Zelboraf®

Ve­mu­ra­fe­nib ist angezeigt als Mo­notherapie zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit BRAF‑V600 Mutation‑positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib soll von ei­nem qualifizierten, in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimit­teln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Vor der Einnahme von Ve­mu­ra­fe­nib muss bei Patienten ein BRAF‑V600 Mutation‑positiver Tumorstatus durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosierung
Die empfohlene Dosis von Ve­mu­ra­fe­nib beträgt 960 mg (4 Ta­blet­ten à 240 mg) zweimal täglich (ent­sprechend ei­ner Tagesgesamtdosis von 1 920 mg). Ve­mu­ra­fe­nib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, aber eine dauerhafte Einnahme beider täglicher Dosen auf leeren Magen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dauer der Be­handlung
Die Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib soll bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten fortgeführt werden (siehe Tabellen 1 und 2).

Vergessene Dosen
Eine vergessene Dosis kann bis zu 4 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden, um das zweimal tägliche Einnahmeschema beizubehalten. Beide Dosen sollen nicht zeitgleich eingenommen werden.

Erbrechen
Bei Erbrechen nach Gabe von Ve­mu­ra­fe­nib soll der Patient keine zusätzliche Dosis des Arzneimit­tels einnehmen, sondern die Be­handlung wie gewohnt fortsetzen.

Dosis­an­pas­sun­gen
Die Be­handlung von Nebenwirkungen oder ei­ner QTc-Verlängerung kann eine Dosisreduktion, eine vorübergehende Unterbrechung und/oder einen Be­handlungsabbruch erforderlich machen (siehe Tabellen 1 und 2). Dosis­an­pas­sun­gen auf eine Dosis von weni­ger als 480 mg zweimal täglich werden nicht empfohlen.

Für den Fall, dass der Patient ein kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC) entwickelt, wird empfohlen, die Be­handlung ohne Veränderung der Ve­mu­ra­fe­nib‑Dosis fortzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 1: Schema für die Dosis­an­pas­sung, basierend auf dem Grad der Nebenwirkungen

^(a) Die Intensität klinischer Nebenwirkungen klassifiziert durch die Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE).

Eine expositionsabhängige QTc-Verlängerung wurde in ei­ner un­kon­trol­lier­ten, offenen Phase-II-Studie bei vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom be­ob­ach­tet. Die Be­handlung ei­ner QTc-Verlängerung kann bestimmte Überwachungsmaßnahmen erfordern (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 2: Schema für die Dosis­an­pas­sung, basierend auf dem QT-Intervall

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren ist keine spezielle Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen liegen begrenzte Daten vor. Bei Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen kann das Risiko ei­ner erhöhten Exposition nicht ausgeschlossen werden. Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen liegen begrenzte Daten vor. Da Ve­mu­ra­fe­nib über die Le­ber ausgeschieden wird, kön­nen Patienten mit mittleren bis schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen eine erhöhte Exposition haben und sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ve­mu­ra­fe­nib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Nicht-kaukasische Patienten
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ve­mu­ra­fe­nib bei nicht-kaukasischen Patienten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Ve­mu­ra­fe­nib ist zum Einnehmen. Die Ta­blet­ten müssen als Ganzes und mit Was­ser geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerkaut oder zerdrückt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bevor mit der Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib begonnen wird, muss für die Patienten ein durch einen validierten Test bestätigter BRAF‑V600 Mutation‑positiver Tumorstatus vorliegen. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ve­mu­ra­fe­nib wurden bei Patienten mit Tumoren, die seltene BRAF‑V600 Mutationen, andere als V600E und V600K, exprimieren, nicht aus­reichend untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Ve­mu­ra­fe­nib soll bei Patienten mit malignem Melanom vom BRAF‑Wildtyp nicht an­ge­wendet werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, sind in Verbindung mit Ve­mu­ra­fe­nib berichtet worden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen Stevens‑Johnson‑Syn­drom, ge­ne­ra­li­sier­ten Ausschlag, Ery­them oder Hypotonie mit einschließen. Bei Patienten mit schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktionen soll die Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib dauerhaft abgebrochen werden.

Dermatologische Reaktionen
In der klinischen Pivotalstudie wurden bei Patienten unter Ve­mu­ra­fe­nib‑Be­handlung schwere dermatologische Reaktionen berichtet, einschließlich seltener Fälle des Stevens‑Johnson‑Syn­droms und toxische epidermale Nekrolyse. Nach der Markteinführung wurden unter der Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib Fälle von Arzneimit­telausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen eine schwere dermatologische Nebenwirkung auftritt, soll die Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib dauerhaft abgebrochen werden.

Po­ten­zie­rung von Strahlenschäden
Bei Patienten, die vor, während oder unmit­telbar nach der Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib eine Strahlentherapie erhielten, wurden Fälle von Radiation-Recall und Strahlensensibilisierung berichtet. Die meisten Fälle betrafen die Haut, aber einige Fälle mit Beteiligung viszeraler Organe hatten einen tödlichen Verlauf (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Ve­mu­ra­fe­nib sollte bei gleichzeitiger oder sequenzieller Strahlentherapie mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

QT-Verlängerung
In ei­ner un­kon­trol­lier­ten, offenen Phase‑II-Studie mit zuvor behandelten Patienten mit metastasiertem Melanom sind expositionsabhängige QT‑Verlängerungen be­ob­ach­tet worden (siehe Abschnitt 4.8). Eine QT‑Verlängerung kann zu ei­nem erhöhten Risiko ven­trikulärer Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, führen. Eine Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib wird nicht empfohlen bei Patienten mit nicht behebbaren Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts (einschließlich Ma­gne­si­um), Long‑QT‑Syn­drom oder bei Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, die bekanntermaßen das QT‑Intervall verlängern.

Vor ei­ner Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib, nach ei­nem Monat der Be­handlung und nach ei­ner Dosis­änderung müssen bei allen Patienten das Elek­tro­kar­dio­gramm (EKG) und die Elek­tro­lyte (einschließlich Ma­gne­si­um) überwacht werden. Während der ersten drei Be­handlungsmonate werden, insbesondere bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Le­berfunktionsstörung, wei­te­re Überwachungen monatlich empfohlen, danach alle drei Monate oder, je nach klinischer Indikation, öfter. Bei Patienten mit ei­ner QTc > 500 Millisekunden (ms) wird ein Be­handlungsbeginn mit Ve­mu­ra­fe­nib nicht empfohlen. Falls die QTc während der Be­handlung 500 ms übersteigt, soll die Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib vorübergehend unterbrochen, Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts (einschließlich Ma­gne­si­um) korrigiert und kardiale Risikofak­toren für eine QT‑Verlängerung (wie z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Bra­dy­ar­rhyth­mien) kontrolliert werden. Sobald die QTc unter 500 ms sinkt, soll die Be­handlung mit ei­ner nied­ri­geren Dosis, wie in Tabelle 2 beschrieben, wieder aufgenommen werden. Ein dauerhafter Abbruch der Ve­mu­ra­fe­nib-Be­handlung wird empfohlen, wenn die QTc sowohl auf Werte > 500 ms steigt als auch > 60 ms von den Werten vor der Be­handlung abweicht.

Ophthalmologische Reaktionen
Schwere ophthalmologische Reaktionen, einschließlich Uveitis, Iritis und retinaler Venenverschluss, sind berichtet worden. Die Patienten sollen routinemäßig auf ophthalmologische Reaktionen überwacht werden.

Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)
Bei mit Ve­mu­ra­fe­nib behandelten Patienten sind Fälle von cuSCC berichtet worden (darunter solche, die als Keratoakanthom oder gemischter Keratoakanthom-Subtyp klassifiziert werden) (siehe Abschnitt 4.8).
Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Therapie eine dermatologische Untersuchung durchzuführen und sie im Verlauf der Be­handlung routinemäßig zu überwachen. Jede verdächtige Hautläsion soll operativ entfernt, zur dermatopathologischen Untersuchung eingeschickt und nach lokalem Pflegestandard behandelt werden. Der verschreibende Arzt soll den Patienten während und bis zu 6 Monate nach der Be­handlung monatlich auf cuSCC untersuchen. Bei Patienten, die cuSCC entwickeln, wird empfohlen, die Be­handlung ohne Dosis­an­pas­sung fortzuführen. Die Überwachung soll nach Beendigung der Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib noch 6 Monate oder bis zur Einleitung ei­ner anderen antineoplastischen Therapie fortgeführt werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, ihre Ärzte über das Auftreten jeglicher Haut­ver­änderungen zu informieren.

Nicht‑kutanes Plattenepithelkarzinom (nicht‑cuSCC)
Fälle von nicht-cuSCC sind in klinischen Studien berichtet worden, in denen Patienten Ve­mu­ra­fe­nib erhalten haben. Patienten sollen vor Be­handlungsbeginn und alle 3 Monate im Verlauf der Be­handlung ei­ner Kopf- und Halsuntersuchung unterzogen werden, die mindestens eine visuelle Überprüfung der Mundschleimhaut und das Abtasten der Lymphknoten beinhaltet. Außerdem soll bei den Patienten vor der Be­handlung und alle 6 Monate im Verlauf der Be­handlung eine Computertomographie (CT) des Thorax durchgeführt werden.
Anale Untersuchungen und Untersuchungen des Beckens (bei Frauen) werden vor und bei Beendigung der Be­handlung oder wenn klinisch indiziert empfohlen.
Nach Beendigung der Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib soll die Überwachung auf nicht‑cuSCC bis zu 6 Monate oder bis zur Einleitung ei­ner anderen antineoplastischen Therapie fortgesetzt werden. Abnorme Befunde sollen gemäß klinischer Praxis behandelt werden.

Neue primäre Melanome
In klinischen Studien wurden neue Fälle von primären Melanomen berichtet. Diese Fälle wurden durch Exzision behandelt und die Patienten setzten die Be­handlung ohne Dosis­an­pas­sung fort. Eine Überwachung auf Hautläsionen soll, wie weiter oben für das kutane Plattenepithelkarzinom beschrieben, erfolgen.

Andere Tumore
Ve­mu­ra­fe­nib kann aufgrund sei­nes Wirkmechanismus eine Progression von Krebserkrankungen verursachen, die mit RAS-Mutationen in Verbindung stehen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit ei­ner vorherigen oder gleichzeitig be­ste­henden Krebserkrankung, die mit ei­ner RAS-Mutation in Verbindung steht, müssen Nutzen und Risiken vor der Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib sorgfältig abgewogen werden.

Pan­krea­ti­tis
Bei mit Ve­mu­ra­fe­nib behandelten Patienten wurde von Pan­krea­ti­tis berichtet. Ungeklärte Abdominalschmerzen sollten daher umgehend untersucht werden (einschließlich Messung von Amy­la­se und Li­pa­se im Serum). Patienten, die die Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib nach ei­ner Pan­krea­ti­tis wieder aufnehmen, sollten engmaschig überwacht werden.

Le­berschädigung
Unter der Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib wurden Le­berschäden, darunter Fälle von schweren Le­berschäden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Le­ber­enzyme (Transaminasen und alkalische Phos­phatase) und Bilirubin sollen vor Be­handlungsbeginn ge­mes­sen und während der Be­handlung jeden Monat, oder je nach klinischer Indikation, überwacht werden. Auffällige Laborwerte sollen durch Dosisreduktion, Be­handlungsunterbrechung oder Be­handlungsabbruch behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Nierenschäden
Unter der Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib wurden Nierenschäden berichtet, die von Erhöhungen der Serum-Krea­tininwerte bis zu aku­ter interstitieller Nephritis und aku­ter tubulärer Ne­kro­se reichten. Die Serum-Krea­tininwerte sollen vor Be­handlungsbeginn ge­mes­sen und während der Be­handlung, je nach klinischer Indikation, überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig. Patienten mit durch Le­bermetastasen bedingter leichter Le­berfunktionsstörung ohne Hyper­bili­rubin­ämie kön­nen nach den allgemeinen Empfehlungen überwacht werden. Bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Le­berfunktionsstörung liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Le­berfunktionsstörung kön­nen eine erhöhte Exposition haben (siehe Abschnitt 5.2). Eine engmaschige Überwachung ist daher insbesondere nach den ersten Be­handlungswochen erforderlich, da eine Akkumulation über einen verlängerten Zeitraum (mehrere Wochen) auftreten kann. Zusätzlich wird während der ersten drei Monate empfohlen, jeden Monat eine Überwachung mit­tels EKG durchzuführen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2). Ve­mu­ra­fe­nib soll bei Patienten mit schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden und die Patienten sollen engmaschig überwacht werden.

Licht­emp­find­lichkeit
Bei Patienten, die Ve­mu­ra­fe­nib in klinischen Studien erhielten, wurde leichte bis schwere Licht­emp­find­lichkeit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten sollen angewiesen werden, während der Einnahme von Ve­mu­ra­fe­nib Sonnenexposition zu vermeiden. Während der Einnahme des Arzneimit­tels sollen Patienten dazu angehalten werden, schützende Kleidung zu tragen und eine Sonnencreme mit hohem UVA/UVB-Lichtschutzfak­tor sowie einen Lippenschutz (Lichtschutzfak­tor ≥ 30) zu verwenden, um sich im Freien ge­gen Sonnenbrand zu schützen.
Bei Grad 2 (nicht tolerierbarer) oder hö­he­rer Licht­emp­find­lichkeit werden Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Dupuytren-Kontraktur und Fibro­matose der Plan­tarfaszie (Morbus Ledderhose)
Unter Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib wurde das Auftreten von Dupuytren-Kontraktur und Fibro­matose der Plan­tarfaszie (Morbus Ledderhose) berichtet. Dabei handelte es sich mehrheitlich um leichte bis mit­tel­schwe­re Fälle, jedoch wurden auch schwere, bis hin zur Behinderung führende Verlaufsformen der Dupuytren-Kontraktur berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Er­eignisse sind durch Dosisreduktion, Therapieunterbrechung oder Absetzen der Therapie zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkungen von Ve­mu­ra­fe­nib auf andere Arzneimit­tel
Ve­mu­ra­fe­nib kann die Plasmaverfügbarkeit von vorwiegend über CYP1A2 metabolisierten Arzneimit­teln erhöhen und die Plasmaverfügbarkeit von vorwiegend über CYP3A4 metabolisierten Arzneimit­teln verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib und Wirk­stof­fen, die über CYP1A2 und CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, wird nicht empfohlen. Dosis­an­pas­sun­gen für vorwiegend über CYP1A2 oder CYP3A4 metabolisierte Arzneimit­tel sollen auf Grundlage der jeweiligen therapeutischen Fenster vor der gleichzeitigen Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Bei gleichzeitiger Gabe von Ve­mu­ra­fe­nib und War­farin ist Vorsicht geboten und ein zusätzliches INR (In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio)-Monitoring zu erwägen.

Ve­mu­ra­fe­nib kann die Plasmaverfügbarkeit von Arzneimit­teln erhöhen, die zu den P-gp-Substraten gehören. Vorsicht ist daher geboten, wenn Ve­mu­ra­fe­nib gleichzeitig mit P-gp-Substraten an­ge­wendet wird. Eine Dosisreduktion und/oder eine zusätzliche Überwachung der Blutspiegel von Arzneimit­teln, die P-gp-Substrate mit ei­nem nied­rigen therapeutischen Index (NTI) sind (z. B. Di­go­xin, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, Alis­ki­ren), sollte in Erwägung gezogen werden, wenn diese Arzneimit­tel gleichzeitig mit Ve­mu­ra­fe­nib an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Ve­mu­ra­fe­nib
Die gleichzeitige Gabe von potenten Induktoren von CYP3A4, P-gp und ei­ner Glucuronidierung (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin oder Jo­han­nis­kraut [Hyper­icin]) könnte zu ei­ner verminderten Exposition von Ve­mu­ra­fe­nib führen und sollte nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine alterna­ti­ve Be­handlung mit weni­ger induzierendem Potenzial sollte zur Erhaltung der Wirk­samkeit von Ve­mu­ra­fe­nib in Betracht gezogen werden. Bei der gleichzeitigen Gabe von Ve­mu­ra­fe­nib und potenten CYP3A4- bzw. P-gp-In­hi­bi­toren ist Vorsicht geboten. Es muss eine sorgfältige Sicherheitsüberwachung der Patienten erfolgen und, wenn klinisch indiziert, die Dosis angepasst werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Ipi­li­mu­mab
In ei­ner Phase-I-Studie wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Ipi­li­mu­mab (3 mg/kg) und Ve­mu­ra­fe­nib (960 mg zweimal täglich oder 720 mg zweimal täglich) asymptomatische Erhöhungen 3. Gra­des von Transaminasen (ALT/AST > 5 x ULN) und Bilirubin (Gesamtbilirubin > 3 x ULN) berichtet. Basierend auf diesen vorläufigen Daten wird die gleichzeitige Anwendung von Ipi­li­mu­mab und Ve­mu­ra­fe­nib nicht empfohlen.

Wirkungen von Ve­mu­ra­fe­nib auf Wirkstoff-metabolisierende En­zy­me
Die Ergebnisse ei­ner in vivo durchgeführten Arzneimit­tel-Interaktionsstudie bei Patienten mit metastasiertem Melanom zeigten, dass Ve­mu­ra­fe­nib ein moderater CYP1A2-In­hi­bi­tor und CYP3A4-Induktor ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib und Wirk­stof­fen, die über CYP1A2 metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z. B. Ago­me­la­tin, Alosetron, Du­lo­xetin, Me­la­to­nin, Ramelteon, Tacrin, Ti­za­ni­din, Theo­phyl­lin), wird nicht empfohlen. Kann eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, da Ve­mu­ra­fe­nib die Plasmaexposition von Wirk­stof­fen, die CYP1A2-Substrate sind, erhöhen kann. Falls klinisch indiziert, kann eine Dosisreduktion bei der be­glei­ten­den Be­handlung mit dem CYP1A2-Substrat-Arzneimit­tel in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib erhöhte die Plasmaexposition (AUC) von Koffein (CYP1A2-Substrat) um das 2,6-Fache. In ei­ner wei­te­ren klinischen Studie führte Ve­mu­ra­fe­nib nach ei­ner 2-mg-Einzeldosis Ti­za­ni­din (ein CYP1A2-Substrat) zu ei­nem ungefähr 2,2‑fachen bzw. 4,7‑fachen Anstieg der C_max und der AUC von Ti­za­ni­din.

Die gleichzeitige Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib und Wirk­stof­fen, die über CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, wird nicht empfohlen. Kann eine gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden, muss berücksichtigt werden, dass Ve­mu­ra­fe­nib die Plasmakon­zentration von CYP3A4-Substraten verringern und dadurch deren Wirk­samkeit beeinträchtigen kann. Aus diesem Grund könnte die Wirk­samkeit von Kon­tra­zep­ti­va, die über CYP3A4 metabolisiert und gleichzeitig mit Ve­mu­ra­fe­nib an­ge­wendet werden, verringert sein. Dosis­an­pas­sun­gen von CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischen Fenster kön­nen in Betracht gezogen werden, sofern klinisch indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). In ei­ner klinischen Studie verringerte die gleichzeitige Gabe von Ve­mu­ra­fe­nib die AUC von Mi­da­zo­lam (CYP3A4-Substrat) um durchschnittlich 39 % (maximaler Abfall bis zu 80 %).

In vitro wurde bei ei­ner Ve­mu­ra­fe­nib-Kon­zen­tra­tion von 10 µM eine leichte Induktion von CYP2B6 be­ob­ach­tet. Derzeit ist nicht bekannt, ob Ve­mu­ra­fe­nib bei ei­nem Plasmaspiegel von 100 µM, der bei Patienten im Steady State (ungefähr 50 µg/ml) be­ob­ach­tet wurde, möglicherweise die Plasmakon­zentrationen von gleichzeitig an­ge­wendeten CYP2B6-Substraten, wie z. B. Bu­pro­pion, verringert.

Die gleichzeitige Gabe von Ve­mu­ra­fe­nib führte zu ei­ner 18%igen Erhöhung der AUC von S-War­farin (CYP2C9-Substrat). Bei gleichzeitiger Gabe von Ve­mu­ra­fe­nib und War­farin ist Vorsicht geboten und eine zusätzliche INR (international normalized ratio)-Überwachung zu erwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Ve­mu­ra­fe­nib bewirkte in vitro eine moderate CYP2C8-Inhibition. Die in-vivo-Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt, aber ein Risiko für eine klinisch relevante Wirkung auf gleichzeitig verabreichte Substrate von CYP2C8 kann nicht ausgeschlossen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C8-Substraten mit geringer therapeutischer Breite ist Vorsicht geboten, da Ve­mu­ra­fe­nib deren Plasmakon­zentrationen erhöhen kann.

Da Ve­mu­ra­fe­nib eine lange Halbwertszeit hat, kann die komplette inhibitorische Wirkung auf ein gleichzeitig an­ge­wendetes Arzneimit­tel möglicherweise erst nach ei­ner 8-tägigen Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib be­ob­ach­tet werden.
Nach Beendigung der Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib kann eine Auswaschzeit von mindestens 8 Tagen nötig sein, um Wechselwirkungen mit ei­ner nachfolgenden Be­handlung zu vermeiden.

Strahlentherapie
Bei Patienten, die mit Ve­mu­ra­fe­nib behandelt wurden, wurde eine Po­ten­zie­rung von Strahlentherapieschäden berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). In den meisten Fällen erhielten die Patienten Strahlentherapie-Dosen größer oder gleich 2 Gy/Tag (hypofraktionierte Schemata).

Wirkungen von Ve­mu­ra­fe­nib auf Wirkstoff‑Transportsysteme
In in vitro‑Studien wurde nachgewiesen, dass Ve­mu­ra­fe­nib ein In­hi­bi­tor der Efflux-Transporter P‑Glykoprotein (P‑gp) und Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP) ist.

Eine klinische Wechselwirkungsstudie zeigte, dass mehr­fach oral verabreichte Dosen von Ve­mu­ra­fe­nib (960 mg zweimal täglich) die Exposition ei­ner oralen Einzeldosis des P‑gp‑Substrats Di­go­xin erhöhten. AUC_last und C_max von Di­go­xin waren ca. 1,8- bzw. 1,5‑fach erhöht.
Ve­mu­ra­fe­nib sollte in Kombination mit P‑gp‑Substraten (z. B. Alis­ki­ren, Am­bri­sen­tan, Colchicin, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, Di­go­xin, Eve­ro­li­mus, Fe­xo­fe­na­din, Lapatinib, Ma­ra­vi­roc, Ni­lo­ti­nib, Po­sa­co­na­zol, Ranolazin, Si­ro­li­mus, Si­ta­glip­tin, Talinolol, To­po­te­can) mit Vorsicht an­ge­wendet werden und eine Dosisreduktion des be­glei­ten­den Arzneimit­tels kann erwogen werden, sofern dies klinisch indiziert ist. Eine zusätzliche Überwachung der Blutspiegel sollte für P‑gp‑Substrate mit ei­nem nied­rigen therapeutischen Index (NTI) in Erwägung gezogen werden (z. B. Di­go­xin, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, Alis­ki­ren) (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirkungen von Ve­mu­ra­fe­nib auf Arzneimit­tel, die BCRP-Substrate sind, sind unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Ve­mu­ra­fe­nib die Exposition von Wirk­stof­fen erhöhen kann, die über BCRP transportiert werden (z. B. Me­tho­tre­xat, Mi­to­xan­tron, Ro­su­va­sta­tin). Viele Arzneimit­tel ge­gen Krebs sind BCRP-Substrate und daher be­steht ein theoretisches Risiko für eine Wechselwirkung mit Ve­mu­ra­fe­nib.

Die mögliche Wirkung von Ve­mu­ra­fe­nib auf andere Transporter ist zurzeit nicht bekannt.

Wirkungen gleichzeitig an­ge­wendeter Arzneimit­tel auf Ve­mu­ra­fe­nib
In vitro‑Studien deuten darauf hin, dass der CYP3A4‑Metabolismus und die Glucuronidierung für die Metabolisierung von Ve­mu­ra­fe­nib verantwortlich sind. Die biliäre Exkretion scheint ein wei­te­rer wesentlicher Eliminierungsweg zu sein. In vitro‑Studien haben gezeigt, dass Ve­mu­ra­fe­nib ein Substrat der Efflux-Transporter P-gp und BCRP ist. Es ist derzeit nicht bekannt, ob Ve­mu­ra­fe­nib auch ein Substrat anderer Transportproteine ist. Die gleichzeitige Gabe starker CYP3A4-In­hi­bi­toren oder
-Induktoren oder In­hi­bi­toren/Induktoren der Transportprotein-Ak­ti­vi­tät kann die Plasmakon­zentrationen von Ve­mu­ra­fe­nib verändern.

Die gleichzeitige Anwendung von Itra­cona­zol, ei­nem potenten CYP3A4- bzw. Pgp-In­hi­bi­tor, erhöhte die AUC von Ve­mu­ra­fe­nib im Steady State um et­wa 40 %. Ve­mu­ra­fe­nib soll in Kombination mit starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren, Glucuronidierung und/oder Transportproteinen (z. B. Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir, Teli­thro­my­cin, Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol, Po­sa­co­na­zol, Nefazodon, Ata­za­na­vir) mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Wirk­stof­fen behandelt werden, muss eine sorgfältige Sicherheitsüberwachung erfolgen und, wenn klinisch indiziert, die Dosis angepasst werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

In ei­ner klinischen Studie verringerte die gleichzeitige Gabe ei­ner Einzeldosis Ve­mu­ra­fe­nib 960 mg und Rifampicin die Plasmaverfügbarkeit von Ve­mu­ra­fe­nib signifikant um et­wa 40 %.
Die gleichzeitige Gabe starker Induktoren von P‑Glykoprotein (P‑gp), der Glucuronidierung und/oder CYP3A4 (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin oder Jo­han­nis­kraut [Hy­pe­ri­cum per­fora­tum]) kann zu ei­ner suboptimalen Exposition von Ve­mu­ra­fe­nib führen und soll vermieden werden.

Die Wirkungen von P‑gp‑ und BCRP‑ In­hi­bi­toren, die nicht auch potente CYP3A4-In­hi­bi­toren sind, sind nicht bekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Pharmakokinetik von Ve­mu­ra­fe­nib durch solche Arzneimit­tel über den Einfluss auf P-gp beeinträchtigt wird (z. B. Ve­ra­pa­mil, Cyclosporin, Chinidin) oder BCRP (z. B. Cyclosporin, Ge­fi­ti­nib).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung bei Frauen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für mindestens 6 Monate nach der Be­handlung eine effektive Kon­tra­zep­ti­on anwenden.
Ve­mu­ra­fe­nib kann die Wirk­samkeit hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va verringern (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib bei Schwangeren vor.
Ve­mu­ra­fe­nib zeigte an Rattenem­bryonen/-föten oder an Ka­nin­chenem­bryonen/-föten keinen Hinweis für Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3). In tierexperimentellen Studien wurde eine Plazentagängigkeit von Ve­mu­ra­fe­nib nachgewiesen. Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus könnte Ve­mu­ra­fe­nib eine fruchtschädigende Wirkung haben, wenn es bei ei­ner schwangeren Frau an­ge­wendet wird. Ve­mu­ra­fe­nib soll von schwangeren Frauen nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter wiegt das mögliche Risiko für den Fötus auf.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ve­mu­ra­fe­nib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Be­handlung für die Mutter muss die Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen oder die Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib abzubrechen.

Fertilität
Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Bewertung der Wirkung von Ve­mu­ra­fe­nib auf die Fertilität durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden jedoch keine histopathologischen Befunde der Repro­duktionsor­gane an männlichen und weib­li­chen Tieren festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Ve­mu­ra­fe­nib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass möglicherweise Abgeschlagenheit oder Augenprobleme auftreten kön­nen, wodurch die Fahrtüchtigkeit nicht mehr gewährleistet ist.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten bei der Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib berichteten Nebenwirkungen aller Schweregrade (> 30 %) beinhalten Ar­thral­gie, Abgeschlagenheit, Ausschlag, Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen, Alopezie, Übelkeit, Diarrhö, Kopf­schmerzen, Pruritus, Erbrechen, Hautpapillome und Hyper­ke­ra­to­se. Die häufigsten (≥ 5 %) Nebenwirkungen vom Grad 3 waren kutane Plattenepithelkarzinome (cutanous squamous cell carcionoma, cuSCC), Keratoakanthome, Ausschlag, Ar­thral­gie und erhöhte GGT-Werte (Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se). CuSCC wurden in den meisten Fällen durch lokale Exzision behandelt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Melanom berichtet wurden, sind nachfolgend gemäß MedDRA nach Systemor­ganklasse, Häufigkeit und Schweregrad aufgelistet. Die folgende Konvention wurde zur Klassifizierung der Häufigkeit an­ge­wendet:
Sehr häufig ≥ 1/10
Häufig ≥ 1/100, < 1/10
Gelegentlich ≥ 1/1 000, < 1/100
Selten ≥ 1/10 000, < 1/1 000
Sehr selten < 1/10 000

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Ergebnissen von 468 Patienten ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie an erwachsenen Patienten mit BRAF‑V600 Mutation‑positivem nicht resezierbarem oder Stadium IV Melanom sowie ei­ner einarmigen Phase‑II‑Studie an Patienten mit BRAF‑V600 Mutation-positivem Stadium IV Melanom, die im Vorfeld auf mindestens eine vorherige systemische Therapie nicht angesprochen haben (siehe Abschnitt 5.1). Des Weiteren sind Nebenwirkungen aufgeführt, die aus Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien und aus Er­fahrungen nach der Markteinführung stammen. Alle aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf dem höchsten Prozentsatz, der in den klinischen Phase‑II- und ‑III‑Studien be­ob­ach­tet wurde. Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgelistet und wurden unter Anwendung der NCI‑CTCAE v4.0 (Common Toxicity Criteria) zur Bewertung der Toxizität berichtet.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei Patienten auftraten, die in den Phase-II- oder -III-Studien mit Ve­mu­ra­fe­nib behandelt wurden, und Er­eignisse, die aus Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien⁽¹⁾ und aus Er­fahrungen nach der Markteinführung stammen⁽²⁾

⁽¹⁾ Er­eignisse, die aus Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien stammen.
⁽²⁾ Er­eignisse, die aus Er­fahrungen nach der Markteinführung stammen.
⁽³⁾ Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Arzneimit­tel und dem unerwünschten Er­eignis ist zumindest eine denkbare Möglichkeit.
⁽⁴⁾ Fortschreiten ei­ner vorbe­ste­henden chronischen myelomonozytären Leukämie mit NRAS-Mutation.
⁽⁵⁾ Fortschreiten ei­nes vorbe­ste­henden Adenokarzinoms des Pan­kre­as mit KRAS Mutation.
⁽⁶⁾ Berechnet auf der Ba­sis von Phase-II- und Phase-III-Studien.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Anstieg der Le­ber­enzyme^(c)
Le­ber­en­zym­ab­weichungen, die in der klinischen Phase‑III‑Studie berichtet wurden, sind nachfolgend als An­teil der Patienten, bei denen eine Veränderung der Le­ber­enzyme vom Ausgangswert auf eine Grad-3- oder -4-Abweichung aufgetreten ist, aufgeführt:
• Sehr häufig: γ‑GT
• Häufig: ALT, alkalische Phos­phatase, Bilirubin
• Gelegentlich: AST

Es gab keine Erhöhungen auf Grad 4 bei ALT, alkalischer Phos­phatase oder Bilirubin.

Le­berschaden^(g)
Basierend auf den Kriterien für durch Arzneimit­tel verursachte Le­berschäden, die von ei­ner internationalen Expertenarbeitsgruppe be­ste­hend aus Klinikern und Wissenschaftlern entwickelt wurden, wurde ein Le­berschaden als eine der folgenden Abweichungen der Laborwerte definiert:
• ≥ 5 x ULN ALT
• ≥ 2 x ULN ALP (ohne eine andere Ursache für eine ALP-Erhöhung)
• ≥ 3 x ULN ALT mit gleichzeitiger Erhöhung der Bilirubinkon­zentration > 2 x ULN

Kutanes Plattenepithelkarzinom^(d) (cuSCC)
Fälle von cuSCC sind bei mit Ve­mu­ra­fe­nib behandelten Patienten berichtet worden. Die Häufigkeit des Auftretens von cuSCC bei mit Ve­mu­ra­fe­nib behandelten Patienten lag studienübergreifend bei ungefähr 20 %. Die Mehrzahl der operativ entfernten Läsionen, die von ei­nem unabhängigen zen­tra­len dermatopathologischen Labor untersucht wurden, wurde als SCC-Keratoakanthom-Subtyp oder mit gemischten Keratoakanthom-Merkmalen (52 %) klassifiziert. Die meisten als „Sonstige“ (43 %) klassifizierten Läsionen waren gutartige Hautläsionen (z. B. Verucca vul­ga­ris, aktinische Keratose, benigne Keratose, Zyste/gutartige Zyste). Das cuSCC trat gewöhnlich früh im Be­handlungszyklus auf, im Median mit ei­ner Zeit von 7 bis 8 Wochen bis zum ersten Auftreten. Von den Patienten, bei denen cuSCC auftrat, kam es bei ungefähr 33 % zu ei­nem mehr als einmaligen Auftreten, mit ei­nem medianen Zeitraum von 6 Wochen zwischen den Er­eignissen. Fälle von cuSCC wurden im Normal­fall durch einfache Exzision behandelt und die Patienten führten ihre Be­handlung in der Regel ohne Dosis­an­pas­sung fort (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nicht‑kutanes Plattenepithelkarzinom (nicht‑cuSCC)
Fälle von nicht‑cuSCC sind bei mit Ve­mu­ra­fe­nib behandelten Patienten berichtet worden, die in klinische Studien eingeschlossen waren. Die Überwachung auf nicht‑cuSCC sollte wie in Abschnitt 4.4 beschrieben erfolgen.

Neue primäre Melanome
In klinischen Studien wurden neue primäre Melanome berichtet. Die Fälle wurden durch Exzision behandelt und die Patienten setzten die Be­handlung ohne Dosis­an­pas­sung fort. Eine Überwachung auf Hautläsionen soll, wie in Abschnitt 4.4 beschrieben, erfolgen.

Po­ten­zie­rung von Strahlenschäden⁽ⁱ⁾
Fälle, die berichtet wurden, beinhalten Recall-Phänomene, Hautschädigung durch Strahlen, strahlenbedingte Pneumonitis, Strahlenösophagitis, strahlenbedingte Proktitis, strahlenbedingte He­pa­ti­tis, Strahlenzystitis und Strahlennekrose.

In ei­ner klinischen Phase-III-Studie (MO25515, n = 3.219) wurde eine hö­he­re Inzidenz der Po­ten­zie­rung von Strahlenschäden berichtet, wenn Patienten vor und während der Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib eine Strahlentherapie erhielten (9,1 %), verglichen mit Patienten, die während der Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib eine Strahlentherapie erhielten (5,2 %) oder Patienten, die vor der Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib eine Strahlentherapie erhielten (1,5 %).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen^(e)
Schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, sind in Verbindung mit Ve­mu­ra­fe­nib berichtet worden. Schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen Stevens‑Johnson‑Syn­drom, ge­ne­ra­li­sier­ten Ausschlag, Ery­them oder Hypotonie mit einschließen. Bei Patienten mit schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktionen soll die Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib dauerhaft abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dermatologische Reaktionen^(f)
In der klinischen Pivotalstudie wurden bei Patienten unter Ve­mu­ra­fe­nib-Be­handlung schwere dermatologische Reaktionen berichtet, einschließlich seltener Fälle des Stevens‑Johnson‑Syn­droms und toxische epidermale Nekrolyse. Bei Patienten, bei denen eine schwere dermatologische Nebenwirkung auftritt, soll die Be­handlung dauerhaft abgebrochen werden.

QT‑Verlängerung
Eine Analyse zen­tralisierter EKG‑Daten aus ei­ner offenen, un­kon­trol­lier­ten Phase II QT‑Substudie mit 132 Patienten, die eine Dosis von 960 mg Ve­mu­ra­fe­nib zweimal täglich erhielten (NP22657), zeigte eine expositionsabhängige QTc‑Verlängerung. Die mittlere QTc‑Wirkung blieb über den ersten Be­handlungsmonat hinaus stabil bei 12 ms ‑ 15 ms, wobei die größte mittlere QTc‑Verlängerung (15,1 ms; oberes 95-%-KI: 17,7 ms) innerhalb der ersten 6 Monate be­ob­ach­tet wurde (n = 90 Patienten). Bei zwei Patienten (1,5 %) traten behandlungsbedingt absolute QTc‑Werte > 500 ms (CTC‑Grad 3) auf, und nur bei ei­nem Patienten (0,8 %) trat eine QTc‑Veränderung von > 60 ms ge­genüber dem Ausgangswert auf (siehe Abschnitt 4.4).

Akute Nierenschäden^(h)
Unter Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib wurden Fälle von Nierenschäden berichtet, die von ei­ner Erhöhung der Krea­tininwerte bis zu aku­ter interstitieller Nephritis und aku­ter tubulärer Ne­kro­se reichten. Einige Fälle traten in Zusammenhang mit De­hy­dra­ta­tion auf. Die Erhöhung der Serum-Krea­tininwerte war meistens leicht (> 1 ‑ 1,5 x ULN) bis mäßig (> 1,5 – 3 x ULN) und eine Reversibilität wurde be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Ver­än­de­run­gen der Krea­tininwerte zum Ausgangswert in der Phase-III-Studie

Tabelle 5: Fälle aku­ter Nierenschäden in der Phase-III-Studie

Alle Prozentzahlen stellen die Fallzahl bezogen auf die Gesamtanzahl an Patienten dar, die dem jeweiligen Arzneimit­tel ausgesetzt waren.
* Schließt aku­te Nierenschäden, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und Änderungen der Laborwerte ein, die mit aku­ten Nierenschäden übereinstimmen.

Sarkoidose^(j)
Bei Patienten, die mit Ve­mu­ra­fe­nib behandelt wurden, wurden Fälle von Sarkoidose berichtet, die haupt­säch­lich die Haut, die Lunge und die Augen betrafen. In der Mehrzahl der Fälle wurde Ve­mu­ra­fe­nib weiterhin eingenommen, wobei sich die Sarkoidose entweder zurückbildete oder persistierte.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
In der Phase-III‑Studie waren 94 (28 %) der 336 mit Ve­mu­ra­fe­nib behandelten Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom ≥ 65 Jahre. Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) kön­nen häufiger Nebenwirkungen, einschließlich cuSCC, vermindertem Appetit und kardialen Störungen auftreten.

Geschlecht
Grad‑3‑Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Ve­mu­ra­fe­nib häufiger bei Frauen als bei Männern berichtet wurden, waren Ausschlag, Ar­thral­gie und Licht­emp­find­lichkeit.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Ve­mu­ra­fe­nib bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. In ei­ner klinischen Studie mit sechs jugendlichen Patienten wurden keine neuen Beobachtungen bezüglich der Sicherheit gemacht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung mit Ve­mu­ra­fe­nib. Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftreten, sollen eine ange­mes­sene symptomatische Be­handlung erhalten. In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung mit Ve­mu­ra­fe­nib be­ob­ach­tet. Im Falle ei­ner vermuteten Überdosierung soll Ve­mu­ra­fe­nib vorerst nicht eingenommen und eine unterstützende Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase‑In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01EC01

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Ve­mu­ra­fe­nib ist ein In­hi­bi­tor der BRAF‑Se­rin‑Threo­nin‑Kinase. Mutationen des BRAF‑Gens führen zu ei­ner konstitutiven Aktivierung von BRAF‑Pro­te­inen, was die Zellproliferation ohne die Anwesenheit assoziierter Wachstumsfak­toren auslösen kann.
Präklinische Daten aus biochemischen Versuchen haben gezeigt, dass Ve­mu­ra­fe­nib ein potenter In­hi­bi­tor der BRAF‑Kinasen mit aktivierenden Mutationen im Kodon 600 ist (Tabelle 6).

Tabelle 6: Kinaseinhibitorische Ak­ti­vi­tät von Ve­mu­ra­fe­nib ge­gen verschiedene BRAF‑Kinasen

^(t) Schätzung anhand von 16 403 Melanomen mit identifizierten BRAF Kodon 600‑Mutationen in der öffentlichen COSMIC Datenbank, Veröffentlichung 71 (November 2014).

Diese inhibitorische Wirkung wurde durch ERK-Phosphorylierung und zelluläre Anti‑Proliferations‑Versuche in vorhandenen Melanom‑Zelllinien, die das V600‑mutierte BRAF aufweisen, bestätigt. In zellulären Anti‑Proliferations‑Versuchen reichte die inhibitorische Kon­zen­tra­tion 50 (IC50) ge­gen die V600‑mutierten Zelllinien (V600E, V600R, V600D und V600K mutierte Zelllinien) von 0,016 µM bis 1,131 µM, wobei die IC50 gegen BRAF‑Zelllinien vom Wildtyp bei 12,06 µM bzw. 14,32 µM lag.

Bestimmung des BRAF‑Mutationsstatus
Vor der Einnahme von Ve­mu­ra­fe­nib muss bei Patienten ein BRAF‑V600 Mutation‑positiver Tumorstatus durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein. In den klinischen Phase‑II- und ‑III‑Studien wurden geeignete Patienten über einen real‑time Poly­merase-Kettenreaktions-Assay (den cobas 4800 BRAF-V600 Mutation-Test) identifiziert. Dieser Test ist CE‑zertifiziert und wird zur Bestimmung des BRAF‑Mutationsstatus von DNA verwendet, die aus formalinfixiertem, in Pa­raf­fin eingebettetem (FFPE) Tumorgewebe isoliert wurde. Dieser hochsensitive Test (bis zu 5 % V600E- Sequenz vor dem Hintergrund ei­ner Wildtyp-Sequenz aus FFPE-gewonnener DNA) wurde zum Nachweis ei­ner prädominanten BRAF‑V600E Mutation entwickelt. Nicht-klinische und klinische Studien mit retrospektiven Sequenzierungsanalysen haben gezeigt, dass der Test auch die weni­ger häufigen BRAF‑V600D und V600K Mutationen mit nie­dri­gerer Sensitivität nachweist. Von den aus nicht‑klinischen und klinischen Studien verfügbaren Proben (n = 920), die laut cobas‑Test Mutation‑positiv waren und zusätzlich durch Sequenzierung analysiert wurden, wurde mit­tels Sanger- und 454‑Sequenzierung keine Probe als Wildtyp identifiziert.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Wirk­samkeit von Ve­mu­ra­fe­nib wurde bei 336 Patienten in ei­ner klinischen Phase‑III-Studie (NO25026) und bei 278 Patienten in zwei klinischen Phase‑II-Studien (NP22657 und MO25743) bewertet. Alle Patienten mussten gemäß cobas 4800 BRAF-V600 Mutation-Test fortgeschrittene Melanome mit BRAF‑V600 Mutation aufweisen.

Ergebnisse der Phase‑III‑Studie (NO25026) an nicht vorbehandelten Patienten
Eine offene, multizentrische, internationale, ran­do­mi­sier­te Phase‑III‑Studie unterstützt die Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib bei nicht vorbehandelten Patienten mit BRAF‑V600E Mutation‑positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom. Die Patienten wurden entweder ei­ner Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib (960 mg zweimal täglich) oder mit Da­car­ba­zin (1.000 mg/m² alle drei Wochen am Tag 1) randomisiert zugeteilt.

Insgesamt wurden 675 Patienten auf Ve­mu­ra­fe­nib (n = 337) oder Da­car­ba­zin (n = 338) randomisiert. Der Großteil der Patienten war männlich (56 %) und kaukasisch (99 %), das mediane Alter lag bei 54 Jahren (24 % waren ≥ 65 Jahre), alle Patienten hatten einen ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1 und die Mehrheit der Patienten befand sich im M1c-Status der Krankheit (65 %). Die co-primären Wirk­samkeits-Endpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS).

Bei der vorher festgelegten Interimsanalyse mit dem 30. Dezember 2010 als Stichtag für die Datenerhebung wurden signifikante Verbesserungen in den co-primären Endpunkten Gesamtüberleben (OS) (p < 0,0001) und progressionsfreies Überleben (PFS) (p < 0,0001) (nicht stratifizierter Log-Rank-Test) be­ob­ach­tet. Nach Empfehlung des Data Safety Monitoring Board (DSMB) wurden diese Ergebnisse im Januar 2011 veröffentlicht und die Studie wurde so angepasst, dass Da­car­ba­zin-Patienten in den Ve­mu­ra­fe­nib-Arm wechseln konnten. Danach wurden Post-hoc-Analysen zum Überleben durchgeführt, wie in Tabelle 7 beschrieben.

Tabelle 7: Gesamtüberleben nicht vorbehandelter Patienten mit BRAF-V600 Mutation‑positivem Melanom zum Stichtag der Studie (n = 338 Da­car­ba­zin, n = 337 Ve­mu­ra­fe­nib)

^(w) Zensierte Ergebnisse zum Zeitpunkt des Wechsels
Nicht zensierte Ergebnisse zum Zeitpunkt des Wechsels: 31. März 2011: HR (95-%-KI) = 0,47 (0,35; 0,62); 3. Oktober 2011: HR (95-%-KI) = 0,67 (0,54; 0,84); 1. Februar 2012: HR (95-%-KI) = 0,76 (0,63; 0,93); 20. Dezember 2012: HR (95-%-KI) = 0,79 (0,66; 0,95)

Bild 1: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens - zuvor nicht behandelte Patienten (Stichtag 20. Dezember 2012)

Tabelle 8 zeigt den Be­handlungserfolg für alle spe­zi­fi­zier­ten Stratifizierungsvariablen, die als Prognosefak­toren etabliert sind.

Tabelle 8: Gesamtüberleben nicht vorbehandelter Patienten mit BRAF‑V600 Mutation‑positivem Melanom angegeben nach LDH, Tumorstadium und ECOG‑Status (Post-hoc-Analyse mit Stichtag 20. Dezember 2012, zensierte Ergebnisse zum Zeitpunkt des Wechsels)

LDH: Lactatde­hy­dro­ge­nase, ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

Tabelle 9 zeigt die Gesamtansprechrate und progressionsfreies Überleben nicht vorbehandelter Patienten mit BRAF‑V600 Mutation‑positivem Melanom.

Tabelle 9: Gesamtansprechrate und progressionsfreies Überleben nicht vorbehandelter Patienten mit BRAF‑V600 Mutation‑positivem Melanom

^(x) Nicht stratifizierter Log-Rank-Test für PFS und Chi-Quadrat-Test der Gesamtansprechrate.
^(y) Am 30. Dezember 2010 waren insgesamt 549 Patienten für eine Auswertung zum PFS und 439 für eine Auswertung zur Gesamtansprechrate bewertbar.
^(z) Am 1. Februar 2012 waren insgesamt 675 Patienten für die Post-hoc-Analyse zur PFS-Aktualisierung bewertbar.

Bei insgesamt 57 von 673 Patienten der Studie NO25026, deren Tumoren retrospektiv durch Sequenzierung analysiert wurden, wurden BRAF‑V600K Mutation-positive Melanome berichtet. Obwohl durch die nied­rige Patientenanzahl begrenzt, legen Wirk­samkeitsanalysen bei diesen Patienten mit V600K‑positiven Tumoren einen ähnlichen Be­handlungsnutzen von Ve­mu­ra­fe­nib bezüglich OS, PFS und bestätigtem Gesamtansprechen dar. Für Patienten mit anderen seltenen BRAF‑V600 mutierten Melanomen, welche nicht die Mutation V600E bzw. V600K aufweisen, liegen keine Daten vor.

Ergebnisse der Phase‑II‑Studie (NP22657) an Patienten, die auf mindestens eine vorherige Be­handlung nicht angesprochen haben

Eine einarmige, multizentrische, multinationale Phase‑II‑Studie wurde an 132 Patienten durchgeführt, die gemäß cobas 4800 BRAF‑V600 Mutation-Test ein BRAF‑V600E Mutation‑positives metastasiertes Melanom aufgewiesen und mindestens eine vorherige Be­handlung erhalten hatten. Das mediane Alter lag bei 52 Jahren, wobei 19 % der Patienten älter als 65 Jahre waren. Die Mehrheit der Patienten war männlich (61 %), kaukasisch (99 %) und hatte Stadium M1c der Krankheit (61 %). 49 % der Patienten hatten auf ≥ 2 vorherige Be­handlungen nicht angesprochen.
Der primäre Endpunkt der bestätigten besten Gesamtansprechrate (Complete Response + Partial Response), durch ein unabhängiges Prüfungskomitee bewertet, lag nach ei­ner medianen Nachbeobachtung von 12,9 Monaten (Bereich: 0,6 bis 20,1) bei 53 % (95-%-KI: 44 %, 62 %). Das mediane Gesamtüberleben lag bei 15,9 Monaten (95-%-KI: 11,6; 18,3). Die Gesamtüberlebensrate nach 6 Monaten lag bei 77 % (95-%-KI: 70 %, 85 %) und nach 12 Monaten bei 58 % (95-%-KI: 49 %; 67 %).
Neun der 132 Patienten, die in die Studie NP22657 aufgenommen wurden, hatten, nach retrospektiver Sanger‑Sequenzierung, V600K Mutation‑positive Tumoren. Von diesen Patienten kam es bei 3 zu ei­nem par­tiel­len Ansprechen, bei 3 zu ei­ner stabilen Er­krankung, bei 2 zu ei­ner progressiven Er­krankung und ein Patient konnte nicht bewertet werden.

Ergebnisse der Phase‑II‑Studie (MO25743) bei Patienten mit Hirnmetastasen

Eine einarmige, multizentrische Studie (n = 146) mit Ve­mu­ra­fe­nib wurde mit erwachsenen Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Melanom durchgeführt, die eine BRAF‑V600 Mutation (laut cobas 4800 BRAF‑V600 Mutation-Test) und Hirnmetastasen aufwiesen. Die Studie bestand aus zwei Kohorten, in die simultan Patienten eingeschlossen wurden:

• Kohorte 1 mit vorher unbehandelten Patienten (n = 90): Patienten, die keine vorherige Be­handlung ihrer Hirnmetastasen erhalten hatten; eine vorherige systemische Be­handlung ei­nes metastasierten Melanoms war zulässig, BRAF- und MEK-In­hi­bi­toren ausgeschlossen.

• Kohorte 2 mit zuvor behandelten Patienten (n = 56): Patienten, die eine vorherige Be­handlung ihrer Hirnmetastasen erhalten hatten und nach dieser Be­handlung progredient wurden. Bei Patienten, die mit stereotaktischer Strahlentherapie (SRT) behandelt wurden oder bei denen eine Operation durchgeführt wurde, musste sich nach der vorherigen Be­handlung eine neue, nach RECIST bewertbare Läsion im Gehirn entwickelt haben.

Insgesamt wurden 146 Patienten eingeschlossen. Die Mehrheit der Patienten war männlich (61,6 %) und kaukasisch (92,5 %) und das mediane Alter betrug 54 Jahre (Bereich: 26 bis 83 Jahre), bei ähnlicher Verteilung in den beiden Kohorten. Bei Studienbeginn lag die mediane Anzahl an Zielläsionen im Gehirn in beiden Kohorten bei 2 (Bereich: 1 bis 5).
Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt der Studie war die beste Gesamtansprechrate (BORR) im Gehirn von Patienten mit metastasiertem Melanom mit vorher unbehandelten Hirnmetastasen, bewertet durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC).
Sekundäre Endpunkte schlossen eine Bewertung der Wirk­samkeit von Ve­mu­ra­fe­nib unter Berücksichtigung der BORR im Gehirn von vorher behandelten Patienten, der Dauer des Ansprechens (DOR), des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit Melanom mit Hirnmetastasen ein (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Wirk­samkeit von Ve­mu­ra­fe­nib bei Patienten mit Hirnmetastasen

^a Beste bestätigte Gesamtansprechrate, bewertet durch ein unabhängiges Review-Komitee, Anzahl an Patienten mit Ansprechen, n (%)
^b Zweiseitiges 95‑%‑Clopper-Pearson Konfidenzintervall (KI)
^c Dauer des Ansprechens, bewertet durch ein unabhängiges Review-Komitee
^d Kaplan-Meier-Schätzung
^e Prüfarzt-bewertet

Kinder und Jugendliche

Ergebnisse der Phase-I-Studie (NO25390) bei Kindern und Jugendlichen

Eine Dosisfindungsstudie der Phase I wurde zur Bewertung der Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib bei sechs jugendlichen Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem Melanom im Stadium IIIC oder IV durchgeführt. Alle behandelten Patienten waren mindestens 15 Jahre alt und hatten ein Körpergewicht von mindestens 45 kg. Drei Patienten wurden mit Ve­mu­ra­fe­nib 720 mg zweimal täglich und drei Patienten mit Ve­mu­ra­fe­nib 960 mg zweimal täglich behandelt. Die maximal verträgliche Dosis konnte nicht bestimmt werden. Obwohl vorübergehende Tumorregressionen be­ob­ach­tet wurden, lag die beste Gesamtansprechrate (BORR) auf Ba­sis des bestätigten Ansprechens bei 0 % (95-%-KI: 0 %, 46 %). Die Studie wurde aufgrund geringer Rekrutierung eingestellt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Nach den Kriterien aus dem biophar­ma­zeu­ti­schen Klassifizierungssystem ist Ve­mu­ra­fe­nib ein Arzneimit­tel der Klasse IV (geringe Lösbarkeit und Permeabilität). Die pharmakokinetischen Parameter von Ve­mu­ra­fe­nib wurden in ei­ner Phase‑I- und ‑III‑Studie durch eine Nicht-Kompartiment-Analyse bestimmt (20 Patienten nach 15 Tagen mit ei­ner Dosierung von 960 mg zweimal täglich und 204 Patienten im Steady State am Tag 22) sowie durch eine Populations-PK-Analyse, bei der gepoolte Daten von 458 Patienten verwendet wurden. Von diesen Patienten waren 457 Kaukasier.

Resorption
In ei­ner Phase-I-Studie unter un­kon­trol­lier­ten Bedingungen bezüglich des Einflusses von Nahrung bei 4 Patienten mit BRAF-V600-positiven Malignomen betrug die Bioverfügbarkeit im Steady State relativ zu ei­ner intravenösen Mikrodosis 32 - 115 % (Mittelwert 64 %).

Nach ei­ner Einzeldosis von 960 mg (vier Ta­blet­ten à 240 mg) wird Ve­mu­ra­fe­nib mit ei­ner medianen T_max von ungefähr 4 Stunden resorbiert. Ve­mu­ra­fe­nib zeigt starke Schwan­kun­gen zwischen den Patienten. In der Phase‑II-Studie lagen AUC_0-8 und C_max am Tag 1 bei 22,1 µg•h/ml ± 12,7 µg•h/ml und 4,1 µg/ml ± 2,3 µg/ml. Eine Akkumulierung erfolgt nach multipler zweimal täglicher Anwendung von Ve­mu­ra­fe­nib. In der Nicht‑Kompartiment‑Analyse lag das Tag 15/Tag 1-Verhältnis nach ei­ner Dosierung von 960 mg Ve­mu­ra­fe­nib zweimal täglich bei ei­nem 15- bis 17‑Fachen der AUC und ei­nem 13- bis 14‑Fachen von C_max, die unter Steady State Bedingungen eine AUC_0-8h und C_max von 380,2 µg•h/ml ± 143,6 µg•h/ml bzw. 56,7 µg/ml ± 21,8 µg/ml ergaben.
Nahrung (fettreiche Mahlzeit) erhöht die relative Bioverfügbarkeit ei­ner einzelnen 960 mg Dosis von Ve­mu­ra­fe­nib. Das Verhältnis der geometrischen Mittel von nüchternem und nicht nüchternem Zustand war für C_max und AUC 2,5- bzw. 4,6- bis 5,1‑fach. Die mediane T_max erhöhte sich von 4 auf 7,5 Stunden, wenn eine einzelne Dosis von Ve­mu­ra­fe­nib zusammen mit Nahrung eingenommen wurde.
Die Wirkung von Nahrung auf die Steady State Verfügbarkeit von Ve­mu­ra­fe­nib ist zurzeit nicht bekannt. Die regelmäßige Einnahme von Ve­mu­ra­fe­nib auf leeren Magen kann zu ei­ner signifikant nied­ri­geren Steady State Verfügbarkeit führen verglichen mit der regelmäßigen Einnahme von Ve­mu­ra­fe­nib mit oder kurz nach ei­ner Mahlzeit. Aufgrund der hohen Anreicherung von Ve­mu­ra­fe­nib im Steady State wird erwartet, dass eine ge­le­gentliche Einnahme von Ve­mu­ra­fe­nib auf leeren Magen einen begrenzten Einfluss auf die Steady State Verfügbarkeit hat. Sicherheits- und Wirk­samkeitsdaten aus den pivotalen Studien wurden von Patienten gesammelt, die Ve­mu­ra­fe­nib mit oder ohne Nahrung eingenommen haben.
Die Variabilität der Exposition kann auch durch Unterschiede im Ge­halt der gas­tro­in­tes­ti­na­len Flüs­sig­keit, der Volumina, des pH-Wertes, der Motilität, der Übergangszeit und der Gallenflüs­sigkeit entstehen.
Im Steady State ist die mittlere Plasmaverfügbarkeit von Ve­mu­ra­fe­nib während des 24-Stunden- Intervalls stabil, wie durch das mittlere Verhältnis von 1,13 zwischen den Plasmakon­zentrationen vor und 2 – 4 Stunden nach der morgendlichen Dosis angezeigt. Nach der Einnahme wird die Resorptionsrate in der Population der Patienten mit metastasiertem Melanom konstant auf 0,19 hr^-1 geschätzt (mit 101 % Variabilität zwischen den Patienten).

Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Ve­mu­ra­fe­nib in der Patientenpopulation mit metastasiertem Melanom wird auf 91 l geschätzt (mit ei­ner Variabilität von 64,8 % zwischen den Patienten). In vitro bindet es stark an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne (> 99 %).

Biotransformation
Die relativen An­teile von Ve­mu­ra­fe­nib und sei­ner Metabolite wurden in ei­ner Massenbilanz‑Studie am Men­schen charakterisiert mit ei­ner oral an­ge­wendeten Einzeldosis von ¹⁴C‑markiertem Ve­mu­ra­fe­nib. CYP3A4 ist in vitro das für den Metabolismus von Ve­mu­ra­fe­nib primär verantwortliche Enzym. Konjugationsmetabolite (Glucuronidierung und Glycosylierung) wurden auch beim Men­schen identifiziert. Trotzdem war die ursprüngliche Verbindung der Hauptbestandteil (95 %) im Plasma. Obwohl der Metabolismus scheinbar nicht zu ei­ner relevanten Men­ge an Metaboliten im Plasma führt, kann die Wichtigkeit des Metabolismus für die Ausscheidung nicht ausgeschlossen werden.

Elimination
Die scheinbare Clearance von Ve­mu­ra­fe­nib in der Patientenpopulation mit metastasiertem Melanom wird auf 29,3 l/Tag geschätzt (mit ei­ner Variabilität zwischen den Patienten von 31,9 %). Die anhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte Populations-Eliminationshalbwertszeit von Ve­mu­ra­fe­nib beträgt 51,6 Stunden (das 5. und das 95. Perzentil der geschätzten individuellen Halbwertszeit liegen im Bereich von 29,8 ‑ 119,5 Stunden).

In der Massenbilanz‑Studie am Men­schen mit oral an­ge­wendetem Ve­mu­ra­fe­nib wurden im Durchschnitt 95 % der Dosis innerhalb von 18 Tagen ausgeschieden. Der Hauptteil der zu Ve­mu­ra­fe­nib gehörenden Sub­stan­zen (94 %) wurde über die Fäzes und < 1 % wurde über den Urin ausgeschieden. Die renale Elimination scheint bei der Ve­mu­ra­fe­nib-Ausscheidung keine Rolle zu spielen, während die biliäre Exkretion unveränderter Substanz möglicherweise ein wichtiger Eliminationsweg ist. Ve­mu­ra­fe­nib ist in vitro sowohl Substrat als auch In­hi­bi­tor von P‑gp.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Auf Grundlage der Populations‑PK‑Analyse hat das Alter keine statistisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Ve­mu­ra­fe­nib.

Geschlecht
Die populationspharmakokinetische Analyse ergab eine 17 % hö­he­re scheinbare Clearance (CL/F) und ein 48 % größeres scheinbares Verteilungsvolumen (V/F) bei Männern als bei Frauen. Es ist nicht klar, ob es sich hierbei um eine geschlechts- oder körpergrößenspezifische Wirkung handelt. Die Unterschiede in der Exposition sind jedoch nicht aus­reichend groß, um eine Dosis­an­pas­sung nach Geschlecht oder Körpergröße zu rechtfertigen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
In der populationspharmakokinetischen Analyse, unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem Melanom, beeinflusste eine leichte bis mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung die scheinbare Ve­mu­ra­fe­nib-Clearance nicht (Krea­tinin-Clearance > 40 ml/min). Für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Auf der Grundlage präklinischer Daten und der Massenbilanz-Studie am Men­schen wird der größte Teil von Ve­mu­ra­fe­nib über die Le­ber eliminiert. In der populationspharmakokinetischen Analyse, unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien mit Patienten mit metastasiertem Melanom, beeinflussten erhöhte AST- und ALT‑Werte von bis zum 3‑Fachen des oberen Normalwertes die scheinbare Ve­mu­ra­fe­nib-Clearance nicht. Die Daten reichen nicht aus, um die Wirkung metabolischer oder exkretorischer Le­berfunktionsstörung auf die Ve­mu­ra­fe­nib-Pharmakokinetik zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche
Begrenzte pharmakokinetische Daten von sechs jugendlichen Patienten im Alter zwischen 15 und 17 Jahren mit BRAF-V600-Mutation-positivem Melanom im Stadium IIIC oder IV lassen vermuten, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ve­mu­ra­fe­nib bei Jugendlichen im Allgemeinen ähnlich sind wie bei Erwachsenen. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Ve­mu­ra­fe­nib wurde an Ratten, Hunden und Ka­nin­chen bestimmt.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden beim Hund die Le­ber und das Knochenmark als Zielor­gane identifiziert. Reversible toxische Wirkungen (hepatozelluläre Ne­kro­se und Degeneration) in der Le­ber wurden bei Expositionen, die unter der zu erwartenden klinischen Belastung lagen (basierend auf AUC‑Verglei­chen), in der 13‑wöchigen Studie an Hunden festgestellt. Eine fokale Knochenmarksnekrose wurde in ei­ner frühzeitig beendeten 39‑wöchigen Studie an Hunden unter Expositionen ähnlich der erwarteten klinischen Belastung (basierend auf AUC‑Verglei­chen) bei ei­nem Hund festgestellt. In ei­ner in vitro-Knochenmarks-Zytotoxizitäts-Studie wurde in einigen lympho‑hämatopoetischen Zellpopulationen von Ratte, Hund und Mensch in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen eine leichte Zytotoxizität be­ob­ach­tet.

Es wurde gezeigt, dass Ve­mu­ra­fe­nib in vitro auf kultivierten murinen Fibroblasten nach UVA-Bestrahlung phototoxisch wirkt, jedoch nicht in vivo in ei­ner Rattenstudie in Dosen von bis zu 450 mg/kg/Tag (bei Expositionen unter der erwarteten klinischen Exposition [basierend auf AUC‑Verglei­chen]). Es wurden keine spezifischen Studien an Tieren durchgeführt, um die Wirkung von Ve­mu­ra­fe­nib auf die Fertilität zu bewerten. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden jedoch bei männlichen und weib­li­chen Ratten und bei Hunden bei Dosierungen von bis zu 450 mg/kg/Tag (bei Expositionen unter der erwarteten klinischen Exposition am Men­schen [basierend auf AUC-Verglei­chen]) keine histopathologischen Befunde in Bezug auf die Fortpflanzungsor­gane festgestellt. In em­bryofötalen Entwicklungsstudien an Ratten und Ka­nin­chen, bei Dosen ent­sprechend bis zu je­weils 250 mg/kg/Tag und 450 mg/kg/Tag, die zu Expositionen unter der erwarteten klinischen Exposition führten (basierend auf AUC‑Verglei­chen), wurde keine Teratogenität be­ob­ach­tet. Jedoch waren die Expositionen in den em­bryofötalen Entwicklungsstudien unter der klinischen Exposition basierend auf AUC‑Verglei­chen. Deswegen ist es schwierig zu definieren, in welchem Ausmaß diese Ergebnisse auf Men­schen extrapoliert werden kön­nen. Daher kann eine Wirkung von Ve­mu­ra­fe­nib auf den Fötus nicht ausgeschlossen werden. Im Hinblick auf die prä- und postnatale Entwicklung wurden keine Studien durchgeführt.

Weder über in vitro-Untersuchungen (Genmutationstest an Bak­te­rien [AMES], Chromosomenaberrationstest an menschlichen Lym­pho­zy­ten) noch über den in-vivo-Mikronukleustest an Rattenknochenmark, die mit Ve­mu­ra­fe­nib durchgeführt wurden, wurden Anzeichen für Genotoxizität festgestellt.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Ve­mu­ra­fe­nib durchgeführt.

Ta­blet­tenkern
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat
Hypro­lo­se

Filmüberzug
Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol 3350
Tal­kum
Ei­sen(III)‑oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen aus Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um.
Packungsgröße: 56 x 1 Film­ta­blet­ten (7 Blisterpackungen zu je 8 x 1 Ta­blet­te)

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.