Dexamethason acis^® Injektionslösung

Systemische Anwendung (Dexa­me­tha­son acis 40 mg In­jektionslösung):

• Hirnödem, ausgelöst durch Hirntumor

• Polytrau­matischer Schock/Prophylaxe d. posttrau­matischen Schocklunge

• Anaphylaktischer Schock (nach primärer Epi­ne­phrin-In­jektion)

Systemische Anwendung (Dexa­me­tha­son acis 4/8 mg In­jektionslösung):

• Hirnödem, ausgelöst durch Hirntumor, neurochirurgische Eingriffe, Hirnabszess, bakterielle Meningitis

• Polytrau­matischer Schock/Prophylaxe der posttrau­matischen Schocklunge

• Schwerer aku­ter Asthmaanfall

• Paren­te­ra­le Anfangsbehandlung ausgedehnter aku­ter schwerer Hautkrankheiten, wie Ery­thro­der­mie, Pemphigus vul­ga­ris, aku­te Ek­zeme

• Paren­te­ra­le Anfangsbehandlung von Autoimmunerkrankungen, wie systemischer Lupus erythematodes (insbesondere viszerale Formen)

• Aktive rheumatoide Ar­thri­tis mit schwerer progredienter Verlaufsform, z. B. schnell destruierend verlaufende Formen und/oder mit extraartikulären Manifestationen

• Schwere Infektionskrankheiten mit toxischen Zuständen (z. B. Tu­berkulose, Ty­phus, Brucellose) nur bei gleichzeitiger antiinfektiöser Therapie

• Palliativtherapie maligner Tumoren

• Prophylaxe und Therapie von postoperativem oder Zytos­tatika-induziertem Erbrechen im Rahmen antiemetischer Schemata

Dexa­me­tha­son acis 4/8/40 mg In­jektionslösung wird an­ge­wendet zur Be­handlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von mindestens 12 Jahren und mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg), die eine zusätzliche Sauer­stoffzufuhr erfordert.
Lokale Anwendung (Dexa­me­tha­son acis 4/8 mg In­jektionslösung):

• Intraartikuläre In­jektionen: Persistierende Entzündung in ei­nem oder wenigen Gelenken nach Allgemeinbehandlung von chronisch-entzündlichen Gelenkerkrankungen, ak­ti­vierter Arthrose, aku­ten Formen der Periarthropathia humeroscapularis

• In­fil­tra­tionstherapie (strenge Indikationsstellung): nicht-bakterielle Tendovaginitis und Bursitis, Periarthropathien, Insertionstendopathien

• Ophthalmologie (nur 4 mg In­jektionslösung): Subkonjunktivale Anwendung bei nicht-infektiöser Keratokonjunktivitis, Skleritis (mit Ausnahme der ne­kro­ti­sie­ren­den Skleritis), Uveitis anterior und intermedia

Dosierung
Die Höhe der Dosierung ist abhängig von der Art und Schwere der Er­krankung und vom individuellen Ansprechen des Patienten auf die Therapie. Im Allgemeinen werden relativ hohe Initialdosen an­ge­wendet, die bei aku­ten schweren Verlaufsformen deutlich höher sein müssen als bei chronischen Er­krankungen.
Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:
Systemische Anwendung

• Hirnödem: Dosis in Abhängigkeit von Ursache und Schweregrad initial 8-10 mg (bis 80 mg) i.v., anschließend 16-24 mg (bis 48 mg)/Tag verteilt auf 3-4 (6) Einzeldosen i.v. über 4-8 Tage. Eine längerfristige, nied­ri­ger dosierte Gabe von Dexa­me­tha­son kann während der Bestrahlung sowie bei der konservativen Therapie inoperabler Hirntumoren erforderlich sein.

• Hirnödem infolge bakterieller Meningitis: 0,15 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden über 4 Tage, Kinder 0,4 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden über 2 Tage; beginnend vor der ersten Antibiotikagabe.

• Posttrau­matischer Schock/Prophylaxe der posttrau­matischen Schocklunge: Initial 40-100 mg (Kinder 40 mg) i.v., Wiederholung der Dosis nach 12 Stunden oder 6-stündlich 16-40 mg über 2-3 Tage.

• Anaphylaktischer Schock: Primäre Ephinephrin-In­jektion i.v., danach 40-100 mg (Kinder 40 mg) i.v., bei Bedarf wiederholte In­jektion.

• Schwerer aku­ter Asthmaanfall: Erwachsene: so früh wie möglich 8-20 mg i.v., bei Bedarf wiederholte In­jektionen mit 8 mg alle 4 Stunden; Kinder: 0,15-0,3 mg/kg Körpergewicht i.v. oder oral bzw. 1,2 mg/kg Körpergewicht als Bo­lus initial, dann 0,3 mg/kg alle 4-6 Stunden.
  Ami­no­phyl­lin und Se­kretolytika kön­nen zusätzlich verabreicht werden.

• Akute Hautkrankheiten: Je nach Art und Ausmaß der Er­krankung Tagesdosen von 8-40 mg i.v., in Einzelfällen bis 100 mg. Anschließend orale Weiterbehandlung in absteigender Dosierung.

• Aktive Phasen von rheumatischen Systemerkrankungen: Systemischer Lupus erythematodes 6-16 mg/Tag

• Aktive rheumatoide Ar­thri­tis mit schwerer progredienter Verlaufsform: bei schnell destruierend verlaufenden Formen 12-16 mg/Tag, bei extraartikulären Manifestationen 6-12 mg/Tag.

• Schwere Infektionskrankheiten, toxische Zustände (z.B. Tu­berkulose, Ty­phus; nur neben ent­sprechender antiinfektiöser Therapie) 4-20 mg/Tag i.v., in Einzelfällen (z.B. Ty­phus) initial bis zu 200 mg.

• Palliativtherapie maligner Tumoren: Initial 8-16 mg/Tag, bei länger dauernder Therapie 4-12 mg/Tag.

• Prophylaxe und Therapie von Zytos­tatika-induziertem Erbrechen im Rahmen antiemetischer Schemata: 10-20 mg i.v. oder oral vor Beginn der Chemotherapie, danach erforderlichenfalls 2-3-mal täglich 4-8 mg über 1-3 Tage (mäßig emetogene Chemotherapie) bzw. bis zu 6 Tage (hoch emetogene Chemotherapie).

• Prophylaxe und Therapie von postoperativem Erbrechen: Einzeldosis von 8-20 mg i.v. vor Beginn der Operation, bei Kindern ab 2 Jahren: 0,15-0,5 mg/kg Körpergewicht (max. 16 mg).

• Zur Be­handlung von COVID-19:
  Erwachsene Patienten erhalten einmal täglich 6 mg über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen.
  Pädiatrische Patienten
  Für pä­di­atrische Patienten (Jugendliche ab 12 Jahren und älter) wird eine Dosis von 6 mg einmal täglich für einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen empfohlen.
  Die Dauer der Be­handlung richtet sich nach dem klinischen Ansprechen und den individuellen Bedürfnissen des Patienten.
  Ältere Patienten, Patienten mit Nieren- oder Le­berinsuffizienz
  Dosis­an­pas­sun­gen sind nicht erforderlich.

Lokale Anwendung
Die lokale In­fil­tra­tions- und In­jektionstherapie führt man meist mit 4-8 mg durch, bei der In­jektion in kleine Gelenke und bei der subkonjunktivalen Ap­pli­kation genügen 2 mg Dexa­me­tha­son-21-di­hy­dro­gen­phos­phat.
Art der Anwendung
Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung wird langsam (2-3 Minuten) intravenös injiziert oder infundiert, kann aber, sofern Venenschwierigkeiten be­stehen und die Kreislauffunktion intakt ist, auch intramuskulär verabreicht werden. Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung 4/8 mg kann außerdem infiltrativ, intra­artikulär oder subkonjunktival (nur Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung 4 mg) angewandt werden. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der Indikation.
Bei Hypothyreose oder bei Le­berzirrhose kön­nen vergleichsweise nied­rige Dosierungen aus­reichen bzw. kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
Intraartikuläre In­jektionen sind wie offene Gelenkeingriffe zu betrachten und nur unter streng aseptischen Bedingungen durchzuführen. In der Regel reicht eine einmalige intra­artikuläre In­jektion für eine erfolgreiche Symptomlinderung aus. Wird eine erneute In­jektion als notwendig erachtet, sollte diese frühestens nach 3-4 Wochen erfolgen. Die Anzahl der In­jektionen pro Gelenk ist auf 3-4 zu be­schränken. Insbesondere nach wiederholter In­jektion ist eine ärztliche Kontrolle des Gelenks angezeigt.
In­fil­tra­tion: Dexa­me­tha­son acis 4/8 mg In­jektionslösung wird in den Bereich des stärksten Schmerzes bzw. der Sehnenansätze infiltriert. Vorsicht, keine intratendinöse In­jektion! In­jektionen in kurzen Abständen sollen vermieden werden, strenge aseptische Kautelen sind zu beachten.
Hinweise zur Verwendbarkeit der Lö­sung
Paren­te­ra­le Arzneimit­tel sind vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lö­sungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.
Der Inhalt der Ampulle ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt.
Reste der In­jektionslösung sind zu vernichten.
Angaben zur Kompatibilität mit Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Die intra­artikuläre In­jektion ist kon­tra­in­di­ziert bei

• Infektionen innerhalb oder in unmit­telbarer Nähe des zu behandelnden Gelenks

• bakteriellen Ar­thri­ti­den

• Instabilität des zu behandelnden Gelenks

• Blu­tungs­nei­gung (spontan oder durch Antikoagulantien)

• periartikulärer Kalzifikation

• nicht-vaskularisierter Knochennekrose

• Sehnenruptur

• Charcot-Gelenk

Die In­fil­tra­tion ohne kausale Zusatzbehandlung ist bei Infektionen im Anwendungsbereich kon­tra­in­di­ziert, ebenso die subkonjunktivale Anwendung bei virus-, bakterien- und mykosebedingten Augenerkrankungen sowie Verletzungen und ulzerösen Pro­zes­sen der Hornhaut.

In Einzelfällen wurden bei Anwendung von Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung schwere ana­phy­laktische Reaktionen mit Kreislaufversagen, Herzstillstand, Arrhythmien, Bron­cho­spas­mus und/oder Blutdruckabfall oder -anstieg be­ob­ach­tet.
Bei Patienten, die bereits aus anderen Gründen mit systemischen (oralen) Kor­ti­ko­ste­ro­i­den behandelt werden (z. B. Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung), die aber keinen zusätzlichen Sauer­stoff benötigen, sollten die systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­de nicht abgesetzt werden.
Die Be­handlung mit Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung kann durch die Immunsuppression zu ei­nem erhöhten Risiko für bakterielle, virale, parasitäre, opportunistische sowie Pilz­in­fek­tio­nen führen. Die Symptomatik ei­ner be­ste­henden oder sich entwickelnden Infektion kann ver­schlei­ert und somit die Diagnostik erschwert werden. Latente Infektionen, wie Tu­berkulose oder He­pa­ti­tis B, kön­nen reak­ti­viert werden.
Kommt es während der Be­handlung mit Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung zu besonderen körperlichen Stress-Situationen (Unfall, Operation, Geburt u. a.), kann eine vorübergehende Dosis­er­höhung erforderlich werden.
Eine Therapie mit Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung sollte nur unter strengster Indikationsstellung und ggf. zusätzlicher gezielter antiinfektiöser Therapie durchgeführt werden bei folgenden Er­krankungen:

• aku­te Vi­rus­in­fek­tio­nen (He­pa­ti­tis B, Herpes zoster, Herpes sim­plex, Varizellen, Keratitis herpetica)

• HBsAg-positive chronisch-aktive He­pa­ti­tis

• ca. 8 Wochen vor bis 2 Wochen nach Schutzimpfungen mit Le­bend­impf­stof­fen

• systemische Mykosen und Parasitosen (z. B. Nematoden)

• bei Patienten mit Verdacht auf oder bestätigter Strongyloidiasis (Zwergfadenwurminfektion) kön­nen Glucocorticoide zur Aktivierung und Massenver­mehrung der Parasiten führen

• Po­lio­mye­li­tis

• Lymphadenitis nach BCG-Impfung

• aku­te und chronische bakterielle Infektionen

• bei Tu­berkulose in der Anamnese Anwendung nur unter Tu­berkulostatika-Schutz

Zusätzlich sollte eine Therapie mit Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung nur unter strenger Indikationsstellung und ggf. zusätzlicher spezifischer Therapie durchgeführt werden bei:

• Magen-Darm-Ulzera

• Osteoporose

• schwerer Herzinsuffizienz

• schwer einstellbarer Hypertonie

• schwer einstellbarem Diabetes mellitus

• psy­chia­tri­schen Er­krankungen (auch anamnestisch), einschließlich Suizidalität: neurologische oder psy­chi­atrische Überwachung wird empfohlen.

• Eng- und Weit­win­kel­glau­kom: ophthalmologische Überwachung und be­glei­ten­de Therapie wird empfohlen.

• Horn­haut­ul­ze­rationen und Hornhautverletzungen: ophthalmologische Überwachung und be­glei­ten­de Therapie wird empfohlen.

Wegen der Gefahr ei­ner Darmperforation darf Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung nur bei zwin­gender Indikation und unter ent­sprechender Überwachung an­ge­wendet werden bei:

• schwerer Colitis ulcerosa mit drohender Perforation, möglicherweise auch ohne peritoneale Reizung

• Divertikulitis

• Enteroanastomosen (unmit­telbar postoperativ)

Die Zeichen ei­ner peritonealen Reizung nach gas­tro­in­tes­ti­naler Perforation kön­nen bei Patienten, die hohe Dosen von Glucocorticoiden erhalten, fehlen.
Während der Anwendung von Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung ist bei Diabetikern ein eventuell erhöhter Bedarf an In­su­lin oder oralen Antidiabetika zu berücksichtigen.
Während der Be­handlung mit Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung ist, insbesondere bei Anwendung hoher Dosen und bei Patienten mit schwer einstellbarer Hypertonie, eine regelmäßige Blutdruckkontrolle erforderlich.
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sind sorgfältig zu überwachen, da die Gefahr ei­ner Verschlechterung be­steht.
Unter hohen Dexa­me­tha­sondosen kann eine Bradykardie auftreten.
Schwere ana­phy­laktische Reaktionen kön­nen auftreten.
Das Risiko von Sehnenbeschwerden, Tendinitis und von Sehnenrupturen ist erhöht, wenn Fluorochinolone und Glucocorticoide zusammen verabreicht werden.
Eine gleichzeitig be­ste­hende Myastenia gravis kann sich anfangs unter der Be­handlung mit Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung verschlechtern.
Impfungen mit Tot­impf­stoffen sind grundsätzlich möglich. Es ist jedoch zu beachten, dass die Immunreaktion und damit der Impferfolg bei hö­he­ren Dosierungen der Corticoide beeinträchtigt werden kann.
Bei hohen Dosen ist auf eine aus­reichende Ka­li­umzufuhr und auf Na­tri­umrestriktion zu achten und der Serum-Ka­li­um-Spiegel zu überwachen.
Abruptes Absetzen ei­ner mehr als ca. 10 Tage durchgeführten Me­di­kation kann zu Exazerbation bzw. Re­zi­div der Grund­erkrankung sowie zum Auftreten ei­ner aku­ten NNR-Insuffizienz/ei­nem Cortison-Entzugssyndrom führen; deshalb ist bei vorgesehenem Absetzen die Dosis langsam zu reduzieren.
Spezielle Vi­ruserkrankungen (Windpocken, Ma­sern) kön­nen bei Patienten, die mit Glucocorticoiden behandelt werden, besonders schwer verlaufen. Insbesondere gefährdet sind abwehrgeschwächte (immunsupprimierte) Patienten ohne bisherige Windpocken- oder Ma­serninfektion. Wenn diese Patienten während ei­ner Be­handlung mit Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung Kontakt zu masern- oder windpockenerkrankten Personen haben, sollte ggf. eine vorbeugende Be­handlung eingeleitet werden.
Bei intravenöser Anwendung sollte die In­jektion langsam (über 2-3 Minuten) erfolgen, da bei zu rascher Gabe kurzfristige, bis zu 3 Minuten anhaltende, an sich harmlose Nebenerscheinungen in Form von unangenehmem Kribbeln oder Par­äs­the­sien auftreten kön­nen.
Bei Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung handelt es sich um ein Arzneimit­tel zur kurzfristigen Anwendung. Bei nicht bestimmungsgemäßer Anwendung über einen längeren Zeitraum sind wei­te­re Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu beachten, wie sie für Glucocorticoid-haltige Arzneimit­tel zur Langzeitanwendung beschrieben sind.
Bei lokaler Anwendung müssen mögliche systemische Neben- und Wechselwirkungen beachtet werden.
Die intra­artikuläre Gabe von Glucocorticoiden erhöht die Gefahr von Gelenkinfektionen. Längerfristige und wiederholte Anwendung von Glucocorticoiden in gewichttragenden Gelenken kann zu ei­ner Verschlimmerung der verschleißbedingten Ver­än­de­run­gen im Gelenk führen. Ursache dafür ist möglicherweise eine Überbeanspruchung des betroffenen Gelenks nach Rückgang der Schmerzen oder anderer Symptome.
Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten mit malignen hämatologischen Er­krankungen nach der Anwendung von Dexa­me­tha­son allein oder in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Mitteln das Tumorlyse-Syn­drom (TLS) be­ob­ach­tet. Patienten mit hohem TLS-Risiko, wie et­wa Patienten mit ei­ner hohen Proliferationsrate, hoher Tumorlast und hoher Emp­find­lichkeit ge­genüber Zytos­tatika, sollten engmaschig überwacht und mit ent­sprechenden Vorsichtsmaßnahmen behandelt werden.
Hypertrophe Kardiomyopathie
Hypertrophe Kardiomyopathie wurde nach systemischer Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, einschließlich Dexa­me­tha­son, bei Frühgeborenen berichtet. In den meisten berichteten Fällen war diese nach Absetzen der Be­handlung reversibel. Bei Frühgeborenen, die mit systemisch verabreichtem Dexa­me­tha­son behandelt werden, sollte eine dia­gnos­tische Beurteilung und Überwachung der Herzfunktion und -struktur erfolgen (Abschnitt 4.8).
Phäochromozytom-Krise
Nach der Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den wurde vom Auftreten ei­ner Phäochromozytom-Krise berichtet, die tödlich verlaufen kann. Bei Patienten mit ei­nem vermuteten oder diagnostizierten Phäochromozytom sollten Cor­ti­co­ste­roide nur nach ei­ner ange­mes­senen Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden.
Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Cor­ti­co­ste­roide gemeldet wurden.
Lokale Anwendung in der Ophthalmologie (nur Dexa­me­tha­son acis 4 mg In­jektionslösung)
Cushing-Syn­drom und/oder eine Nebennierensuppression kön­nen in Verbindung mit der systemischen Absorption von ophthalmischem Dexa­me­tha­son nach ei­ner intensiven oder langfristigen Be­handlung von prä­dis­po­nierten Patienten, einschließlich Kindern und Patienten, die mit CYP3A4-In­hi­bi­toren (einschließlich Ri­to­na­vir und Co­bi­cis­tat) behandelt wurden, auftreten. In diesen Fällen sollte die Be­handlung schrittweise beendet werden.
Kinder und Jugendliche
Frühgeborene:
Nach früh einsetzender Therapie (< 96 Stunden nach Geburt) bei Frühgeborenen mit chronischer Lungenerkrankung mit Startdosen von 0,25 mg/kg zweimal täglich weisen vorliegende Daten auf negative Langzeitwirkungen hinsichtlich der neuronalen Entwicklung hin.
Kinder unter 5 Jahre:
Zur Anwendung bei Kindern unter 5 Jahren Hinweis unter „Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung enthält Pro­py­len­gly­col“ am Ende dieses Abschnitts beachten.
In der Wachstumsphase von Kindern sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis ei­ner Therapie mit Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung sorgfältig erwogen werden.
Ältere Patienten
Da ältere Patienten ein erhöhtes Osteoporoserisiko haben, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis ei­ner Therapie mit Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung sorgfältig abgewogen werden.
Die Anwendung von Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Be­stand­tei­le von Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung
Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ampulle, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.
Die gleichzeitige Anwendung mit ei­nem Substrat der Al­ko­holde­hy­dro­ge­nase - wie Etha­nol – kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.
Für Pro­py­len­gly­col wurde bei Tieren oder Men­schen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und wurde in der Milch nachgewiesen. Die Anwendung von Pro­py­len­gly­col bei schwangeren und stillenden Patientinnen sollte im Einzelfall abgewogen werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion ist eine me­di­zinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Pro­py­len­gly­col zugeschrieben werden, berichtet wurden, z.B. Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (aku­te Tubulusnekrose), aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen und Le­berfunktionsstörung.

Östrogene (z.B. Ovulationshemmer)
Die Halbwertszeit der Glucocorticoide kann verlängert sein. Deshalb kann die Corticoidwirkung verstärkt werden.
Arzneimit­tel, die CYP3A4 induzieren, wie Rifampicin, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Barbiturate und Pri­mi­don
Die Corticoidwirkung kann vermindert werden.
Arzneimit­tel, die CYP3A4 inhibieren, wie Ke­to­con­azol und Itra­cona­zol
CYP3A4-In­hi­bi­toren (einschließlich Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Ri­to­na­vir und Co­bi­cis­tat) kön­nen die Dexa­me­tha­son-Clearance verringern, was zu verstärkter Wirkung und Nebennierensuppression/Cushing-Syn­drom führen kann. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko von systemischen Cor­ti­co­ste­roid-Nebenwirkungen. In diesem Fall sollten die Patienten auf systemische Cor­ti­co­ste­roid-Wirkungen überwacht werden.
Ephe­drin
Der Metabolismus von Glucocorticoiden kann beschleunigt und hierdurch deren Wirk­samkeit vermindert werden.
ACE-Hemmstoffe
Erhöhtes Risiko des Auftretens von Blutbildveränderungen.
Herzglykoside
Die Glykosidwirkung kann durch Ka­li­ummangel verstärkt werden.
Saluretika/Laxantien
Die Ka­li­umausscheidung kann verstärkt werden.
Antidiabetika
Die blutzuckersenkende Wirkung kann vermindert werden.
Cumarin-Derivate
Die Antikoagulanzienwirkung kann abgeschwächt oder verstärkt werden. Eine Dosis­an­pas­sung des Antikoagulanz kann bei gleichzeitiger Anwendung notwendig sein.
Nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika (NSAR), Salicylate und In­do­me­ta­cin
Die Gefahr von Magen-Darm-Ulzerationen und -Blutungen wird erhöht.
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien
Die Muskelrelaxation kann länger anhalten.
Atro­pin, andere Anticho­linergika
Zusätzliche Au­gen­in­nen­druck­stei­ge­run­gen bei gleichzeitiger Anwendung sind möglich.
Pra­zi­quan­tel
Durch Cor­ti­co­ste­roide ist ein Abfall der Pra­zi­quan­tel-Kon­zen­tra­tion im Blut möglich.
Chloroquin, Hy­dro­xy­chlo­ro­quin, Me­flo­quin
Es be­steht ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Myopathien, Kardiomyopathien.
Pro­ti­re­lin
Der TSH-Anstieg bei Gabe von Pro­ti­re­lin kann re­du­ziert sein.
Immunsuppressive Sub­stan­zen
Erhöhte Infektanfälligkeit und mögliche Verschlimmerung oder Manifestation latenter Infektionen.
Zusätzlich für Ci­clo­spo­rin: Die Blutspiegel von Ci­clo­spo­rin werden erhöht. Es be­steht eine erhöhte Gefahr ze­re­braler Krampfanfälle.
Fluorochinolone
Fluorochinolone kön­nen das Risiko für Sehnenbeschwerden erhöhen.
Einfluss auf Untersuchungsmethoden
Hautreaktionen auf Allergietests kön­nen unterdrückt werden.

Schwangerschaft
Dexa­me­tha­son passiert die Plazenta. Während der Schwangerschaft, besonders in den ersten drei Monaten, soll die Anwendung nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Bei ei­ner Langzeitbehandlung mit Glucocorticoiden während der Schwangerschaft sind Wachstumsstörungen des Feten nicht auszuschließen.
Die Ver­ab­rei­chung von Cor­ti­co­ste­roi­den an trächtige Tiere kann Missbildungen der fe­talen Entwicklung einschließlich Gaumenspalten, verzögertem intrauterinen Wachstum und Effekte auf das Wachstum und die Entwicklung des Gehirns verursachen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Cor­ti­co­ste­roide zu ver­mehrtem Auftreten von kongenitalen Anomalien, wie Gaumenspalten/Lippenspalten beim Men­schen führen (siehe Abschnitt 5.3).
Studien haben ein erhöhtes Risiko für eine neonatale Hypo­gly­kä­mie in Folge ei­ner pränatalen Kurz­zeit­anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, einschließlich Dexa­me­tha­son, bei Frauen mit ei­nem Risiko für eine spätere Frühgeburt gezeigt.
Werden Glucocorticoide am Ende der Schwangerschaft gegeben, be­steht für den Fetus die Gefahr ei­ner Atrophie der Nebennierenrinde, die eine ausschleichende Substitutionsbehandlung des Neugeborenen erforderlich machen kann.
Stillzeit
Dexa­me­tha­son geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings ist bisher nicht bekannt geworden. Trotzdem sollte die Indikation in der Stillzeit streng gestellt werden. Sind aus Krankheitsgründen hö­he­re Dosen erforderlich, sollte abgestillt werden.

Bisher liegen keine Hinweise vor, dass Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinträchtigt, gleiches gilt auch für Arbeiten ohne sicheren Halt.

Die Gefahr von Nebenwirkungen ist bei der kurzfristigen Dexa­me­tha­sontherapie gering, eine Ausnahme stellt die paren­te­ra­le hochdosierte Therapie dar, bei der auf Elek­tro­lyt­ver­schiebungen, Ödembildung, evtl. Blutdrucksteigerung, Herzversagen, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder Krämpfe zu achten ist und auch bei kurzfristiger Gabe mit der klinischen Manifestation von Infektionen gerechnet werden muss. Man achte auch auf Magen- und Darmulzera (oft stressbedingt), die infolge der Corticoidbehandlung symptomarm verlaufen kön­nen, und auf die Herabsetzung der Glu­co­setoleranz.
Folgende Nebenwirkungen kön­nen auftreten, die sehr stark von Dosis und Therapiedauer abhängig
sind und deren Häufigkeit daher nicht angegeben werden kann:
Infektionen und parasitäre Er­krankungen
Mas­kie­rung von Infektionen, Manifestation, Exazerbation oder Reaktivierung von Vi­rus­in­fek­tio­nen, Pilz­in­fek­tio­nen, bakterieller, parasitärer sowie opportunistischer Infektionen, Aktivierung ei­ner Strongyloidiasis (siehe Abschnitt 4.4).
Er­krankungen des Blutes und Lymphsystems
Mäßige Leukozytose, Lymphopenie, Eosinopenie, Polyzytämie.
Er­krankungen des Immunsystems
Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (z. B. Arz­nei­mit­tel­ex­an­them), schwere ana­phy­laktische Reaktionen, wie Arrhythmien, Bronchospasmen, Hypo- oder Hypertonie, Kreislaufkollaps, Herzstillstand, Schwächung der Immunabwehr.
Endokrine Er­krankungen
Cushing Syn­drom (typische Symptome: Vollmondgesicht, Stammfettsucht und Plethora), Nebennierensuppression (siehe Abschnitt 4.4).
Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Na­tri­umretention mit Ödembildung, ver­mehrte Ka­li­umausscheidung (cave: Rhythmusstörungen), Gewichtszunahme, verminderte Glu­co­setoleranz, Diabetes mellitus, Hyper­cho­les­te­rin­ämie und Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie, Appetitsteigerung.
Psychiatrische Er­krankungen
De­pressionen, Gereiztheit, Euphorie, Antriebssteigerung, Psychosen, Manie, Halluzinationen, Affektlabilität, Angstgefühle, Schlaf­stö­run­gen, Suizidalität.
Er­krankungen des Nervensystems
Pseudotumor ce­re­bri, Manifestation ei­ner latenten Epilepsie, Erhöhung der Anfallsbereitschaft bei manifester Epilepsie.
Augenerkrankungen
Katarakt, insbesondere mit hin­te­rer subcapsulärer Trübung, Glaukom, Verschlechterung der Symptome bei Horn­haut­ul­kus, Begünstigung viraler, fungaler und bakterieller Entzündungen am Auge, Verschlechterung bakterieller Entzündungen an der Kornea, Ptosis, My­dri­asis, Chemosis, iatrogene sklerale Perforation, Chorioretinopathie. In seltenen Fällen reversibler Exophthalmus, bei subkonjunktivaler Anwendung auch Herpes-sim­plex-Keratitis, korneale Perforation in be­ste­hen­der Keratitis, verschwommenes Sehen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Herzerkrankungen
hypertrophe Kardiomyopathie bei Frühgeborenen (siehe Abschnitt 4.4).
Gefäßerkrankungen
Hypertonie, Erhöhung des Arteriosklerose- und Thromboserisikos, Vaskulitis (auch als Entzugssyndrom nach Langzeittherapie), erhöhte Kapillarfragilität.
Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Schluckauf.
Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltraktes
Magen-Darm-Ulzera, gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen, Pan­krea­ti­tis, Magenbeschwerden.
Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Striae rub­rae, Atrophie, Teleangiektasien, Petechien, Ekchymosen, Hypertrichose, Ste­ro­id­ak­ne, rosazea-artige (periorale) Dermatitis, Änderungen der Hautpigmentierung.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myopathie, Muskelatrophie und -schwäche, Osteoporose (dosis­ab­hängig, auch bei nur kurzer Anwendung möglich), aseptische Knochennekrosen, Sehnenbeschwerden, Tendinitis, Sehnenruptur, epidurale Lipomatose, Wachstumshemmung bei Kindern.
Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Störungen der Sexualhormonsekretion (in Folge davon Auftreten von: unregelmä­ßi­ger Mens­tru­a­tion bis hin zur Amenorrhoe, Hir­su­tis­mus, Impotenz).
Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Verzögerte Wundheilung.
Lokale Anwendung
Lokale Rei­zun­gen und Unverträglichkeitserscheinungen sind möglich (Hitzegefühl, länger anhaltende Schmerzen), besonders bei Anwendung am Auge. Die Entwicklung ei­ner Haut­atro­phie und ei­ner Atrophie des Unterhautgewebes an der In­jektionsstelle kann nicht ausgeschlossen werden, wenn Cor­ti­co­ste­roide nicht sorgfältig in die Gelenkhöhle injiziert werden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Akute Intoxikationen mit Dexa­me­tha­son sind nicht bekannt. Bei chronischer Überdosierung ist mit verstärkten Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8.) insbesondere auf Endokrinium, Stoffwechsel und Elek­tro­lyt­haus­halt zu rechnen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Glucocorticoide, ATC-Code: H02AB02
Dexa­me­tha­son ist ein monoflu­oriertes Glucocorticoid mit ausgeprägten antiallergischen, antiphlogistischen und membranstabilisierenden Eigenschaften sowie Wirkungen auf den Koh­len­hy­drat-, Eiweiß- und Fett-Stoffwechsel.
Dexa­me­tha­son besitzt eine et­wa 7,5-mal stärkere glucocorticoide Wirkung als Pred­ni­so­lon und Pred­ni­son, im Vergleich zu Hy­dro­cor­ti­son ist es 30-mal stärker wirksam, mineralcorticoide Wirkungen fehlen.
Glucocorticoide wie Dexa­me­tha­son entfalten ihre biologische Wirkung durch Aktivierung der Transkription von corticoidsensitiven Genen. Die entzündungshemmenden, immunsuppressiven und antiproliferativen Effekte werden u.a. durch verringerte Bildung, Freisetzung und Aktivität von Entzündungsmediatoren und durch Inhibierung der spezifischen Funktionen und der Migration von Entzündungszellen hervorgerufen. Zusätzlich wird die Wirkung sensibilisierter T-Lym­pho­zy­ten und Makrophagen auf Targetzellen durch Cor­ti­co­ste­roide möglicherweise verhindert.
Bei ei­ner notwendigen Corticoid-Langzeitmedikation muss die mögliche Induktion ei­ner transienten NNR-Insuffizienz berücksichtigt werden. Die Supprimierbarkeit der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse hängt u.a. auch von individuellen Faktoren ab.

Die RECOVERY-Studie (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY,) www.recoverytrial.net ist eine forschungs­initiierte, individuell ran­do­mi­sier­te, kontrollierte, offene, adaptive Plattform-Studie zur Bewertung der Wirkung möglicher Be­handlungen von Patienten, die wegen COVID-19 im Krankenhaus behandelt werden.

Die Studie wurde in 176 Krankenhäusern im Vereinigten Königreich durchgeführt.
6425 Patienten erhielten randomisiert entweder Dexa­me­tha­son (2104 Patienten) oder die übliche Standardtherapie (4321 Patienten). Bei 89% der Patienten war eine SARS-CoV-2-Infektion im Labor bestätigt worden.
Bei Ran­do­mi­sie­rung erhielten 16% der Patienten bereits eine invasive mechanische Beatmung oder ex­tra­korporale Mem­branoxygenierung, 60% erhielten nur Sauer­stoff (mit oder ohne nicht-invasive Beatmung) und 24% erhielten keine respiratorische Unterstützung.
Die Patienten waren im Mittel 66,1±15,7 Jahre alt. 36% der Patienten waren weiblich. 24% der Patienten wiesen in der Anamnese Diabetes auf, 27% hatten Herz-Kreislauferkrankungen und 21% eine chronische Lungenerkrankung.
Primärer Endpunkt
Die 28-Tage-Mortalitätsrate war mit 482 Todesfällen bei 2104 Patienten (22,9%) in der Dexa­me­tha­son-Grup­pe signifikant nied­ri­ger als in der Standardtherapiegruppe mit 1110 von 4321 Patienten (25,7%) (Ratenverhältnis [rate ratio, RR]: 0,83; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,75-0,93; P<0,001).
In der Dexa­me­tha­son-Grup­pe war die Sterblichkeit bei den Patienten, die eine invasive mechanische Beatmung erhielten (29,3% vs. 41,4%; RR: 0,64; 95%-KI: 0,51-0,81) sowie bei den Patienten, die nur zusätzlichen Sauer­stoff ohne invasive mechanische Beatmung erhielten (23,3% vs. 26,2%; RR: 0,82; 95%-KI: 0,72-0,94), nied­ri­ger als in der Standardtherapiegruppe.
Es gab keinen eindeutigen Effekt von Dexa­me­tha­son bei Patienten, die bei der Ran­do­mi­sie­rung keine respiratorische Unterstützung erhielten (17,8% vs. 14,0%; RR: 1,19; 95%-KI: 0,91-1,55).
Sekundäre Endpunkte
Die Patienten in der Dexa­me­tha­songruppe hatten einen kürzeren Aufenthalt im Krankenhaus als die in der Standardtherapiegruppe (median, 12 Tage vs. 13 Tage) und eine größere Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 28 Tagen aus dem Krankenhaus entlassen zu werden (RR: 1,10; 95%-KI: 1,03-1,17).
In Übereinstimmung mit dem primären Endpunkt zeigte sich der größte Effekt hinsichtlich der Krankenhausentlassung innerhalb von 28 Tagen bei Patienten, die eine invasive mechanische Beatmung nach Ran­do­mi­sie­rung erhielten (RR: 1,48; 95%-KI: 1,16-1,90), gefolgt von der Grup­pe, die nur Sauer­stoff erhielt (RR: 1,15; 95%-KI: 1,06-1,24). Es zeigte sich kein positiver Effekt bei Patienten, die keinen Sauer­stoff erhielten (RR: 0,96; 95%-KI: 0,85-1,08).

* RR wurden altersadjustiert im Hinblick auf die Ergebnisse der 28-Tages-Mortalität und der Krankenhausentlassung. RR wurden altersadjustiert im Hinblick auf das Ergebnis des Erhalts ei­ner invasiven mechanischen Beatmung oder des Todes und ihrer Unterkomponenten.
† Patienten, die bei Ran­do­mi­sie­rung bereits eine invasive mechanische Beatmung erhielten, wurden aus dieser Kategorie ausgeschlossen.

Sicherheit
Es gab vier schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (SAEs) im Zusammenhang mit der Studienbehandlung: zwei SAEs ei­ner Hyperglykämie, ein SAE ei­ner steroidinduzierten Psychose und ein SAE ei­ner oberen Magen-Darm-Blutung. Alle Er­eignisse klangen ab.

Subgruppenanalysen

Auswirkungen der Zuordnung zur DEXAMETHASON-Grup­pe auf die 28−Tage-Mortalität, nach Alter und der randomisiert erhaltenen Atemunterstützung (Quelle: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)

Auswirkungen der Zuordnung zur DEXAMETHASON-Grup­pe auf die 28−Tage-Mortalität, nach der randomisiert erhaltenen Atemunterstützung und Vorgeschichte ei­ner chronischen Er­krankung (Quelle: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)

Dexa­me­tha­son wird dosis­ab­hängig an Plasma-Al­bu­mine ge­bun­den. Bei sehr hohen Dosen zirkuliert der größte An­teil frei im Blut. Bei Hypo­albumin­ämien steigt der An­teil des unge­bun­denen (wirksamen) Corticoids. Nach intravenöser Ap­pli­kation von radioaktiv markiertem Dexa­me­tha­son wurden beim Men­schen nach vier Stunden maximale Dexa­me­tha­son-Liquorspiegel ge­mes­sen, die et­wa 1/6 der gleichzeitigen Plasmakon­zentration betrugen.
Mit der biologischen Halbwertszeit von über 36 Stunden gehört Dexa­me­tha­son zu den sehr lang wirksamen Glucocorticoiden. Aufgrund der langen Wirkungsdauer kann Dexa­me­tha­son damit bei ei­ner täglichen kontinuierlichen Gabe zu Kumulation und Überdosierung führen.
Die (Serum-)Eliminationshalbwertzeit von Dexa­me­tha­son beträgt beim Erwachsenen im Mittel ca. 250 Minuten (+ 80 Minuten). Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil renal in Form des freien Dexa­me­tha­son-Al­ko­hols. Zum Teil erfolgt Metabolisierung, die Metaboliten werden als Glukuronate bzw. Sulfate ebenfalls haupt­säch­lich durch die Nieren ausgeschieden. Störungen der Nierenfunktion beeinflussen die Elimination von Dexa­me­tha­son nicht wesentlich. Dage­gen ist die Eliminationshalbwertzeit bei schweren Le­bererkrankungen verlängert.

Akute Toxizität
Die LD₅₀ für Dexa­me­tha­son beträgt nach einmaliger oraler Ap­pli­kation innerhalb der ersten 7 Tage bei der Maus 16 g/kg Körpergewicht und bei der Ratte über 3 g/kg Körpergewicht. Nach einmaliger subkutaner Ap­pli­kation beträgt die LD₅₀ bei der Maus mehr als 700 mg/kg Körpergewicht und bei der Ratte et­wa 120 mg/kg Körpergewicht innerhalb der ersten 7 Tage. Über einen Zeitraum von 21 Tagen be­ob­ach­tet, verschieben sich diese Werte in nied­ri­gere Bereiche, was als Folge schwerer Infektionskrankheiten, verursacht durch die hormonbedingte Immunsuppression, gedeutet wird.
Chronische Toxizität
Zur chronischen Toxizität bei Mensch und Tier liegen keine Erkenntnisse vor. Corticoidbedingte Vergiftungserscheinungen sind nicht bekannt. Bei ei­ner längerfristigen Therapie mit Dosen oberhalb von 1,5 mg/Tag muss mit ausgeprägten Nebenwirkungen gerechnet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Vorliegende Untersuchungsbefunde für Glucocorticoide ergeben keine Hinweise auf klinisch relevante genotoxische Eigenschaften.
Reproduktionstoxizität
In tierexperimentellen Studien wurden Gaumenspalten bei Ratten, Mäusen, Hamstern, Ka­nin­chen, Hunden und Primaten be­ob­ach­tet; jedoch nicht bei Pferden und Schafen. In einigen Fällen waren diese Abweichungen mit Defekten des Zentralnervensystems und des Herzens kombiniert. Bei Primaten wurden nach Exposition Ver­än­de­run­gen im Bereich des Gehirns be­ob­ach­tet. Darüber hinaus kann das intrauterine Wachstum verzögert sein. Alle diese Effekte wurden unter hohen Dosierungen be­ob­ach­tet.

Dexa­me­tha­son acis 4 mg/8 mg In­jektionslösung
Na­tri­um­ede­tat (Ph.Eur.), Pro­py­len­gly­kol (E1520), Na­tri­um­chlo­rid, Na­tri­um­hy­dro­xid, Was­ser für In­jektionszwe­cke.
Dexa­me­tha­son acis 40 mg mg In­jektionslösung
Na­tri­um­ede­tat (Ph.Eur.), Pro­py­len­gly­col (E1520), Na­tri­um­hy­dro­xid; Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Das Präparat sollte nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden. Zur Kompatibilität mit Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.6.

3 Jahre.
Nach Anbruch sofort verwenden.

Dexa­me­tha­son acis 4 mg/8 mg In­jektionslösung:
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Dexa­me­tha­son acis 40 mg In­jektionslösung:
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dexa­me­tha­son acis 4 mg In­jektionslösung
Packungen mit 1, 3, 5, 6, 10 und 12 Ampullen zu 1 ml In­jektionslösung, sowie Klinikpackungen mit 30, 50 und 100 Ampullen zu 1 ml In­jektionslösung.
Dexa­me­tha­son acis 8 mg In­jektionslösung
Packungen mit 1, 3, 5, 6, 10 und 12 Ampullen zu 2 ml In­jektionslösung, sowie Klinikpackungen mit 100 Ampullen zu 2 ml In­jektionslösung.
Dexa­me­tha­son acis 40 mg In­jektionslösung
Packungen mit 1 Ampulle zu 5 ml In­jektionslösung.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Paren­te­ra­le Arzneimit­tel sind vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lö­sungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.
Dexa­me­tha­son acis In­jektionslösung sollte möglichst direkt intravenös appliziert oder in den Infusionsschlauch injiziert werden. Die In­jektionslösungen sind mit folgenden Infusionslösungen (je­weils 250 ml und 500 ml) kompatibel und innerhalb von 24 Stunden zum Verbrauch bestimmt:
- Iso­to­ni­sche Kochsalzlösung
- Glu­co­se-Lö­sung 5 %
Bei Kombination mit Infusionslösungen sind die Informationen der jeweiligen Anbieter über ihre Infusionslösungen, so auch zu Kompatibilität, Ge­gen­anzeigen, Neben- und Wechselwirkungen, zu beachten.