Bretaris^® Genuair^® 322 Mikrogramm Pulver zur Inhalation

Bretaris Genuair wird als bronchodilatatorische Dauertherapie zur Befreiung von Symptomen bei Erwachsenen mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Do­sis ist eine Inhalation von 322 Mi­kro­gramm Acli­di­ni­um zweimal täglich.

Wenn eine Do­sis ausgelassen wird, soll die folgende Do­sis sobald wie möglich an­ge­wendet werden. Wenn allerdings der Zeitpunkt für die Anwendung der nächsten Do­sis bereits kurz bevorsteht, sollte die vergessene Do­sis ausgelassen werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Bretaris Genuair bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in der Indikation COPD.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Patienten sollten in die korrekte Anwendung des Produkts eingewiesen werden, da der Genuair-Inhalator möglicherweise anders funktioniert als die von den Patienten zuvor an­ge­wendeten Inhalatoren. Es ist wichtig, die Patienten anzuweisen, die Bedienungsanleitung in der Pa­ckungs­bei­lage zu lesen, welche jedem Inhalator beiliegt.
Bedienungsanleitung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Ac­li­di­nium­bro­mid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Paradoxer Bron­cho­spas­mus:

Die Anwendung von Bretaris Genuair kann paradoxe Bronchospasmen verursachen. Wenn dies geschieht, sollte die Be­handlung mit Bretaris Genuair sofort abgebrochen und andere Be­handlungen erwogen werden.

Verschlechterung der Krankheit:

Ac­li­di­nium­bro­mid ist ein Bronchodilatator zur Dauertherapie und sollte nicht zur Linderung bei aku­ten Bron­cho­spas­mus-Anfällen, d. h. als Notfalltherapie an­ge­wendet werden. Falls es während der Be­handlung mit Ac­li­di­nium­bro­mid zu ei­ner Änderung im Schweregrad der COPD kommt und der Patient eine zusätzliche Notfallmedikation für notwendig erachtet, muss eine Neubeurteilung des Patienten und sei­nes Be­handlungsschemas erfolgen.

Kardiovaskuläre Effekte:

Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, einschließlich Vor­hof­flim­mern und paroxysmaler Tachykardie, wurden nach der Gabe von Bretaris Genuair be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist Bretaris Genuair mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit anamnestisch bekannten Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder Risikofak­toren für Herz­rhyth­mus­stö­run­gen.

Die Er­fahrungen mit kardiovaskulären Komorbiditäten in klinischen Prüfungen sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Diese Er­krankungen kön­nen von dem anticho­linergen Wirkmechanismus beeinflusst werden.

Anticho­linerge Ak­ti­vi­tät:

Mundtro­ckenheit, wie sie im Zusammenhang mit ei­ner anticho­linergen Therapie be­ob­ach­tet wurde, kann langfristig mit Zahnkaries assoziiert sein.

In Hinblick auf seine anticho­linerge Wirkung sollte Ac­li­di­nium­bro­mid bei Patienten mit symptomatischer Prostatahyperplasie, Bla­sen­hals­ob­struk­tion oder mit ei­nem Eng­win­kel­glau­kom (selbst wenn der direkte Kontakt des Arzneimittels mit den Augen sehr unwahrscheinlich ist) mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Sonstige Be­stand­tei­le:

Dieses Arzneimittel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se­in­to­le­ranz, völligem Lactasemangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Die gleichzeitige Anwendung von Ac­li­di­nium­bro­mid mit anderen Anticho­linergika enthaltenden Arzneimitteln wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Obwohl es keine formalen In-vivo-Studien über Arzneimittelwechselwirkungen gibt, wurde inhaliertes Ac­li­di­nium­bro­mid gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln ge­gen COPD einschließlich sympathomimetischen Bronchodilatatoren, Methylxanthinen sowie oralen und inhalierten Steroiden eingesetzt, ohne dass Arzneimittelwechselwirkungen klinisch nachgewiesen werden konnten.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass nicht zu erwarten ist, dass Ac­li­di­nium­bro­mid bzw. die Metaboliten von Ac­li­di­nium­bro­mid bei Dosierung im therapeutischen Bereich Wechselwirkungen mit Wirk­stof­fen hervorrufen, die Substrate von P-Gly­co­pro­tein (P-GP) sind oder die durch Cytochrom-P-450-En­zy­me (CYP450-En­zy­me) oder Es­te­ra­sen metabolisiert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ac­li­di­nium­bro­mid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine fe­tale Toxizität nur bei viel hö­he­ren Ac­li­di­nium­bro­mid-Dosen gezeigt, als die, denen Men­schen maximal ausgesetzt sind (siehe Abschnitt 5.3). Ac­li­di­nium­bro­mid sollte während der Schwangerschaft nur dann an­ge­wendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen die po­ten­ziellen Risiken übersteigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ac­li­di­nium­bro­mid/Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Tierexperimentelle Studien haben die Ausscheidung von geringen Men­gen Ac­li­di­nium­bro­mid/Metaboliten in die Muttermilch gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Bretaris Genuair verzichtet werden soll/die Be­handlung mit Bretaris Genuair zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Studien mit Ratten haben eine leichte Reduzierung der Fertilität nur bei viel hö­he­ren Ac­li­di­nium­bro­mid-Dosen gezeigt, als jene, denen Men­schen maximal ausgesetzt sind (siehe Abschnitt 5.3). Es gilt als unwahrscheinlich, dass Ac­li­di­nium­bro­mid bei Anwendung in der empfohlenen Do­sis die Fertilität bei Men­schen beeinflusst.

Ac­li­di­nium­bro­mid kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Das Auftreten von Kopf­schmerzen, Schwindelgefühl oder Verschwommensehen nach der Anwendung von Ac­li­di­nium­bro­mid (siehe Abschnitt 4.8) kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen mit Bretaris Genuair waren Kopf­schmerzen (6,6 %) und Naso­pha­ryn­gi­tis (5,5 %).

Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Wirkungen

Die den unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen zugeordneten Häufigkeitsangaben ergeben sich aus den Rohinzidenzraten für Nebenwirkungen (d. h. Er­eignisse, die Bretaris Genuair zugeschrieben werden), die in gepoolten Analysen mit Bretaris Genuair 322 µg (636 Patienten) von ei­ner 6-monatigen und zwei 3-monatigen ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten, klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden, oder aus Ergebnissen von nach dem Inverkehrbringen durchgeführten Studien.

Im Rahmen ei­ner placebokontrollierten Studie, in der 1.791 Patienten mit moderater bis sehr schwerer COPD bis zu 36 Monate lang mit Bretaris Genuair behandelt wurden, konnten keine wei­te­ren Nebenwirkungen identifiziert werden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Hohe Dosen Ac­li­di­nium­bro­mid kön­nen zu anticho­linergen Anzeichen und Symptomen führen.
Es wurden jedoch inhalierte Einzeldosen von bis zu 6.000 µg Ac­li­di­nium­bro­mid an gesunde Probanden verabreicht, ohne dass anticho­linerge Nebenwirkungen auftraten. Ebenso wenig wurden klinisch relevante Nebenwirkungen an gesunden Probanden be­ob­ach­tet, denen 7 Tage lang zweimal täglich eine Do­sis von bis zu 800 µg Ac­li­di­nium­bro­mid verabreicht wurde.

Eine aku­te Vergiftung durch unbeabsichtigtes Verschlucken des Arzneimittels ist unwahrscheinlich aufgrund sei­ner nied­rigen oralen Bioverfügbarkeit und den durch Atemzug aus­ge­lös­ten Dosiermechanismus des Genuair-Inhalators.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen, Anticho­linergika; ATC-Code: R03BB05.

Wirkmechanismus

Ac­li­di­nium­bro­mid ist ein kompetitiver, selektiver Muskarin-Rezeptor-Antagonist (auch bekannt als Anticho­linergikum) mit ei­ner längeren Bindungsdauer an die M₃-Re­zep­tor­en als die M₂-Re­zep­tor­en. M₃-Re­zep­tor­en regeln die Kontraktion der glatten Muskulatur der Luftwege. Inhaliertes Ac­li­di­nium­bro­mid wirkt lokal in den Lungen, wo es an die M₃-Re­zep­tor­en der glatten Bronchialmuskulatur antagonistisch bindet und eine Bronchodilatation bewirkt. Nicht-klinische In-vitro- und In-vivo-Studien mit Ac­li­di­nium­bro­mid haben eine schnelle, dosis­abhängige und langandauernde Hemmung der Ace­tylcho­lin-vermittelten Bron­cho­kon­strik­tion gezeigt. Die Rate an systemischen anticho­linergen Nebenwirkungen ist gering, da Ac­li­di­nium­bro­mid schnell im Plasma abgebaut wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirk­samkeitsstudien haben gezeigt, dass Bretaris Genuair klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion bewirkt (ge­mes­sen am for­cier­ten exspiratorischen Volumen in ei­ner Sekunde [FEV₁]). Die Veränderung des FEV₁ wurde über die Dauer von 12 Stunden mit mor­gend­licher und abendlicher Anwendung be­ob­ach­tet. Die Verbesserungen zeigten sich bereits 30 Minuten nach Anwendung der ersten Do­sis (Erhöhungen ge­genüber der Baseline von 124 – 133 ml). Innerhalb von 1 bis 3 Stunden nach der Do­sisanwendung wurde die höchste Bronchodilatation mit mittleren Spitzenwerten bei den Verbesserungen des FEV₁ ge­genüber der Baseline von 227 – 268 ml im Steady-State-Stadium erreicht.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

In ei­ner sorgfältigen QT-Studie wurden bei Anwendung von Ac­li­di­nium­bro­mid (200 µg oder 800 µg) einmal täglich für die Dauer von 3 Tagen an gesunden Probanden keine Wirkungen auf das QT-Intervall (korrigiert entweder nach der Fridericia- oder der Bazett-Formel bzw. individuell korrigiert) be­ob­ach­tet.

Ebenso wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen auf den Herzrhythmus bei ei­nem 24-stündigen Langzeit-EKG nach ei­ner 3-monatigen Be­handlung von 336 Patienten (von denen 164 Bretaris Genuair 322 µg zweimal täglich erhielten) be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Das klinische Entwicklungsprogramm zu Bretaris Genuair der Phase III umfasste 269 Patienten, die in ei­ner 6-monatigen ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie mit Bretaris Genuair 322 µg zweimal täglich behandelt wurden, und 190 Patienten, die in ei­ner 3-monatigen ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie mit Bretaris Genuair 322 µg zweimal täglich behandelt wurden. Die Wirk­samkeit wurde anhand von Messungen der Lungenfunktion und klinischer Symptomatik, wie et­wa Atemnot, krankheitsspezifischer Gesundheitszustand, Verwendung von Notfallmedikation und Vorkommen von Exazerbationen, bewertet. In den Langzeitsicherheitsstudien wurde Bretaris Genuair mit bronchodilatatorischer Wirk­samkeit assoziiert, wenn es über einen Zeitraum von ei­nem Jahr hinweg verabreicht wurde.

Bronchodilatation

In der 6-monatigen Studie verspürten die Patienten, die Bretaris Genuair 322 µg zweimal täglich erhielten, eine klinisch bedeutsame Verbesserung ihrer Lungenfunktion (ge­mes­sen anhand des FEV₁). Maximale bronchodilatatorische Wirkungen waren von Tag 1 an nachweisbar und konnten über die 6-monatige Be­hand­lungs­dauer hinweg aufrechterhalten werden. Nach der 6-monatigen Be­handlungs­dauer betrug die mittlere Verbesserung des FEV₁ morgens vor der Do­sisverabreichung (trough FEV₁) im Vergleich zum Placebo 128 ml (95 %-KI = 85 – 170; p < 0,0001).
In der 3-monatigen Studie mit Bretaris Genuair wurden ähnliche Beobachtungen gemacht.

Krankheitsspezifischer Gesundheitszustand und symptomatische Verbesserungen

Bretaris Genuair erbrachte klinisch bedeutsame Verbesserungen bei Atemnot (beurteilt nach dem Transition Dyspnoea Index [TDI]) und dem krankheitsspezifischen Gesundheitszustand (beurteilt mittels des St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Die untenstehende Tabelle zeigt die Symptomlinderung, die nach ei­ner 6-monatigen Be­handlung mit Bretaris Genuair erzielt wurde.

Patienten, die mit Bretaris Genuair behandelt wurden, benötigten weni­ger Notfallmedikation als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (eine Reduzierung von 0,95 Einzeldosen pro Tag nach 6 Monaten [p = 0,005]). Bretaris Genuair verbesserte auch die täglichen Symptome von COPD (Atemnot, Husten und Auswurf) sowie die nächtlichen und frühmor­gend­lichen Symptome.

Gepoolte Wirk­samkeitsanalysen der 6- und 3-monatigen placebokontrollierten Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduzierung der Rate an moderaten bis schweren Exazerbationen (die eine Be­handlung mit Antibiotika oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung erforderten) mit Acli­di­ni­um 322 µg zweimal täglich ge­genüber Placebo (Rate pro Patient pro Jahr: 0,31 vs. 0,44; p = 0,0149).

Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirk­samkeit über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren

Der Einfluss von Ac­li­di­nium­bro­mid auf das Auftreten von schweren kardiovaskulären Nebenwirkungen (ma­jor adverse cardiovascular events, MACE) wurde im Rahmen ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie mit Parallelgruppen bei 3.630 erwachsenen Patienten im Alter zwischen 40 und 91 Jahren mit moderater bis sehr schwerer COPD untersucht, die bis zu 36 Monate behandelt wurden. 58,7 % waren männlich und 90,7 % kaukasisch mit ei­nem mittleren postbronchodilatatorischen FEV₁ von 47,9 % des vorhergesagten Wertes und ei­nem mittleren CAT (COPD assessment test) von 20,7. Alle Patienten wiesen kardiovaskuläre oder ze­re­bro­vaskuläre Er­krankungen in der Vorgeschichte und/oder signifikante kardiovaskuläre Risikofak­toren auf. 59,8 % der Patienten hatten mindestens eine COPD‑Exazerbation innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss. Ungefähr 48 % der eingeschlossenen Patienten hatten mindestens 1 dokumentiertes, vorausgegangenes kardiovaskuläres Er­eignis in der Vorgeschichte; ze­re­bro­vaskuläre Er­krankung (13,1 %), koronare Herzkrankheit (35,4 %), periphere vaskuläre Er­krankung oder Claudicatio (13,6 %) in der Vorgeschichte.

Die Studie hatte ein ereignisbezogenes Design und wurde beendet, sobald genügend MACE‑Er­eignisse für die primäre Sicherheitsanalyse be­ob­ach­tet wurden. Die Patienten beendeten die Be­handlung, sobald ein MACE-Er­eignis auftrat, und wurden in die Nachbeobachtungsphase der Studie aufgenommen. 70,7 % der Patienten schlossen die Studie per Prüfarztbeurteilung ab. Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug in der mit Bretaris Genuair behandelten und in der Placebogruppe 1,1 und 1 Jahr. Die mediane Studiendauer betrug für die mit Bretaris Genuair behandelte Grup­pe und für die mit Placebo behandelte Grup­pe ca. 1,4 und 1,3 Jahre.

Der primäre Sicherheitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten ei­nes MACE, definiert als ein jegliches der folgenden adjudizierten Er­eignisse: kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myo­kard­infarkt (MI) oder nichttödlicher ischämischer Schlaganfall. Der An­teil der Patienten, bei denen mindestens ein MACE auftrat, betrug 3,85 % in der Acli­di­ni­um- und 4,23 % in der Placebogruppe. Wurde Bretaris Genuair zusätzlich zur verordneten Ba­sistherapie an­ge­wendet, führte dies nicht zu ei­nem erhöhten MACE-Risiko bei COPD-Patienten im Vergleich zu Placebo (hazard ratio [HR] 0,89; 95 %-KI: 0,64; 1,23). Die obere Grenze des Konfidenzintervalls schloss eine vordefinierte Risikomarge von 1,8 aus.

Als primärer Wirk­samkeitsendpunkt der Studie wurde die Rate moderater oder schwerer COPD‑Exazerbationen pro Patient und Jahr innerhalb des ersten Be­handlungsjahres bewertet. Patienten, die mit Bretaris Genuair behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Reduktion von 22 % im Vergleich zu Placebo (rate ratio [RR] 0,78; 95 %-KI 0,68 bis 0,89; p < 0,001). Darüber hinaus führte die Be­handlung mit Bretaris Genuair im Vergleich zu Placebo während des ersten Be­handlungsjahres zu ei­ner statistisch signifikanten Reduktion der Hospitalisierungsrate aufgrund von COPD‑Exazerbationen um 35 % (RR 0,65; 95 %-KI 0,48 bis 0,89; p = 0,006).

In der Bretaris-Genuair-Grup­pe zeigte sich verglichen mit der Placebogruppe eine statistisch signifikante Verzögerung in Bezug auf die Zeit bis zur ersten moderaten oder schweren Exazerbation während der Be­handlung. Bei Patienten in der Ac­li­di­nium­bro­mid-Grup­pe betrug die relative Reduktion des Risikos ei­ner Exazerbation 18 % (HR 0,82; 95 %-KI [0,73; 0,92], p < 0.001).

Belastungstoleranz

In ei­ner 3-wöchigen, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten, klinischen Crossover-Studie verbesserte Bretaris Genuair die Ausdauerzeit bei Belastung im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant um 58 Sekunden (95%-KI = 9 – 108; p = 0,021; Wert vor der Be­handlung: 486 Sekunden). Bretaris Genuair verringerte statistisch signifikant die Lungenüberblähung in Ruhe (funktionelle Residualkapazität [FRC] = 0,197 l [95%-KI = 0,321, 0,072; p = 0,002]; Residualvolumen [RV] = 0,238 l [95%-KI = 0,396, 0,079; p = 0,004]) und verbesserte auch die inspiratorische Kapazität morgens vor der Do­sisverabreichung (um 0,078 l; 95%-KI = 0,01, 0,145; p = 0,025) und re­du­zierte die Dyspnoe bei Belastung (Borg-Skala) (um 0,63 Borg-Ein­hei­ten; 95%-KI = 1,11, 0,14; p = 0,012).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Bretaris Genuair eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit COPD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Ac­li­di­nium­bro­mid wird aus der Lunge rasch resorbiert und erreicht maximale Plasmakon­zentrationen innerhalb von 5 Minuten nach der Inhalation bei gesunden Probanden und nor­mal­erweise innerhalb der ersten 15 Minuten bei COPD-Patienten. Der An­teil der inhalierten Do­sis, der als unverändertes Acli­di­ni­um in den systemischen Blutkreislauf gelangt, liegt unter 5 % und ist sehr gering.

Die Steady-State-Plasmaspitzenkon­zentrationen, die nach der Tro­cken­pul­verinhalation von 400 µg Ac­li­di­nium­bro­mid durch COPD-Patienten erreicht wurden, betrugen ca. 224 pg/ml. Ein Steady-State-Plasmaspiegel wurde innerhalb von sieben Tagen mit zweimal täglicher Do­sisanwendung erreicht.

Verteilung

Die gesamte Lungendeposition von durch den Genuair-Inhalator inhaliertem Ac­li­di­nium­bro­mid betrug durchschnittlich et­wa 30 % der Einzeldosis.

Aufgrund der schnellen Hy­drolyse ent­spricht die Plas­ma­pro­teinbindung von Ac­li­di­nium­bro­mid, die in vitro festgestellt wurde, mit großer Wahrscheinlichkeit der Pro­te­inbindung der Metaboliten. Die Plas­ma­pro­teinbindung betrug 87 % für den Karbonsäuremetaboliten und 15 % für den Al­ko­holmetaboliten. Ac­li­di­nium­bro­mid bindet haupt­säch­lich an das Plas­ma­pro­tein Al­bu­min.

Biotransformation

Ac­li­di­nium­bro­mid hy­dro­ly­siert schnell und weitgehend in seine pharmakologisch inaktiven Al­ko­hol- und Karbonsäurederivate. Die Hy­drolyse erfolgt sowohl chemisch (nicht-enzymatisch) als auch enzymatisch durch Es­te­ra­sen, wobei die Butyryl­cholin­esterase (Pseudocho­linesterase) die am meisten an der Hy­drolyse beteiligte menschliche Es­te­ra­se ist. Die Plasmaspiegel des Säu­re-Metaboliten sind ca. 100-mal höher als die des Al­ko­hol-Metaboliten und des unveränderten Wirk­stof­fes nach der Inhalation.

Die nied­rige absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Ac­li­di­nium­bro­mid (< 5 %) ergibt sich da­raus, dass Ac­li­di­nium­bro­mid, sowohl nach Abgabe in die Lunge als auch nach Verschlucken, eine extensive systemische und prä-systemische Hy­drolyse erfährt.

Die Biotransformation durch CYP450-En­zy­me spielt in der gesamten Stoffwechsel-Clearance von Ac­li­di­nium­bro­mid keine große Rolle.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ac­li­di­nium­bro­mid in der Be­handlungsdosis bzw. seine Metaboliten kei­nes der CYP450-En­zy­me hemmen oder anregen und auch keine Es­te­ra­sen (Car­boxylesterase, Ace­tyl­cho­lines­te­ra­se und Butyryl­cholin­esterase) hemmen. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ac­li­di­nium­bro­mid oder die Metaboliten von Ac­li­di­nium­bro­mid keine Substrate oder In­hi­bi­toren von P-Gly­ko­pro­tein sind.

Elimination

Die ter­mi­na­le Halbwertszeit und die effektive Halbwertszeit von Ac­li­di­nium­bro­mid betragen bei COPD-Patienten nach der Inhalation ei­ner 400-µg-Do­sis zweimal täglich ca. 14 oder 10 Stunden.

Nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung von 400 µg radioaktiv markiertem Ac­li­di­nium­bro­mid an gesunde Probanden wurde et­wa 1 % der Do­sis als unverändertes Ac­li­di­nium­bro­mid im Urin ausgeschieden. Bis zu 65 % der Do­sis wurde als Metaboliten im Urin und bis zu 33 % als Metaboliten im Stuhl ausgeschieden.

Nach der Inhalation von 200 µg und 400 µg Ac­li­di­nium­bro­mid durch gesunde Probanden oder Patienten mit COPD lag die Elimination von unverändertem Acli­di­ni­um im Urin nur bei et­wa 0,1 % der verabreichten Do­sis, was darauf hindeutet, dass die renale Clearance eine geringe Rolle innerhalb der gesamten Acli­di­ni­um-Clearance aus dem Plasma spielt.

Linearität/Nicht-Linearität

Ac­li­di­nium­bro­mid zeigte eine kinetische Linearität und ein zeitunabhängiges pharmakokinetisches Verhalten im Be­handlungsbereich.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ac­li­di­nium­bro­mid bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer COPD scheinen bei Patienten im Alter zwischen 40 und 59 Jahren ähnlich zu sein wie bei Patienten im Alter von ≥ 70. Eine Dosis­an­pas­sung für ältere Patienten mit COPD ist deshalb nicht erforderlich.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt. Da Ac­li­di­nium­bro­mid haupt­säch­lich durch chemische und enzymatische Aufspaltung im Plasma metabolisiert wird, gilt es als sehr unwahrscheinlich, dass eine hepatische Störung seine Wirkung im Körper verändert. Eine Dosis­an­pas­sung für COPD-Patienten mit Le­berfunktionsstörung ist nicht erforderlich.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Zwischen Probanden mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurden keine bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede be­ob­ach­tet. Deshalb sind weder eine Dosis­an­pas­sung noch eine zusätzliche Kontrolle bei COPD-Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Nach wiederholten Inhalationen wurde bei japanischen und kaukasischen Patienten eine ähnliche systemische Exposition von Ac­li­di­nium­bro­mid be­ob­ach­tet.

Pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang

Da Ac­li­di­nium­bro­mid lokal in den Lungen wirksam ist und schnell im Plasma abgebaut wird, be­steht kein direkter Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Präklinische Effekte in Zusammenhang mit kardiovaskulären Parametern (eine erhöhte Herzfrequenz bei Hunden), Reproduktionstoxizität (fetotoxische Wirkungen) und Fruchtbarkeit (leichte Abnahme der Empfängnisrate und der Zahl der Gelbkörper, prä- und post-implantäre Verluste) wurden nur nach Expositionen be­ob­ach­tet, die deutlich über der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Men­schen wird als gering bewertet.

Die nied­rige Toxizität, die in nicht-klinischen Toxizitätsstudien be­ob­ach­tet wurde, liegt zum Teil an der raschen Verstoffwechselung von Ac­li­di­nium­bro­mid im Plasma und dem Fehlen von signifikanter pharmakologischer Ak­ti­vi­tät der Hauptmetaboliten.
Der Sicherheitsabstand für die systemische Exposition des Men­schen bei ei­ner Gabe von 400 µg zweimal täglich ge­genüber dem NOAEL (no observed adverse effect level) lag in diesen Studien beim 7 bis 73‑fachen.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat.

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nach Öffnen des Beutels nicht länger als 90 Tage verwenden.

Bewahren Sie den Inhalator bis zum Beginn des Anwendungszeitraums im Beutel auf.

Der Inhalator ist ein Multikomponentenprodukt aus Polycar­bo­nat, Poly(acrylnitril-co-butadien-co-sty­rol), Pa­ra­form­al­de­hyd, Poly(butan-1,4-diylterephthalat), Polypropylen, Polysty­rol und rostfreiem Stahl. Er ist weiß mit ei­ner integrierten Do­sisanzeige und ei­ner grü­nen Dosiertaste. Das Mundstück ist mit ei­ner entfernbaren grü­nen Schutzkappe bedeckt. Der Inhalator wird in ei­nem Kunststofflaminatbeutel geliefert, der sich in ei­nem Umkarton befindet.

Pa­ckung mit ei­nem Inhalator mit 30 Dosen.
Pa­ckung mit ei­nem Inhalator mit 60 Dosen.
Pa­ckung mit 3 Inhalatoren mit je­weils 60 Dosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Bedienungsanleitung

Erste Schritte

Lesen Sie diese Bedienungsanleitung, bevor Sie mit der Anwendung des Arzneimittels beginnen.

Machen Sie sich mit den einzelnen Tei­len Ihres Genuair-Inhalators vertraut.

Vor der Anwendung:

1. Vor der ersten Anwendung reißen Sie den verschlossenen Beutel auf und entnehmen Sie den Inhalator. Entsorgen Sie den Beutel.

2. Drücken Sie die grü­ne Taste erst, wenn Sie bereit sind, eine Do­sis zu inhalieren.

3. Ziehen Sie die Kappe ab, indem Sie die auf beiden Seiten sichtbaren Pfeile leicht zusammendrücken (Abbildung B).

SCHRITT 1: Bereiten Sie Ihre Do­sis vor

1.1 Schauen Sie in die Öffnung des Mundstücks und vergewissern Sie sich, dass sie durch nichts verstopft ist (Abbildung C).

1.2 Prüfen Sie das Kontrollfenster (es sollte rot sein, Abbildung C).

1.3 Halten Sie den Inhalator waagerecht, sodass das Mundstück zu Ihnen zeigt und die grü­ne Taste nach oben (Abbildung D).

1.4 Drücken Sie die grü­ne Taste ganz hinunter, um Ihre Do­sis zu laden (Abbildung E).

Während Sie die Taste nach unten drücken, ändert sich die Far­be des Kontrollfensters von Rot auf Grün.

1.5 Lassen Sie die grü­ne Taste los (Abbildung F).

Überprüfen Sie:

1.6 Vergewissern Sie sich, dass das Kontrollfenster nun grün ist (Abbildung G).

Ihr Arzneimittel kann nun inhaliert werden.

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SCHRITT 2: Inhalation Ihres Arzneimittels

2.1 Halten Sie den Inhalator von Ihrem Mund entfernt und atmen Sie vollständig aus. Atmen Sie niemals in den Inhalator aus (Abbildung I).

2.2 Halten Sie Ihren Kopf aufrecht, nehmen Sie das Mundstück zwischen Ihre Lippen und umschließen Sie es eng mit Ihren Lippen (Abbildung J).

2.3 Nehmen Sie einen kräftigen, tiefen Atemzug durch Ihren Mund. Atmen Sie so lange wie möglich ein.

2.4 Nehmen Sie den Inhalator aus Ihrem Mund.

2.5 Halten Sie Ihren Atem so lange wie möglich an.

2.6 Atmen Sie langsam und von Ihrem Inhalator weggerichtet aus.

Überprüfen Sie:

2.7 Vergewissern Sie sich, dass das Kontrollfenster nun rot ist (Abbildung K). Das bedeutet, dass Sie Ihr Arzneimittel richtig inhaliert haben.

Setzen Sie nach jeder Anwendung die Schutzkappe zurück auf das Mundstück (Abbildung M), um ei­ner Verschmutzung Ihres Inhalators durch z. B. Staub vorzubeugen. Entsorgen Sie Ihren Inhalator, wenn Sie die Kappe verlieren.

Weitere Informationen

Was sollen Sie tun, wenn Sie versehentlich eine Do­sis vorbereitet haben?

Bewahren Sie Ihren Inhalator mit der aufgesetzten Schutzkappe auf, bis es Zeit ist, Ihr Arzneimittel zu inhalieren. Dann ziehen Sie die Kappe ab und beginnen mit Schritt 1.6.

Wie funktioniert die Do­sisanzeige?

• Die Do­sisanzeige zeigt die Gesamtanzahl an Dosen an, die noch im Inhalator enthalten sind (Abbildung N).

• Vor der ersten Anwendung enthält jeder Inhalator mindestens 60 Dosen oder mindestens 30 Dosen, je nach Pa­ckungsgröße.

• Jedes Mal, wenn Sie eine Do­sis laden, indem Sie die grü­ne Taste drücken, bewegt sich die Do­sisanzeige ein klei­nes Stück in Richtung der nächsten Nummer (50, 40, 30, 20, 10 oder 0).

Wann benötigen Sie einen neuen Inhalator?

Sie sollten einen neuen Inhalator besorgen:

• Wenn Ihr Inhalator beschädigt zu sein scheint oder wenn Sie die Kappe verlieren, oder

• Wenn rote Streifen in der Do­sisanzeige erscheinen; dies bedeutet, dass die letzte Do­sis bald erreicht ist (Abbildung N), oder

• Wenn Ihr Inhalator leer ist (Abbildung O).

Wie sehen Sie, dass Ihr Inhalator leer ist?

Wenn die grü­ne Taste nicht in ihre oberste Position zurückgeht und stattdessen in ei­ner mittleren Position stehen bleibt, haben Sie die letzte Do­sis erreicht (Abbildung O). Auch wenn die grü­ne Taste blo­ckiert ist, kön­nen Sie Ihre letzte Do­sis noch inhalieren. Danach kann der Inhalator nicht mehr verwendet werden und Sie müssen mit der Anwendung ei­nes neuen Inhalators beginnen.

Wie sollen Sie Ihren Inhalator reinigen?

Verwenden Sie NIEMALS Was­ser um Ihren Inhalator zu reinigen, da das enthaltene Arzneimittel dadurch beeinträchtigt werden könnte.

Falls Sie Ihren Inhalator dennoch reinigen möchten, wischen Sie mit ei­nem tro­ckenen Tuch oder Pa­piertuch über die Außenseite des Mundstücks.