Levetiracetam Desitin^® 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Le­ve­tir­ace­tam Desitin ist zur Mo­notherapie par­ti­el­ler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie indiziert.

Le­ve­tir­ace­tam Desitin ist indiziert zur Zusatzbehandlung

• par­ti­el­ler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.

• myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Juveniler Myoklonischer Epilepsie.

• primär ge­ne­ra­li­sier­ter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Idiopathischer Generalisierter Epilepsie.

Dosierung

Partielle Anfälle
Die empfohlene Dosierung für eine Mo­notherapie (ab 16 Jahren) ist dieselbe wie für eine Zusatzbehandlung, wie im Folgenden beschrieben.

Alle Indikationen
Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht

Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 500 mg. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Be­handlungstag begonnen werden. Basierend auf der Beurteilung des Arztes bezüglich ei­ner Verringerung von Anfällen ge­genüber möglichen Nebenwirkungen kann allerdings auch eine geringere Initialdosis von 250 mg zweimal täglich verabreicht werden. Diese kann nach zwei Wochen auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden.

Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf zweimal täglich 1500 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. –reduzierungen können in Schritten von zweimal täglich 250 mg oder 500 mg alle zwei bis vier Wochen vorgenommen werden.

Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit weni­ger als 50 kg Körpergewicht und Kinder ab ei­nem Alter von 4 Jahren

Der Arzt sollte die ent­sprechend Körpergewicht, Alter und erforderlicher Dosis am besten geeignete Darreichungsform, Packungsgröße und Arzneimit­telstärke verordnen. Für Dosis­an­pas­sun­gen gemäß Körpergewicht ist der Abschnitt Kinder und Jugendliche zu beachten.

Beendigung der Be­handlung
Falls Le­ve­tir­ace­tam abgesetzt werden muss, sollte dies ausschleichend erfolgen (z. B. bei Erwachsenen und Jugendlichen, die mehr als 50 kg wiegen: Verminderung der Dosis um zweimal täglich 500 mg alle zwei bis vier Wochen; bei Kindern älter als 4 Jahre und Jugendlichen, die weni­ger als 50 kg wiegen: die Dosisverminderung sollte nicht mehr als 10 mg/kg zweimal täglich alle 2 Wochen betragen).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe ”Eingeschränkte Nierenfunktion”).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Tagesdosis muss individuell ent­sprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.

Die Dosis­an­pas­sung bei erwachsenen Patienten sollte gemäß der folgenden Tabelle vorgenommen werden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosis­an­pas­sung muss der Wert der Krea­tinin-Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschätzt werden. Die CLcr in ml/min kann für Erwachsene und Jugendliche, die mehr als 50 kg wiegen, aus dem Serum-Krea­tinin (mg/dl) nach fol­gen­der Formel bestimmt werden:

Die Krea­tinin-Clearance wird wie folgt an die Körperoberfläche (KO) angepasst:

Dosis­an­pas­sung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen

⁽¹⁾ Am ersten Tag der Be­handlung mit Le­ve­tir­ace­tam wird eine Initialdosis von 750 mg empfohlen.
⁽²⁾ Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250 bis 500 mg empfohlen.

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Le­ve­tir­ace­tam-Dosis ent­sprechend der Nierenfunktion angepasst werden, da die Le­ve­tir­ace­tam-Clearance mit der Nierenfunktion korreliert. Diese Empfehlung basiert auf ei­ner Studie bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Die CLcr in ml/min/1,73 m² kann für Jugendliche und Kinder aus dem Serum-Krea­tinin (mg/dl) nach fol­gen­der Formel (Schwartz Formel) bestimmt werden:

ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.

Dosis­an­pas­sung bei Kindern und jugendlichen Patienten, die weni­ger als 50 kg wiegen, mit eingeschränkter Nierenfunktion

⁽¹⁾ Für Dosierungen ab 150 mg, für Dosierungen, die kein Vielfaches von 250 mg sind, oder wenn die Dosierempfehlung nicht durch die Einnahme mehre­rer Ta­blet­ten oder Beutel des befilmten Granulats erreicht werden kann, sollte Le­ve­tir­ace­tam Desitin 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen verwendet werden.
⁽²⁾ Am ersten Tag der Be­handlung mit Le­ve­tir­ace­tam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg (0,15 ml/kg) empfohlen.
⁽³⁾ Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) empfohlen.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Le­berfunktion kann die Krea­tinin-Clearance zu ei­ner Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Hal­bierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Krea­tinin-Clearance weni­ger als 60 ml / min / 1,73 m² beträgt.

Kinder und Jugendliche

Der Arzt sollte die ent­sprechend Körpergewicht, Alter und erforderlicher Dosis am besten geeignete Darreichungsform, Packungsgröße und Arzneimit­telstärke verordnen.

Le­ve­tir­ace­tam Desitin 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen ist die bevorzugte Darreichungsform für Kinder ab 4 Jahren, die 15 kg oder mehr wiegen, sowie für die Anwendung von Dosierungen ab 150 mg. In all diesen Fällen sollte Le­ve­tir­ace­tam Desitin 100 mg / ml Lösung zum Einnehmen verwendet werden.

Mo­notherapie

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Le­ve­tir­ace­tam Desitin als Mo­notherapie bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Jugendliche (16 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht mit par­tiel­len Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei neu diagnostizierter Epilepsie

siehe obiger Abschnitt für Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht

Zusatzbehandlung für Kinder (4 bis 11 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit ei­nem Körpergewicht unter 50 kg

Die therapeutische Anfangsdosis beträgt 10 mg/kg zweimal täglich.
Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis um 10 mg/kg zweimal täglich alle 2 Wochen auf bis zu 30 mg / kg zweimal täglich erhöht werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen sollten 10 mg/kg zweimal täglich alle zwei Wochen nicht überschreiten. Für alle Indikationen sollte die nied­rigste wirksame Dosis an­ge­wendet werden.
Die Dosis für Kinder ab ei­nem Gewicht von 50 kg ist für alle Indikationen dieselbe wie für Erwachsene.
siehe obiger Abschnitt für Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht für alle Indikationen

Dosis­emp­fehl­ung­en für Kinder ab 4 Jahren und Jugendliche

⁽¹⁾ Bei Kindern ab 15 kg sollte die Be­handlung vorzugsweise mit Le­ve­tir­ace­tam Desitin 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen begonnen werden.
⁽²⁾ Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 50 kg ent­spricht der bei Erwachsenen.

Le­ve­tir­ace­tam Desitin 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen ist in der folgenden Packungsgröße erhältlich:
Eine 300 ml Flasche mit ei­ner 10 ml Ap­pli­kationsspritze mit Skalierungsschritten von je­weils 0,25 ml (ent­sprechend 25 mg). Diese Packungsgröße sollte bei Kindern ab 4 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen verordnet werden.

Art der Anwendung

Die Lösung zum Einnehmen kann direkt mit der Ap­pli­kationsspritze eingenommen oder in ei­nem Glas Was­ser oder ei­ner Babyflasche verdünnt und unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach der oralen Ver­ab­rei­chung kann der bittere Geschmack von Le­ve­tir­ace­tam wahrnehmbar sein.
Die Tagesdosis wird auf zwei gleich große Einzeldosen verteilt.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff bzw. andere Pyrrolidon-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Anwendung von Le­ve­tir­ace­tam Desitin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosis­an­pas­sung erfordern. Bei Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen muss die Nierenfunktion überprüft werden, bevor die Dosis festgelegt wird (siehe Abschnitt 4.2).

Akute Nierenschädigung
Die Anwendung von Le­ve­tir­ace­tam wurde in sehr seltenen Fällen mit aku­ter Nierenschädigung in Zusammenhang gebracht. Diese kann nach wenigen Tagen bis zu mehreren Monaten auftreten.

Blutbild
Seltene Fälle ei­ner re­du­zierten Anzahl von Blutzellen (Neu­tro­pe­nie, Agra­nu­lo­zy­to­se, Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie und Panzytopenie) wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Le­ve­tir­ace­tam beschrieben, in der Regel zu Beginn der Be­handlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrenden Infektionen oder Koagulationsstörungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika (einschließlich Le­ve­tir­ace­tam) in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter plazebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Le­ve­tir­ace­tam Desitin nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von De­pression und/oder Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen von De­pression und/oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Anormales und aggressives Verhalten
Le­ve­tir­ace­tam kann zu psy­chotischen Symptomen und Verhaltensauffälligkeiten einschließlich Reizbarkeit und Aggressivität führen. Patienten, die mit Le­ve­tir­ace­tam behandelt werden, sollten auf die Entwicklung psy­chi­atrischer Anzeichen überwacht werden, die auf wesentliche Stim­mungs­änderungen und/oder Per­sön­lich­keits­ver­änderungen hindeuten. Wenn solches Verhalten bemerkt wird, sollte eine Anpassung der Be­handlung oder ein schrittweises Absetzen der Be­handlung in Betracht gezogen werden. Falls ein Absetzen in Betracht gezogen wird, beachten Sie bitte Abschnitt 4.2.

Verschlechterung von Anfällen
Wie bei anderen Arten von Antiepileptika kann es vorkommen, dass Le­ve­tir­ace­tam in seltenen Fällen die Häufigkeit oder Schwere von Anfällen verschlechtert. Dieser paradoxe Effekt wurde meist im ersten Monat nach Beginn der Be­handlung mit Le­ve­tir­ace­tam oder nach Erhöhung der Dosis berichtet und war nach Absetzen oder Verringerung der Dosis reversibel. Den Patienten sollte geraten werden, bei ei­ner Verschlechterung der Epilepsie unverzüglich Ihren Arzt zu konsultieren.
Über mangelnde Wirk­samkeit oder eine Verschlechterung der Anfälle wurde zum Beispiel bei Patienten mit Epilepsie, die mit Mutationen der Alpha-Un­ter­ein­heit 8 des spannungsabhängigen Na­tri­umkanals (SCN8A) assoziiert ist, berichtet.

Verlängertes QT-Intervall im Elek­tro­kar­dio­gramm
Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden seltene Fälle ei­ner Verlängerung des
QT-Intervalls im Elek­tro­kar­dio­gramm (EKG) be­ob­ach­tet. Le­ve­tir­ace­tam sollte mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit ei­nem verlängerten QTc-Intervall, bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimit­teln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanten vorbe­ste­henden Herzerkrankungen oder Elek­tro­lyt­stö­run­gen.

Kinder und Jugendliche
Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.

Sonstige Be­stand­tei­le
Le­ve­tir­ace­tam Desitin Lö­sung zum Einnehmen enthält Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) (E218) und Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) und kann Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen hervorrufen..
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,08 mmol (oder 3,11 mg) Ka­li­um in 1 ml. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie Personen unter Ka­li­um-kontrollierter Diät.
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,805 mg Pro­py­len­gly­col (E1520) in 1 ml.
Dieses Arzneimit­tel enthält Na­tri­um, aber weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ap­pli­kationsspritze (10 ml), d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Antiepileptika
Die vorliegenden Daten aus klinischen Studien vor der Zulassung, die bei Erwachsenen durchgeführt wurden, deuten darauf hin, dass Le­ve­tir­ace­tam die Se­rum­kon­zen­tra­tionen anderer vorhandener Antiepileptika (Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Val­pro­in­säu­re, Phe­no­bar­bi­tal, La­mo­tri­gin, Ga­ba­pen­tin und Pri­mi­don) nicht beeinflusste und dass diese ihrerseits die Pharmakokinetik von Le­ve­tir­ace­tam nicht beeinflussten.

Wie bei Erwachsenen gibt es keine Evidenz für klinisch signifikante Arzneimit­telinteraktionen bei pä­di­atrischen Patienten, die bis zu 60 mg/kg/Tag Le­ve­tir­ace­tam erhielten.
Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4 bis 17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatzbehandlung mit oral verabreichtem Le­ve­tir­ace­tam die Steady-State-Se­rum­kon­zen­tra­tionen von gleichzeitig verabreichtem Car­bama­ze­pin und Valproat nicht beeinflusste. Die Daten wiesen jedoch darauf hin, dass bei Kindern, die en­zym­in­du­zierende Antiepileptika einnahmen, die Clearance von Le­ve­tir­ace­tam um 20 % erhöht war. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Pro­be­ne­cid
Pro­be­ne­cid (viermal täglich 500 mg), ein Hemmstoff der renalen tubulären Se­kre­tion, hemmt die renale Clearance des primären Metaboliten, jedoch nicht die von Le­ve­tir­ace­tam. Dennoch bleibt die Kon­zen­tra­tion dieses Metaboliten nied­rig.

Me­tho­tre­xat
Es wurde berichtet, dass sich bei gleichzeitiger Anwendung von Le­ve­tir­ace­tam und Me­tho­tre­xat die Me­tho­tre­xat-Clearance verringert. Dies führt zu ei­ner Erhöhung/Verlängerung der Me­tho­tre­xat-Kon­zen­tra­tion im Blut bis hin zu potentiell toxischen Kon­zen­tra­tio­nen. Die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Me­tho­tre­xat und Le­ve­tir­ace­tam sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimit­teln behandelt werden, sorgfältig überwacht werden.

Orale Kon­tra­zep­ti­va und andere pharmakokinetische Wechselwirkungen
Eine tägliche Dosis von 1000 mg Le­ve­tir­ace­tam beeinflusste die Pharmakokinetik von oralen Kon­tra­zep­ti­va (Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel) nicht; die endokrinen Parameter (luteinisierendes Hormon und Pro­ges­te­ron) wurden nicht verändert. Eine tägliche Einnahme von 2000 mg Le­ve­tir­ace­tam hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Di­go­xin und War­farin; die Pro­throm­bin­zeit wurde nicht verändert. Ebenso hatte die gleichzeitige Anwendung von Di­go­xin, oralen Kon­tra­zep­ti­va oder War­farin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Le­ve­tir­ace­tam.

Laxanzien
Es gibt vereinzelte Berichte darüber, dass die Wirk­samkeit von oral eingenommenem Le­ve­tir­ace­tam durch die gleichzeitige Einnahme des osmotisch wirksamen Abführmit­tels Ma­cro­gol verringert wird. Daher sollte Ma­cro­gol eine Stunde vor und eine Stunde nach der Einnahme von Le­ve­tir­ace­tam nicht eingenommen werden.

Nahrungsmit­tel und Al­ko­hol
Das Ausmaß der Resorption von Le­ve­tir­ace­tam wurde durch Nahrungsmit­tel nicht verändert, aber die Resorptionsgeschwindigkeit leicht verringert.
Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Le­ve­tir­ace­tam mit Al­ko­hol liegen nicht vor.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten eine fachärztliche Beratung erhalten. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit der Be­handlung mit Le­ve­tir­ace­tam neu überprüft werden. Wie bei allen Antiepileptika muss ein plötzliches Absetzen von Le­ve­tir­ace­tam vermieden werden, da es zu Rebound-Anfällen mit ernst­haf­ten Folgen für die Frau und das ungeborene Kind führen kann. Soweit möglich, ist eine Mo­notherapie zu bevorzugen, da bei ei­ner Therapie mit mehreren Antiepileptika das Risiko für angeborene Fehlbildungen in Abhängigkeit von den verwendeten Antiepileptika erhöht sein kann.

Schwangerschaft
Die umfangreichen, seit der Markteinführung erhobenen Daten von Frauen, die eine Le­ve­tir­ace­tam-Mo­notherapie während der Schwangerschaft erhalten hatten (über 1800 Frauen, von denen mehr als 1500 Le­ve­tir­ace­tam im ersten Trimenon erhielten), weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für erhebliche angeborene Fehlbildungen hin. Zur neurologischen Entwicklung von Kindern, die ei­ner Le­ve­tir­ace­tam-Mo­notherapie in utero ausgesetzt waren, ist die Datenlage begrenzt. Daten aus zwei populationsbasierten Beobachtungs-Registerstudien, die an überwiegend dem glei­chen Datensatz aus den nordischen Ländern durchgeführt wurden und mehr als 1 000 Kinder umfassten, die von Frauen mit Epilepsie geboren wurden und vor der Geburt ei­ner Le­ve­tir­ace­tam-Mo­notherapie ausgesetzt waren, weisen nicht darauf hin, dass diese Kinder im Vergleich zu Kindern, die von Frauen mit Epilepsie geboren wurden und in utero kei­nem Antiepileptikum ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen oder intellektuelle Behinderung haben. Die mittlere Nachbeobachtungszeit bei Kindern in der Le­ve­tir­ace­tam-Grup­pe war kürzer als bei der Grup­pe der Kinder ohne Exposition ge­genüber ei­nem Antiepileptikum (z. B. 4,4 Jahre versus 6,8 Jahre in ei­ner der Studien).
Le­ve­tir­ace­tam kann während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, wenn dies nach sorgfältiger Abwägung für klinisch erforderlich erachtet wird. Es wird in diesem Fall empfohlen, die Be­handlung mit der geringstmöglichen wirksamen Dosis durchzuführen.
Phy­sio­logische Ver­än­de­run­gen während der Schwangerschaft kön­nen die Le­ve­tir­ace­tam-Kon­zen­tra­tion beeinflussen. Eine Abnahme der Le­ve­tir­ace­tam-Plasma-Kon­zen­tra­tion wurde während der Schwangerschaft be­ob­ach­tet. Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60 % der Anfangskon­zentration vor Schwangerschaftsbeginn). Eine ange­mes­sene klinische Betreuung von Schwangeren, die mit Le­ve­tir­ace­tam behandelt werden, sollte sicher­ge­stellt sein.

Stillzeit
Le­ve­tir­ace­tam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Be­handlung mit Le­ve­tir­ace­tam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und Risiko ei­ner Be­handlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling, ge­geneinander abgewogen werden.

Fertilität
In tierexperimentellen Studien konnte kein Einfluss auf die Fertilität festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Le­ve­tir­ace­tam hat geringe bis mäßige Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund ei­ner möglichen individuell un­ter­schied­lichen Emp­find­lichkeit kön­nen bei einigen Patienten insbesondere zu Be­handlungsbeginn oder nach ei­ner Dosissteigerung Som­no­lenz oder andere zen­tral­ner­vöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erfordern, wie z. B. beim Führen ei­nes Kraftfahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten. Patienten sollte geraten werden, kein Kraftfahrzeug zu fahren oder Maschinen zu bedienen, bis sich herausgestellt hat, dass ihre Fä­higkeit zur Durchführung solcher Ak­ti­vi­täten nicht beeinträchtigt ist.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Naso­pha­ryn­gi­tis, Som­no­lenz, Kopf­schmerzen, Müdigkeit und Schwindel. Das folgende Nebenwirkungsprofil basiert auf der Analyse zusammengefasster plazebo-kontrollierter klinischer Studien aller untersuchten Indikationen mit insgesamt 3416 Patienten, die mit Le­ve­tir­ace­tam behandelt wurden. Diese Daten wurden mit Daten aus ent­sprechenden offenen Verlängerungsstudien sowie Er­fahrungen aus der Anwendung von Le­ve­tir­ace­tam seit der Markteinführung ergänzt. Das Unbedenklichkeitsprofil von Le­ve­tir­ace­tam ist im Allgemeinen in den ver­schie­de­nen Altersgruppen (Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche) und un­ter­schied­lichen zugelassenen Epilepsieindikationen ähnlich.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Säuglinge ab 1 Monat) sowie aus der Zeit seit der Markteinführung berichtet wurden, nach Organklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach absteigender Schwere geordnet aufgeführt und ihre Häufigkeitsangaben werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

⁽¹⁾ Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
⁽²⁾ Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Zwangsstörungen oder psy­chia­tri­schen Er­krankungen sehr seltene Fälle ei­ner Entwicklung von Zwangsstörungen be­ob­ach­tet.
⁽³⁾ Prävalenz erheblich höher bei japanischen Patienten verglichen mit nicht-japanischen Patienten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Multior­gan-Überempfindlichkeitsreaktionen
Multior­gan-Überempfindlichkeitsreaktionen (auch bekannt als Arzneimit­telwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, DRESS) wurden bei mit Le­ve­tir­ace­tam behandelten Patienten selten berichtet. Klinische Manifestationen können sich 2 bis 8 Wochen nach Beginn der Be­handlung entwickeln. Diese Reaktionen sind in ihrer Ausprägung variabel, gehen aber typischerweise mit Fieber, Ausschlag, ei­nem Gesichtsödem, Lymph­ade­no­pa­thien, hämatologischen Auffälligkeiten einher und können mit ei­ner Beteiligung verschiedener Organsysteme, hauptsächlich der Le­ber, in Verbindung stehen. Bei Verdacht auf eine Multior­gan-Überempfindlichkeitsreaktion soll Le­ve­tir­ace­tam abgesetzt werden.

Das Risiko ei­ner An­orexie ist höher, wenn Le­ve­tir­ace­tam zusammen mit To­pi­ra­mat verabreicht wird. In mehreren Fällen von Haarausfall wurde nach dem Absetzen von Le­ve­tir­ace­tam eine Besserung be­ob­ach­tet.
Bei einigen Fällen ei­ner Panzytopenie wurde eine Knochenmarksdepression festgestellt.

Fälle ei­ner Enzephalopathie traten im Allgemeinen zu Beginn der Be­handlung (wenige Tage bis zu einigen Monaten auf und waren nach dem Absetzen der Be­handlung reversibel.

Kinder und Jugendliche

In plazebo-kontrollierten und offenen Verlängerungsstudien wurden 190 Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren mit Le­ve­tir­ace­tam behandelt. Sechzig dieser Patienten wurden in plazebo-kontrollierten Studien mit Le­ve­tir­ace­tam behandelt. In plazebo-kontrollierten und offenen Verlängerungsstudien wurden 645 Patienten im Alter von 4 bis 16 Jahren mit Le­ve­tir­ace­tam behandelt. 233 dieser Patienten wurden in plazebo-kontrollierten Studien mit Le­ve­tir­ace­tam behandelt. Die Daten beider pädiatrischer Altersgruppen wurden mit Daten aus der Anwendung von Le­ve­tir­ace­tam seit der Markteinführung ergänzt.

Zusätzlich wurden in ei­ner Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung 101 Kleinkinder unter 12 Monaten behandelt. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken zu Le­ve­tir­ace­tam für Kinder unter 12 Monaten mit Epilepsie identifiziert.

Das Nebenwirkungsprofil von Le­ve­tir­ace­tam ist im Allgemeinen in den ver­schie­de­nen Altersgruppen und zugelassenen Epilepsieindikationen ähnlich. Ergebnisse zur Sicherheit aus plazebo-kontrollierten klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen stimmten mit denen Erwachsener überein, mit Ausnahme von Nebenwirkungen, die das Verhalten und die Psyche betreffen. Diese traten häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen auf. Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 16 Jahren traten Erbrechen (sehr häufig, 11,2 %), Agi­tiert­heit (häufig, 3,4 %), Stimmungsschwankungen (häufig, 2,1 %), emotionale Labilität (häufig, 1,7 %), Aggression (häufig, 8,2 %), anormales Verhalten (häufig, 5,6 %) und Lethargie (häufig, 3,9 %) häufiger als in anderen Altersgruppen oder im gesamten Nebenwirkungsprofil auf. Bei Säuglingen und Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren traten Reizbarkeit (sehr häufig, 11,7 %) und Koordinationsstörungen (häufig, 3,3 %) häufiger als in anderen Altersgruppen oder im gesamten Nebenwirkungsprofil auf.

In ei­ner dop­pel­blinden, plazebo-kontrollierten pädiatrischen Studie zur Sicherheit, die auf „Nicht-Unterlegenheit“ prüfte, wurde beurteilt, welche kognitiven und neu­ropsychologischen Wirkungen Le­ve­tir­ace­tam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an par­tiel­len Anfällen leiden, hat. Le­ve­tir­ace­tam war im Vergleich zu Plazebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score“ in der „per-protocol“ Patientenpopulation. Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Le­ve­tir­ace­tam behandelten Patienten unter stan­dar­di­sier­ten Bedingungen ge­mes­sen mit ei­ner validierten Messskala (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist) verschlechterte. Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Le­ve­tir­ace­tam während der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefühlslage; insbesondere die Ergebnisse für aggressives Verhalten waren nicht schlechter als die Ausgangswerte.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt – Georg – Kiesinger – Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome

Bei Überdosierung von Le­ve­tir­ace­tam wurde Som­no­lenz, Agi­tiert­heit, Aggression, herabgesetztes Bewusstsein, Atem­de­pression und Koma be­ob­ach­tet.

Be­handlung ei­ner Überdosierung

Nach ei­ner aku­ten Überdosierung kann der Magen durch Magenspülung oder durch Auslösen von Erbrechen entleert werden.
Ein spezifisches Antidot für Le­ve­tir­ace­tam ist nicht bekannt. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschließen. Die Ex­traktionsrate bei Dialyse beträgt für Le­ve­tir­ace­tam 60 % und für den primären Metaboliten 74 %.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX14.

Der Wirkstoff Le­ve­tir­ace­tam ist ein Pyrrolidon-Derivat (S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid) und chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Le­ve­tir­ace­tam muss noch vollständig aufgeklärt werden. In vitro- und in vivo-Experimente deuten darauf hin, dass Le­ve­tir­ace­tam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.
In vitro-Studien zeigen, dass Le­ve­tir­ace­tam die intraneuronalen Ca²⁺-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermit­telte Ca²⁺-Strom par­tiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca²⁺ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es par­tiell die Reduktion der GABA- und Gly­cin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und ß-Car­boline induziert wird. Darüber hinaus wurde in in vitro-Studien gezeigt, dass Le­ve­tir­ace­tam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Ve­si­kelprotein 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Ve­si­kelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist. Le­ve­tir­ace­tam und verwandte Ana­lo­ga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Ve­si­kelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Le­ve­tir­ace­tam und dem synaptischen Ve­si­kelprotein 2A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus des Arzneimit­tels beizutragen scheint.

Pharmakodynamische Wirkungen

Le­ve­tir­ace­tam gewährt in ei­ner Vielzahl von Tiermodellen für par­tielle und primär ge­ne­ra­li­sierte Anfälle einen Anfallsschutz, ohne einen prokonvulsiven Effekt zu haben. Der primäre Metabolit ist inaktiv.
Das breite pharmakologische Profil von Le­ve­tir­ace­tam wurde durch die Ak­ti­vi­tät sowohl bei par­tiel­len als auch bei ge­ne­ra­li­sier­ten Epilepsien (epileptiforme Entladung / photoparoxysmale Response) beim Men­schen bestätigt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Zusatzbehandlung par­ti­el­ler Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie:

Bei Erwachsenen wurde die Wirk­samkeit von Le­ve­tir­ace­tam in 3 dop­pel­blinden, plazebo-kontrollierten Studien mit 1000 mg, 2000 mg oder 3000 mg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, und ei­ner Be­hand­lungs­dauer von bis zu 18 Wochen nachgewiesen. In ei­ner zusammenfassenden Analyse betrug der prozentuale An­teil der Patienten, bei dem auf stabiler Dosis (12/14 Wochen) eine Anfallsfrequenzreduktion par­ti­el­ler Anfälle pro Woche von 50 % oder mehr im Vergleich zur Baseline erzielt wurde, 27,7 % bei Patienten mit 1000 mg, 31,6 % bei Patienten mit 2000 mg bzw. 41,3 % bei Patienten mit 3000 mg Le­ve­tir­ace­tam und 12,6 % bei Patienten, die Plazebo erhielten.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirk­samkeit von Le­ve­tir­ace­tam in ei­ner dop­pel­blinden, plazebo-kontrollierten Studie mit 198 Patienten und ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 14 Wochen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten Le­ve­tir­ace­tam in ei­ner festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzeldosen). Bei 44,6 % der mit Le­ve­tir­ace­tam und 19,6 % der mit Plazebo behandelten Patienten war die Häufigkeit der par­tiel­len Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50 % oder mehr re­du­ziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2 % für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.

Bei pä­di­atrischen Patienten (1 Monat bis unter 4 Jahren) wurde die Wirk­samkeit von Le­ve­tir­ace­tam in ei­ner dop­pel­blinden, plazebo-kontrollierten Studie mit 116 Patienten und ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 5 Tagen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten in Über­ein­stimmung mit ihrer altersabhängigen Dosierungsempfehlung eine Tagesdosis von 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg oder 50 mg/kg der Lö­sung zum Einnehmen. In dieser Studie wurde bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6 Monaten eine Dosis von 20 mg/kg/Tag, die auf 40 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Bei Säuglingen und Kleinkindern ab 6 Monaten bis unter 4 Jahren wurde eine Dosis von 25 mg/kg/Tag, die bis auf 50 mg/kg/Tag gesteigert wurde, verwendet. Die gesamte Tagesdosis wurde zweimal täglich verabreicht.
Die primäre Wirk­samkeitsvariable war der prozentuale An­teil der Patienten, die im Vergleich zum Ausgangswert eine Reduktion der Anfallsfrequenz von täglichen par­tiel­len Anfällen von mindestens 50 % hatten. Diese wurde durch einen verblindeten, zen­tra­len Befunden auf der Ba­sis von 48-Stunden Video - EEGs ausgewertet. Die Bewertung der Wirk­samkeit basierte auf den 24-Stunden Video - EEGs von 109 Patienten, die zu Beginn und zu den Beobachtungszeitpunkten aufgezeichnet wurden. 43,6 % der mit Le­ve­tir­ace­tam behandelten Patienten und 19,6 % der Patienten, die Plazebo erhielten, sprachen auf die Be­handlung an. Die Ergebnisse sind konsistent über die ver­schie­de­nen Altersgruppen. Wurde die Be­handlung über einen längeren Zeitraum weitergeführt, waren 8,6 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,8 % der Patienten für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
35 Kleinkinder unter 1 Jahr mit par­tiel­len Anfällen wurden im Rahmen plazebo-kontrollierter klinischer Studien behandelt. Hiervon waren nur 13 jünger als 6 Monate.

Mo­notherapie par­ti­el­ler Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie:

Die Wirk­samkeit von Le­ve­tir­ace­tam als Mo­notherapie wurde in ei­ner Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem Car­bama­ze­pin (controlled release, CR) in ei­nem dop­pel­blinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte par­tielle Anfälle oder ge­ne­ra­li­sierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400 – 1200 mg Car­bama­ze­pin CR/Tag oder auf 1000 – 3000 mg Le­ve­tir­ace­tam/Tag randomisiert. Die Dauer der Be­handlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0 % der mit Le­ve­tir­ace­tam und 72,8 % der mit Car­bama­ze­pin CR behandelten Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Be­handlungen betrug 0,2 % (95 % KI: ‑7,8 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für 12 Monate anfallsfrei (56,6 % der mit Le­ve­tir­ace­tam bzw. 58,5 % der mit Car­bama­ze­pin CR behandelten Patienten).

In ei­ner Studie, die die Anwendung in der klinischen Praxis widerspiegelte, konnte bei ei­ner begrenzten Anzahl von Patienten, die auf eine Zusatztherapie mit Le­ve­tir­ace­tam ansprachen, die antiepileptische Komedikation abgesetzt werden (36 von 69 erwachsenen Patienten).

Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Juveniler Myoklonischer Epilepsie:

Die Wirk­samkeit von Le­ve­tir­ace­tam wurde in ei­ner dop­pel­blinden, plazebo-kontrollierten Studie mit ei­ner Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an ver­schie­de­nen Syn­dro­men Idiopathischer Generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte Juvenile Myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Le­ve­tir­ace­tam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf 2 Einzeldosen aufgeteilt wurde. Bei 58,3 % der mit Le­ve­tir­ace­tam und 23,3 % der mit Plazebo behandelten Patienten wurden die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50 % re­du­ziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0 % der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.

Zusatzbehandlung primär ge­ne­ra­li­sier­ter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Idiopathischer Generalisierter Epilepsie:

Die Wirk­samkeit von Le­ve­tir­ace­tam wurde in ei­ner 24-wöchigen, dop­pel­blinden, plazebo-­kontrollierten Studie nachgewiesen, die Erwachsene, Jugendliche und eine begrenzte Anzahl von Kindern einschloss, die an ver­schie­de­nen Syn­dro­men Idiopathischer Generalisierter Epilepsie mit primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen (PGTC) Anfällen (Juvenile Myoklonische Epilepsie, Juvenile Absencen-Epilepsie, Absencen-Epilepsie des Kindesalters oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal) litten. In dieser Studie betrug die Le­ve­tir­ace­tam-Dosis für Erwachsene und Jugendliche 3000 mg/Tag und für Kinder 60 mg/kg/Tag, je­weils aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Bei 72,2 % der mit Le­ve­tir­ace­tam und 45,2 % der mit Plazebo behandelten Patienten wurde die Häufigkeit der PGTC-Anfälle pro Woche um 50 % oder mehr re­du­ziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 47,4 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 31,5 % der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.

Le­ve­tir­ace­tam ist eine sehr gut lös­li­che und membrangängige Substanz. Das pharmakokinetische Profil ist dosislinear bei geringer intra- und interin­di­vi­du­el­ler Variabilität. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder Ethnien-spezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwan­kun­gen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.

Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Le­ve­tir­ace­tam ist es möglich, die Plasmaspiegel anhand der verabreichten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Le­ve­tir­ace­tam zu überwachen.

Bei Erwachsenen und Kindern wurde eine signifikante Korrelation zwischen den Speichel- und Plasmakon­zentrationen gezeigt (das Verhältnis der Speichel-/Plasmakon­zentration betrug 1 bis 1,7 für die orale Ta­blet­tenformulierung und 4 Stunden nach Einnahme der Dosis für die Lö­sung).

Erwachsene und Jugendliche

Resorption
Le­ve­tir­ace­tam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100 %. Maximale Plasmakon­zentrationen (Cmax) werden 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Bei ei­ner zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Kon­zen­tra­tion nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakon­zentrationen (Cmax) betragen et­wa 31 bzw. 43 µg/ml nach ei­ner Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmaß der Resorption ist dosisunabhängig und wird durch Nahrungsmit­tel nicht beeinflusst.

Verteilung
Zur Verteilung von Le­ve­tir­ace­tam im menschlichen Ge­we­be liegen keine Daten vor. Weder Le­ve­tir­ace­tam noch sein primärer Metabolit werden signifikant an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (< 10 %). Das Verteilungsvolumen von Le­ve­tir­ace­tam beträgt annähernd 0,5 bis 0,7 l/kg, ein Wert, der nahe am Volumen des Gesamtkörperwassers liegt.

Biotransformation
Im Men­schen wird Le­ve­tir­ace­tam nicht extensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hy­drolyse der Acetamidgruppe von Le­ve­tir­ace­tam (24 % der Dosis). Bei der Bildung des primären Metaboliten, ucb L057, sind keine Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Le­ber beteiligt. Die Hy­drolyse der Acetamidgruppe erfolgt in vielen ver­schie­de­nen Ge­we­ben einschließlich der zellulären Blutbestandteile. Der Metabolit ucb L057 ist pharmakologisch inaktiv.

Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hy­dro­xylierung des Pyrrolidonrings (1,6 % der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidonrings (0,9 % der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen An­teil von lediglich 0,6 % der Dosis.

Weder für Le­ve­tir­ace­tam noch für seinen primären Metaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.

In vitro hemmte Le­ve­tir­ace­tam sowie sein primärer Metabolit weder die wichtigsten menschlichen Cytochrom P450-Isoformen der Le­ber (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch die Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder die Ak­ti­vi­tät der Epoxidhydroxylase. Weiterhin beeinflusst Le­ve­tir­ace­tam nicht die in vitro-Glucuronidierung von Val­pro­in­säu­re.
In Kul­turen menschlicher Hepatozyten hatte Le­ve­tir­ace­tam eine geringe oder keine Wirkung auf CYP1A2, SULT1E1 oder UGT1A1. Le­ve­tir­ace­tam verursachte eine leichte Induktion von CYP2B6 und CYP3A4. Die in vitro-Daten und die in vivo-Interaktionsdaten nach oral verabreichten Kon­tra­zep­ti­va, Di­go­xin und War­farin zeigen, dass in vivo keine signifikante En­zym­in­duk­tion zu erwarten ist. Deshalb sind Wechselwirkungen zwischen Le­ve­tir­ace­tam und anderen Arzneimit­teln oder umgekehrt unwahrscheinlich.

Elimination
Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7 ± 1 Stunden und wird weder durch die Dosis noch durch die Ap­pli­kationsart oder wiederholte Ver­ab­rei­chung beeinflusst. Die mittlere Gesamtkörperclearance beträgt 0,96 ml/min/kg.

Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95 % der Dosis haupt­säch­lich über den Urin (annähernd 93 % der Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden). Lediglich 0,3 % der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Le­ve­tir­ace­tam und sei­nem primären Metaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66 % bzw. 24 % der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Le­ve­tir­ace­tam und ucb L057 beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Le­ve­tir­ace­tam über glomeruläre Filtration mit an­schlie­ßen­der tubulärer Rückresorption ausgeschieden wird, während der primäre Metabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Le­ve­tir­ace­tam korreliert mit der Krea­tinin-Clearance.

Ältere Patienten

Die Halbwertszeit von Le­ve­tir­ace­tam verlängert sich bei älteren Patienten um et­wa 40 % (10 bis 11 Stunden). Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Gesamtkörperclearance von Le­ve­tir­ace­tam und sei­nem primären Metaboliten korreliert mit der Krea­tinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Le­ve­tir­ace­tam ent­sprechend der Krea­tinin-Clearance bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während ei­ner Dialyse. Während ei­ner typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51 % der Le­ve­tir­ace­tam-Dosis aus dem Plasma entfernt.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Beeinträchtigung der Le­berfunktion ist die Clearance von Le­ve­tir­ace­tam nur unwesentlich verändert. Dage­gen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung aufgrund ei­ner gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Le­ve­tir­ace­tam um mehr als 50 % herabgesetzt (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Kinder (4 bis 12 Jahre)
Nach oraler Anwendung ei­ner Einzeldosis von 20 mg/kg bei Kindern mit Epilepsie (6 bis 12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Le­ve­tir­ace­tam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um et­wa 30 % höher als bei erwachsenen Epilepsiepatienten.

Nach wiederholter oraler Anwendung (20 mg bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Le­ve­tir­ace­tam schnell resorbiert. Maximale Plasmakon­zentrationen wurden 0,5 bis 1,0 Stunde nach der Dosisgabe be­ob­ach­tet. Bezüglich der maximalen Plasmakon­zentrationen und der AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) wurden lineare und dosis-proportionale Anstiege be­ob­ach­tet. Die Eliminationshalbwertszeit betrug et­wa 5 Stunden. Die scheinbare Körperclearance betrug 1,1 ml/min/kg.

Säuglinge und Kinder (1 Monat bis unter 4 Jahre)
Nach Anwendung ei­ner Einzeldosis (20 mg/kg) ei­ner 100 mg/ml Lö­sung zum Einnehmen bei Kindern mit Epilepsie (1 Monat bis 4 Jahre) wurde Le­ve­tir­ace­tam schnell resorbiert. Maximale Plasmakon­zentrationen wurden et­wa 1 Stunde nach der Dosisgabe be­ob­ach­tet. Die pharmakokinetischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit kürzer (5,3 h) als bei Erwachsenen (7,2 h) und die scheinbare Clearance schneller (1,5 ml / min / kg) als bei Erwachsenen (0,96 ml / min / kg) war.

In populationspharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten ab 1 Monat bis zu 16 Jahren korrelierte das Körpergewicht signifikant mit der scheinbaren Körperclearance (die Clearance wurde mit zunehmendem Körpergewicht größer) und dem scheinbaren Verteilungsvolumen. Das Alter hatte ebenfalls Einfluss auf beide Parameter. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt bei Säuglingen, ließ mit zunehmendem Alter nach und wurde vernachlässigbar ab dem Alter von ungefähr 4 Jahren.

In beiden populationspharmakokinetischen Untersuchungen wurde eine 20 %ige Steigerung der scheinbaren Körperclearance von Le­ve­tir­ace­tam be­ob­ach­tet, wenn es zusammen mit ei­nem enzym-induzierenden Antiepileptikum verabreicht wurde.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Men­schen erkennen. Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmaß auch bei Mäusen nach Exposition im hu­mantherapeutischen Bereich auftraten, die nicht in klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Le­berveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen wie z. B. erhöhtes Le­bergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Le­ber­enzyme im Plasma.

Bei ei­ner Dosis von bis zu 1800 mg/kg/Tag (6‑fache MRHD basierend auf ei­ner Exposition in mg/m²) wurde bei Ratten weder in der Eltern- noch in der F1-Generation eine Beeinträchtigung der männlichen oder weib­li­chen Fertilität oder des Fortpflanzungsverhaltens be­ob­ach­tet.

Zwei em­bryofe­tale Entwicklungsstudien (EFD) in Ratten wurden mit Dosen von 400, 1200 und 3600 mg/kg/Tag durchgeführt. Nur in ei­ner der beiden EFD Studien zeigte sich bei der höchsten Dosis von 3600 mg/kg/Tag eine leichte Verringerung des Gewichts der Feten verbunden mit ei­nem marginalen Anstieg von Skelettveränderungen bzw. geringfügigen Anomalien. Es wurde kein Einfluss auf die Embryosterblichkeit und keine erhöhte Missbildungsrate be­ob­ach­tet. Der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) lag für schwangere weibliche Ratten bei 3600 mg/kg/Tag (12‑fache MRHD auf Ba­sis von mg/m²) und für die Feten bei 1200 mg / kg / Tag.

Vier em­bryofe­tale Entwicklungsstudien wurden in Ka­nin­chen mit Dosen von 200, 600, 800, 1200 und 1800 mg/kg/Tag durchgeführt. Bei ei­ner Dosis von 1800 mg/kg/Tag wurde eine deutliche maternale Toxizität be­ob­ach­tet und ein verringertes Gewicht der Feten, das mit ei­ner Zunahme von kardiovaskulären und skelettalen Anomalien assoziiert war. Der NOAEL lag bei Muttertieren unter 200 mg/kg/Tag und bei 200 mg/kg/Tag bei den Feten (ent­spricht der MRHD auf Ba­sis von mg/m²). Eine peri- und postnatale Entwicklungsstudie wurde in Ratten durchgeführt, denen Levetiracteam in Dosen von 70, 350 und 1800 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Der NOAEL der Muttertiere (F0) und der direkten Nachkommen (F1) lag bei ≥ 1800 mg / kg / Tag bezogen auf die Überlebensrate, das Wachstum und die Entwicklung bis zum Zeitpunkt des Entwöhnens (6‑fache MRHD auf Ba­sis von mg/m²).

Neonatale und juvenile tierexperimentelle Studien bei Ratten und Hunden zeigten, dass bei kei­nem der Standard-Endpunkte bezüglich Entwicklung und Reife unerwünschte Effekte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet wurden (6 bis 17‑fache MRHD auf Ba­sis von mg/m²).

Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) (E218)
Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) (E216)
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat
Na­tri­um­hy­dro­xid
ge­rei­nigtes Was­ser
Ace­sul­fam-Ka­li­um (E950)
Trau­ben-Aro­ma (enthält Pro­py­len­gly­col (E1520) und na­tur­iden­ti­sche Aro­ma­stof­fe)

Nicht zutreffend.

5 Jahre
Nach Anbruch: 5 Monate

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Braune Glasflasche (Glasart III) mit kindergesichertem Verschluss (Polypropylen) in ei­ner Faltschachtel, die eine 10 ml skalierte Ap­pli­kationsspritze (Poly­ethy­len, Polystyren, skaliert von 0,5 ml bis 10 ml mit Skalierungsschritten von je­weils 0,25 ml) und einen Adapter enthält.

Packungsgröße: 300 ml

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.