgestellten Progession gemäß RECIST, Version 1.1 war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikation tolerierte. Die primären Wirk­samkeitsendpunkte waren OS, ORR und PFS bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche durch ein Blinded Independent Central Review (BICR) bestimmt wurden.

Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Grup­pen et­wa gleich verteilt. Das mediane Alter war 61 Jahre (Spanne: 21 ‑ 85) mit 38 % ≥ 65 Jahre und 8 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war männlich (73 %) und kaukasisch (87 %) und 31 % bzw. 69 % der Patienten hatten einen Ausgangs‑KPS von 70 bis 80 % bzw. 90 bis 100 %. Die mediane Zeit von der initialen Di­a­gno­se bis zur Ran­do­mi­sie­rung betrug 0,4 Jahre sowohl in der Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg als auch in der Sunitinib Grup­pe. Die mediane Be­handlungszeit betrug 7,9 Monate (Spanne: 1 Tag ‑ 21,4⁺ Monate) bei Ipi­li­mu­mab mit Nivolumab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Spanne: 1 Tag ‑ 20,2⁺ Monate) bei mit Sunitinib behandelten Patienten. 29 % der Patienten wurden mit Ipi­li­mu­mab mit Nivolumab über eine Progression hinaus weiterbehandelt.

Die Wirk­samkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil sind in Tabelle 13 dargestellt (primäre Analyse mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten und mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten) und in Abbildung 8 (minimale Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten).

Die OS‑Ergebnisse ei­ner zusätzlichen deskriptiven Analyse, mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten, zeigen Resultate, die mit der ursprünglichen primären Analyse übereinstimmen.

Tabelle 13: Wirk­samkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (CA209214)

Abbildung 8: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (CA209214) Minimale Nachbeobachtungszeit 60 Monate

Eine aktualisierte deskriptive OS‑Analyse wurde durchgeführt als alle Patienten ein minimales Follow‑up von 24 Monaten erreicht hatten. Zum Zeitpunkt der Analyse betrug das Hazard Ratio 0,66 (99,8 % CI 0,48‑0,91) mit 166/425 Er­eignissen im Kombinations‑Arm und 209/422 Er­eignissen im Sunitinib‑Arm. Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil wurde ein Überlebensvorteil für den Ipi­li­mu­mab‑in‑Kombination‑mit‑Nivolumab‑Arm im Vergleich zum Sunitinib‑Arm unabhängig von der Tumor‑PD‑L1‑Expression be­ob­ach­tet. Das mediane OS bei Tumor‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % wurde für Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab nicht erreicht und betrug im Sunitinib‑Arm 19,61 Monate (HR = 0,52; 95 % CI: 0,34; 0,78). Das mediane OS bei Tumor‑PD‑L1‑Expression < 1 % betrug 34,7 Monate für Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und betrug 32,2 Monate im Sunitinib‑Arm (HR = 0,70; 95 % CI: 0,54; 0,92).

In CA209214 wurden auch 249 Patienten mit günstigem Risikoprofil nach IMDC‑Kriterien im Ipi­li­mu­mab‑plus‑Nivolumab‑Arm (n = 125) oder Sunitinib‑Arm (n = 124) eingeschlossen. Diese Patienten waren nicht Teil der ausgewerteten primären Population zur Untersuchung der Wirk­samkeit. Patienten mit günstigem Risikoprofil zeigten bei minimaler Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten unter Ipi­li­mu­mab plus Nivolumab im Vergleich zu Sunitinib eine OS‑Hazard‑Ratio von 1,13 (95 % CI: 0,64; 1,99, p = 0,6710). Bei ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten betrug die OS‑Hazard‑Ratio 0,94 (95 % CI: 0,65; 1,37).

Es liegen keine Daten zur Erstlinientherapie beim RCC mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit ausschließlich nicht‑klarzelliger Histologie vor.

Der An­teil von Patienten ≥ 75 Jahre stellte 8 % der Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil in CA209214 dar. Die Kombination von Ipi­li­mu­mab und Nivolumab zeigte in dieser Subgruppe ge­genüber der Gesamtpopulation numerisch einen geringeren Effekt auf OS (HR 0,97; 95 % CI: 0,48; 1,95) bei ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten. Aufgrund der geringen Größe dieser Subgruppe, lassen sich da­raus keine eindeutigen Schlussfolgerungen ziehen.

Erstlinientherapie des Nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinoms

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und 2 Zyklen pla­tin­ba­sierter Chemotherapie vs. 4 Zyklen pla­tin­ba­sierter Chemotherapie (CA2099LA)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen in Kombination mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen und 2 Zyklen pla­tin­ba­sierter Chemotherapie wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA2099LA) untersucht. In die Studie wurden Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­alem oder plat­ten­e­pi­the­li­alem, Stadium‑IV‑ oder rezidiviertem NSCLC (gemäß 7. Klassifikation der In­ter­na­tio­nal Association for the Study of Lung Cancer), ECOG‑Performance‑Status 0 oder 1, und ohne vorherige Therapie zur Be­handlung des NSCLC (einschließlich EGFR‑ und ALK‑In­hi­bi­toren) eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig vom PD‑L1‑Status des Tumors eingeschlossen.

Patienten mit sensitivierenden EGFR‑Mutationen oder ALK‑Translokationen, aktiven (unbehandelten) Hirnmetastasen, kar­zi­no­ma­töser Meningitis, aktiver Autoimmunerkrankung oder mit ei­ner Er­krankung, die eine Be­handlung mit ei­ner systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die neurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder keine Cor­ti­co­ste­roide erhielten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Pred­ni­son‑Äquivalent pro Tag. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Histologie (plattenepithelial vs. nicht‑plattenepithelial), Tumor‑PD‑L1‑Expression (≥ 1 % vs. < 1 %) und Geschlecht (männlich vs. weiblich) stratifiziert.

Insgesamt wurden 719 Patienten entweder für Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und pla­tin­ba­sierter Chemotherapie (n = 361) oder für pla­tin­ba­sierte Chemotherapie (n = 358) randomisiert. Patienten im Be­handlungsarm Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und pla­tin­ba­sierter Chemotherapie erhielten Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen in Kombination mit Nivolumab 360 mg intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen und pla­tin­ba­sierter Chemotherapie alle 3 Wochen für 2 Zyklen. Patienten im Chemotherapie‑Arm erhielten pla­tin­ba­sierte Chemotherapie alle 3 Wochen über 4 Zyklen; Patienten mit nicht plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie konnten eine Erhaltungstherapie mit Pe­me­tre­xed bekommen.

Platinbasierte Chemotherapie bestand aus Car­bo­pla­tin (AUC 5 oder 6) und Pe­me­tre­xed 500 mg/m², oder Cis­pla­tin 75 mg/m² und Pe­me­tre­xed 500 mg/m² bei nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­alem NSCLC, oder aus Car­bo­pla­tin (AUC 6) und Paclitaxel 200 mg/m² bei plat­ten­e­pi­the­li­alem NSCLC.

Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Die Be­handlung konnte über die Progression hinaus fortgeführt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Be­handlung hatte. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund ei­ner Nebenwirkung, die Ipi­li­mu­mab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab‑Mo­notherapie weiter behandelt werden. Tumorbewertungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation und danach alle 12 Wochen bis zur Progression der Er­krankung oder bis zur Beendigung der Studienmedikation durchgeführt.

In der Studie CA2099LA waren die Ausgangsmerkmale in allen Grup­pen et­wa gleich. Das mediane Alter war 65 Jahre (Spanne: 26 ‑ 86) mit 51 % ≥ 65 Jahre und 10 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß (89 %) und männlich (70 %). Der Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status war 0 (31 %) oder 1 (68 %), 57 % der Patienten hatten eine PD‑L1‑Expression ≥ 1 % und 37 % eine PD‑L1‑Expression < 1 %, 31 % hatten eine plat­ten­e­pi­the­li­ale und 69 % eine nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie, 17 % hatten Hirnmetastasen und 86 % waren früher oder derzeit Raucher. Kein Patient erhielt zuvor eine Immuntherapie.

Das primäre Wirk­samkeitskriterium der Studie CA2099LA war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Weitere Wirk­samkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (progression free survival = PFS), die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens, bestimmt von ei­nem unabhängigen zen­tra­len Komitee (Blinded Independent Central Review, BICR).

Die Studie zeigte zum Zeitpunkt der präspe­zi­fi­zier­ten Interimsanalyse nach 351 Er­eignissen (87 % der für die finale Analyse geplanten Anzahl Er­eignisse) eine statistisch signifikante Verbesserung des OS, PFS und ORR für Patienten, die in den Be­handlungsarm Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und pla­tin­ba­sierter Chemotherapie ge­genüber pla­tin­ba­sierter Chemotherapie alleine randomisiert worden waren. Die minimale Nachbeobachtungszeit für OS betrug 8,1 Monate.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Abbildung 9 (aktualisierte OS‑Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 12,7 Monaten) und Tabelle 14 (primäre Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 8,1 Monaten) dargestellt.
Eine aktualisierte Wirk­samkeitsanalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 12,7 Monaten erreicht hatten (siehe Abbildung 9). Zum Zeitpunkt dieser Analyse betrug die Hazard‑Ratio für OS 0,66 (95 % CI: 0,55; 0,80) und die Hazard‑Ratio für PFS 0,68 (95 % CI: 0,57; 0,82).

Abbildung 9: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA2099LA)

Tabelle 14: Wirk­samkeitsergebnisse (CA2099LA)

Systemische Folgetherapien erhielten je­weils 28,8 % und 41,1 % der Patienten im Kombinations‑ bzw. im Chemotherapie‑Arm. Eine nachfolgende Immuntherapie (einschließlich Anti‑PD‑L1, Anti‑PD‑1 und Anti‑CTLA‑4) erhielten je­weils 3,9 % und 27,9 % der Patienten im Kombinations‑ bzw. im Chemotherapie‑Arm.

Deskriptive Subgruppen‑Analysen der Studie CA2099LA zeigten einen OS‑Vorteil für die Kombination Ipi­li­mu­mab mit Nivolumab und Chemotherapie ge­genüber der Chemotherapie sowohl bei Patienten mit plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie (HR (95 % CI) 0,65 (0,46; 0,93), n = 227) als auch bei Patienten mit nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie (HR (95 % CI) 0,72 (0,55; 0,93), n = 492).

Tabelle 15 fasst die Wirk­samkeitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Tumor PD‑L1‑Expression in prädefinierten Subgruppen‑Analysen zusammen.

Tabelle 15: Wirk­samkeitsergebnisse nach Tumor‑PD‑L1‑Expression (CA2099LA)

Es wurden insgesamt 70 NSCLC Patienten im Alter ≥ 75 Jahre in die Studie CA2099LA eingeschlossen (37 Patienten in den Arm Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie und 33 Patienten in den Chemotherapie‑Arm). Eine Hazard‑Ratio von 1,36 (95 % CI: 0,74; 2,52) für OS und eine Hazard‑Ratio von 1,12 (95 % CI: 0,64; 1,96) für PFS wurden in dieser Subgruppe für Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie vs. Chemotherapie be­ob­ach­tet. Die ORR betrug 27,0 % im Arm Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie und 15,2 % im Chemotherapie‑Arm. Dreiundvierzig Prozent der Patienten im Alter ≥ 75 Jahre brachen die Be­handlung mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie ab. Die Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie sind in dieser Patientenpopulation limitiert.

In ei­ner Subgruppen‑Analyse bei Patienten, die nie geraucht hatten, wurde ein geringerer Vorteil im Gesamtüberleben für Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie verglichen mit Chemotherapie be­ob­ach­tet. Aufgrund der kleinen Anzahl an Patienten können aus diesen Daten jedoch keine definitiven Schlussfolgerungen gezogen werden.

Malignes Pleuramesotheliom

Randomisierte Phase‑III‑Studie von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab vs. Chemotherapie (CA209743)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209743) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem und zuvor unbehandeltem malignen Pleuramesotheliom mit epitheloider oder nicht‑epitheloider Histologie, ei­nem ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1, und ohne palliative Radiotherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studientherapie ein. Patienten wurden unabhängig vom PD‑L1‑Status ihres Tumors eingeschlossen.

Patienten mit primärem Mesotheliom des Peritoneums, Perikards oder der Tunica va­gi­na­lis testis, Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung, Er­krankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, und Patienten mit Hirnmetastasen (soweit nicht operativ reseziert oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelt und ohne Weiterentwicklung innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach Histologie (epitheloid vs. sarkomatoid oder gemischte Histologie) und Geschlecht (männlich vs. weiblich).

Insgesamt wurden 605 Patienten entweder für Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (n = 303) oder Chemotherapie (n = 302) randomisiert. Patienten im Be­handlungsarm Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab erhielten Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 2 Wochen für bis zu 2 Jahre. Patienten im Chemotherapie‑Arm erhielten Chemotherapie für bis zu 6 Zyklen (ein Zyklus war 21 Tage). Die Chemotherapie bestand aus Cis­pla­tin 75 mg/m² und Pe­me­tre­xed 500 mg/m² oder Car­bo­pla­tin 5 AUC und Pe­me­tre­xed 500 mg/m².

Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Die Be­handlung konnte über die Progression hinaus fortgeführt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Be­handlung hatte. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund ei­ner Nebenwirkung, die Ipi­li­mu­mab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab‑Mo­notherapie weiter behandelt werden. Tumorbewertungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation und danach alle 12 Wochen bis zur Progression der Er­krankung oder bis zur Beendigung der Studienmedikation durchgeführt.

In der Studie CA209743 waren die Ausgangsmerkmale in allen Grup­pen et­wa gleich. Das mediane Alter war 69 Jahre (Spanne: 25 ‑ 89) mit 72 % ≥ 65 Jahre und 26 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß (85 %) und männlich (77 %). Der Ausgangs ECOG‑Performance‑Status war 0 (40 %) oder 1 (60 %), 80 % der Patienten hatten eine PD‑L1‑Expression ≥ 1% und 20 % eine PD‑L1‑Expression < 1 %, 75 % hatten eine epitheloide und 25 % eine nicht‑epitheloide Histologie.

Das primäre Wirk­samkeitskriterium der Studie CA209743 war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Wichtige sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression‑Free Survival = PFS), die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens, bestimmt von ei­nem unabhängigen zen­tra­len Komitee (Blinded Independent Central Review, BICR) anhand der mo­di­fi­zierten RECIST‑Kriterien für das Pleuramesotheliom. Deskriptive Analysen für diese sekundären Endpunkte sind in Tabelle 16 dargestellt.

Die Studie zeigte zum Zeitpunkt der präspe­zi­fi­zier­ten Interimsanalyse nach 419 Er­eignissen (89 % der für die finale Analyse geplanten Anzahl Er­eignisse) eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten, die in den Be­handlungsarm Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab randomisiert worden waren, ge­genüber der Chemotherapie. Die minimale Nachbeobachtungszeit für OS betrug 22 Monate.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Abbildung 10 und Tabelle 16 dargestellt.

Abbildung 10: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA209743)

Tabelle 16: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209743)

Systemische Folgetherapien erhielten je­weils 44,2 % bzw. 40,7 % der Patienten im Kombinations‑ bzw. im Chemotherapie‑Arm. Eine nachfolgende Immuntherapie (einschließlich Anti‑PD‑1, Anti‑PD‑L1 und Anti‑CTLA‑4) erhielten je­weils 3,3 % bzw. 20,2 % der Patienten im Kombinations‑ bzw. im Chemotherapie‑Arm.

Tabelle 17 fasst die Wirk­samkeitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Histologie in präspe­zi­fi­zier­ten Subgruppen‑Analysen zusammen.

Tabelle 17: Wirk­samkeitsergebnisse nach Histologie (CA209743)

Tabelle 18 fasst die Wirk­samkeitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Tumor‑PD‑L1‑Expression zu Studienbeginn in präspe­zi­fi­zier­ten Subgruppen‑Analysen zusammen.

Tabelle 18: Wirk­samkeitsergebnisse nach Tumor‑PD‑L1‑Expression (CA209743)

Es wurden insgesamt 157 MPM‑Patienten im Alter ≥ 75 Jahre in die Studie CA209743 eingeschlossen (78 Patienten in den Arm Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab und 79 Patienten in den Chemotherapie‑Arm). Eine Hazard‑Ratio von 1,02 (95 % CI: 0,70; 1,48) für OS wurde in dieser Subgruppe für Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab vs. Chemotherapie be­ob­ach­tet. Im Verhältnis zu allen Patienten, die Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab erhielten, zeigten sich für Patienten im Alter ≥ 75 Jahre höhere Raten an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund des explorativen Charakters dieser Subgruppenanalyse können jedoch keine definitiven Schlussfolgerungen gezogen werden.

dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom

Offene Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab vs. Chemotherapie bei Patienten mit dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom, die im metastasierten Setting nicht vorbehandelt worden sind
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab in Kombination mit 240 mg Nivolumab alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie mit 480 mg alle 4 Wochen für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Kolorektalkarzinoms mit bekanntem MSI‑H‑ oder dMMR‑Status wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, mehrarmigen, offenen Phase‑III‑Studie (CA2098HW) untersucht. Die Studienbehandlungsarme umfassten eine Nivolumab‑Mo­notherapie, Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. Der MSI‑H‑ bzw. dMMR‑Tumorstatus wurde gemäß lokalem Be­handlungsstandard mit­tels PCR, NGS bzw. IHC‑Assays bestimmt. Die zen­tra­le Beurteilung des MSI‑H‑Status mit­tels PCR (Idylla MSI)‑Test und des dMMR‑Status mit­tels IHC (Omnis MMR)‑Test wurde retrospektiv an Tumorproben der Patienten durchgeführt, die für die Bestimmung des lokalen MSI‑H‑/dMMR‑Status verwendet worden waren. Die primäre Population zur Untersuchung der Wirk­samkeit bestand aus Patienten mit durch zen­tra­le Testung bestätigtem MSI‑H‑/dMMR‑Status. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, Patienten, die systemische Cor­ti­co­ste­roide oder Immunsuppressiva einnahmen oder mit Checkpoint‑In­hi­bi­toren vorbehandelt worden waren, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Lage des Tumors (rechts vs. links) stratifiziert. Die in den Chemotherapie‑Arm ran­do­mi­sier­ten Patienten konnten bei Krankheitsprogression nach BICR eine Kombinationstherapie mit Ipi­li­mu­mab plus Nivolumab erhalten.

Insgesamt wurden 303 nicht vorbehandelte Patienten im metastasierten Setting in der Studie randomisiert, wobei 202 Patienten der Kombinationstherapie mit Nivolumab plus Ipi­li­mu­mab und 101 Patienten der Chemotherapie‑Grup­pe zugewiesen wurden. Hiervon hatten 255 Patienten einen durch zen­tra­le Beurteilung bestätigten MSI‑H‑/dMMR‑Status, 171 im Ipi­li­mu­mab-plus-Nivolumab-Kombinations-Arm und 84 im Chemotherapie-Arm. Die Patienten im Ipi­li­mu­mab-plus-Nivolumab-Arm erhielten 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab alle 3 Wochen in Kombination mit 240 mg Nivolumab alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von ei­ner Nivolumab-Mo­notherapie mit 480 mg alle 4 Wochen. Die Patienten im Chemotherapie‑Arm erhielten: mFOLFOX6 (Oxa­lipla­tin, Leucovorin und Flu­oro­ura­cil) mit oder ohne entweder Be­va­ci­zu­mab oder Ce­tu­xi­mab: Bo­lus-Regime mit Oxa­lipla­tin 85 mg/m², Leucovorin 400 mg/m² und Flu­oro­ura­cil 400 mg/m², gefolgt von Flu­oro­ura­cil 2 400 mg/m² über 46 Stunden alle 2 Wochen. Be­va­ci­zu­mab 5 mg/kg oder Ce­tu­xi­mab 500 mg/m², verabreicht vor mFOLFOX6 alle 2 Wochen; oder FOLFIRI (Iri­no­te­can, Leucovorin und Flu­oro­ura­cil) mit oder ohne entweder Be­va­ci­zu­mab oder Ce­tu­xi­mab: Bo­lus-Regime mit Iri­no­te­can 180 mg/m², Leucovorin 400 mg/m² und Flu­oro­ura­cil 400 mg/m² und Flu­oro­ura­cil 2 400 mg/m² über 46 Stunden alle 2 Wochen. Be­va­ci­zu­mab 5 mg/kg oder Ce­tu­xi­mab 500 mg/m², verabreicht vor FOLFIRI alle 2 Wochen. Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bei der Kombinationstherapie mit Ipi­li­mu­mab plus Nivolumab bis zu 24 Monate fortgesetzt. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund ei­ner Nebenwirkung, die Ipi­li­mu­mab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab als Mo­notherapie weiterbehandelt werden. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST Version 1.1 während der ersten 24 Wochen alle 6 Wochen, dann alle 8 Wochen bis Woche 96, anschließend alle 16 Wochen bis Woche 146 und danach alle 24 Wochen durchgeführt.

Die Ausgangsmerkmale aller ran­do­mi­sier­ten, zuvor nicht aufgrund ei­ner metastasierten Er­krankung behandelten Patienten waren wie folgt: Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Spanne: 21 bis 87) mit 46 % ≥ 65 Jahre und 18 % ≥ 75 Jahre; 46 % der Patienten waren männlich und 86 % waren Kaukasier. Der ECOG‑Performance‑Status zu Studienbeginn war 0 (54 %) oder ≥ 1 (46 %); die Lage des Tumors war bei 68 % der Patienten rechts- und bei 32 % linksseitig; und 39 Patienten der 223 Patienten mit bekanntem Status hatten ein bestätigtes Lynch‑Syn­drom. Die Ausgangsmerkmale der zuvor nicht aufgrund ei­ner metastasierten Er­krankung behandelten Patienten mit zen­tral bestätigtem MSI‑H‑/dMMR‑Status waren konsistent mit denen aller ran­do­mi­sier­ten, nicht vorbehandelten Patienten. Von den 101 in den Chemotherapie‑Arm ran­do­mi­sier­ten Patienten erhielten 88 eine Chemotherapie gemäß Protokoll, einschließlich Oxa­lipla­tin‑basierter (58 %) und Iri­no­te­can‑basierter (42 %) Be­handlungsschemata. Darüber hinaus erhielten 66 Patienten entweder Be­va­ci­zu­mab (64 %) oder Ce­tu­xi­mab (11 %) als zielgerichtete Therapie.

Ein primärer Wirk­samkeitsendpunkt der Studie war das durch ein BICR gemäß RECIST 1.1‑Kriterien bestätigte progressionsfreie Überleben (PFS). Weitere Wirk­samkeitsendpunkte umfassten objektive Ansprechrate (ORR) nach BICR, Gesamtüberleben (OS) und Dauer des Ansprechens.

Die Studie erreichte den primären Endpunkt bei der geplanten Zwischenanalyse und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS nach BICR bei Patienten mit zen­tral bestätigtem MSI‑H‑/dMMR‑Status im Ipi­li­mu­mab-plus-Nivolumab-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm. Die Ergebnisse bezüglich des progressionsfreien Überlebens basierend auf der BICR-Beurteilung sind in Tabelle 19 und Abbildung 11 dargestellt. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren die anderen Endpunkte, einschließlich der Daten aus dem Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm, aufgrund der Testhierarchie noch nicht getestet.

Tabelle 19: Wirk­samkeitsergebnisse der Erstlinienbehandlung bei zen­tral bestätigtem MSI‑H‑/dMMR‑Kolorektalkarzinom (CA2098HW)^a

Abbildung 11: Kaplan‑Meier‑Kurven des PFS in der Erstlinie bei Patienten mit zen­tral bestätigtem MSI‑H‑/dMMR‑Kolorektalkarzinom (CA2098HW)

Offene Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab bei Patienten mit dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom, die zuvor eine flu­oropyrimidinbasierte Kombinationschemotherapie erhalten hatten
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg zur Be­handlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms mit Mismatch‑Reparatur‑Defizienz (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI‑H) wurde in ei­ner multizentrischen, offenen, einarmigen Phase‑II‑Studie untersucht (CA209142).

In die Studie wurden Patienten (18 Jahre und älter) mit lokal bestimmtem dMMR‑ oder MSI‑H‑Status eingeschlossen, die einen Progress während oder nach ei­ner Therapie mit Fluoropyrimidin und Oxa­lipla­tin oder Iri­no­te­can hatten, oder die vorher ge­gen eine dieser Therapien intolerant waren. Patienten, deren letzte Vortherapie im adjuvanten Setting durchgeführt wurde, sollten mit oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie progredient geworden sein. Die Patienten wiesen einen ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1 auf und wurden unabhängig vom Tumor‑PD‑L1‑Status eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung oder mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 119 Patienten behandelt und erhielten Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg intravenös über 90 Minuten in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg intravenös über 60 Minuten alle 3 Wochen für 4 Dosen gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie mit 3 mg/kg alle 2 Wochen. Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Untersuchungen des Tumors nach RECIST Version 1.1 wurden alle 6 Wochen für die ersten 24 Wochen und dann alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirk­samkeitskriterium war das von den Prüfärzten bewertete ORR. Sekundäre Wirk­samkeitskriterien waren ORR, bestätigt durch BICR, und die Krankheitskontrollrate. Die ORR‑Analyse beinhaltete die Ansprechdauer und die Zeit bis zum Ansprechen. Explorative Wirk­samkeitskriterien schlossen PFS und OS mit ein.

Das mediane Alter war 58 Jahre (Spanne: 21‑88) wobei 32 % ≥ 65 und 9 % ≥ 75 Jahre alt waren, 59 % waren männlich und 92 % waren weiß. Der Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status betrug 0 (45 %) oder 1 (55 %), 25 % der Patienten hatten BRAF‑Mutationen, 37 % hatten KRAS‑Mutationen und bei 12 % war der Mutationsstatus unbekannt. Von den 119 behandelten Patienten, hatten 109 vorher eine flu­oropyrimidinbasierte Chemotherapie im metastasierten und 9 im adjuvanten Setting erhalten. Vor Einschluss in die Studie hatten von den 119 behandelten Patienten bereits 118 (99 %) Flu­oro­ura­cil, 111 (93 %) Oxa­lipla­tin und 87 (73 %) Iri­no­te­can als Be­stand­teil von vorherigen Therapieregimen erhalten; 82 Patienten (69 %) hatten eine Vortherapie mit Fluoropyrimidin, Oxa­lipla­tin und Iri­no­te­can erhalten. 23 %, 36 %, 24 % und 16 % haben 1, 2, 3 bzw. 4 oder mehr Vortherapien erhalten und 29 % der Patienten hatten einen EGFR‑In­hi­bi­tor erhalten.

Die Wirk­samkeitsergebnisse (minimale Nachbeobachtungszeit 46,9 Monate; mediane Nachbeobachtungszeit 51,1 Monate) sind in Tabelle 20 dargestellt.

Tabelle 20: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209142) bei Patienten mit dMMR‑ oder MSI‑H‑CRC *

Das ORR, bestätigt durch BICR, war 61,3 % (95 % CI: 52,0; 70,1), einschließlich ei­ner CR‑Rate von 20,2 % (95 % CI: 13,4; 28,5), PR‑Rate von 41,2 % (95 % CI: 32,2; 50,6) und mit ei­ner stabilen Krankheit, die bei 22,7 % berichtet wurde. Die Beurteilung nach BICR war im Allgemeinen konsistent mit der Beurteilung durch die Prüfärzte. Ein bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF‑ oder KRAS‑Mutationsstatus und des Tumor‑PD L1‑Expressionslevels be­ob­ach­tet.

Von den 119 Patienten waren 11 (9,2 %) Patienten ≥ 75 Jahre. Das durch die Prüfärzte beurteilte ORR betrug bei den Patienten ≥ 75 Jahren 45,5 % (95 % CI: 16,7; 76,6).

Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom des Ösophagus

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab vs. Chemotherapie als Erstlinientherapie (CA209648)
Sicherheit und Wirk­samkeit von Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, aktiv‑kontrollierten, offenen Phase‑III‑Studie untersucht (CA209648). In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre und älter) mit nicht vorbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom des Ösophagus (ESCC) eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig vom Tumor‑PD‑L1‑Status eingeschlossen und die Tumorzell‑PD‑L1‑Expression wurde mithilfe des PD‑L1‑IHC‑28‑8‑pharmDx‑Assays bestimmt. Die Patienten mussten ein Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom oder ein adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen und nicht geeignet sein für eine Chemo‑Strahlentherapie und/oder Operation. Vorangegangene adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemo‑, Strahlen‑ oder Chemoradiotherapie war zulässig, wenn sie als Teil ei­ner kurativen Be­handlung vor Beginn der Studie gegeben wurde. Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, mit symptomatischen Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, Patienten, die systemische Cor­ti­co­ste­roide oder Immunsuppressiva einnahmen, oder Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für Blutungen und Fisteln aufgrund von offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des ösophagealen Tumors waren von der klinischen Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Tumorzell‑PD‑L1‑Status (≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. übriges Asien vs. Rest der Welt), ECOG‑Performance‑Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤ 1 vs. ≥ 2) stratifiziert.

Insgesamt wurden 649 Patienten randomisiert und erhielten entweder Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (n = 325) oder Chemotherapie (n = 324). Davon hatten 315 Patienten eine Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 %, 158 im Ipi­li­mu­mab‑plus‑Nivolumab‑Arm und 157 im Chemotherapie‑Arm. Patienten im Ipi­li­mu­mab‑plus‑Nivolumab‑Arm erhielten 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab alle 6 Wochen in Kombination mit 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen. Patienten im Chemotherapie‑Arm erhielten Flu­oro­ura­cil 800 mg/m²/Tag intravenös von Tag 1 bis Tag 5 (für 5 Tage) und Cis­pla­tin 80 mg/m² intravenös an Tag 1 (ei­nes vierwöchigen Zyklus). Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Patienten, welche die Kombinationstherapie aufgrund ei­ner Nebenwirkung, die Ipi­li­mu­mab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit der Nivolumab‑Mo­notherapie weiter behandelt werden.

Die Ba­sischarakteristika der Be­handlungsgruppen waren im Allgemeinen ausgewogen. Bei Patienten mit ei­ner Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % betrug das mediane Alter 63 Jahre (Spanne: 26 ‑ 85), 8,2 % waren ≥ 75 Jahre, 81,8 % waren männlich, 73,1 % waren Asiaten und 23,3 % waren weiß. Patienten hatten histologisch bestätigte Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nome (98,9 %) oder adenosquamöse Karzinome (1,1 %) des Ösophagus. Der Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status war 0 (45,2 %) oder 1 (54,8 %).

Die primäre Erfassung der Wirk­samkeit erfolgte durch die Erhebung der Endpunkte PFS (durch BICR) und OS beurteilt bei Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 %. Sekundäre Endpunkte gemäß der vordefinierten hierarchischen Testung enthielten OS, PFS (durch BICR) und ORR (durch BICR) bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST Version 1.1 alle 6 Wochen bis zu und einschließlich Woche 48, danach alle 12 Wochen durchgeführt.

Bei der primären, präspe­zi­fi­zier­ten Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 13,1 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten mit ei­ner Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 %. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 21 dargestellt.

Tabelle 21: Wirk­samkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1 ≥ 1 % (CA209648)

Bei ei­ner aktualisierten deskriptiven Auswertung mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten, waren die Verbesserungen des OS konsistent mit der primären Analyse. Das mediane OS betrug 13,70 Monate (95 % CI: 11,24; 17,41) für Ipi­li­mu­mab plus Nivolumab vs. 9,07 Monate (95% CI: 7,69; 10,02) für Chemotherapie (HR = 0,63; 95 % CI: 0,49; 0,82). Das mediane PFS betrug 4,04 Monate (95 % CI: 2,40; 4,93) für Ipi­li­mu­mab plus Nivolumab vs. 4,44 Monate (95 % CI: 2,89; 5,82) für Chemotherapie (HR = 1,02; 95 % CI: 0,77; 1,34). Die ORR betrug 35,4 % (95 % CI: 28,0; 43,4) für Ipi­li­mu­mab plus Nivolumab vs. 19,7 % (95 % CI: 13,8; 26,8) für Chemotherapie.

Die Kaplan‑Meier‑Kurven für das Gesamtüberleben mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten sind in Abbildung 12 dargestellt.

Abbildung 12: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1 ≥ 1 % (CA209648)

Basierend auf Datenschnitt: 23‑Aug‑2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten

Hepatozelluläres Karzinom

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von 3 mg/kg Ipi­li­mu­mab in Kombination mit 1 mg/kg Nivolumab alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie mit 480 mg alle 4 Wochen für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms (HCC) wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten, offenen Phase‑III‑Studie (CA2099DW) untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) mit histologisch bestätigtem HCC, Child‑Pugh‑Klassifikation A, ECOG‑Performance‑Status 0 oder 1, die keine vorherige systemische Therapie für die fortgeschrittene Er­krankung erhalten hatten. Eine Ösophagogastroduodenoskopie war vor der Aufnahme in die Studie nicht vorgeschrieben. In die Studie wurden Erwachsene eingeschlossen, deren Er­krankung nicht durch einen operativen Eingriff und/oder lokoregionäre Therapien behandelt werden konnte oder danach fortgeschritten ist. Eine vorausgegangene neoadjuvante oder adjuvante systemische Therapie war zulässig. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, vorheriger Le­ber­trans­plan­tation, ei­ner Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie (innerhalb von 12 Monaten vor der Ran­do­mi­sie­rung), klinisch signifikantem Aszites, Er­krankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, ei­ner HIV-Infektion oder aktiver Koinfektion mit He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV) und He­pa­ti­tis-C-Vi­rus (HCV) oder HBV und He­pa­ti­tis-D-Vi­rus (HDV), waren von der Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Ätiologie (HBV vs. HCV vs. nicht‑viral), makrovaskulärer Invasion und/oder extrahepatischer Manifestation (vorhanden oder nicht vorhanden) und Alpha-Fetoprotein-Werten (≥ 400 oder < 400 ng/ml) stratifiziert.

Insgesamt wurden 668 Patienten randomisiert und erhielten Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (n = 335) oder eine Be­handlung mit Lenvatinib oder So­ra­fe­nib nach Wahl des Prüfarztes (n = 333). In dem Arm, der eine durch den Prüfarzt ausgewählte Be­handlung vorsah, erhielten 85 % der behandelten Patienten Lenvatinib und 15 % So­ra­fe­nib. Die Patienten im Ipi­li­mu­mab-plus-Nivolumab-Arm erhielten 3 mg/kg Ipi­li­mu­mab alle 3 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg Nivolumab alle 3 Wochen für bis zu maximal 4 Dosen, gefolgt von ei­ner Nivolumab-Mo­notherapie mit 480 mg alle 4 Wochen. Patienten in dem Arm, der eine durch den Prüfarzt ausgewählte Be­handlung vorsah, erhielten entweder 8 mg Lenvatinib täglich peroral (bei ei­nem Körpergewicht von < 60 kg) oder 12 mg täglich peroral (bei ei­nem Körpergewicht von ≥ 60 kg) oder So­ra­fe­nib 400 mg zweimal täglich peroral. Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund ei­ner Nebenwirkung, die Ipi­li­mu­mab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab als Mo­notherapie weiterbehandelt werden. Tumorbeurteilungen wurden bei Studienbeginn, nach Ran­do­mi­sie­rung in Woche 9 und Woche 16, dann alle 8 Wochen bis zu 48 Wochen und anschließend alle 12 Wochen bis zum Progress der Er­krankung, dem Abbruch der Be­handlung oder Einleitung der nachfolgenden Therapie durchgeführt.

Die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale der Patienten waren im Allgemeinen über die Be­handlungsgruppen hinweg gleichmäßig verteilt. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Spanne: 20 bis 89); 53 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre und 16 % waren ≥ 75 Jahre, 53 % der Patienten waren Kaukasier, 44 % waren Asiaten, 2,2 % waren Schwar­ze und 82 % waren männlich. Der ‑ECOG‑Performance‑Status bei Einschluss in die Studie war 0 (71 %) oder 1 (29 %). Vierunddreißig Prozent (34 %) der Patienten hatten eine HBV‑Infektion, 28 % eine HCV‑Infektion und bei 36 % gab es keine Nachweise für eine HBV- oder HCV‑Infektion. Neunzehn Prozent (19 %) der Patienten hatten eine alkoholbedingte Le­bererkrankung und 11 % eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung. Die Mehrheit der Patienten wies bei Studieneintritt BCLC‑Stadium C (73 %) auf, 19 % Stadium B und 6 % Stadium A. Der An­teil der Patienten mit Child‑Pugh‑Scores von 5, 6 und ≥ 7 betrug 77 %, 20 % bzw. 3 %. Bei insgesamt 54 % der Patienten lag eine extrahepatische Ausbreitung vor, 25 % hatten eine makrovaskuläre Invasion und 33 % wiesen AFP‑Werte ≥ 400 µg/l auf.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und der ORR für Patienten, die in den Be­handlungsarm Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab randomisiert worden waren, im Vergleich zu Lenvatinib oder So­ra­fe­nib nach Wahl des Prüfarztes. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 22 und Abbildung 13 dargestellt.

Tabelle 22: Wirk­samkeitsergebnisse bei HCC in der Erstlinie (CA2099DW)^a

Abbildung 13: Kaplan‑Meier‑Kurven des OS in der Erstlinie bei Patienten mit HCC (CA2099DW)

Kinder und Jugendliche

Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie
Die Studie CA184‑070 war eine multizentrische, open‑label Phase‑I‑Dosiseskalierungsstudie, bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 1 bis ≤ 21 Jahren mit mess­ba­ren/evaluierbaren, nicht behandelbaren, rezidivierenden oder refraktären festen malignen Tumoren ohne Aussicht auf kurative Be­handlung durch eine Standardtherapie. In die Studie waren 13 Patienten < 12 Jahre und 20 Patienten ≥ 12 Jahre eingeschlossen. Ipi­li­mu­mab wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht und danach alle 12 Wochen sofern keine dosislimitierende Toxizität (DLT) oder Progression vorlagen. Die primären Endpunkte waren Sicherheit und Pharmakokinetik (PK). Von den Patienten, die 12 Jahre oder älter waren mit fortgeschrittenem Melanom wurde Ipi­li­mu­mab 5 mg/kg bei 3 Patienten und Ipi­li­mu­mab 10 mg/kg bei 2 Patienten an­ge­wendet. Eine stabile Er­krankung wurde bei 2 Patienten mit der Ipi­li­mu­mab‑Dosis von 5 mg/kg erreicht, eine mit ei­ner Dauer von > 22 Monaten.

Die Studie CA184‑178 war eine nicht‑ran­do­mi­sier­te, multizentrische, offene Phase‑II‑Studie bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit zuvor behandeltem oder unbehandeltem, nicht resezierbarem malignem Melanom im Stadium III oder IV. Ipi­li­mu­mab wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die 1‑Jahres‑Überlebensrate. Die sekundären Wirk­samkeitsendpunkte der besten Gesamtansprechrate (BORR), der stabilen Krankheit (SD), der Krankheitskontrollrate (DCR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) basierten auf mWHO‑Kriterien und wurden durch die Bewertung des Prüfarztes bestimmt. Das Gesamtüberleben (OS) wurde ebenfalls bewertet. Die Tumorbeurteilung wurde in Woche 12 durchgeführt. Alle Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang be­ob­ach­tet. Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg wurde 4 Patienten und Ipi­li­mu­mab 10 mg/kg wurde 8 Patienten verabreicht. Die meisten Patienten waren männlich (58 %) und kaukasisch (92 %). Das mediane Alter lag bei 15 Jahren. Eine stabile Er­krankung wurde unter Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg bei ei­nem Patienten für 260 Tage und unter Ipi­li­mu­mab 10 mg/kg bei ei­nem Patienten für et­wa 14 Monate erreicht. 2 Patienten, die mit 10 mg/kg Ipi­li­mu­mab behandelt wurden, zeigten eine par­tielle Remission, von denen eine länger als 1 Jahr eine dauerhafte Remission zeigte. Zusätzliche Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 23 dargestellt.

Tabelle 23: Wirk­samkeitsergebnisse aus CA184178

Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab
Bei der Studie CA209070 handelte es sich um eine offene, einarmige Dosisbestätigungs‑ und Dosiserweiterungsstudie der Phase I/II zu Nivolumab als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Ipi­li­mu­mab bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären so­liden oder hämatologischen Tumoren, einschließlich Neuroblastomen, Osteosarkomen, Rhabdomyosarkomen, Ewing‑Sarkomen, fortgeschrittenen Melanomen, cHL und Non‑Hodgkin‑Lymphomen (NHL). Unter den 126 behandelten Patienten befanden sich 97 pädiatrische Patienten im Alter von 12 Monaten bis < 18 Jahren. Von den 97 pädiatrischen Patienten wurden 64 mit der Nivolumab‑Mo­notherapie (3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen) und 33 mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab (Nivolumab 1 mg/kg oder 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg intravenös verabreicht über 90 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Mo­notherapie alle 2 Wochen) behandelt. Die Patienten erhielten entweder Nivolumab als Mo­notherapie für im Median 2 Dosen (Spanne: 1, 89) oder Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab für im Median 2 Dosen (Spanne: 1, 24). Die wichtigsten primären Wirk­samkeitskriterien waren Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität, beurteilt nach deskriptiver ORR und deskriptivem OS.

Unter den 64 mit der Nivolumab‑Mo­notherapie behandelten pädiatrischen Patienten befanden sich 60 Patienten mit auswertbarem Ansprechen (Melanom n = 1, so­lide Tumoren n = 47 und hämatologische Tumoren n = 12). Bei den 48 pädiatrischen Patienten mit auswertbarem Ansprechen mit Melanom oder so­liden Tumoren wurde kein objektives Ansprechen be­ob­ach­tet. Bei den 12 pädiatrischen Patienten mit auswertbarem Ansprechen mit hämatologischen Tumoren lag die ORR bei 25,0 % (95 % CI: 5,5; 57,2), darunter 1‑mal vollständiges Ansprechen bei cHL und 2‑mal teil­weises Ansprechen, ei­nes bei cHL und ein anderes bei NHL. In den deskriptiven Analysen für die 64 mit der Nivolumab‑Mo­notherapie behandelten pädiatrischen Patienten betrug das mediane OS 6,67 Monate (95 % CI: 5,98; NA); 6,14 Monate (95 % CI: 5,39; 24,67) für Patienten mit Melanom oder so­liden Tumoren; für Patienten mit hämatologischen Tumoren wurde es nicht erreicht.

Bei den 30 pädiatrischen Patienten mit auswertbarem Ansprechen, welche mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden (nur so­lide Tumoren mit Ausnahme des Melanoms), wurde kein objektives Ansprechen be­ob­ach­tet. Bei den 33 pädiatrischen Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden, betrug in ei­ner deskriptiven Analyse das mediane OS 8,25 Monate (95 % CI: 5,45; 16,95).

Bei der Studie CA209908 handelt es sich um eine offene, sequenzielle klinische Studie der Phase Ib/II mit Nivolumab‑Mo­notherapie und Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab bei pädiatrischen und heranwachsenden Patienten mit hochgradig malignen primären Tumoren des ZNS, einschließlich diffusem intrinsischen Ponsgliom (DIPG), hochmalignem Gliom, Medulloblastom, Ependymom und anderen rezidivierenden Subtypen von hochgradig malignen ZNS‑Er­krankungen (z. B. Pineoblastom, atypische teratoide/rhabdoide Tumoren und em­bryonalen ZNS‑Tumoren). Von den 151 pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥ 6 Monaten bis < 18 Jahren), die in die Studie eingeschlossen wurden, wurden 77 mit Nivolumab‑Mo­notherapie (3 mg/kg alle 2 Wochen) und 74 mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg, alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt. Das primäre Wirk­samkeitskriterium in der DIPG‑Kohorte war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Für alle anderen Tumorarten war das primäre Wirk­samkeitskriterium das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (Progression‑Free Survival = PFS), basierend auf den RANO‑Kriterien. Das mediane OS in der DIPG‑Kohorte betrug 10,97 Monate (80 % CI: 9,92; 12,16) bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, und 10,50 Monate (80 % CI: 9,10; 12,32) bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden. Bei allen anderen untersuchten pädiatrischen ZNS‑Tumorarten lag das mediane PFS zwischen 1,23 und 2,35 Monaten bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden und zwischen 1,45 und 3,09 Monaten bei Patienten, die mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden. In der Studie wurde kein objektives Ansprechen be­ob­ach­tet, mit Ausnahme ei­nes Ependymom‑Patienten, der mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurde und ein teil­weises Ansprechen zeigte. Die in der Studie CA209908 be­ob­ach­teten Ergebnisse bezüglich OS, PFS und Objektiver Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) deuten nicht auf einen klinisch bedeutsamen Nutzen hin, der über die zu erwartenden Beobachtungen in dieser Patientenpopulation hinausgeht.

Die Pharmakokinetik von Ipi­li­mu­mab wurde bei 785 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht, die Induktionsdosen zwischen 0,3 und 10 mg/kg erhielten (alle 3 Wochen für 4 Dosen). C_max, C_min und AUC verhielten sich bei Ipi­li­mu­mab innerhalb des untersuchten Dosisbereichs proportional zur Dosis. Bei wiederholter Ipi­li­mu­mab‑Dosis alle 3 Wochen war die Clearance (CL) zeitinvariant, und es wurde nur eine minimale systemische Akkumulation be­ob­ach­tet, ersichtlich aus ei­nem höchstens 1,5‑fachen Akkumulationsindex. Der Steady‑State‑Level von Ipi­li­mu­mab wurde mit der dritten Dosis erreicht. Bei ei­ner Populations‑Pharmakokinetik‑Analyse wurden folgende mittlere Parameter (Variationskoeffizient in Prozent) von Ipi­li­mu­mab ermit­telt: Terminale Halbwertszeit von 15,4 Tagen (34,4 %); systemische CL von 16,8 ml/h (38,1 %) und Verteilungsvolumen im Steady‑State von 7,47 l (10,1 %). Die mit dem Ipi­li­mu­mab‑Induktionsregime in der Dosierung 3 mg/kg im Steady‑State erreichte mittlere Ipi­li­mu­mab C_min (Variationskoeffizient in Prozent) war 19,4 µg/ml (74,6 %).

Die CL von Ipi­li­mu­mab stieg mit hö­he­rem Körpergewicht und hö­he­rer LDH vor Therapiebeginn an; bei ei­ner Ver­ab­rei­chung auf mg/kg‑Ba­sis ist jedoch bei erhöhten LDH‑Werten oder hö­he­rem Körpergewicht keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die CL wurde nicht beeinflusst von Alter (Bereich 23‑88 Jahre), Geschlecht, dem gleichzeitigen Einsatz von Bu­de­so­nid oder Da­car­ba­zin, Performance‑Status, HLA‑A2*0201‑Status, leicht eingeschränkter Le­berfunktion, eingeschränkter Nierenfunktion, Immunogenität und ei­ner früheren Tumortherapie. Die Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit wurde nicht untersucht, da nicht genug Daten von Patientengruppen nicht‑kaukasischer Herkunft vorlagen. Es wurden keine kontrollierten Studien zur Pharmakokinetik von Ipi­li­mu­mab bei Kindern und Jugendlichen oder bei Patienten mit Le­ber‑ oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durchgeführt.

Basierend auf ei­ner Exposure‑Response‑Analyse von 497 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, war das Gesamtüberleben unabhängig von ei­ner früheren systemischen Tumortherapie und stieg mit hö­he­rer Ipi­li­mu­mab Cmin (Steady State)‑Plasmakon­zentration.

YERVOY in Kombination mit Nivolumab: Als Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg an­ge­wendet wurde, sank die CL von Ipi­li­mu­mab um 1,5 % und stieg die CL von Nivolumab um 1 %. Dies wurde als nicht klinisch relevant erachtet. Als Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg an­ge­wendet wurde, stieg die CL von Ipi­li­mu­mab um 9 % und die CL von Nivolumab um 29 % an. Dies wurde als nicht klinisch relevant erachtet.

Die CL von Ipi­li­mu­mab stieg bei der Gabe in Kombination mit Nivolumab um 5,7 % an, wenn Anti‑Ipi­li­mu­mab‑Antikörper präsent waren. Die CL von Nivolumab stieg bei der Gabe in Kombination mit Ipi­li­mu­mab um 20 %, wenn Anti‑Nivolumab‑Antikörper präsent waren. Diese Ver­än­de­run­gen wurden als nicht klinisch relevant erachtet.

YERVOY in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie: Wenn Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen in Kombination mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen und mit 2 Zyklen Chemotherapie verabreicht wurde, stieg die CL von Ipi­li­mu­mab um circa 22 % an und die CL von Nivolumab sank um circa 10 %, was als nicht klinisch relevant betrachtet wurde.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei der Analyse der Populations‑Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatten vorbe­ste­hende leicht und mäßig eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Ipi­li­mu­mab‑CL. Es sind nur begrenzt klinische und pharmakokinetische Daten bei vorbe­ste­hen­der schwer eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar; es kann daher nicht bestimmt werden, inwieweit eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Bei der Analyse der Populations‑Pharmakokinetik der Daten aus klinischen Studien von Patienten mit metastasiertem Melanom hatte eine vorbe­ste­hende leicht eingeschränkte Le­berfunktion keinen Einfluss auf die Ipi­li­mu­mab‑CL. Es sind nur begrenzt klinische und pharmakokinetische Daten bei vorbe­ste­hen­der mäßig eingeschränkter Le­berfunktion verfügbar; es kann daher nicht bestimmt werden, inwieweit eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist. Es gab keine Patienten mit vorbe­ste­hen­der schwer eingeschränkter Le­berfunktion in klinischen Studien.

Kinder und Jugendliche

Bei der Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie nahm basierend auf ei­ner Populations‑PK‑Analyse unter Verwendung von verfügbaren gepoolten Daten von 565 Patienten aus 4 Phase‑II‑Erwachsenenstudien (N = 521) und 2 pä­di­atrischen Studien (N = 44) die CL von Ipi­li­mu­mab mit steigendem Ausgangskörpergewicht zu. Das Alter (2‑87 Jahre) hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die CL von Ipi­li­mu­mab. Die geschätzte geometrische mittlere CL beträgt bei jugendlichen Patienten im Alter von ≥ 12 bis < 18 Jahren 8,72 ml/h. Expositionen bei Jugendlichen sind vergleichbar mit denen bei Erwachsenen, die die gleiche mg/kg‑Dosis erhalten. Basierend auf der Simulation in Erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten wird eine vergleichbare Exposition bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg alle 3 Wochen erreicht.

Für Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab wird erwartet, dass die Expositionen von Ipi­li­mu­mab und Nivolumab bei pä­di­atrischen Patienten ab 12 Jahren bei der empfohlenen Dosis mit denen bei erwachsenen Patienten vergleichbar sind.

In Toxizitätsstudien an Affen mit wiederholter intravenöser Ver­ab­rei­chung wurde Ipi­li­mu­mab im Allgemeinen gut vertragen. Immunvermit­telte Nebenwirkungen wurden selten (ca. 3 %) be­ob­ach­tet und schlossen Kolitis (welche in ei­nem Fall tödlich war), Dermatitis und infusionsbedingte Reaktionen (möglicherweise aufgrund ei­ner aku­ten Zytokin‑Freisetzung wegen ei­ner schnellen In­jektion) ein. In ei­ner Studie wurde ein verringertes Gewicht von Schilddrüse und Hoden festgestellt ohne histologische Befunde. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Die Wirkungen von Ipi­li­mu­mab auf die prä‑ und postnatale Entwicklung wurden in ei­ner Studie an Cynomolgus‑Affen untersucht. Trächtige Affen erhielten nach Einsetzen der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt alle 3 Wochen Ipi­li­mu­mab mit entweder glei­chen oder hö­he­ren Expositionen (AUC) als diejenigen, die mit der klinischen Dosierung von 3 mg/kg Ipi­li­mu­mab assoziiert werden. In den ersten zwei Trimestern der Trächtigkeit wurden keine mit der Be­handlung in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen gefunden. Mit Beginn des dritten Trimesters traten im Vergleich zur Kontrollgruppe in beiden Ipi­li­mu­mab‑Grup­pen hö­he­re Abortraten, mehr Totgeburten und Frühgeburten (mit ent­sprechendem geringerem Geburtsgewicht) und Jungensterblichkeit auf; diese Ergebnisse waren dosis­ab­hängig. Zusätzlich wurden ex­terne oder viszerale Anomalien im Urogenitaltrakt zweier Jungtiere festgestellt, die Ipi­li­mu­mab in utero ausgesetzt waren. Ein weibliches Jungtier wies eine einseitige Agenesie der linken Niere und des Harnleiters auf und ein männliches Jungtier hatte eine unperforierte Harnröhre mit damit verbundener Harnstauung und ein subkutanes Skrotumödem. Der Bezug dieser Missbildungen zur Be­handlung ist nicht geklärt.

Studien zum mutagenen und karzinogenen Potenzial von Ipi­li­mu­mab wurden nicht durchgeführt. Auch Fertilitätsstudien wurden für Ipi­li­mu­mab nicht durchgeführt.

Tro­me­ta­mol­hy­dro­chlorid (2‑Ami­no‑2‑hy­dro­xy­me­thyl‑1,3‑pro­pandiol‑hy­dro­chlorid)
Na­tri­um­chlo­rid
Man­ni­tol (E 421)
Pen­tet­säu­re (Di­ethy­len‑tri­amin­pen­ta­es­sig­säu­re)
Poly­sor­bat 80
Na­tri­um­hy­dro­xid (zum Einstellen des pH‑Werts)
Salz­säu­re (zum Einstellen des pH‑Werts)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

3 Jahre

Nach Öffnen

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel nach Anbruch der Durchstechflasche sofort infundiert oder ver­dünnt und infundiert werden. Für die unver­dünnte bzw. ver­dünnte Infusionslösung (zwischen 1 und 4 mg/ml) konnte bei Lagertemperaturen von 25 °C und 2 °C bis 8 °C eine chemische und physikalische Stabilität von 24 Stunden nach Anbruch nachgewiesen werden. Wenn die Infusionslösung (unver­dünnt oder ver­dünnt) nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) oder bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) aufbewahrt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch oder Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

10 ml Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung in ei­ner Durchstechflasche (Glas Typ 1) mit ei­nem Stopfen (be­schich­tetes Butylgummi) und Flip‑Off‑Verschluss (Alu­mi­ni­um). Packungsgröße 1.
40 ml Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung in ei­ner Durchstechflasche (Glas Typ 1) mit ei­nem Stopfen (be­schich­tetes Butylgummi) und Flip‑Off‑Verschluss (Alu­mi­ni­um). Packungsgröße 1.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Zu­be­reitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten klinischen Praxis durchgeführt werden.

Berechnung der Dosis:

Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie oder Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab:
Die verordnete Dosis für den Patienten wird in mg/kg angegeben. Berechnen Sie die notwendige Gesamtdosis ausgehend von dieser verschriebenen Dosis. Möglicherweise wird mehr als eine Durchstechflasche YERVOY‑Konzentrat benötigt, um die Gesamtdosis für den Patienten zu erhalten.

• Jede 10‑ml‑Durchstechflasche YERVOY‑Konzentrat enthält 50 mg Ipi­li­mu­mab; jede 40‑ml‑Durchstechflasche YERVOY‑Konzentrat enthält 200 mg Ipi­li­mu­mab.

• Die Gesamtdosis Ipi­li­mu­mab in mg = das Körpergewicht des Patienten x die verordnete Dosis in mg/kg

• Das benötigte Volumen des Ipi­li­mu­mab‑Kon­zen­trats, um die Dosis zuzubereiten, (ml) = die Gesamtdosis in mg, dividiert durch 5 (die Stär­ke des YERVOY‑Kon­zen­trats beträgt 5 mg/ml).

Zu­be­reitung der Infusion:

Achten Sie bei der Zu­be­reitung der Infusion auf eine aseptische Durchführung.

YERVOY kann für die intravenöse Ver­ab­rei­chung verwendet werden, entweder

• ohne Verdünnung nach der Überführung in ein Infusionsbehältnis mit­tels ei­ner geeigneten ste­rilen Spritze;
  oder

• nach der bis zu 5‑fachen Verdünnung der Ausgangsmenge des Kon­zen­trats (bis zu 4 An­tei­len Verdünnungsmit­tel zu 1 An­teil Konzentrat). Die Endkon­zentration sollte bei 1 bis 4 mg/ml liegen. Um das YERVOY‑Konzentrat zu verdünnen, verwenden Sie entweder:

  • Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für In­jektionszwe­cke; oder

  • Glu­co­selösung 50 mg/ml (5 %) für In­jektionszwe­cke

SCHRITT 1

• Lassen Sie die ent­sprechende Anzahl an Durchstechflaschen YERVOY für et­wa 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen.

• Untersuchen Sie das YERVOY‑Konzentrat auf Schwebstoffteilchen oder Verfärbung. Das YERVOY‑Konzentrat ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüs­sig­keit, die helle (wenige) Schwebstoffe enthalten kann. Verwenden Sie das Konzentrat nicht bei ei­ner hohen Men­ge an Schwebstoffen oder Anzeichen ei­ner Verfärbung.

• Entnehmen Sie die benötigte Men­ge YERVOY‑Konzentrat mit ei­ner geeigneten ste­rilen Spritze.

SCHRITT 2

• Überführen Sie das Konzentrat in eine ste­rile entlüftete Glasflasche oder einen Infusionsbeutel (PVC oder nicht‑PVC).

• Verdünnen Sie das Konzentrat gegebenenfalls mit der benötigten Men­ge Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für In­jektionszwe­cke oder Glu­co­selösung 50 mg/ml (5 %) für In­jektionszwe­cke. Um das Zu­be­reiten zu erleichtern, kann das Konzentrat auch direkt in einen vorgefüllten Infusionsbeutel, der die ent­sprechende Men­ge Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für In­jektionszwe­cke oder Glu­co­selösung 50 mg/ml (5 %) für In­jektionszwe­cke enthält, gegeben werden. Infusion vorsichtig durch manuelle Drehung mischen.

Anwendung:

Die YERVOY‑Infusion darf nicht als intravenöse Druck‑ oder Bo­lus‑In­jektion verabreicht werden.
Ve­rabreichen Sie die YERVOY‑Infusion intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Die YERVOY‑Infusion sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln über dieselbe intravenöse Infusionsleitung infundiert werden. Verwenden Sie eine gesonderte Infusionsleitung.

Verwenden Sie ein Infusionsset und einen ste­rilen, pyro­gen­freien In‑Line‑Filter mit geringer Pro­te­inbindung (Porengröße: 0,2 bis 1,2 μm).

Die YERVOY‑Infusion ist kompatibel mit:

• PVC‑Infusionssets

• In‑Line‑Filtern aus Polyethersul­fon (0,2 bis 1,2 μm) und Ny­lon (0,2 μm)

Spülen Sie die Infusionsleitung am Ende der Infusion mit Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für In­jektionszwe­cke oder Glu­co­selösung 50 mg/ml (5 %) für In­jektionszwe­cke.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.