Saizen® 8 mg/ml Injektionslösung

Saizen ist indiziert zur Be­handlung von:

Kinder und Jugendliche:

• Wachstumsstörung bei Kindern aufgrund verminderter oder fehlender Se­kre­tion von endogenem Wachstumshormon.

• Wachstumsstörung bei Mädchen mit durch Chromosomenanalyse bestätigter Gonadendysgenesie (Turner Syn­drom).

• Wachstumsstörung bei präpubertären Kindern aufgrund chronischer Niereninsuffizienz (CRF).

• Wachstumsstörungen (aktueller Größen-SDS < -2,5 und elterlicher Zielgrößen-SDS < -1) bei kleinwüchsigen Kindern, die bei Geburt eine zu geringe Körpergröße bezogen auf das Gestationsalter aufwiesen (SGA = Small for Gestational Age) mit ei­nem Geburtsgewicht und/oder ei­ner Geburtslänge unterhalb von -2,0 SD und die bis zum Alter von 4 Jahren oder zu ei­nem späteren Zeitpunkt diesen Wachstumsrückstand nicht aufgeholt haben (Wachstumsgeschwindigkeits-SDS < 0 im letzten Jahr).

Erwachsene:

• Substitutionstherapie bei Erwachsenen mit ausgeprägtem Wachstumshormonmangel, der durch einen Stimulationstest auf Wachstumshormonmangel diagnostiziert wurde. Die Patienten müssen darüber hinaus folgende Kriterien erfüllen:

  • Beginn im Kindesalter:
    Patienten mit im Kindesalter diagnostiziertem Wachstumshormonmangel müssen erneut getestet werden. Ihr Wachstumshormonmangel muss vor Beginn der Be­handlung mit Saizen erneut bestätigt sein.

  • Beginn im Erwachsenenalter:
    Einem Wachstumshormonmangel dieser Patienten muss eine Er­krankung des Hypothalamus oder der Hypophyse zugrunde liegen. Zusätzlich muss mindestens ein wei­te­rer Hormonmangel (außer Prolaktinmangel) diagnostiziert und eine ange­mes­sene Substitutionstherapie eingeleitet worden sein, bevor die Substitutionstherapie mit Wachstumshormon beginnen darf.

Saizen 8 mg/ml ist zur Mehrfachanwendung bei ei­nem bestimmten Patienten vorgesehen.

Dosierung
Es wird empfohlen, Saizen vor dem Schlafengehen nach folgendem Dosierungsschema zu verabreichen:

Kinder und Jugendliche:

Die Do­sis von Saizen sollte für jeden Patienten anhand der Körperoberfläche oder des Körpergewichts individuell festgelegt werden.

• Wachstumsstörung aufgrund unzureichender Se­kre­tion von körpereigenem Wachstumshormon:
  0,7-1,0 mg/m² Körperoberfläche pro Tag oder 0,025-0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht durch subkutane In­jektion.

• Wachstumsstörung bei Mädchen mit Gonadendysgenesie (Turner Syn­drom):
  1,4 mg/m² Körperoberfläche pro Tag oder 0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht durch subkutane In­jektion.
  Die gleichzeitige Gabe von nicht-androgen wirksamen, anabolen Steroiden kann bei Patientinnen mit Turner Syn­drom die Wirkung auf das Wachstum steigern.

• Wachstumsstörung bei präpubertären Kindern aufgrund chronischer Niereninsuffizienz (CRF):
  1,4 mg/m² Körperoberfläche pro Tag, ent­spricht ungefähr 0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht durch subkutane In­jektion.

• Wachstumsstörung bei Kindern, die bei Geburt eine kleine Körpergröße bezogen auf das Gestationsalter aufwiesen (SGA = Small for Gestational Age):
  Die empfohlene Tagesdosis beträgt 0,035 mg/kg Körpergewicht (oder 1 mg/m²/Tag), verabreicht durch subkutane In­jektion.

  Die Be­handlung ist zu beenden, sobald der Patient eine zufrieden stellende Endgröße erreicht hat oder die Epiphysenfugen geschlossen sind.

  Bei Wachstumsstörungen bei kleinwüchsigen Kindern, die bei Geburt eine kleine Körpergröße bezogen auf das Gestationsalter aufwiesen (SGA = Small for Gestational Age) wird nor­mal­erweise empfohlen, die Be­handlung bis zum Erreichen der Endgröße durchzuführen.

  Die Be­handlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit unter +1 liegt. Die Be­handlung sollte beendet werden, wenn bedingt durch den Schluss der Epiphysenfugen, die Endgröße erreicht wurde (definiert als Wachstumsgeschwindigkeit < 2 cm/Jahr) und, sofern eine Bestätigung erforderlich ist, wenn das Knochenalter > 14 Jahre bei Mädchen oder > 16 Jahre bei Jungen beträgt.

Erwachsene:

• Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen
  Zu Beginn der So­ma­tro­pin-Be­handlung werden nied­rige Dosen von 0,15-0,3 mg empfohlen, die täglich subkutan injiziert werden. Die Do­sis muss schrittweise unter Kontrolle der In­su­lin-like Growth-Factor 1 (IGF-1)-Werte angepasst werden. Die empfohlene endgültige Wachstumshormondosis ist selten höher als 1,0 mg/Tag. Üblicherweise ist die nied­rigste wirksame Do­sis zu verabreichen.

  Frauen kön­nen hö­he­re Dosen benötigen als Männer, wobei Männer mit der Zeit eine erhöhte IGF-I-Sensitivität zeigen. Daher be­steht bei Frauen das Risiko ei­ner Unterdosierung, besonders bei oraler Östrogentherapie, bei Männern eher die Gefahr ei­ner Überdosierung.

Bei älteren oder übergewichtigen Patienten kön­nen nied­ri­gere Dosierungen aus­reichen.

Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen:
In Abschnitt 5.2 sind die derzeit vorliegenden Daten beschrieben, allerdings gibt es bislang noch keine Dosierungsempfehlung.

Art der Anwendung
Zur Anwendung der Saizen-In­jektionslösung befolgen Sie bitte die Hinweise in der Gebrauchsinformation und in der Gebrauchsanleitung, die dem ausgewählten In­jektor beiliegt: dem easypod-Autoinjektor oder dem aluetta Pen Autoinjektor.

Als Anwender für den easypod kommen in erster Linie Kinder ab ei­nem Alter von 7 Jahren an bis hinzu Erwachsenen in Betracht. Die Anwendung der Autoinjektoren durch Kinder hat immer unter Aufsicht ei­nes Erwachsenen zu erfolgen.

Hinweise zur Handhabung sind in Abschnitt 6.6 zu finden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

So­ma­tro­pin darf nicht zur Wachstumsförderung bei Kindern mit bereits geschlossenen Epiphysenfugen an­ge­wendet werden.

So­ma­tro­pin darf nicht bei Vorliegen von et­waigen Anzeichen für eine Tumoraktivität an­ge­wendet werden. Bevor eine Therapie mit Wachstumshormonen begonnen werden kann, müssen in­tra­kra­ni­el­le Tumore inaktiv und eine Antitumorbehandlung abgeschlossen sein. Bei Anzeichen ei­nes Tumorwachstums muss die Be­handlung abgebrochen werden.

So­ma­tro­pin darf nicht im Falle ei­ner proliferativen oder präproliferativen diabetischen Retinopathie an­ge­wendet werden.

Patienten mit aku­ten schweren Er­krankungen, mit Kom­plikationen infolge ei­ner Operation am offenen Herzen, ei­nes abdominal-chirurgischen Eingriffs, multipler Unfalltraumen, aku­ten Versagens der Atemfunktion oder ähnlicher Er­eignisse dürfen nicht mit So­ma­tro­pin behandelt werden.

Bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung sollte die Be­handlung mit So­ma­tro­pin zum Zeitpunkt der Nie­ren­trans­plan­tation abgebrochen werden.

Die Be­handlung darf nur unter regelmä­ßi­ger Überwachung ei­nes Arztes erfolgen, der in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Patienten mit Wachstumshormonmangel erfahren ist.

Die empfohlene Tageshöchstdosis darf nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Neoplasie
Patienten mit ei­ner in Remission befindlichen intra- oder extrakraniellen Neoplasie, die mit Wachstumshormon behandelt werden, müssen sorgfältig und in regelmäßigen Abständen ärztlich untersucht werden.

Patienten mit Wachstumshormonmangel aufgrund ei­nes Hirntumors sollten häufig auf Progredienz oder Re­zi­div der Grundkrankheit hin untersucht werden.

Bei Patienten, die in der Kindheit eine Krebserkrankung überlebt haben und nach ihrer primären Neoplasie mit So­ma­tro­pin behandelt worden sind, wird über ein erhöhtes Risiko, eine Sekundäreneoplasie zu entwickeln, berichtet. Intrakranielle Tumoren, im Besonderen Meningiome, waren bei Patienten, die während ihrer ersten Krebserkrankung eine Strahlentherapie des Kopfes erhalten hatten, die häufigsten dieser Sekundärneoplasien.

Prader-Willi-Syn­drom
Saizen ist nicht indiziert zur Langzeitbehandlung von pä­di­atrischen Patienten, die an Wachstumsstörungen aufgrund ei­nes genetisch bestätigten Prader-Willi-Syn­droms leiden, es sei denn, es wurde bei ihnen auch ein Wachstumshormonmangel diagnostiziert. Nach Einleitung ei­ner Therapie mit Wachstumshormon liegen bei pä­di­atrischen Patienten mit Prader-Willi-Syn­drom Berichte über Schlafapnoe und plötzlichen Herztod vor, die einen oder mehrere der folgenden Risikofak­toren aufwiesen: schwere Adipositas, Obstruktion der oberen Luftwege oder Schlafapnoe in der Anamnese oder nicht erkannte Atem­wegs­in­fektionen.

Leukämie
Bei ei­ner kleinen Anzahl von Patienten mit Wachstumshormonmangel wurde eine Leukämie berichtet. Einige davon sind mit So­ma­tro­pin behandelt worden. Jedoch gibt es keinen Hinweis darauf, dass die Leukämiehäufigkeit bei Personen ohne prä­dis­po­nierende Faktoren, die Wachstumshormon erhalten, erhöht ist.

In­su­linsensitivität
Da So­ma­tro­pin die In­su­linsensitivität herabsetzen kann, müssen Patienten auf Anzeichen ei­ner Glu­ko­seintoleranz untersucht werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann es erforderlich sein, die In­su­lin-Do­sis nach Beginn der Therapie mit ei­nem Arzneimittel, das So­ma­tro­pin enthält, anzupassen. Patienten mit Diabetes oder Glu­ko­seintoleranz müssen während ei­ner Therapie mit So­ma­tro­pin engmaschig überwacht werden.

Retinopathie
Bei Vorliegen ei­ner stabilen nichtproliferativen Retinopathie muss die Substitutionstherapie mit So­ma­tro­pin nicht abgebrochen werden.

Schilddrüsenfunktion
Wachstumshormon erhöht die extrathy­reoidale Umwandlung von T4 in T3 und kann so eine beginnende Hypothyreose demaskieren. Aus diesem Grunde sollte bei allen Patienten die Schilddrüsenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit Hypo­phy­sen­in­suffizienz muss die Standard-Substitutionstherapie engmaschig kontrolliert werden, wenn eine So­ma­tro­pintherapie erfolgt.

Benigne in­tra­kra­ni­el­le Hypertonie
Im Falle von schweren oder wiederholt auftretenden Kopf­schmerzen, Seh­stö­run­gen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird eine Funduskopie zum Nachweis ei­nes Papillenödems empfohlen. Wird der Verdacht auf ein Papillenödem bestätigt, sollte die Di­a­gno­se ei­ner benignen in­tra­kra­ni­el­len Hypertonie (oder Pseudotumor ce­re­bri) in Betracht gezogen und, sofern angebracht, die Be­handlung mit Saizen abgesetzt werden. Für die Be­handlung von Patienten nach in­tra­kra­ni­el­ler Hypertonie gibt es ge­genwärtig keine verbindlichen Empfehlungen.

Falls die Be­handlung mit Wachstumshormon wieder aufgenommen wird, ist eine sorgfältige The­ra­pie­über­wa­chung bezüglich des Auftretens von Symptomen ei­ner in­tra­kra­ni­el­len Hypertonie notwendig.

Pan­krea­ti­tis
Obwohl selten vorkommend, sollte bei Patienten unter So­ma­tro­pinbehandlung, speziell bei Kindern, die über Bauchschmerzen klagen, eine Pan­krea­ti­tis in Betracht gezogen werden.

Skoliose
Es ist bekannt, dass Skoliose in einigen Patientengruppen, die mit So­ma­tro­pin behandelt werden, häufiger vorkommt, beispielsweise beim Turner-Syn­drom. Darüber hinaus kann schnelles Wachstum bei jedem Kind eine Progression der Skoliose verursachen. Es wurde nicht nachgewiesen, dass So­ma­tro­pin die Häufigkeit oder Schwere der Skoliose erhöht. Zeichen von Skoliose sollten während der Be­handlung überwacht werden.

Antikörper
Wie bei allen So­ma­tro­pin-haltigen Produkten ist es möglich, dass ein klei­ner Prozentsatz von Patienten unter der Therapie Antikörper ge­gen So­ma­tro­pin entwickelt. Die Bindungskapazität dieser Antikörper ist gering und es gibt keine Auswirkungen auf die Wachstumsrate. Untersuchungen auf So­ma­tro­pin-Antikörper sollten bei allen Patienten durchgeführt werden, die nicht auf die Therapie ansprechen.

Epiphysenverschiebung des Oberschenkelknochens und Osteonekrose bei pä­di­atrischen Patienten
Patienten mit endokrinen Störungen, einschließlich Wachstumshormonmangel (GHD), sowie Patienten mit raschem Wachstum haben im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung ein erhöhtes Risiko für eine Epiphysiolyse der Hüfte.
Bei Kindern, die mit So­ma­tro­pin behandelt wurden, wurde über Fälle von Epiphysenverschiebung des Oberschenkelknochens oder Osteonekrose des Femurkopfs (einschließlich Legg-Calvé-Perthes-Syn­drom) berichtet. Wachstumsschübe kön­nen das Risiko für Gelenkbeschwerden erhöhen. Das Hüftgelenk ist während der präpubertären Wachstumsschübe ei­ner besonderen Beanspruchung ausgesetzt. Ärzte und Eltern sollten bei Kindern, die mit Saizen behandelt werden, darauf achten, ob ein Hinken oder Hüft- bzw. Knieschmerzen auftreten.

Wachstumsstörung aufgrund chronischer Niereninsuffizienz
Patienten mit Wachstumsstörung aufgrund ei­ner chronischen Niereninsuffizienz sollten regelmäßig auf Progredienz ei­ner renalen Osteodystrophie untersucht werden. Kinder mit fortgeschrittener renaler Osteodystrophie kön­nen an Epiphysenverschiebung des Oberschenkelknochens oder an avaskulärer Ne­kro­se des Hüftkopfs leiden. Es ist noch unklar, ob diese Probleme durch eine Wachstumshormonbehandlung beeinflusst werden. Vor Beginn der Therapie sollten Röntgenaufnahmen der Hüfte angefertigt werden.

Bei Kindern, die an chronischer Niereninsuffizienz leiden, sollte die Be­handlung erst nach Absinken der Nierenfunktion auf unter 50 % des Normalwertes eingeleitet werden. Zur Bestätigung ei­ner Wachstumsstörung sollte das Wachstum vor Be­handlungsbeginn ein Jahr lang be­ob­ach­tet worden sein. Die konservative Be­handlung der Niereninsuffizienz (was eine einjährige Kontrolle vor der Be­handlung von Azidose, Hyperparathyroidismus und Ernährungsstatus beinhaltet) sollte eingeleitet worden sein und während der Be­handlung aufrechterhalten werden. Erfolgt eine Nie­ren­trans­plan­tation, ist die Be­handlung mit Wachstumshormon zu beenden.

Kleinwüchsige SGA-Kinder
Bei kleinwüchsigen SGA-Kindern sollten andere me­di­zinische Gründe oder Be­handlungen, die die Wachstumsstörung erklären könnten, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.

Bei SGA-Patienten wird empfohlen, die Nüchtern-In­su­lin- und -Blutzuckerspiegel vor Therapiebeginn zu messen und diese Untersuchungen jährlich zu wiederholen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung ei­nes Diabetes mellitus (z. B. familiäre Disposition für Diabetes, Adipositas, erhöhter Body-Mass-Index, schwere In­su­linresistenz, Acanthosis ni­grans) sollte ein oraler Glu­ko­setoleranztest (OGTT) durchgeführt werden. Falls ein manifester Diabetes auftritt, sollte kein Wachstumshormon verabreicht werden.

Bei SGA-Patienten wird empfohlen, den IGF-I-Spiegel vor Therapiebeginn und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-I-Spiegel wiederholt die auf das Alter und das Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, kann der IGF-I/IGFBP-3-Quotient bei Überlegungen zur Dosis­an­pas­sung herangezogen werden.

Die Er­fahrungen mit ei­ner Therapieeinleitung bei SGA-Patienten nahe dem Pubertätsalter sind begrenzt. Daher wird ein Therapiestart nahe dem Pubertätsalter nicht empfohlen.

Die Er­fahrungen bei SGA-Patienten mit Silver-Russell-Syn­drom sind begrenzt.

Der Gewinn an Längenwachstum, der durch die Be­handlung mit So­ma­tro­pin bei kleinwüchsigen Kindern, die bei Geburt eine kleine Körpergröße bezogen auf das Gestationsalter aufwiesen (SGA), erzielt wurde, kann teil­weise verloren gehen, falls die Be­handlung vor Erreichen der endgültigen Körpergröße beendet wird.

Flüs­sig­keitsretention
Bei Erwachsenen ist während der Substitutionstherapie mit Wachstumshormon mit ei­ner Flüs­sig­keitsretention zu rechnen.

Bei ei­nem persistierenden Ödem oder schwerer Par­äs­the­sie sollte die Dosierung verringert werden, um die Entwicklung ei­nes Karpaltunnelsyndroms zu vermeiden.

Akut auftretende schwere Er­krankungen
Bei allen Patienten, die akut schwer erkranken, ist der mögliche Nutzen der Be­handlung mit So­ma­tro­pin ge­gen das potenziell vorhandene Risiko abzuwägen.

Wechselwirkung mit Glucocorticoiden
Der Beginn ei­ner Substitutionstherapie mit Wachstumshormon kann bei einigen Patienten eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz durch Reduktion der 11β-Hy­dro­xysteroid-Dehy­dro­genase Ak­ti­vi­tät, Typ 1 (11β-HSD1) demaskieren, ei­nem Enzym das inaktives Cortison in Cortisol umwandelt und ein Glucocorticoidersatz kann notwendig sein. Die Anwendung von So­ma­tro­pin bei Patienten unter Glucocorticoid-Therapie kann zur Manifestation ei­nes Cortisolmangels führen. Eine Anpassung der Glucocorticoid-Do­sis kann daher notwendig sein (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung unter oraler Östrogentherapie
Bei Frauen, die mit So­ma­tro­pin behandelt werden und eine orale Therapie mit Östrogenen beginnen, muss möglicherweise die Do­sis von So­ma­tro­pin erhöht werden, um die IGF-1-Serumspiegel im normalen, altersgerechten Bereich zu halten. Umgekehrt, wenn eine Frau unter der Therapie mit So­ma­tro­pin die orale Östrogentherapie beendet, muss die Do­sis von So­ma­tro­pin möglicherweise re­du­ziert werden, um einen Überschuss des Wachstumshormons und/oder Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Allgemein
Die In­jektionsstelle sollte laufend gewechselt werden, um eine Lipoatrophie zu vermeiden.

Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen ist ein lebenslanger Zustand und muss ent­sprechend behandelt werden. Er­fahrungen bei Patienten über 60 Jahren sowie Er­fahrungen zur Langzeitbehandlung sind jedoch begrenzt.

Die Anwendung von Saizen kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen und eine Anwendung als Dopingmittel kann zu ei­ner Gefährdung der Gesundheit führen.

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Patrone, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den hemmt die wachstumsfördernden Wirkungen von So­ma­tro­pin-haltigen Produkten. Patienten mit ACTH-Mangel müssen eine sorgfältige Anpassung ihrer Substitutionsbehandlung mit Glucocorticoiden erhalten, um einen inhibitorischen Effekt auf das Wachstumshormon zu vermeiden.

Wachstumshormon verringert die Konversion von Cortison zu Cortisol und kann einen bisher unentdeckten zen­tra­len Hypoadrenalismus demaskieren oder nied­rige Dosen ei­ner Glucocorticoidsubstitution wirkungslos machen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen unter oraler Östrogentherapie kann eine hö­he­re Do­sis des Wachstumshormons erforderlich sein, um das Be­handlungsziel zu erreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Daten aus ei­ner Interaktionsstudie, die bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel durchgeführt worden ist, weisen darauf hin, dass die Gabe von So­ma­tro­pin die Clearance von Sub­stan­zen erhöhen kann, von denen bekannt ist, dass sie durch Cytochrom P450-Isoenzyme metabolisiert werden. Die Clearance von Sub­stan­zen, die von Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z. B. Sexualhormone, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Antikonvulsiva und Cyclosporin) ist möglicherweise besonders erhöht, was zu nied­ri­geren Plasmaspiegeln dieser Sub­stan­zen führt. Die klinische Bedeutung davon ist unbekannt.

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Exposition während der Schwangerschaft vor. Aus Reproduktionsstudien bei Tieren mit So­ma­tro­pin-haltigen Produkten ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko für den Embryo oder Foetus (siehe Abschnitt 5.3). Dennoch werden So­ma­tro­pin-haltige Produkte während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Empfängnisverhütung betreiben, nicht empfohlen.

Stillzeit
Es wurden bisher keine Studien mit So­ma­tro­pin bei stillenden Frauen durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob So­ma­tro­pin in die Muttermilch übergeht. Deshalb ist Vorsicht angezeigt, wenn So­ma­tro­pin stillenden Müttern gegeben wird.

Fertilität
Präklinische Toxizitätsstudien zeigten, dass So­ma­tro­pin zu keinen negativen Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität führte (siehe Abschnitt 5.3).

So­ma­tro­pin-haltige Produkte haben keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit, Maschinen zu bedienen.

Bei bis zu 10 % der Patienten kann es zu Hautrötung und Jucken an der In­jektionsstelle kommen.

Während ei­ner Substitutionsbehandlung mit Wachstumshormon bei Erwachsenen ist mit ei­ner Flüssigkeitsretention zu rechnen. Ödeme, Ge­lenk­schwel­lungen, Ar­thral­gie, Myalgie und Parästhesien können klinische Manifestationen ei­ner Flüssigkeitsretention sein. Diese Symptome/Zeichen sind jedoch dosis­abhängig und nor­mal­erweise vorübergehender Natur.

Erwachsene Patienten mit schon im Kindesalter diagnostiziertem Wachstumshormonmangel berichteten weni­ger häufig über Nebenwirkungen als diejenigen, bei denen der Wachstumshormonmangel erst im Erwachsenenalter auftrat.

Ein klei­ner Prozentsatz von Patienten kann Antikörper ge­gen So­ma­tro­pin entwickeln. Sie haben sich bis jetzt als Antikörper mit geringer Bindungskapazität erwiesen und wurden - ausgenommen bei Patienten mit Gendeletionen - nicht mit ei­ner Beeinträchtigung des Wachstums in Verbindung gebracht. In sehr seltenen Fällen, in denen Kleinwuchs durch eine Deletion innerhalb des Wachstumshormon-Genkomplexes bedingt ist, kann die Be­handlung mit Wachstumshormon zur Bildung von Antikörpern führen, die das Wachstum beeinträchtigen.

Bei ei­ner kleinen Anzahl von Patienten mit Wachstumshormonmangel wurde über eine Leukämie berichtet. Einige davon sind mit So­ma­tro­pin behandelt worden. Jedoch gibt es keinen Hinweis darauf, dass die Leukämiehäufigkeit bei Personen ohne prädisponierende Faktoren, die Wachstumshormon erhalten, erhöht ist.

Die nachfolgenden Definitionen beziehen sich auf die Angaben zu Häufigkeiten, die im Folgenden benutzt werden: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeiten aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere gelistet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Ein Überschreiten der empfohlenen Dosen kann zu Nebenwirkungen führen. Überdosierung kann zu Hypo­gly­kä­mie und in der Folge zu Hyper­gly­kä­mie führen. Darüber hinaus kann es durch eine So­ma­tro­pin-Überdosierung zu Anzeichen ei­ner Flüs­sig­keitsretention kommen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Hypophysenvorderlappenhormone und Ana­lo­ga
ATC-Code: H01AC01

Saizen enthält re­kom­bi­nantes hu­manes Wachstumshormon, das von gen­tech­nisch mo­di­fi­zierten Säugetierzellen produziert wird.

Es ist ein Peptid aus 191 Ami­no­säu­ren, das mit dem hu­manen hypo­physären Wachstumshormon sowohl im Hinblick auf die Ami­no­säu­resequenz und -zusammensetzung identisch ist, als auch was die Peptidkartierung, den isoelektrischen Punkt, das Molekulargewicht, die Isomerenstruktur und die Bioaktivität betrifft.

Das Wachstumshormon wird von ei­ner transformierten Mäusezelllinie syn­thetisiert, die durch Einfügen des Gens für hypo­physäres Wachstumshormon mo­di­fi­ziert wurde.

Saizen ist ein anaboles und antikataboles Agens, das nicht nur Wirkungen auf das Wachstum, sondern auch auf die Körperzusammensetzung und den Stoffwechsel ausübt. Es interagiert mit spezifischen Re­zep­tor­en verschiedener Zelltypen wie Muskelzellen, Le­berzellen, Fettzellen, Lym­pho­zy­ten und Zel­len des hämatopoetischen Systems. Einige, aber nicht alle sei­ner Wirkungen werden durch eine andere Klasse von Hormonen, die Somatomedine (IGF-1 und IGF-2), vermittelt.

Abhängig von der Do­sis bewirkt die Ver­ab­rei­chung von Saizen einen Anstieg an IGF-1, IGFBP-3, unver­es­terten Fett­säu­ren und Glyzerol, eine Senkung des Harnstoffgehalts im Blut und der Stick­stoff-, Na­tri­um- und Ka­li­um-Ausscheidung im Urin. Die Dauer des Anstiegs der Wachstumshormon-Werte kann von Bedeutung sein, um das Ausmaß der Wirkung zu bestimmen. Eine relative Sättigung der Wirkungen von Saizen bei hohen Dosen ist wahrscheinlich. Dies gilt nicht für die Glykämie und die C-Peptid-Ausscheidung im Urin, die nur nach hohen Dosen (20 mg) signifikant erhöht sind.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie wurden präpubertäre Kinder mit Kleinwuchs aufgrund von SGA drei Jahre lang mit ei­ner Dosierung von 0,067 mg/kg/Tag behandelt, wodurch ihr Größen-SDS im Mittel um +1,8 zunahm. Bei den Kindern, die über die drei Jahre hinaus keine wei­te­re Be­handlung erhielten, ging ein Teil des Be­handlungserfolges verloren, aber die Patienten behielten nach Erreichen ihrer endgültigen Körpergröße einen signifikanten Zuwachs von +0,7 Größen-SDS (p< 0,01 im Vergleich zu den Ausgangswerten). Patienten, die nach ei­nem variablen Beobachtungszeitraum einen zweiten Be­handlungszyklus durchliefen, zeigten einen Gesamtzuwachs von +1,3 Größen-SDS nach Erreichen der endgültigen Körpergröße (p< 0,001 im Vergleich zu den Ausgangswerten). (Die mittlere kumulierte Be­hand­lungs­dauer in der letztgenannten Patientengruppe betrug 6,1 Jahre.). Die Zunahme des Größen-SDS (+1,3±1,1) nach Erreichen der Endkörpergröße in dieser Grup­pe wich signifikant (p< 0,05) von der Zunahme des Größen-SDS ab, der in der ersten Patientengruppe nach durchschnittlich nur 3,0 Be­handlungsjahren erreicht wurde (+0,7±0,8).

In ei­ner zweiten klinischen Studie wurden über vier Jahre hinweg zwei verschiedene Dosierungsschemata untersucht. Eine Patientengruppe wurde zwei Jahre lang mit 0,067 mg/kg/Tag behandelt und danach wei­te­re 2 Jahre ohne Be­handlung be­ob­ach­tet. Die zweite Patientengruppe erhielt 0,067 mg/kg/Tag im ersten und im dritten Jahr und keine Be­handlung im zweiten und im vierten Jahr. Bei beiden Be­handlungsschemata betrug die kumulierte, verabreichte Do­sis während der Studiendauer von vier Jahren 0,033 mg/kg/Tag. Beide Patientengruppen zeigten eine vergleichbare Wachstumsbeschleunigung und eine signifikante Verbesserung des Größen-SDS um +1,55 (p< 0,0001) beziehungsweise +1,43 (p< 0,0001) am Ende der vierjährigen Studiendauer. Langzeitdaten zur Sicherheit sind bisher nur begrenzt verfügbar.

Bei Dosen von bis zu 8 I.E. (2,67 mg) verläuft die Pharmakokinetik von Saizen linear. Bei hö­he­ren Dosen (60 I.E./20 mg) lässt sich ein gewisser Grad von Nicht-Linearität nicht ausschließen, jedoch ohne klinische Relevanz.

Nach ei­ner in­tra­ve­nösen Gabe bei gesunden Probanden resultierte ein Steady-State-Verteilungsvolumen von et­wa 7 l und eine metabolische Gesamt-Clearance von et­wa 15 l/h, wobei die renale Clearance zu vernachlässigen ist. Das Arzneimittel weist eine Eliminationshalbwertszeit von 20 bis 35 min auf.

Nach subkutaner oder intramuskulärer Einzeldosis von Saizen ist - bedingt durch einen geschwindigkeitsbestimmenden Absorptionsprozess - die ter­mi­na­le Halbwertszeit wesentlich verlängert und beträgt et­wa 2 bis 4 Stunden.

Die absolute Bioverfügbarkeit für beide Ap­pli­kationswege liegt bei 70-90 %.

Maximale Wachstumshormon-Kon­zen­tra­tio­nen werden im Serum nach et­wa 4 Stunden erreicht. Der Wachstumshormonspiegel erreicht innerhalb von 24 Stunden wieder den Ausgangswert, was darauf hinweist, dass keine Kumulation von Wachstumshormon durch wiederholte Gaben erfolgt.

Saizen In­jektionslösung (5,83 und 8 mg/ml) ist bei subkutaner Ap­pli­kation bioäquivalent im Vergleich zur ge­frier­ge­trock­neten 8 mg-Formulierung.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es ist bekannt, dass die So­ma­tro­pin-Clearance bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung re­du­ziert ist.
Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist jedoch unbekannt.
Für präpubertäre Kinder mit Wachstumsstörung aufgrund chronischer Niereninsuffizienz, gibt es eine genaue Dosierungsempfehlung (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung
Die So­ma­tro­pin-Clearance bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung ist re­du­ziert. Es wurden keine Studien mit Saizen an Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt, daher ist die klinische Relevanz dieser Beobachtung unbekannt.

Die lokale Verträglichkeit von Saizen-In­jektionslösung wurde bei der In­jektion an Tieren in ei­ner Kon­zen­tra­tion von 8 mg/ml und bei Volumina von 1 ml/In­jektionsstelle als gut bewertet und erwies sich als geeignet für die subkutane Anwendung.

Präklinische Daten basierend auf kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, aku­ten und chronischen Toxizität und Genotoxizität wiesen auf kein spezielles Risiko für den Men­schen hin. Formale Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt. Dies ist aufgrund des Pro­te­incharakters der Wirksubstanz und der bei genotoxischen Tests erzielten negativen Ergebnissen gerechtfertigt. Mögliche Effekte von So­ma­tro­pin auf das Wachstum von vorhandenen Tumoren wurden in In-vitro- und In-vivo-Experimenten, in welchen u.a. Ratten eine Do­sis von 15 mg/kg/Tag (mehr als das 120‑fache der üblichen klinischen Tageshöchstdosis bei Erwachsenen bzw. das 60‑fache bei Kindern) verabreicht wurde, untersucht. Diese Experimente ergaben, dass nicht zu erwarten ist, dass re­kom­bi­nantes Wachstumshormon bei Patienten Tumoren verursacht oder stimuliert. Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten und Ka­nin­chen mit Dosen bis zu 3,3 mg/kg/Tag (mehr als das 25‑fache der üblichen klinischen Tageshöchstdosis bei Erwachsenen bzw. das 14‑fache bei Kindern) wiesen weder auf nachteilige Wirkungen auf die em­bryo-fe­tale Entwicklung noch auf die Entwicklung oder Fertilität der F1 Generation hin. Die Fertilität erwachsener männlicher und weiblicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt.

Sucro­se
Po­lo­xa­mer 188
Phe­nol (Ph. Eur.)
Ci­tro­nen­säu­re 2,5 % (zur pH-Einstellung)
Na­tri­um­hy­dro­xid-Lö­sung (10 %) (zur pH-Einstellung)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Aufgrund fehlender Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Chemische, physikalische und mikrobiologische Anbruchstabilität konnte über einen Gesamtzeitraum von 28 Tagen bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen werden, davon kann an bis zu 7 Tagen die Temperatur 25 °C oder darunter betragen. Andere Lagerungszeiten und -bedingungen nach Anbruch liegen in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders.

Die unge­öff­nete Saizen-Patrone im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach der ersten In­jektion muss die Saizen-Patrone, der easypod Autoinjektor oder der aluetta Pen Autoinjektor, der die Saizen-Patrone enthält, für maximal 28 Tage im Kühlschrank gelagert werden (2 °C-8 °C), davon kann an bis zu 7 Tagen die Lagerung außerhalb des Kühlschranks bei ei­ner Temperatur von 25 °C oder darunter erfolgen (siehe Abschnitt 6.3). Wenn eine Lagerung außerhalb des Kühlschranks an bis zu 7 Tagen erfolgt ist, muss die Saizen-Patrone in den Kühlschrank zurückgelegt und innerhalb von 28 Tagen nach der ersten In­jektion verwendet werden.
Bei Verwendung des easypod Autoinjektors oder des aluetta Pen Autoinjektors verbleibt die Patrone im Autoinjektor.

Das Behältnis ist eine Patrone aus farblosem Typ 1-Glas, verschlossen mit ei­nem Brombu­tylkautschukstopfen und ei­ner Alu­mi­ni­um-Bördelkappe mit ei­ner einfachen Brombu­tylkautschukeinlage. Die Glaspatrone, die 12 mg So­ma­tro­pin enthält, ist durch ein farbiges Etikett (rot) gekennzeichnet. Die Glaspatrone, die 20 mg So­ma­tro­pin enthält, ist durch ein farbiges Etikett (gelb) gekennzeichnet.

Saizen 8 mg/ml In­jektionslösung in ei­ner Patrone ist in folgenden Pa­ckungs­grö­ßen erhältlich:
Pa­ckung mit 1 Patrone, mit je­weils 1,50 ml Lö­sung (12 mg So­ma­tro­pin).
Pa­ckung mit 5 Patronen, mit je­weils 1,50 ml Lö­sung (12 mg So­ma­tro­pin).
Pa­ckung mit 1 Patrone, mit je­weils 2,50 ml Lö­sung (20 mg So­ma­tro­pin).
Pa­ckung mit 5 Patronen, mit je­weils 2,50 ml Lö­sung (20 mg So­ma­tro­pin).

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Die Patrone mit der Saizen 8 mg/ml-Lö­sung kann nur mit dem easypod-Autoinjektor oder dem aluetta Pen Autoinjektor an­ge­wendet werden.

Der aluetta Pen Autoinjektor und die Saizen Patronen sind in ver­schie­de­nen Ausführungen erhältlich. Jeder aluetta Pen Autoinjektor ist farbkodiert und muss, um die richtige Dosierung zu gewährleisten, mit der farblich passenden Saizen Patrone an­ge­wendet werden. Der aluetta Pen Autoinjektor 12 (rot) muss mit der 12 mg So­ma­tro­pin enthaltenden Patrone (rot) an­ge­wendet werden. Der aluetta Pen Autoinjektor 20 (gelb) muss mit der 20 mg So­ma­tro­pin enthaltenden Patrone (gelb) an­ge­wendet werden.

Zur Aufbewahrung von In­jektoren, die eine Patrone enthalten, siehe Abschnitt 6.4.

Die In­jektionslösung muss klar bis schwach opaleszierend, frei von Schwebstoffen und ohne sichtbare Zersetzungszeichen sein. Wenn die Lö­sung Partikel enthält, darf sie nicht injiziert werden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.