Tamiflu® 6 mg/ml Pulver

Therapie der In­flu­enza
Tamiflu ist für die Be­handlung von Erwachsenen und Kindern, einschließlich reifer Neugeborener, mit influenzatypischen Symptomen indiziert, wenn das In­flu­en­za­vi­rus in der Bevölkerung auftritt. Die Wirk­samkeit konnte nachgewiesen werden, wenn die Be­handlung innerhalb von zwei Tagen nach erstmaligem Auftreten der Symptome begonnen wurde.

Prophylaxe der In­flu­enza

• Postexpositions-Prophylaxe bei Personen im Alter von 1 Jahr oder älter nach Kontakt mit ei­nem klinisch diagnostizierten In­flu­enzafall, wenn das In­flu­en­za­vi­rus in der Bevölkerung zirkuliert.

• Die ange­mes­sene Anwendung von Tamiflu zur Prophylaxe ei­ner In­flu­enza sollte von Fall zu Fall auf Ba­sis der Umstände und der Populationen, welche einen Schutz benötigen, beurteilt werden. In Ausnahmesituationen (z.B. in Fällen ei­ner Diskrepanz zwischen den zirkulierenden und den im Impfstoff enthaltenen Vi­russtämmen, und ei­ner pandemischen Situation) kann eine saisonale Prophylaxe bei Personen im Alter von ei­nem Jahr oder älter erwogen werden.

• Tamiflu ist während ei­nes pandemischen In­flu­enzaausbruchs bei Säuglingen unter 1 Jahr zur Postexpositions-Prophylaxe indiziert (siehe Abschnitt 5.2).

Tamiflu ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung.

Über die Anwendung von antiviralen Arzneimit­teln für die Be­handlung und Prophylaxe von In­flu­enza sollte auf der Ba­sis offizieller Empfehlungen entschieden werden. Die Entscheidung hinsichtlich des Einsatzes von Osel­ta­mi­vir zur Be­handlung und Prophylaxe sollte die Erkenntnisse über die Eigenschaften der zirkulierenden In­flu­enzaviren, die in der jeweiligen Saison verfügbaren Informationen über die Emp­find­lichkeit ge­genüber Arzneimit­teln ge­gen In­flu­enza und das Ausmaß der Krankheit in ver­schie­de­nen geografischen Gebieten und Patientengruppen berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Tamiflu Suspension und Tamiflu Hartkapseln sind bioäquivalente Darreichungsformen. Dosierungen von 75 mg kön­nen entweder

• als eine 75-mg-Kapsel oder

• als eine 30-mg-Kapsel plus eine 45-mg-Kapsel oder

• durch Gabe ei­ner 30-mg-Dosis plus ei­ner 45-mg-Dosis der Suspension

verabreicht werden.

Erwachsene, Jugendliche oder Kinder (> 40 kg), die in der Lage sind Kapseln zu schlucken, kön­nen ent­sprechende Dosen von Tamiflu Kapseln erhalten.

Therapie
Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tage nach Auftreten der Symptome ei­ner In­flu­enza begonnen werden.

Für Jugendliche (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsene: Die empfohlene orale Dosis beträgt 75 mg Osel­ta­mi­vir zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen (oder 10 Tagen bei immun­geschwächten Patienten).

Kinder und Jugendliche

Für Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Jahr oder älter: Die empfohlene Dosis von Tamiflu 6 mg/ml Suspension zum Einnehmen wird in der unten stehenden Tabelle aufgezeigt. Tamiflu 30-mg- und 45-mg-Kapseln sind als Alterna­ti­ve zu der empfohlenen Dosis der Tamiflu 6 mg/ml Suspension erhältlich.

Die nachfolgenden, gewichtsbezogenen Dosierungsanweisungen werden für Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Jahr oder älter empfohlen:

*Die empfohlene Be­hand­lungs­dauer bei immun­geschwächten Patienten (≥ 1 Jahr) beträgt 10 Tage. Für mehr Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immun­geschwächte Patienten.

Kinder, die > 40 kg wiegen und die Kapseln schlucken kön­nen, kön­nen als Alterna­ti­ve zur empfohlenen Dosis der Tamiflu Suspension mit der Dosierung für Erwachsene, das heißt mit ei­ner 75‑mg-Kapsel zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen, behandelt werden.

Säuglinge unter 1 Jahr: Die empfohlene Dosis zur Be­handlung von Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monaten beträgt 3 mg/kg zweimal täglich. Dies basiert auf pharmakokinetischen und Sicherheits-Daten, die zeigten, dass diese Dosierung bei Säuglingen im Alter zwischen 0 und 12 Monaten zu Plasmakon­zentrationen des Prodrug und des aktiven Metaboliten führt, von denen eine klinische Wirk­samkeit erwartet wird und deren Sicherheitsprofil vergleichbar ist mit dem bei älteren Kindern und Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2).

Für die Anwendung bei Kindern im Alter von 0 bis 12 Monaten, die 1 ml bis 3 ml Tamiflu 6 mg/ml Suspension zum Einnehmen benötigen, sollte eine orale 3-ml-Dosierungshilfe (mit 0,1-ml-Markierungen) verwendet werden. Für hö­he­re Dosen sollte die 10-ml-Dosierungshilfe verwendet werden.

Die folgenden Dosierungen werden für die Be­handlung von Säuglingen im Alter von unter 1 Jahr empfohlen:

Dosierungstabelle für Osel­ta­mi­vir bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr: 3 mg/kg zweimal täglich

* Diese Tabelle enthält nicht alle für diese Population möglichen Körpergewichte.
** Die empfohlene Be­hand­lungs­dauer bei immun­geschwächten Säuglingen (0 – 12 Monate) beträgt 10 Tage. Für mehr Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immun­geschwächte Patienten.

Diese Dosierungsempfehlung ist nicht für Frühgeborene geeignet, das heißt für Kinder mit ei­nem postkonzeptionellen Alter von weni­ger als 36 Wochen. Für diese Patienten, bei denen aufgrund ihrer unreifen physiologischen Funktionen möglicherweise eine andere Dosierung notwendig ist, gibt es nur unzureichende Daten.

Prophylaxe
Postexpositions-Prophylaxe
Für Jugendliche (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsene: Die empfohlene Dosis zur Prophylaxe der In­flu­enza nach engem Kontakt mit ei­ner infizierten Person beträgt 75 mg Osel­ta­mi­vir einmal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen. Die Be­handlung sollte so früh wie möglich innerhalb von zwei Tagen nach Kontakt mit ei­ner infizierten Person beginnen.

Für Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Jahr oder älter: Tamiflu 30-mg- und 45-mg-Kapseln sind als Alterna­ti­ve zu der empfohlenen Dosis der Tamiflu 6 mg/ml Suspension erhältlich.

Die empfohlene Dosis Tamiflu zur Postexpositions-Prophylaxe ist:

Kinder, die > 40 kg wiegen und die Kapseln schlucken kön­nen, kön­nen als Alterna­ti­ve zur empfohlenen Dosis der Tamiflu Suspension zur Prophylaxe auch eine 75-mg-Kapsel einmal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen erhalten.

Säuglinge unter 1 Jahr: Im Fall ei­ner Pandemie liegt die empfohlene Dosis für die Prophylaxe bei Säuglingen unter 12 Monaten bei der Hälfte der täglichen Dosis zur Be­handlung. Dies basiert auf klinischen Daten von Kindern > 1 Jahr und Erwachsenen, welche zeigten, dass eine Dosis, die der Hälfte der täglichen Be­handlungsdosis ent­spricht, klinisch wirksam zur Prävention der In­flu­enza ist (siehe Abschnitt 5.2 für Angaben zur Expositionssimulation).

Im Fall ei­ner Pandemie sollte zur Anwendung bei Kindern unter 12 Monaten, die 1 ml bis 3 ml Tamiflu 6 mg/ml Suspension zum Einnehmen benötigen, eine orale 3-ml-Dosierungshilfe (mit 0,1-ml-Markierungen) verwendet werden. Für hö­he­re Dosen sollte die 10-ml-Dosierungshilfe verwendet werden.

Die nachfolgende Dosierungsanweisung wird für Säuglinge unter 1 Jahr empfohlen:

Dosierungstabelle für Osel­ta­mi­vir bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr: 3 mg/kg einmal täglich

* Diese Tabelle enthält nicht alle für diese Population möglichen Körpergewichte.

Diese Dosierungsempfehlung ist nicht für Frühgeborene geeignet, das heißt für Kinder mit ei­nem postkonzeptionellen Alter von weni­ger als 36 Wochen. Für diese Patienten, bei denen aufgrund ihrer unreifen physiologischen Funktionen möglicherweise eine andere Dosierung notwendig ist, gibt es nur unzureichende Daten.

Prophylaxe während ei­ner In­flu­enzaepidemie in der Bevölkerung
Prophylaxe während ei­ner In­flu­enzaepidemie wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht. Die empfohlene Dosis zur Prophylaxe der In­flu­enza während ei­nes Ausbruchs in der Bevölkerung beträgt bei Erwachsenen und Jugendlichen 75 mg Osel­ta­mi­vir einmal täglich über einen Zeitraum bis zu 6 Wochen (oder bis zu 12 Wochen bei immun­geschwächten Patienten).

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ist weder zur Therapie noch zur Prophylaxe eine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Es wurden keine Studien mit pä­di­atrischen Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen durchgeführt.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Therapie der In­flu­enza: Eine Dosis­an­pas­sung wird bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von 13 bis 17 Jahren) mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Niereninsuffizienz empfohlen. Die empfohlene Dosierung wird in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

* Die Daten stammen aus Studien bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD). Es wird erwartet, dass die Osel­ta­mi­vircarboxylat-Clearance bei Anwendung der automatisierten Peritonealdialyse (APD) höher ist. Die Art der Be­handlung kann von ei­ner APD auf eine CAPD geändert werden, wenn dies von ei­nem Nephrologen als notwendig erachtet wird.

Prophylaxe der In­flu­enza: Eine Dosis­an­pas­sung wird bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von 13 bis 17 Jahren) mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Niereninsuffizienz empfohlen, wie in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

* Die Daten stammen aus Studien bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD). Es wird erwartet, dass die Osel­ta­mi­vircarboxylat-Clearance bei Anwendung der automatisierten Peritonealdialyse (APD) höher ist. Die Art der Be­handlung kann von ei­ner APD auf eine CAPD geändert werden, wenn dies von ei­nem Nephrologen als notwendig erachtet wird.

Für Kleinkinder und Kinder (im Alter von 12 Jahren und jünger) mit Niereninsuffizienz kann aufgrund von unzureichenden klinischen Daten keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich, außer es liegen Hinweise auf eine mit­tel­schwe­re oder schwere Niereninsuffizienz vor.

Immun­geschwächte Patienten
Therapie: Zur Be­handlung ei­ner In­flu­enza beträgt die empfohlene Be­hand­lungs­dauer bei immun­geschwächten Patienten 10 Tage (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1). Es ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig. Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tage nach Auftreten der Sympptome ei­ner In­flu­enza begonnen werden.

Saisonale Prophylaxe: Eine verlängerte Dauer von bis zu 12 Wochen zur sai­so­na­len Prophylaxe bei immun­geschwächten Patienten wurde untersucht (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Art der Anwendung
Zum Dosieren wird eine orale 3-ml- und 10-ml-Dosierungshilfe in der Packung mitgeliefert.
Es wird empfohlen, Tamiflu Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen vor der Abgabe an den Patienten von ei­nem Apotheker rekonstituieren zu lassen (siehe Abschnitt 6.6).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Osel­ta­mi­vir ist nur ge­gen Er­krankungen, die durch In­flu­enzaviren verursacht werden, wirksam. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Osel­ta­mi­vir bei Krankheiten, die durch andere Erreger als In­flu­enzaviren hervorgerufen werden, wirksam ist (siehe Abschnitt 5.1).

Tamiflu ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung. Die Anwendung von Tamiflu darf die individuelle Erwägung ei­ner jährlichen Grippeschutzimpfung nicht beeinflussen. Der Schutz ge­genüber In­flu­enza dauert nur so lange, wie Tamiflu an­ge­wendet wird. Tamiflu darf nur dann zur Therapie und Prophylaxe der In­flu­enza an­ge­wendet werden, wenn verlässliche epidemiologische Daten darauf hindeuten, dass In­flu­enzaviren in der Bevölkerung zirkulieren.
Es hat sich gezeigt, dass die Emp­find­lichkeit der zirkulierenden In­flu­en­za­vi­russtämme ge­genüber Osel­ta­mi­vir höchst unterschiedlich ist (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollten die verschreibenden Ärzte bei der Entscheidung, ob Tamiflu eingesetzt werden soll, die verfügbaren Informationen über die Emp­find­lichkeit der zu dieser Zeit zirkulierenden In­flu­enzaviren ge­genüber Osel­ta­mi­vir berücksichtigen.

Schlechter Gesundheitszustand
Es liegen keine Daten hinsichtlich Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Osel­ta­mi­vir bei Patienten vor, deren schlechter oder instabiler Gesundheitszustand eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung erforderlich machen könnte.

Immun­geschwächte Patienten
Die Wirk­samkeit von Osel­ta­mi­vir zur Therapie oder Prophylaxe der In­flu­enza bei immun­geschwächten Patienten wurde nicht vollständig nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Kardiale/respiratorische Er­krankungen
Die Wirk­samkeit von Osel­ta­mi­vir zur Therapie bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Er­krankungen ist nicht gesichert. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Kom­plikationen zwischen Be­handlungs- und Placebo-Grup­pe in dieser Population be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche
Derzeit liegen keine Daten vor, die es erlauben, Dosierungsempfehlungen für frühgeborene Kinder (< 36 Wochen postkonzeptionelles Alter) abzugeben.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
Eine Dosis­an­pas­sung wird sowohl in der Therapie als auch in der Prophylaxe bei Jugendlichen (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsenen mit schwerer Niereninsuffizienz empfohlen. Für Kleinkinder und Kinder (im Alter von 1 Jahr oder älter) mit Niereninsuffizienz kann aufgrund von unzureichenden klinischen Daten keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Neu­ro­psy­chia­tri­sche Er­eignisse
Unter der Anwendung von Tamiflu sind bei Patienten mit In­flu­enza neu­ro­psy­chiatrische Er­eignisse berichtet worden, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen. Diese Er­eignisse sind auch bei Patienten mit In­flu­enza aufgetreten, die Osel­ta­mi­vir nicht erhalten haben. Die Patienten sollten in Bezug auf Ver­hal­tens­änderungen engmaschig überwacht werden und der Nutzen und die Risiken ei­ner Fortsetzung der Be­handlung sollten für jeden Patienten sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält Sor­bi­tol. Patienten mit hereditärer Fruc­to­seintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.
Sor­bi­tol kann Magen-Darm-Beschwerden hervorrufen und eine leicht abführende Wirkung haben.
Dieses Arzneimit­tel enthält Na­tri­um­ben­zo­at. Na­tri­um­ben­zo­at (E211) kann Gelbsucht bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Osel­ta­mi­vir, wie eine schwache Pro­te­inbindung und ein von CYP450- und Glucuronidasesystemen unabhängiger Metabolismus (siehe Abschnitt 5.2), lassen darauf schließen, dass klinisch bedeutsame Wechselwirkungen über diese Mechanismen unwahrscheinlich sind.

Pro­be­ne­cid
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung bei gleichzeitiger Anwendung von Pro­be­ne­cid erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Pro­be­ne­cid, ei­nem potenten In­hi­bi­tor des anio­nischen Weges der renalen tubulären Se­kre­tion, führt zu ei­nem ca. zweifachen Kon­zen­tra­tionsanstieg des systemisch verfügbaren aktiven Metaboliten von Osel­ta­mi­vir.

Amo­xi­cil­lin
Osel­ta­mi­vir besitzt keine kinetische Interaktion mit Amo­xi­cil­lin, dieses wird über den glei­chen Stoffwechselweg ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass die Interaktion von Osel­ta­mi­vir bei diesem Stoffwechselweg schwach ist.

Renale Elimination
Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen, im Hinblick auf Konkurrenz um die renale tubuläre Se­kre­tion, sind wegen der bekannten therapeutischen Breite der meisten dieser Sub­stan­zen, der Eliminationscharakteristika des aktiven Metaboliten (glomeruläre Filtration und anio­nische tubuläre Se­kre­tion) sowie der Exkretionskapazität dieser Stoffwechselwege unwahrscheinlich. Dennoch ist bei gleichzeitiger Anwendung von Osel­ta­mi­vir und Wirk­stof­fen mit ei­ner geringen therapeutischen Breite, die über den glei­chen Weg ausgeschieden werden (z.B. Chlorpropamid, Me­tho­tre­xat, Phe­nyl­bu­ta­zon), Vorsicht geboten.

Zusätzliche Informationen
Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Osel­ta­mi­vir oder sei­nes Hauptmetaboliten bei gleichzeitiger Anwendung von Osel­ta­mi­vir mit Pa­ra­ceta­mol, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Ci­me­ti­din, Ant­azida (Ma­gne­si­um- und Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid und Cal­cium­car­bo­nat), Rimantadin oder War­farin (bei Probanden, die stabil auf War­farin eingestellt sind und keine In­flu­enza haben) be­ob­ach­tet.

Schwangerschaft
In­flu­enza wird mit unerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft und auf den Fetus in Verbindung gebracht, einschließlich ei­nes größeren Risikos kongenitaler Fehlbildungen, darunter kongenitale Herzfehler. Große Datenmengen aus Berichten nach der Markteinführung und Beobachtungsstudien bei Schwangeren mit Osel­ta­mi­vir-Exposition (mehr als 1.000 exponierte Outcomes während des ersten Trimesters) zeigen keine fehlbildende und auch keine Feto/ Neonatale Toxizität durch Osel­ta­mi­vir.

Jedoch waren in ei­ner Beobachtungsstudie, obwohl das Risiko für Fehlbildungen insgesamt nicht erhöht war, die Ergebnisse in Bezug auf schwerwiegende kongenitale Herzfehler, die innerhalb von 12 Monaten nach Geburt auftraten, nicht aussagekräftig. In dieser Studie betrug die Rate schwerwiegender kongenitaler Herzfehler nach Osel­ta­mi­vir-Exposition während des ersten Trimesters 1,76 % (7 Kinder aus 397 Schwangerschaften), verglichen mit 1,01 % bei nicht exponierten Schwangeren aus der Allgemeinpopulation (Odds Ratio 1,75; 95 % Konfidenzintervall 0,51 bis 5,98). Die klinische Signifikanz dieses Befundes ist nicht klar, da die Studie eine begrenzte Aussagekraft hatte. Zusätzlich war die Studie zu klein um individuelle Arten schwerwiegender Fehlbildungen verlässlich zu bewerten. Zudem konnten Frauen mit Osel­ta­mi­vir-Exposition und Frauen ohne Osel­ta­mi­vir-Exposition nicht uneingeschränkt verglichen werden, insbesondere in Bezug auf Vorhandensein ei­ner In­flu­enzaerkrankung.

Tierstudien weisen nicht auf eine Repro­duktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Die Einnahme von Tamiflu kann in der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, wenn es notwendig ist und die verfügbaren Informationen zur Sicherheit und zum Nutzen (für klinische Daten zum Nutzen bei Schwangeren, siehe Abschnitt 5.1 „Be­handlung der In­flu­enza bei schwangeren Frauen“), sowie die Pathogenität des zirkulierenden In­flu­en­za­vi­russtammes berücksichtigt wurden.

Stillzeit
Bei lak­tie­ren­den Ratten treten Osel­ta­mi­vir und sein aktiver Metabolit in die Milch über. Es liegen nur sehr begrenzte Informationen zu gestillten Kindern, deren Mütter Osel­ta­mi­vir eingenommen hatten, und zum Übergang von Osel­ta­mi­vir in die Muttermilch vor. Diese begrenzten Daten weisen darauf hin, dass Osel­ta­mi­vir und sein aktiver Metabolit in geringen Men­gen in die Muttermilch übertreten. Diese geringen Men­gen würden zu ei­ner subtherapeutischen Dosis beim Säugling führen. Eine Be­handlung von stillenden Frauen mit Osel­ta­mi­vir kann erwogen werden, wenn ein klarer Nutzen für Stillende ersichtlich ist. Dabei sind die Pathogenität des zirkulierenden In­flu­en­za­vi­russtammes und der zugrunde liegende Gesundheitszustand der Stillenden zu berücksichtigen.

Fertilität
Die präklinischen Daten ergeben keinen Hinweis darauf, dass Tamiflu eine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Tamiflu hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Tamiflu basiert auf Daten von 6.049 Erwachsenen/Jugendlichen und 1.473 pä­di­atrischen Patienten, die mit Tamiflu oder Placebo ge­gen In­flu­enza behandelt wurden, und auf Daten von 3.990 Erwachsenen/Jugendlichen und 253 pä­di­atrischen Patienten, die in klinischen Studien Tamiflu oder Placebo/keine Be­handlung zur Prophylaxe der In­flu­enza erhielten. Außerdem erhielten 245 immun­geschwächte Patienten (einschließlich 7 Jugendliche und 39 Kinder) Tamiflu zur Be­handlung ei­ner Infuenza und 475 immun­geschwächte Patienten (darunter 18 Kinder, 10 erhielten Tamiflu und 8 Placebo) Tamiflu oder Placebo zur Prophylaxe der In­flu­enza.

Bei Erwachsenen/Jugendlichen waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in den Studien zur Be­handlung Übelkeit und Erbrechen und in den Studien zur Prophylaxe Übelkeit. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen wurde einmal, entweder am ersten oder am zweiten Be­handlungstag, gemeldet und klang innerhalb von 1 bis 2 Tagen spontan wieder ab. Bei Kindern war die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung Erbrechen. Bei der Mehrzahl der Patienten führten diese Nebenwirkungen nicht zu ei­nem Abbruch der Be­handlung mit Tamiflu.

Die nachfolgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind seit der Markteinführung von Osel­ta­mi­vir selten berichtet worden: ana­phy­laktische und ana­phy­laktoide Reaktionen, Le­bererkrankungen (fulminante He­pa­ti­tis, Le­berfunktionsstörung und Gelbsucht), angioneurotisches Ödem, Stevens-Johnson-Syn­drom und toxische epidermale Nekrolyse, gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen und neu­ro­psy­chiatrische Er­krankungen. (Zu neu­ro­psy­chiatrischen Er­krankungen siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in den unten stehenden Tabellen aufgeführten Nebenwirkungen fallen unter die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Die Nebenwirkungen wurden auf der Ba­sis gepoolter Analysen aus klinischen Studien den ent­sprechenden Kategorien in den Tabellen zugeordnet.

Therapie und Prophylaxe der In­flu­enza bei Erwachsenen und Jugendlichen:
Die in klinischen Studien zur Be­handlung und zur Prophylaxe bei Erwachsenen/Jugendlichen bei Anwendung der empfohlenen Dosis (75 mg zweimal täglich über 5 Tage zur Be­handlung und 75 mg einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 6 Wochen zur Prophylaxe) am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Das Sicherheitsprofil von Probanden, die mit der empfohlenen Dosis Tamiflu zur Prophylaxe behandelt wurden (75 mg einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 6 Wochen), ähnelte, trotz der längeren Anwendungsdauer, qualitativ dem Sicherheitsprofil, das in den klinischen Studien zur Be­handlung be­ob­ach­tet wurde.

Tabelle 1 Nebenwirkungen in klinischen Studien, in denen Tamiflu zur Be­handlung und zur Prophylaxe der In­flu­enza bei Erwachsenen und Jugendlichen untersucht wurde oder auf der Ba­sis der Überwachung nach der Markteinführung

Therapie und Prophylaxe der In­flu­enza bei Kindern:

Insgesamt nahmen 1.473 Kinder (darunter ansonsten gesunde Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren und Kinder mit Asthma im Alter von 6 bis 12 Jahren) an klinischen Studien teil, in denen Osel­ta­mi­vir zur Be­handlung der In­flu­enza an­ge­wendet wurde. 851 dieser Kinder erhielten eine Be­handlung mit Osel­ta­mi­vir-Suspension. Insgesamt erhielten 158 Kinder die empfohlene Dosis Tamiflu einmal täglich in ei­ner Postexpositions-Prophylaxe-Studie in Haushalten (n = 99), ei­ner 6-wöchigen pä­di­atrischen Studie zur sai­so­na­len Prophylaxe (n = 49) und ei­ner 12-wöchigen Studie zur sai­so­na­len Prophylaxe mit immunsupprimierten pä­di­atrischen Personen (n = 10).

Tabelle 2 zeigt die häufigsten Nebenwirkungen, die in pä­di­atrischen klinischen Studien berichtet wurden.

Tabelle 2 Nebenwirkungen in klinischen Studien, in denen Tamiflu zur Be­handlung und zur Prophylaxe der In­flu­enza bei Kindern untersucht wurde (Alters-/gewichtsbasierte Dosierung [30 mg bis 75 mg einmal täglich])

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

Psychiatrische Er­krankungen und Er­krankungen des Nervensystems
In­flu­enza kann mit ei­ner Vielzahl von neurologischen Symptomen und von Verhaltenssymptomen verbunden sein, die Er­eignisse wie Halluzinationen, Delirium und anormales Verhalten umfassen und in einigen Fällen zum Tod führen kön­nen. Diese Er­eignisse kön­nen in Zusammenhang mit ei­ner En­ze­pha­li­tis oder ei­ner Enzephalopathie auftreten, sie kön­nen aber auch ohne eine offensichtliche schwere Er­krankung auftreten.

Aus der Zeit nach der Markteinführung gibt es bei Patienten mit In­flu­enza, die Tamiflu erhalten haben, Meldungen über Krampfanfälle und Delirium (inkl. Symptomen wie veränderter Be­wusst­seinsgrad, Verwirrung, anormales Verhalten, Wahnvorstellungen, Sinnestäuschungen, Erregung, Angst, Albträume), die in sehr wenigen Fällen zu Selbstverletzungen oder zum Tod führten. Diese Er­eignisse wurden vor allem bei pä­di­atrischen und jugendlichen Patienten gemeldet, traten oft unvermit­telt auf und klangen schnell wieder ab. Der Beitrag von Tamiflu zu diesen Er­eignissen ist unbekannt. Derartige neu­ro­psy­chiatrische Er­eignisse wurden auch bei Patienten mit In­flu­enza gemeldet, die kein Tamiflu eingenommen hatten.

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Er­krankungen des hepatobiliären Systems, darunter He­pa­ti­tis und erhöhte Le­ber­enzyme bei Patienten mit In­flu­enza-ähnlicher Er­krankung. Diese Fälle beinhalten auch tödlich verlaufende fulminante He­pa­ti­tis/Le­berversagen.

Andere besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (Säuglinge unter ei­nem Jahr)
In zwei Studien, welche die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und das Sicherheitsprofil ei­ner Osel­ta­mi­vir-Therapie bei 135 In­flu­enza-infizierten Kindern im Alter von unter ei­nem Jahr untersuchten, war das Sicherheitsprofil in den Alterskohorten ähnlich, wobei Erbrechen, Durchfall und Windelausschlag die am häufigsten berichteten unerwünschten Er­eignisse waren (siehe Abschnitt 5.2). Für Säuglinge mit ei­nem postkonzeptionellen Alter von weni­ger als 36 Wochen stehen nicht genügend Daten zur Verfügung.

Die verfügbaren Daten zur Sicherheit der Anwendung von Osel­ta­mi­vir für die Be­handlung der In­flu­enza bei Säuglingen im Alter von unter ei­nem Jahr deuten darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei diesen Säuglingen ähnlich ist wie das bekannte Sicherheitsprofil bei Kindern ab ei­nem Jahr. Diese Daten stammen aus prospektiven und retrospektiven Beobachtungsstudien (mit insgesamt mehr als 2.400 Kleinkindern dieser Altersklasse), Aus­zü­gen aus epidemiologischen Datenbanken und Meldungen aus der Zeit nach der Markteinführung.

Ältere Patienten und Patienten mit chronischer kardialer und/oder respiratorischer Er­krankung
Die Population der In­flu­enzabehandlungsstudien setzt sich aus ansonsten gesunden Erwachsenen/Jugendlichen und Risikopatienten (Patienten mit ei­nem hö­he­ren Risiko für die Entwicklung von Kom­plikationen, die mit In­flu­enza in Verbindung stehen, z.B. ältere Patienten mit chronischer kardialer oder respiratorischer Er­krankung) zusammen. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil der Risikopatienten qualitativ ähnlich dem der ansonsten gesunden Erwachsenen/Jugendlichen.

Immun­geschwächte Patienten
Die Be­handlung ei­ner In­flu­enza bei immun­geschwächten Patienten wurde in zwei Studien mit Standarddosis oder hoher Dosis (doppelte oder dreifache Dosis) von Tamiflu bewertet (siehe Abschnitt 5.1). Das in diesen Studien be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil von Tamiflu stimmte mit dem in vorherigen klinischen Studien be­ob­ach­teten überein, in denen Tamiflu zur Be­handlung ei­ner In­flu­enza bei nicht immun­geschwächten Patienten jeglicher Altersgruppe (ansonsten gesunde Patienten oder Risikopatienten [d.h. solche mit respiratorischen und/oder kardialen Begleiterkrankungen]) an­ge­wendet wurde. Die häufigste berichtete Nebenwirkung bei immun­geschwächten Kindern war Erbrechen (28 %).

In ei­ner 12-wöchigen Prophylaxestudie mit 475 immun­geschwächten Patienten, darunter 18 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren und älter, stimmte das Sicherheitsprofil bei den 238 Patienten, die Osel­ta­mi­vir erhalten haben, mit dem überein, das in vo­raus­ge­gan­ge­nen klinischen Studien mit Tamiflu zur Prophylaxe be­ob­ach­tet wurde.

Kinder mit vorbe­ste­hendem Asthma bronchiale
Im Allgemeinen ähnelt das Nebenwirkungsprofil von Kindern mit vorbe­ste­hendem Asthma bronchiale qualitativ dem von ansonsten gesunden Kindern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

In klinischen Studien und nach der Markteinführung kam es zu Überdosierungen mit Tamiflu. Bei der Mehrzahl der Fälle wurden keine Nebenwirkungen berichtet.

Nebenwirkungen, die nach ei­ner Überdosierung berichtet wurden, waren in Art und Häufigkeit vergleichbar mit den Nebenwirkungen, die mit therapeutischen Dosen von Tamiflu be­ob­ach­tet wurden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern wurden häufiger Überdosierungen gemeldet als bei Erwachsenen und Jugendlichen. Bei der Herstellung der Tamiflu Suspension zum Einnehmen und bei der Ver­ab­rei­chung von Tamiflu Produkten an Kinder ist Vorsicht geboten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Neuraminidase-Hem­mer, ATC-Code: J05AH02

Osel­ta­mi­vir­phos­phat ist ein Prodrug des aktiven Metaboliten (Osel­ta­mi­vircarboxylat). Der aktive Metabolit ist ein selektiver In­hi­bi­tor der Neuraminidasen von In­flu­enzaviren. Neuraminidasen sind Glykoproteine, die auf der Oberfläche des Virions lokalisiert sind. Die enzymatische Ak­ti­vi­tät der viralen Neuraminidasen ist entscheidend sowohl für das Eindringen des Vi­rus in eine noch nicht infizierte Zelle als auch für die Freisetzung von neu gebildeten Vi­ruspartikeln aus infizierten Zel­len und für die wei­te­re Verbreitung infektiöser Vi­ren im Körper.

Osel­ta­mi­vircarboxylat hemmt In­flu­enza-A- und -B-Neuraminidasen in vitro. Osel­ta­mi­vir­phos­phat verhindert eine Infektion mit dem In­flu­en­za­vi­rus und dessen Replikation in vitro. Oral gegebenes Osel­ta­mi­vir hemmt die In­flu­enza-A- und -B-Vi­rusreplikation und Pathogenität in vivo in Tiermodellen der In­flu­enzainfektion bei antiviralen Expositionen vergleichbar denen, die beim Men­schen mit 75 mg zweimal täglich erreicht werden.

Die antivirale Ak­ti­vi­tät von Osel­ta­mi­vir ge­genüber In­flu­enza A und B wurde in experimentellen Provokationsstudien an gesunden Freiwilligen bestätigt.

Die IC50-Werte von Osel­ta­mi­vir für die Neuraminidase von klinisch isolierter In­flu­enza A lagen zwischen 0,1 nM und 1,3 nM und von In­flu­enza B bei 2,6 nM. Höhere IC50-Werte für In­flu­enza B, bis zu ei­nem Medianwert von 8,5 nM, wurden in publizierten Studien be­ob­ach­tet.

Klinische Studien

Therapie der In­flu­enzainfektion

Die Indikation basiert auf klinischen Studien bei na­tür­lich vorkommender In­flu­enza, bei welcher die vorherrschende Infektion In­flu­enza A war.

Osel­ta­mi­vir wirkt nur bei durch In­flu­enzaviren hervorgerufenen Krankheiten. Statistische Analysen werden deshalb nur für In­flu­enza-infizierte Patienten dargestellt. In der Gesamtanalyse der Patienten in Therapiestudien, welche sowohl In­flu­enza-positive wie -negative Patienten umfasst (ITT), re­du­zierte sich die primäre Wirk­samkeit proportional zur Anzahl der In­flu­enza-negativen Patienten. In der gesamten Be­handlungspopulation wurde eine In­flu­enzainfektion bei 67 % (Spanne 46 % bis 74 %) der eingeschlossenen Patienten festgestellt. Von den älteren Patienten waren 64 % In­flu­enza-positiv, und von den Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Er­krankungen waren 62 % In­flu­enza-positiv. In allen Phase-III-Therapiestudien wurden die Patienten nur in dem Zeitraum eingeschlossen, währenddessen In­flu­enza in der lokalen Bevölkerung auftrat.

Erwachsene und Jugendliche im Alter von 13 Jahren und älter: Die Patienten wurden aufgenommen, wenn sie sich innerhalb von 36 Stunden nach Auftreten der Symptome meldeten, Fieber ≥ 37,8 °C, begleitet von wenigstens ei­nem respiratorischen Symptom (Husten, verstopfte oder laufende Nase oder Halsschmerzen), und wenigstens ein systemisches Symptom (Myalgie, Schüttelfrost/Schweißausbrüche, Unwohlsein, Abgeschlagenheit oder Kopf­schmerzen) hatten. In ei­ner Gesamtanalyse aller In­flu­enza-positiven Erwachsenen und Jugendlichen (n = 2.413), die in die Therapiestudien einbezogen waren, verkürzte Osel­ta­mi­vir 75 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen die mediane Er­krankungsdauer der In­flu­enza um ungefähr einen Tag, von 5,2 Tagen (95 % KI 4,9 – 5,5 Tage) in der Placebo-Grup­pe auf 4,2 Tage (95 % KI 4,0 – 4,4 Tage; p ≤ 0,0001).

Der An­teil der Personen, bei denen bestimmte Kom­plikationen der unteren Atemwege (haupt­säch­lich Bronchitis) diagnostiziert und mit Antibiotika behandelt wurden, wurde von 12,7 % (135/1.063) in der Placebo-Grup­pe auf 8,6 % (116/1.350) in der mit Osel­ta­mi­vir behandelten Population re­du­ziert (p = 0,0012).

Therapie der In­flu­enza bei Hochrisiko-Populationen: Die mediane Er­krankungsdauer der In­flu­enza wurde bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Er­krankungen, die Osel­ta­mi­vir 75 mg zweimal täglich während 5 Tagen erhielten, nicht signifikant verkürzt. Die Gesamtdauer des Fiebers wurde in den mit Osel­ta­mi­vir behandelten Grup­pen um einen Tag verkürzt. Bei älteren In­flu­enza-positiven Patienten re­du­zierte Osel­ta­mi­vir signifikant die Inzidenz bestimmter Kom­plikationen der unteren Atemwege (haupt­säch­lich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, und zwar von 19 % (52/268) in der Placebo-Grup­pe auf 12 % (29/250) in der mit Osel­ta­mi­vir behandelten Patientengruppe (p = 0,0156).

Bei In­flu­enza-positiven Patienten mit chronischer kardialer und/oder respiratorischer Er­krankung betrug die kombinierte Inzidenz von Kom­plikationen der unteren Atemwege (haupt­säch­lich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, 17 % (22/133) in der Placebo-Grup­pe und 14 % (16/118) in der mit Osel­ta­mi­vir behandelten Grup­pe (p = 0,5976).

Be­handlung der In­flu­enza bei schwangeren Frauen: Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Osel­ta­mi­vir bei Schwangeren durchgeführt, es gibt aber Hinweise aus der Er­fahrung nach der Markteinführung und aus Beobachtungsstudien, die für diese Patientenpopulation mit dem aktuellen Dosierungsregime einen Nutzen hinsichtlich Morbidität und Mortalität zeigten. Ergebnisse von pharmakokinetischen Analysen zeigen eine geringere Exposition ge­genüber dem aktiven Metaboliten, jedoch wird bei schwangeren Frauen für die Be­handlung oder Prophylaxe der In­flu­enza keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetik, Besondere Patientengruppen).

Therapie der In­flu­enza bei Kindern: In ei­ner Studie mit ansonsten gesunden Kindern (65 % In­flu­enza-positiv), im Alter zwischen 1 und 12 Jahren (mittleres Alter 5,3 Jahre), die Fieber (≥ 37,8 °C) und entweder Husten oder Schnupfen hatten, waren 67 % der In­flu­enza-positiven Patienten mit In­flu­enza A und 33 % mit In­flu­enza B infiziert. Die Therapie mit Osel­ta­mi­vir, innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Symptome begonnen, verkürzte die Zeitspanne bis zur Beschwerdefreiheit (definiert als die gleichzeitige Rückkehr zu normaler Gesundheit und Ak­ti­vi­tät und das Abklingen von Fieber, Husten und Schnupfen) um 1,5 Tage (95 % KI 0,6 – 2,2 Tage; p < 0,0001), verglichen mit Placebo. Osel­ta­mi­vir re­du­zierte die Inzidenz aku­ter Mit­tel­ohr­ent­zündung von 26,5 % (53/200) in der Placebo-Grup­pe auf 16 % (29/183) bei den mit Osel­ta­mi­vir behandelten Kindern (p = 0,013).

Eine zweite Studie wurde mit 334 asthmatischen Kindern im Alter zwischen 6 und 12 Jahren, von denen 53,6 % In­flu­enza-positiv waren, durchgeführt. In der mit Osel­ta­mi­vir behandelten Grup­pe wurde die mediane Dauer der Er­krankung nicht signifikant verkürzt. Am Tag 6 (letzter Be­handlungstag) hatte sich in dieser Population der FEV₁-Wert um 10,8 % in der mit Osel­ta­mi­vir behandelten Grup­pe erhöht, verglichen mit 4,7 % unter Placebo (p = 0,0148).

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat Tamiflu von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Gruppierungen mit In­flu­enza zurückgestellt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Die Indikation bei Säuglingen im Alter von unter ei­nem Jahr basiert auf der Extrapolation von Wirk­samkeitsdaten älterer Kinder und die empfohlene Dosierung basiert auf Daten pharmakokinetischer Modelle (siehe Abschnitt 5.2).

Therapie der In­flu­enza-B-Infektion: Insgesamt 15 % der mit In­flu­enza infizierten Population war mit In­flu­enza B infiziert, der An­teil lag zwischen 1 % und 33 % in den einzelnen Studien. Die mediane Er­krankungsdauer bei mit In­flu­enza B infizierten Patienten zeigte zwischen den Therapiegruppen in den einzelnen Studien keinen signifikanten Unterschied. Daten von 504 mit In­flu­enza B infizierten Patienten wurden über alle Studien gepoolt analysiert. Osel­ta­mi­vir re­du­zierte die Zeit bis zum Abklingen aller Symptome um 0,7 Tage (95 % KI 0,1 – 1,6 Tage; p = 0,022) und die Dauer des Fiebers (≥ 37,8 °C), Hustens und Schnupfens um einen Tag (95 % KI 0,4 - 1,7 Tage; p < 0,001) im Vergleich zu Placebo.

Therapie der In­flu­enza bei immun­geschwächten Patienten: Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie zur Bewertung der Sicherheit und Charakterisierung der Wirkungen von Osel­ta­mi­vir auf die Entwicklung resistenter In­flu­enzaviren (Primäranalyse) bei mit In­flu­enza infizierten, immun­geschwächten Patienten, schloss 151 erwachsene Patienten, 7 Jugendliche und 9 Kinder ein, deren Daten für die Wirk­samkeitsbewertung herangezogen wurden (Sekundäranalyse, nicht gepowert). In die Studie wurden Patienten mit so­lider Or­gan­trans­plan­tation, hämatopoietischer Stamm­zell­trans­plan­tation, HIV-positive Patienten mit ei­ner CD4-Zellzahl < 500Zel­len/mm³, Patienten mit systemischer immunsuppressiver Therapie und Patienten mit malignen hämatologischen Er­krankungen eingeschlossen. Diese Patienten wurden innerhalb von 96 Stunden nach Auftreten der Symptome randomisiert, um sie über eine Dauer von 10 Tagen zu behandeln. Die Dosierungsanweisungen waren: Osel­ta­mi­vir Standarddosis (75 mg oder für Kinder an das Gewicht angepasste Dosis) zweimal täglich (73 erwachsene Patienten, 4 Jugendliche und 4 Kinder) oder doppelte Dosis (150 mg oder für Kinder an das Gewicht angepasste Dosis ) zweimal täglich (78 erwachsene Patienten, 3 Jugendliche und 5 Kinder).

Die mediane Zeit bis zum Abklingen der Symptome war bei Erwachsenen und Jugendlichen zwischen der Grup­pe mit der Standarddosis (103,4 Stunden) [95 % KI 75,4 - 122,7]) und der Grup­pe mit der doppelten Dosis (107,2 Stunden [95 % KI 63,9 – 140,0]) ähnlich. Die Zeit bis zum Abklingen der Symptome war bei Kindern variabel und die Interpretation ist aufgrund der geringen Fallzahl begrenzt. Die Anzahl an erwachsenen Patienten mit sekundären Infektionen war in der Grup­pe mit der Standarddosis und der Grup­pe mit der doppelten Dosis vergleichbar (8,2 vs. 5,1 %). Bei Jugendlichen und Kindern kam es nur bei ei­nem Patienten (ei­nem Jugendlichen), in der Grup­pe mit der Standarddosis, zu ei­ner sekundären Infektion (bakterielle Sinusitis).

Eine Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wurde bei schwer immun­geschädigten Kindern (≤ 12 Jahre, n = 30), die mit der Standarddosis Osel­ta­mi­vir (75 mg oder an das Gewicht angepasst, zweimal täglich) vs. der dreifachen Dosis (225 mg oder an das Gewicht angepasst, zweimal täglich) über eine adaptive Dosierungszeitspanne von 5 bis 20 Tagen, abhängig von der Dauer der Vi­rusausscheidung (mittlere Be­hand­lungs­dauer: 9 Tage), behandelt wurden, durchgeführt. Aus der Grup­pe mit der Standarddosis berichtete kein Patient und aus der Grup­pe mit der dreifachen Dosis berichteten 2 Patienten sekundäre bakterielle Infektionen (Bronchitis und Sinusitis).

Prophylaxe der In­flu­enza
Die Wirk­samkeit von Osel­ta­mi­vir zur Prophylaxe der na­tür­lich auftretenden In­flu­enzaerkrankung wurde in ei­ner Postexpositions-Prophylaxe-Studie in Haushalten und zwei sai­so­na­len Prophylaxe-Studien gezeigt. Der primäre Wirk­samkeitsparameter für alle diese Studien war die Inzidenz laborbestätigter In­flu­enza. Die Virulenz von In­flu­enzaepidemien ist nicht vorhersagbar und variiert innerhalb ei­ner Region und von Saison zu Saison, deshalb variiert auch die erforderliche Patientenzahl, die pro­phy­laktisch behandelt werden muss, um einen Fall von In­flu­enza zu verhindern („number needed to treat“ [NNT]).

Postexpositions-Prophylaxe: In ei­ner Studie wurde Osel­ta­mi­vir 75 mg einmal täglich an Personen (davon 12,6 % ge­gen In­flu­enza geimpft), die in Kontakt mit ei­nem In­flu­enzafall (Indexfall) standen, beginnend innerhalb von 2 Tagen nach Auftreten der Symptome beim Indexfall und über einen Zeitraum von 7 Tagen an­ge­wendet. Die In­flu­enzadiagnose konnte bei 163 von 377 Erstfällen bestätigt werden. Osel­ta­mi­vir senkte signifikant die Inzidenz der klinischen In­flu­enzaerkrankung bei den Kontaktpersonen der bestätigten In­flu­enzaindexfälle von 24/200 (12 %) in der Placebo-Grup­pe auf 2/205 (1 %) in der Osel­ta­mi­vir-Grup­pe (92 % Reduktion [95 % KI 6 - 16; p ≤ 0,0001]). Die „number needed to treat“ (NNT) bei Kontaktpersonen echter In­flu­enzafälle betrug 10 (95 % KI 9 - 12) und 16 (95 % KI 15 - 19) innerhalb der gesamten Population (ITT), unabhängig vom Infektionsstatus des Indexfalles.

Die Wirk­samkeit von Osel­ta­mi­vir bei der Verhinderung der na­tür­lich auftretenden In­flu­enzaerkrankung wurde in ei­ner Postexpositions-Prophylaxe-Studie in Haushalten gezeigt, die Erwachsene, Jugendliche und Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren sowohl als Indexfälle als auch als familiäre Kontaktpersonen einschloss. Der primäre Wirk­samkeitsparameter in dieser Studie war die Inzidenz laborbestätigter klinischer In­flu­enza in den Haushalten. Die Osel­ta­mi­vir-Prophylaxe dauerte 10 Tage. In der Gesamtpopulation zeigte sich eine Reduktion der Inzidenz von laborbestätigter klinischer In­flu­enza in den Haushalten von 20 % (27/136) in der Grup­pe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7 % (10/135) in der Grup­pe, die eine Prophylaxe erhielt (62,7 % Reduktion [95 % KI 26,0 – 81,2; p = 0,0042]). In Haushalten mit In­flu­enza-infizierten Indexfällen re­du­zierte sich die Inzidenz der In­flu­enza von 26 % (23/89) in der Grup­pe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 11 % (9/84) in der Grup­pe, die eine Prophylaxe erhielt (58,5 % Reduktion [95 % KI 15,6 – 79,6; p = 0,0114]).
Gemäß ei­ner Subgruppenanalyse bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren war die Inzidenz laborbestätigter klinischer In­flu­enza bei Kindern signifikant re­du­ziert, und zwar von 19 % (21/111) in der Grup­pe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7 % (7/104) in der Grup­pe, die eine Prophylaxe erhielt (64,4 % Reduktion [95 % KI 15,8 – 85,0; p = 0,0188]). Bei Kindern, die bei Baseline noch keine Vi­ren ausschieden, war die Inzidenz laborbestätigter klinischer In­flu­enza von 21 % (15/70) in der Grup­pe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 4 % (2/47) in der Grup­pe, die eine Prophylaxe erhielt, re­du­ziert (80,1 % Reduktion [95 % KI 22,0 – 94,9; p = 0,0206]). Die NNT für die to­tale pä­di­atrische Bevölkerung lag bei 9 (95 % KI 7 ‑ 24) und 8 (95 % KI 6, Obergrenze nicht bestimmbar) in der Gesamtpopulation (ITT), bzw. bei den pä­di­atrischen Kontakten infizierter Indexfälle (ITTII).

Postexpositions-Prophylaxe der In­flu­enza bei Säuglingen im Alter von unter ei­nem Jahr während ei­ner Pandemie:
Prophylaxe während ei­ner In­flu­enza-Pandemie wurde bei Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monaten nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Siehe Abschnitt 5.2 für Angaben zur Expositionssimulation.

Prophylaxe während ei­ner In­flu­enzaepidemie in der Bevölkerung: In ei­ner gepoolten Analyse von zwei wei­te­ren Studien, welche mit ungeimpften, ansonsten gesunden Erwachsenen durchgeführt wurden, re­du­zierte Osel­ta­mi­vir 75 mg einmal täglich, an­ge­wendet während 6 Wochen, signifikant die Inzidenz klinischer In­flu­enzaerkrankung von 25/519 (4,8 %) in der Placebo-Grup­pe auf 6/520 (1,2 %) in der Osel­ta­mi­vir-Grup­pe (76 % Reduktion [95 % KI 1,6 – 5,7; p = 0,0006]) während ei­nes In­flu­enzaausbruchs in der Bevölkerung. Die NNT in dieser Studie betrug 28 (95 % KI 24 – 50).
In ei­ner Studie mit älteren Bewohnern von Pflegeheimen, von denen 80 % in der betreffenden Saison geimpft worden waren, senkte Osel­ta­mi­vir 75 mg einmal täglich während 6 Wochen an­ge­wendet signifikant die Inzidenz der klinischen In­flu­enza-Er­krankung von 12/272 (4,4 %) in der Placebo-Grup­pe auf 1/276 (0,4 %) in der Osel­ta­mi­vir-Grup­pe (92 % Reduktion [95 % KI 1,5 – 6,6; p = 0,0015]). Die NNT in dieser Studie betrug 25 (95 % KI 23 – 62).

Prophylaxe der In­flu­enza bei immun­geschwächten Patienten: Es wurde eine dop­pel­blinde, placebo-kontrollierte, ran­do­mi­sier­te Studie zur sai­so­na­len Prophylaxe der In­flu­enza mit 475 immun­geschwächten Patienten (388 Patienten nach so­lider Or­gan­trans­plan­tation [195 Placebo; 193 Osel­ta­mi­vir], 87 Patienten nach hämatopoietischer Stamm­zell­trans­plan­tation [43 Placebo; 44 Osel­ta­mi­vir], keine Patienten mit anderen Ursachen für eine Immunsuppression), unter ihnen auch 18 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren, durchgeführt. Primärer Endpunkt dieser Studie war das Auftreten laborbestätigter klinischer In­flu­enza, ermit­telt auf der Ba­sis ei­ner Vi­ruskultur und/oder ei­nes vierfachen Anstiegs der HAI-Antikörper. Die Inzidenz laborbestätigter klinischer In­flu­enza lag in der Placebo-Grup­pe bei 2,9 % (7/238) und in der Osel­ta­mi­vir-Grup­pe bei 2,1 % (5/237) (95 % KI ‑2,3 % – 4,1 %; p = 0,772).

Spezielle Studien zur Beurteilung der Verringerung des Risikos von Kom­plikationen wurden nicht durchgeführt.

Osel­ta­mi­vir-Resistenz
Klinische Studien: Das Risiko ei­nes Auftretens von In­flu­enzaviren mit re­du­zierter Emp­find­lichkeit oder vollständiger Resistenz ge­genüber Osel­ta­mi­vir wurde in von Roche durchgeführten klinischen Studien untersucht. Bei Kindern wurde die Entwicklung Osel­ta­mi­vir-resistenter Vi­ren während der Be­handlung häufiger be­ob­ach­tet als bei Erwachsenen, die Rate reichte von weni­ger als 1 % bei Erwachsenen bis zu 18 % bei Säuglingen unter 1 Jahr. Kinder, bei denen Osel­ta­mi­vir-resistente Vi­ren nachgewiesen wurden, schieden diese im Vergleich zu Patienten mit empfindlichen Vi­ren für einen verlängerten Zeitraum aus. Jedoch wurde durch eine therapiebedingte Osel­ta­mi­vir-Resistenz das Ansprechen auf die Be­handlung nicht beeinträchtigt und auch die In­flu­enzasymptome hielten nicht länger an.

Insgesamt wurde bei immun­geschwächten, erwachsenen und jugendlichen Patienten, die über eine Dauer von 10 Tagen mit der Standarddosis oder der doppelten Dosis Osel­ta­mi­vir behandelt wurden, eine hö­he­re Rate an Osel­ta­mi­vir-Resistenzen be­ob­ach­tet [14,5 % (10/69) in der Grup­pe mit der Standarddosis und 2,7 % (2/74) in der Grup­pe mit der doppelten Dosis], verglichen mit Daten aus Studien von mit Osel­ta­mi­vir behandelten, ansonsten gesunden erwachsenen und jugendlichen Patienten. Die Mehrzahl der erwachsenen Patienten, deren Vi­ren eine Resistenz entwickelten, waren Transplantatempfänger (8/10 Patienten in der Grup­pe mit der Standarddosis und 2/2 Patienten in der Grup­pe mit der doppelten Dosis). Die meisten Patienten mit Osel­ta­mi­vir-resistenten Vi­ren waren mit In­flu­enza A infiziert und hatten eine verlängerte Vi­rusausscheidung.

Bei immun­geschwächten Kindern (≤ 12 Jahre), die in beiden Studien mit Tamiflu behandelt und auf eine Resistenz untersucht wurden, betrug die Inzidenz der Osel­ta­mi­vir-Resistenz 20,7 % (6/29). Von diesen sechs immun­geschwächten Kindern, die eine sich unter der Therapie entwickelnde Osel­ta­mi­vir-Resistenz aufwiesen, erhielten 3 Patienten die Standarddosis und 3 Patienten eine hö­he­re Dosis (doppelt oder dreifach). Die Mehrzahl hatte eine aku­te lymphoide Leukämie und die Patienten waren ≤ 5 Jahre.

Inzidenz der Osel­ta­mi­vir-Resistenz in klinischen Studien

*Eine vollständige Genotypisierung wurde nicht in allen Studien durchgeführt.

In­flu­enza-Prophylaxe
In den bis heute durchgeführten klinischen Studien, zur Postexpositions-Prophylaxe (7 Tage), zur Postexpositions-Prophylaxe innerhalb ei­nes Haushalts (10 Tage) und zur sai­so­na­len Prophylaxe der In­flu­enza (42 Tage) bei immunkompetenten Patienten, gab es keine Anzeichen für das Auftreten ei­ner Arzneimit­telresistenz in Verbindung mit der Anwendung von Tamiflu. Bei immun­geschwächten Patienten wurden während ei­ner 12-wöchigen Prophylaxestudie keine Resistenzen be­ob­ach­tet.

Klinische Daten und Daten aus Spontanberichten: Natürliche Mutationen, die mit re­du­zierter Emp­find­lichkeit ge­genüber Osel­ta­mi­vir in vitro verbunden waren, wurden bei In­flu­enza-A- und -B-Vi­ren entdeckt, die von Patienten, die nicht mit Osel­ta­mi­vir behandelt wurden, isoliert wurden. Resistente Stämme, die sich während ei­ner Be­handlung mit Osel­ta­mi­vir entwickelten, wurden sowohl von immunkompetenten als auch von immun­geschwächten Patienten isoliert. Immun­geschwächte Patienten und junge Kinder haben ein hö­he­res Risiko, während der Be­handlung eine Osel­ta­mi­vir-Resistenz zu entwickeln.

Es hat sich gezeigt, dass Osel­ta­mi­vir-resistente Vi­ren, die von mit Osel­ta­mi­vir behandelten Patienten und aus Osel­ta­mi­vir-resistenten Laborstämmen von In­flu­enzaviren isoliert wurden, Mutationen in den N1- und N2-Neuraminidasen aufwiesen. Resistenzmutationen neigen dazu, spezifisch für einen bestimmten Vi­russubtyp zu sein. Seit dem Jahr 2007 wurde die na­tür­lich vorkommende, mit ei­ner H275Y-Mutation verbundene Resistenz der sai­so­na­len H1N1-Stämme sporadisch nachgewiesen. Die Emp­find­lichkeit ge­genüber Osel­ta­mi­vir und die Prävalenz der­ar­ti­ger Vi­ren scheinen saisonal und geografisch zu variieren. Im Jahr 2008 wurde H275Y bei > 99 % der zirkulierenden H1N1-In­flu­enzaisolate in Europa gefunden. Die H1N1-In­flu­enza im Jahr 2009 („Schweinegrippe“) war fast immer empfindlich ge­genüber Osel­ta­mi­vir, mit nur sporadischen Berichten über Resistenz sowohl in Zusammenhang mit ei­ner therapeutischen als auch in Zusammenhang mit ei­ner pro­phy­laktischen Anwendung.

Allgemeine Informationen

Resorption
Nach oraler Einnahme von Osel­ta­mi­vir­phos­phat (Prodrug) wird Osel­ta­mi­vir rasch im Magen-Darm-Trakt resorbiert und überwiegend durch hepatische Es­te­ra­sen nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten (Osel­ta­mi­vircarboxylat) umgewandelt. Min­des­tens 75 % ei­ner oralen Dosis gelangen als aktiver Metabolit in die systemische Zirkulation. Im Verhältnis zum aktiven Metaboliten beträgt die systemische Verfügbarkeit des Prodrug weni­ger als 5 %. Die Plasmakon­zentrationen von Prodrug und aktivem Metaboliten sind proportional zur Dosis und werden durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von Osel­ta­mi­vircarboxylat beträgt beim Men­schen im Steady State ca. 23 l. Dieses Volumen ent­spricht der extrazel­lu­lä­ren Körperflüssigkeit. Da die Neuraminidaseaktivität extrazellulär ist, verteilt sich Osel­ta­mi­vircarboxylat an alle Orte der Vi­rusausbreitung.

Die Bindung des Osel­ta­mi­vircarboxylats an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne ist vernachlässigbar (ca. 3 %).

Biotransformation
Osel­ta­mi­vir wird durch überwiegend in der Le­ber vorkommende Es­te­ra­sen nahezu vollständig in Osel­ta­mi­vircarboxylat umgewandelt. In-vitro-Studien zeigten, dass weder Osel­ta­mi­vir noch der aktive Metabolit Substrate oder In­hi­bi­toren für die vorherrschenden Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems sind. Phase-2-Konjugate von beiden Sub­stan­zen wurden in vivo nicht identifiziert.

Elimination
Das resorbierte Osel­ta­mi­vir wird primär (> 90 %) durch Umwandlung zu Osel­ta­mi­vircarboxylat eliminiert. Dieses wird nicht weiter verstoffwechselt und wird durch den Urin ausgeschieden. Die Spitzenkon­zentrationen von Osel­ta­mi­vircarboxylat im Plasma nehmen mit ei­ner Halbwertszeit von 6 bis 10 Stunden bei den meisten Probanden ab. Der aktive Metabolit wird vollständig durch renale Exkretion eliminiert. Die renale Clearance (18,8 l/h) liegt über der glomerulären Filtrationsrate (7,5 l/h), was anzeigt, dass die tubuläre Se­kre­tion zusätzlich zur glomerulären Filtration stattfindet. Weni­ger als 20 % ei­ner radioaktiv markierten oralen Dosis werden durch die Fäzes ausgeschieden.

Andere besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Säuglinge im Alter von unter 1 Jahr: Die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Sicherheit von Tamiflu wurden in zwei un­kon­trol­lier­ten offenen Studien mit In­flu­enza-infizierten Kindern im Alter von unter ei­nem Jahr (n = 135) untersucht. Die Rate der Clearance des aktiven Metaboliten, nach Körpergewicht korrigiert, nimmt bei ei­nem Alter von unter ei­nem Jahr ab. Die systemische Verfügbarkeit des Metaboliten zeigte ebenso bei den jüngsten Säuglingen größere Variabilität. Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Exposition nach ei­ner 3-mg/kg-Dosis bei Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monaten zu Plasmakon­zentrationen des Prodrug und des aktiven Metaboliten führt, von denen eine klinische Wirk­samkeit erwartet wird und deren Sicherheitsprofil vergleichbar ist mit dem bei älteren Kindern und Erwachsenen bei Gabe der zugelassenen Dosis (siehe Abschnitte 4.1 und 4.2). Die berichteten unerwünschten Er­eignisse stimmten mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei älteren Kindern überein.

Es liegen keine Daten für die Postexpositions-Prophylaxe der In­flu­enza bei Säuglingen im Alter von unter 1 Jahr vor. Prophylaxe während ei­ner In­flu­enzaepidemie in der Bevölkerung wurde bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren nicht untersucht.

Postexpositions-Prophylaxe der In­flu­enza bei Säuglingen im Alter von unter ei­nem Jahr während ei­ner Pandemie:
Die Simulation ei­ner Dosierung von 3 mg/kg einmal täglich bei Säuglingen unter 1 Jahr zeigt eine Exposition im glei­chen Bereich oder höher wie eine Dosierung von 75 mg einmal täglich bei Erwachsenen. Die Exposition ist dabei nicht höher als bei der Dosierung zur Therapie von Säuglingen unter 1 Jahr (3 mg/kg zweimal täglich) und es wird erwartet, dass das Sicherheitsprofil vergleichbar ist (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden keine klinischen Studien zur Prophylaxe bei Säuglingen unter 1 Jahr durchgeführt.

Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Jahr oder älter: Die Pharmakokinetik von Osel­ta­mi­vir ist in Pharmakokinetik-Studien mit Einmalgabe bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 16 Jahren untersucht worden. Die Pharmakokinetik nach Mehrfachgabe wurde in ei­ner kleinen Grup­pe von Kindern in ei­ner klinischen Studie zur Wirk­samkeit untersucht. Jüngere Kinder schieden sowohl das Prodrug als auch den aktiven Metaboliten schneller aus als Erwachsene, was zu ei­ner nied­ri­geren systemischen Verfügbarkeit ei­ner gegebenen mg/kg-Dosis führt. Dosen von 2 mg/kg führen zu ei­ner systemischen Verfügbarkeit von Osel­ta­mi­vircarboxylat, die der von Erwachsenen nach Anwendung ei­ner einzelnen Dosis von 75 mg (ca. 1 mg/kg) vergleichbar ist. Die Pharmakokinetik von Osel­ta­mi­vir bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 Jahren oder älter ist vergleichbar der Erwachsener.

Ältere Patienten
Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten im Steady State war bei älteren Patienten (im Alter von 65 bis 78 Jahren) um 25 % bis 35 % höher als bei Erwachsenen unter 65 Jahren, die vergleichbare Dosen von Osel­ta­mi­vir erhalten hatten. Die bei den älteren Patienten be­ob­ach­tete Halbwertszeit war vergleichbar mit jener bei jungen Erwachsenen. Basierend auf systemischer Exposition und Verträglichkeit sind Dosis­an­pas­sun­gen bei älteren Patienten nicht erforderlich, außer es liegen Hinweise auf eine mit­tel­schwe­re oder schwere Niereninsuffizienz vor (Krea­tinin-Clearance unter 60 ml/min) (siehe Abschnitt 4.2).

Niereninsuffizienz
Die Anwendung von zweimal täglich 100 mg Osel­ta­mi­vir­phos­phat über 5 Tage bei Patienten mit ver­schie­de­nen Schweregraden ei­ner Niereninsuffizienz ergab, dass die systemische Verfügbarkeit von Osel­ta­mi­vircarboxylat umgekehrt proportional zur sich verschlechternden Nierenfunktion ist. Zur Dosierung siehe Abschnitt 4.2.

Le­berinsuffizienz
In-vitro-Studien lassen den Schluss zu, dass weder ein signifikanter Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Osel­ta­mi­vir noch eine signifikante Abnahme der systemischen Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten bei Patienten mit Le­berinsuffizienz zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangere Frauen
Eine gepoolte populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Tamiflu Dosierungsschema, wie in Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung beschrieben, zu ei­ner geringeren Exposition (im Durchschnitt 30 % über alle Trimenons) des aktiven Metaboliten bei schwangeren Frauen im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen führt. Die erwartete geringere Exposition bleibt jedoch oberhalb der Hemmkon­zentration (IC95-Werte) und in ei­nem therapeutischen Bereich für eine Reihe von In­flu­enza-Vi­russtämmen. Darüber hinaus gibt es Hinweise aus Beobachtungsstudien, die in der aktuellen Dosierung bei diesen Patienten einen Nutzen zeigen. Daher wird bei schwangeren Frauen für die Be­handlung oder Prophylaxe der In­flu­enza keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit).

Immun­geschwächte Patienten
Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass die Be­handlung von erwachsenen und pä­di­atrischen (< 18 Jahre), immun­geschwächten Patienten mit Osel­ta­mi­vir (wie in Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung beschrieben), im Vergleich zu nicht immun­geschwächten Patienten, mit vergleichbarer Krea­tinin-Clearance, zu ei­ner erhöhten vorhergesagten Exposition des aktiven Metaboliten führt (von ca. 5 % bis zu 50 %). Aufgrund der hohen Sicherheitsmarge des aktiven Metaboliten, sind bei den Patienten jedoch keine Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund ihres Immunschwächestatus erforderlich. Jedoch sollten die Dosen für immun­geschwächte Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, wie in Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung beschrieben, angepasst werden.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen aus zwei Studien mit immun­geschwächten Patienten zeigen, dass es keinen bedeutenden Zusatznutzen bei Expositionen gab, die über den Expositionen lagen, die nach der Anwendung der Standarddosis erreicht wurden.

Präklinische Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Anwendung und Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf ein spezifisches Gesundheitsrisiko beim Men­schen. Ergebnisse der kon­ven­tio­nel­len Karzinogenitätsstudien an Nagern zeigten einen Trend zu ei­ner dosis­ab­hängigen Erhöhung eini­ger Tumorarten, welche typisch für die verwendeten Nagerarten sind. Betrachtet man dabei den Expositionsspielraum im Vergleich zur erwarteten Exposition beim Men­schen, ändern diese Ergebnisse das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Tamiflu in den zugelassenen therapeutischen Indikationen nicht.

Teratogenitätsstudien wurden an Ratten und Ka­nin­chen mit Dosen von bis zu 1.500 mg/kg/Tag bzw. 500 mg/kg/Tag durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die fe­tale Entwicklung festgestellt. Eine Fertilitätsstudie an Ratten mit Dosen bis zu 1.500 mg/kg/Tag zeigte keine Nebenwirkungen bei Tieren beiderlei Geschlechts. In prä- und postnatalen Studien an Ratten wurde bei 1.500 mg/kg/Tag ein verlängerter Geburtsvor­gang festgestellt: Der Sicherheitsabstand zwischen der Exposition beim Men­schen und der höchsten Dosis ohne nachteilige Effekte (500 mg/kg/Tag) bei Ratten beträgt das 480-Fache für Osel­ta­mi­vir bzw. das 44-Fache für den aktiven Metaboliten. Die fe­tale Exposition bei Ratten und Ka­nin­chen lag ungefähr bei 15 % bis 20 % von jener der Muttertiere.

Von lak­tie­ren­den Ratten werden Osel­ta­mi­vir und der aktive Metabolit in der Milch ausgeschieden. Die begrenzten Daten deuten darauf hin, dass Osel­ta­mi­vir und sein aktiver Metabolit in die Muttermilch übergehen. Eine Extrapolation der Tierdaten ergibt geschätzte Men­gen von 0,01 mg/Tag bzw. 0,3 mg/Tag der beiden Sub­stan­zen.

Bei Meerschweinchen wurde für Osel­ta­mi­vir in ei­nem „Maximierungstest“ ein hautsensibilisierendes Potenzial festgestellt. Ungefähr 50 % der Tiere, die mit dem reinen Wirkstoff behandelt wurden, zeigten nach ei­ner Provokation Ery­theme. Eine reversible Irritation wurde am Ka­nin­chenauge gefunden.

Während sehr hohe orale Einzeldosen von Osel­ta­mi­vir­phos­phatsalz bis zu den höchsten geprüften Dosierungen (1.310 mg/kg) keine Nebenwirkungen auf erwachsene Ratten hatten, führten derartige Dosen bei juvenilen, 7 Tage alten Jungratten zu Toxizität, einschließlich Todesfällen. Diese Wirkungen wurden bei Dosierungen von 657 mg/kg und höher be­ob­ach­tet. Bei 500 mg/kg wurden, auch bei ei­ner Langzeitbehandlung (mit 500 mg/kg/Tag vom 7. Bis 21. Tag post partum), keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

Sor­bi­tol (E 420)
Na­tri­um­di­hy­dro­gen­ci­trat (E 331[a])
Xan­than­gum­mi (E 415)
Na­tri­um­ben­zo­at (E 211)
Sac­cha­rin-Na­tri­um (E 954)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Tutti-Frut­ti-Aro­ma (enthält Mal­to­dex­trine [Mais], Pro­py­len­gly­col, Arabisches Gum­mi [E 414] und na­tur­iden­ti­sche Aro­ma­stof­fe [haupt­säch­lich be­ste­hend aus Ba­na­nen-, Ana­nas- und Pfir­sich-Aro­ma]).

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nach der Zu­be­reitung für 10 Tage nicht über 25 °C lagern.

Nicht über 30 °C lagern.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

100-ml-Braunglasflasche (mit kindersicherem Polypropylendrehverschluss, äußerer Teil: Poly­ethy­len; innerer Teil: Polypropylen; Dichtung: Poly­ethy­len) mit 13 g Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen, einen Plastikadapter (Poly­ethy­len niederer Dich­te), eine orale 3-ml-Dosierungshilfe (0,1-ml-Markierung) und eine orale 10-ml-Dosierungshilfe (0,5-ml-Markierung) aus Plastik (Spritzenzylinder und Kolben: Polypropylen; silikonhaltiger Dichtungsring) und einen Plastikmessbecher (Polypropylen).

Packungsgröße mit 1 Flasche.

Es wird empfohlen, die Zu­be­reitung von Tamiflu Suspension zum Einnehmen vom Apotheker vor der Abgabe an den Patienten durchführen zu lassen.

Rekonstitution mit 55 ml Was­ser ergibt ein entnehmbares Volumen der Suspension zum Einnehmen, welches die Herstellung von insgesamt 10 Dosen von 30 mg Osel­ta­mi­vir erlaubt.

Zu­be­reitung der Suspension zum Einnehmen

1. Verschlossene Flasche mehrmals vorsichtig klopfen, um das Pul­ver aufzulockern.

2. 55 ml Was­ser mit dem Messbecher bis zur markierten Höhe abmessen (ein Messbecher ist in der Packung enthalten).

3. Die gesamten 55 ml Was­ser in die Flasche füllen, Flasche wieder verschließen und geschlossene Flasche 15 Sekunden lang sorgfältig schüt­teln.

4. Verschlusskappe entfernen und den Adapter in den Flaschenhals einsetzen.

5. Flasche mit der Verschlusskappe fest verschließen (über dem Flaschenadapter). Dadurch wird der richtige Sitz des Flaschenadapters in der Flasche gewährleistet.

Tamiflu Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension ergibt nach Zu­be­reitung eine opake, wei­ße bis hellgelbe Suspension.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.