ADCETRIS^® 50 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung

Hodgkin‑Lymphom

ADCETRIS wird an­ge­wendet bei erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem CD30+ Hodgkin‑Lymphom (HL) im Stadium III oder IV in Kombination mit Do­xo­ru­bi­cin, Vin­blastin und Da­car­ba­zin (AVD) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

ADCETRIS wird an­ge­wendet bei erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem CD30+ HL im Stadium IIB mit Risikofak­toren, im Stadium III oder im Stadium IV in Kombination mit Eto­po­sid, Cy­clo­phos­pha­mid, Do­xo­ru­bi­cin, Da­car­ba­zin, Dexa­me­tha­son (BrECADD) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

ADCETRIS wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit CD30+ HL mit erhöhtem Re­zi­div‑ oder Progressionsrisiko nach ei­ner autologen Stamm­zell­trans­plan­tation (ASCT) (siehe Abschnitt 5.1).

ADCETRIS wird an­ge­wendet bei der Be­handlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ Hodgkin‑Lymphom (HL):

1. nach ei­ner ASCT, oder

2. nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine ASCT oder eine Kombinationschemotherapie nicht als Be­handlungsoption in Frage kommt.

Systemisches anaplas­ti­sches großzelliges Lymphom

ADCETRIS wird in Kombination mit Cy­clo­phos­pha­mid, Do­xo­ru­bi­cin und Pred­ni­son (CHP) bei erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem systemischem anaplas­ti­schem großzelligem Lymphom (systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL) an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1).

ADCETRIS wird an­ge­wendet bei der Be­handlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL.

Kutanes T‑Zell‑Lymphom

ADCETRIS wird an­ge­wendet zur Be­handlung erwachsener Patienten mit CD30+ kutanem T‑Zell‑Lymphom (cutaneous t‑cell lymphoma, CTCL) nach mindestens ei­ner vorangegangenen systemischen Be­handlung (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von ADCETRIS sollte unter der Aufsicht ei­nes in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahrenen Arztes erfolgen.

Dosierung

Bislang unbehandeltes HL

ADCETRIS + AVD
Die empfohlene Dosis in Kombination mit ei­ner Chemotherapie (Do­xo­ru­bi­cin [A], Vin­blastin [V] und Da­car­ba­zin [D] [AVD]) beträgt 1,2 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten am 1. und 15. Tag jedes 28‑Tage‑Zyklus über 6 Zyklen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem HL, die eine Kombinationstherapie erhalten, wird ab der ersten Dosis eine Primärprophylaxe mit Wachstumsfak­toren (granulocyte‑colony stimulating factor, G‑CSF) empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels (Fachinformationen) der Chemotherapeutika, die in Kombination mit ADCETRIS zur Be­handlung von bislang unbehandelten Patienten mit HL verabreicht werden.

BrECADD
Die empfohlene Dosis in Kombination mit ei­ner Chemotherapie (Eto­po­sid (E), Cy­clo­phos­pha­mid (C), Do­xo­ru­bi­cin (A), Da­car­ba­zin (D), Dexa­me­tha­son (D) [BrECADD]) beträgt 1,8 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten und wird alle 3 Wochen über bis zu 6 Zyklen verabreicht (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Primärprophylaxe mit Wachstumsfak­torunterstützung (G‑CSF) muss ab dem 5. Tag jedes Zyklus bei allen erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandeltem HL, die eine Kombinationstherapie erhalten, durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Vorbehandlung mit Dexa­me­tha­son über 4 Tage vor dem ersten Chemotherapiezyklus wird für Patienten > 40 Jahre oder nach Ermessen des Arztes empfohlen.

Während der gesamten Dauer der Chemotherapie muss dreimal wöchentlich eine Antibiotikaprophylaxe erfolgen.

Empfehlungen zur Dosierung von Chemotherapeutika, die in Kombination mit ADCETRIS bei Patienten mit zuvor unbehandeltem HL verabreicht werden, siehe Tabelle 4.

HL mit erhöhtem Risiko für Re­zi­div oder Progression

Die empfohlene Dosis beträgt 1,8 mg/kg, als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht.

Die Be­handlung mit ADCETRIS sollte gemäß klinischer Beurteilung nach der Erholung von der ASCT einsetzen. Die Patienten sollten bis zu 16 Zyklen erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Re­zi­diviertes oder refraktäres HL

Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird.

Die empfohlene Anfangsdosierung für die Wiederholungsbehandlung von Patienten, die zuvor schon auf die Be­handlung mit ADCETRIS angesprochen haben, beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Alterna­tiv kann die Be­handlung mit der zuletzt tolerierten Dosierung begonnen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, bei denen eine Stabilisierung oder Besserung der Er­krankung erreicht wird, sollten mindestens 8 Zyklen und bis zu maximal 16 Zyklen (ca. 1 Jahr) erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Bislang unbehandeltes sALCL

Die empfohlene Dosis in Kombination mit ei­ner Chemotherapie (Cy­clo­phos­pha­mid [C], Do­xo­ru­bi­cin [H] und Pred­ni­son [P]; [CHP]) beträgt 1,8 mg/kg und wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen für 6 bis 8 Zyklen verabreicht (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem sALCL, die eine Kombinationstherapie erhalten, wird ab der ersten Dosis eine Primärprophylaxe mit G‑CSF empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels (Fachinformationen) der Chemotherapeutika, die in Kombination mit ADCETRIS zur Be­handlung von bislang unbehandelten Patienten mit sALCL verabreicht werden.

Re­zi­diviertes oder refraktäres sALCL

Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird.

Die empfohlene Anfangsdosierung für die Wiederholungsbehandlung von Patienten, die zuvor schon auf die Be­handlung mit ADCETRIS angesprochen hatten, beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Alterna­tiv kann die Be­handlung mit der zuletzt vertragenen Dosierung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, bei denen eine Stabilisierung oder Besserung der Er­krankung erreicht wird, sollten mindestens 8 Zyklen und bis zu maximal 16 Zyklen (ca. 1 Jahr) erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

CTCL

Die empfohlene Dosis beträgt 1,8 mg/kg, als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht.

Patienten mit CTCL sollten bis zu 16 Zyklen erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein

Wenn das Gewicht des Patienten mehr als 100 kg beträgt, sollte für die Dosisberechnung der Wert von 100 kg verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Vor der Ver­ab­rei­chung jeder Dosis dieses Arzneimit­tels sollte ein komplettes Blutbild durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten während und nach der Infusion (siehe Abschnitt 4.4) überwacht werden.

Anpassung der Dosierung

Neu­tro­pe­nie

Wenn sich während der Be­handlung eine Neu­tro­pe­nie entwickelt, sollte die Gabe der nächsten Dosis verzögert werden oder bei nachfolgenden Zyklen eine Dosis­an­pas­sung vorgenommen werden. Siehe Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4 für ent­sprechende Dosierungsempfehlungen für die Mo­notherapie bzw. Kombinationstherapie (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für die Mo­notherapie bei Neu­tro­pe­nie

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen bei Neu­tro­pe­nie während ei­ner AVD/CHP‑Kombinationstherapie

Tabelle 3: Dosierungsempfehlungen für Bren­tu­xi­mab vedotin bei Hämotoxizitäten während ei­ner BrECADD‑Kombinationstherapie

Bei Patienten, die nach dem BrECADD‑Schema behandelt werden, wird die Dosis bei Auftreten ei­nes oder mehre­rer Er­eignisse in ei­nem bestimmten Zyklus auf den unten angegebenen Wert gesenkt und über die nächsten Zyklen beibehalten.

Treten Er­eignisse in zwei aufeinanderfolgenden Zyklen auf, wird die Dosis auf den Ausgangswert gesenkt (siehe Tabelle 4). Zu den Er­eignissen gehören Leukopenie über mehr als 4 Tage, Throm­bo­zyto­pe­nie an ei­nem oder mehreren Tagen, Infektion CTCAE Grad 4, andere CTCAE‑Grad 4‑Toxizitäten und eine Be­handlungsverzögerung von mehr als 2 Wochen aufgrund ei­ner unzureichenden Erholung der Blutwerte.

Tabelle 4: Anfangsdosierung und Dosisverringerungsstufen für das BrECADD‑Be­handlungsschema

Periphere Neu­ropathie

Tabelle 5 bzw. Tabelle 6 enthalten Dosierungsempfehlungen für die Mo­notherapie bzw. die Kombinationstherapie für den Fall, dass sich während der Be­handlung eine periphere sensorische oder mo­to­ri­sche Neu­ropathie entwickelt oder verschlechtert (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 5: Dosierungsempfehlungen für die Mo­notherapie für den Fall, dass sich eine periphere sensorische oder mo­to­ri­sche Neu­ropathie entwickelt oder verschlechtert

Tabelle 6: Dosierungsempfehlungen für die Kombinationstherapie für den Fall, dass sich eine periphere sensorische oder mo­to­ri­sche Neu­ropathie entwickelt oder verschlechtert

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Beeinträchtigung der Le­ber oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Kombinationstherapie

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig auf unerwünschte Er­eignisse überwacht werden. Es gibt keine Er­fahrungswerte aus klinischen Studien mit ADCETRIS in Kombination mit ei­ner Chemotherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen das Serumkreatinin ≥ 2,0 mg/dl und/oder die Krea­tinin‑Clearance oder die errechnete Krea­tinin‑Clearance ≤ 40 ml/min beträgt. Der Einsatz von ADCETRIS in Kombination mit ei­ner Chemotherapie sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion sollten engmaschig auf unerwünschte Er­eignisse überwacht werden. Die empfohlene Start­do­sis bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung, die ADCETRIS in Kombination mit AVD erhalten, beträgt 0,9 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen verabreicht wird. Die empfohlene Start­do­sis bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung, die ADCETRIS in Kombination mit CHP erhalten, beträgt 1,2 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Es gibt keine Er­fahrungswerte aus klinischen Studien mit ADCETRIS in Kombination mit ei­ner Chemotherapie bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion, bei denen der Bilirubinwert die Obere Normalgrenze (ON) > 1,5‑fach übersteigt (ausgenommen sind Patienten mit Gilbert Syn­drom), oder wenn der Ala­nin‑Amino­trans­ferase(ALT)‑ oder der Aspartat‑Amino­trans­ferase(AST)‑Wert die ON > 3‑fach übersteigt, oder > 5‑fach, wenn es gute Gründe gibt, diese Erhöhung auf Le­ber‑lo­ka­li­sier­tes HL zurückzuführen. Der Einsatz von ADCETRIS in Kombination mit ei­ner Chemotherapie sollte bei Patienten mit mit­telgradiger und schwerer Le­berfunktionsstörung vermieden werden.

Mo­notherapie

Die empfohlene Start­do­sis bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt 1,2 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Start­do­sis bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion beträgt 1,2 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Die Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 65 Jahren sind dieselben wie bei Erwachsenen. Die derzeit verfügbaren Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ADCETRIS als Teil des BrECADD‑Schemas bei Patienten ab 60 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ADCETRIS bei Kindern (unter 18 Jahren) sind nicht erwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Art der Anwendung

Die empfohlene Dosis ADCETRIS wird über 30 Minuten infundiert.

Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

ADCETRIS darf nicht als intravenöse Stoßtherapie oder als Bo­lus verabreicht werden. ADCETRIS muss durch eine dafür reservierte intravenöse Leitung verabreicht werden und darf nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die kombinierte Anwendung von Bleomycin und ADCETRIS verursacht pulmonale Toxizität (siehe Abschnitt 4.5).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Progressive multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie

Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John Cunningham Vi­rus (JCV) auftreten, die zu ei­ner progressiven multifokalen Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML) und zum Tod führen kann. PML wurde bei Patienten berichtet, die diese Be­handlung erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten. PML ist eine seltene demyelinisierende Er­krankung des zen­tra­len Nervensystems, die durch die Reaktivierung von latentem JCV verursacht wird und oft tödlich verläuft.

Die Patienten sollten genau auf neue oder sich verschlechternde neurologische und kognitive Anzeichen oder Symptome für Verhaltensveränderungen, die möglicherweise auf eine PML hinweisen, überwacht werden. Die Ver­ab­rei­chung von ADCETRIS sollte bei jedem Verdacht auf PML unterbrochen werden. Möglichkeiten zur Abklärung des PML‑Verdachts schließen neurologische Untersuchung, Gadolinium‑Kontrast‑MRT des Gehirns und Liquor‑PCR‑Untersuchung auf JCV‑DANN oder Gehirn‑Biopsie mit Nachweis von JCV ein. Eine negative JCV‑PCR schließt PML nicht aus. Zusätzliche Nachuntersuchungen kön­nen gerechtfertigt sein, wenn keine alterna­ti­ve Di­a­gno­se gestellt werden kann. Die Ver­ab­rei­chung von ADCETRIS Dosen muss dauerhaft eingestellt werden, wenn die Di­a­gno­se von PML bestätigt wird.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, und die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psy­chi­atrische Symptome).

Pan­krea­ti­tis

Bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, wurde aku­te Pan­krea­ti­tis be­ob­ach­tet. Über Fälle mit töd­li­chem Ausgang wurde berichtet.

Patienten sollen engmaschig hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Schmerzen im Abdomen kontrolliert werden. Diese Schmerzen könnten auf eine aku­te Pan­krea­ti­tis hindeuten. Für die Abklärung am Patienten sollten körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen auf Se­rum­amy­la­se und Serumlipase, und bildgebende Verfahren des Abdomens, solche wie Ultraschall und andere geeignete Untersuchungsmethoden, herangezogen werden. Bei Verdacht auf aku­te Pan­krea­ti­tis sollte die Gabe von ADCETRIS ausgesetzt werden. Wenn sich die Di­a­gno­se ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis bestätigt, muss ADCETRIS abgesetzt werden.

Pulmonale Toxizität

Es wurden Fälle von pulmonaler Toxizität, einschließlich Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung und aku­tem Atemnot‑Syn­drom (acute respiratory distress syndrome, ARDS), einige mit töd­li­chem Verlauf, bei Patienten berichtet, die mit ADCETRIS behandelt wurden. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit ADCETRIS nicht gesichert ist, kann das Risiko für eine pulmonale Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Im Fall von neu auftretenden oder sich verstärkenden pulmonalen Symptomen (z. B. Husten, Dyspnoe), sollte umgehend eine dia­gnos­tische Einschätzung vorgenommen sowie eine ange­mes­sene Be­handlung von Patienten eingeleitet werden. Es sollte erwogen werden die Dosierung von ADCETRIS während der Auswertung und bis zur symptomatischen Verbesserung beizubehalten.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen

Bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, wurden schwere Infektionen wie Lungenentzündung, Staphylokokken‑Bakteriämie, Sepsis/septischer Schock (inklusive tödlichen Ausgängen), Herpes zoster und Zytome­galovirus (CMV) (Reaktivierung) sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystis‑jiroverci Pneumonie und orale Candidose berichtet. Die Patienten sollten während der Be­handlung sorgfältig dahingehend überwacht werden, ob sich eine mögliche schwere und opportunistische Infektion entwickelt.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

Es wurden Fälle von Sofort und Spät-Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (infusion-related reactions (IRR)) sowie ana­phy­laktische Reaktionen berichtet.

Die Patienten sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Wenn eine ana­phy­laktische Reaktion auftritt, muss die Gabe von ADCETRIS sofort und endgültig abgebrochen und eine geeignete me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden.

Wenn eine IRR auftritt, muss die Infusion unterbrochen werden und geeignete me­di­zinische Maßnahmen eingeleitet werden. Die Infusion kann nach Abklingen der Symptome wieder mit ei­ner langsameren Geschwindigkeit begonnen werden. Patienten, bei denen bereits eine IRR aufgetreten war, sollten für die nachfolgenden Infusionen ent­sprechend prämediziert werden. Die Prämedikation kann Pa­ra­ceta­mol, ein Antihistaminikum und ein Cor­ti­co­ste­roid enthalten.

Bei Patienten mit Antikörper ge­gen Bren­tu­xi­mab vedotin treten IRR häufiger und in schwererer Ausprägung auf (siehe Abschnitt 4.8).

Tumorlyse‑Syn­drom

Unter Be­handlung mit ADCETRIS wurden Fälle von Tumorlyse‑Syn­drom (TLS) berichtet. Bei Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast be­steht das Risiko ei­nes Tumorlyse‑Syn­droms. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und ent­sprechend me­di­zinisch behandelt werden. Die Be­handlung von TLS kann eine for­cier­te Hydrierung, Überwachung der Nierenfunktion, Korrektur von Elek­tro­lyt­stö­run­gen, anti‑hyperurikämische Therapie und eine unterstützende Be­handlung umfassen.

Periphere Neu­ropathie

ADCETRIS kann sowohl sensorische als auch mo­to­ri­sche periphere Neu­ropathie verursachen. Eine durch ADCETRIS ausgelöste periphere Neu­ropathie ist typischerweise eine Folge kumulativer Exposition zu diesem Arzneimit­tel und ist in den meisten Fällen reversibel. In den klinischen Studien zeigte sich bei ei­nem Großteil der Patienten ein vollständiges Abklingen oder eine Verbesserung der Symptome (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen ei­ner Neu­ropathie, wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Par­äs­the­sie, Unwohlsein, ein bren­nen­des Gefühl, neu­ropathische Schmerzen oder Schwäche überwacht werden. Bei Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neu­ropathie kann ein Aufschub der Ver­ab­rei­chung und eine Dosisreduktion von ADCETRIS oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hämatologische Toxizität

Unter ADCETRIS kön­nen Grad 3 oder Grad 4 An­ämie, Throm­bo­zyto­pe­nie und anhaltende (≥ 1 Woche) Grad 3 oder Grad 4 Neu­tro­pe­nie auftreten. Vor der Ver­ab­rei­chung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Wenn sich eine Grad 3 oder Grad 4 Neu­tro­pe­nie entwickelt, siehe Abschnitt 4.2.

Febrile Neu­tro­pe­nie

Unter Be­handlung mit ADCETRIS wurden Fälle von fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie (Fieber unbekannter Ursache, ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit < 1,0 x 10⁹/l neutrophile Granulozyten, Fieber ≥ 38,5 °C; Ref. CTCAE v3) berichtet. Vor der Ver­ab­rei­chung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Fieber überwacht werden und wenn sich eine febrile Neu­tro­pe­nie entwickelt, ent­sprechend dem besten me­di­zi­ni­schen Verfahren behandelt werden.

Bei ei­ner Kombinationsbehandlung mit AVD, CHP oder als BrECADD‑Schema war ein fortgeschrittenes Alter ein Risikofak­tor für febrile Neu­tro­pe­nie.

Wenn ADCETRIS in Kombination mit AVD oder CHP gegeben wird, wird bei allen erwachsenen Patienten unabhängig von deren Alter ab der ersten Dosis eine vorhergehende Prophylaxe mit G‑CSF empfohlen.

Wenn ADCETRIS in Kombination als Teil des BrECADD‑Schemas gegeben wird, muss allen erwachsenen Patienten unabhängig von deren Alter ab dem 5. Tag jedes Zyklus eine Primärprophylaxe mit G‑CSF verabreicht werden.

Schwere Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)

Unter Be­handlung mit ADCETRIS wurden Fälle schwerer Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens‑Johnson‑Syn­drom (SJS), Epidermolysis acuta toxica (TEN) sowie Arzneimit­telwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) gemeldet. Über tödliche Ausgänge von SJS und TEN wurde berichtet. Wenn ein SJS, TEN oder DRESS auftritt, muss ADCETRIS abgebrochen und eine geeignete me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden.

Gastroin­tes­ti­nale Kom­plikationen

Gastroin­tes­ti­nale (GI) Kom­plikationen einschließlich gas­tro­in­tes­ti­naler Obstruktion, Ileus, Enterokolitis, neu­tro­penische Kolitis, Erosionen, Geschwüre, Perforationen und Hämorrhagie, einige mit Todesfolge, wurden bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, berichtet. Bei dem Auftreten von neuen oder sich verschlechternden GI‑Symptomen sollte umgehend eine dia­gnos­tische Auswertung und eine ent­sprechende Be­handlung durchgeführt werden.

Hepatotoxizität

Im Zusammenhang mit ADCETRIS wurde von ei­ner Hepatotoxizität in Form von erhöhten Ala­nin‑Amino­trans­ferase‑ (ALT) und Aspartat‑Amino­trans­ferase‑ (AST) Werten berichtet. Es sind auch schwerwiegende Fälle von Hepatotoxizität, einschließlich Todesfällen, aufgetreten. Vorbe­ste­hende Le­bererkrankungen, Komorbiditäten und be­glei­ten­de medikamentöse Be­handlung kön­nen das Risiko ebenfalls erhöhen. Die Le­berfunktion sollte vor dem Beginn ei­ner Be­handlung untersucht und bei Patienten, die ADCETRIS erhalten, regelmäßig überprüft werden. Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität auftritt, benötigen eventuell eine Verzögerung der Be­handlung, eine Änderung der Dosierung oder einen Abbruch der Be­handlung mit ADCETRIS.

Hyper­gly­kä­mie

In klinischen Studien wurde bei Patienten mit erhöhtem Body Mass Index (BMI) mit oder ohne Diabetes mellitus in der Anamnese über Fälle von Hyper­gly­kä­mie berichtet. Allerdings sollten bei jedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Er­eignis auftritt, die Glu­ko­sewerte im Serum eng überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine antidiabetische Be­handlung verabreicht werden.

Parava­sation an der Infusionsstelle

Es ist zu ei­nem Parava­sat während intravenösen Infusionen gekommen. Angesichts der Möglichkeit ei­nes Parava­sats wird empfohlen, die Infusionsstelle während der Arzneimit­telverabreichung genau auf eine mögliche In­fil­tra­tion zu überwachen.

Eingeschränkte Nieren‑ und Le­berfunktion

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren‑ und Le­berfunktion vor. Verfügbare Daten ergeben, dass die MMAE‑Clearance möglicherweise bei schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, Le­ber­funk­tions­stö­run­gen und durch nied­rige Serum‑Al­bu­min‑Kon­zen­tra­tio­nen beeinträchtigt werden könnte (siehe Abschnitt 5.2).

CD30+ CTCL

Das Ausmaß der Be­handlungsauswirkungen bei anderen CD30+ CTCL‑Subtypen außer Mycosis fungoides (MF) und primär kutanem anaplas­ti­schem großzelligem Lymphom (pcALCL) ist aufgrund fehlender belastbarer Nachweise nicht klar. In zwei einarmigen Phase‑2‑Studien mit ADCETRIS konnte die Krankheitsaktivität in den Subtypen Sézary‑Syn­drom (SS), lymphomatoide Papulose (LyP) und gemischte CTCL‑Histologie nachgewiesen werden. Diese Daten legen nahe, dass die Wirk­samkeit und Sicherheit auf andere CTCL CD30+ ‑Subtypen extrapoliert werden kön­nen. Dennoch sollte ADCETRIS erst nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses im Einzelfall und mit Vorsicht bei anderen CD30+ CTCL‑Patienten eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Na­tri­umgehalt der sonstigen Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält 13,2 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 0,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Poly­sor­batgehalt der sonstigen Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält 2 mg Poly­sor­bat 80 pro Durchstechflasche ent­sprechend 0,2 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln, die über den CYP3A4‑Stoffwechselweg (CYP3A4‑In­hi­bi­toren/Induktoren) metabolisiert werden

Die gleichzeitige Gabe von Bren­tu­xi­mab vedotin mit Ke­to­con­azol, ei­nem starken CYP3A4‑ und P‑gp‑In­hi­bi­tor, erhöhte die Exposition von dem Antimikrotubuli‑Wirkstoff MMAE um rund 73 % und beeinflusste die Plasma‑Exposition von Bren­tu­xi­mab vedotin nicht. Daher kann die gleichzeitige Gabe von Bren­tu­xi­mab vedotin zusammen mit starken CYP3A4‑und P‑gp‑In­hi­bi­toren dazu führen, dass die Häufigkeit von Neu­tro­pe­nie zunimmt. Wenn sich eine Neu­tro­pe­nie entwickelt, siehe Tabelle 1 und Tabelle 2 für Dosierungsempfehlungen bei Neu­tro­pe­nie (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Gabe von Bren­tu­xi­mab vedotin mit Rifampicin, ei­nem starken CYP3A4‑Induktor, veränderte die Plasma‑Exposition von Bren­tu­xi­mab vedotin nicht. Obwohl die PK‑Daten nur begrenzt sind, scheint die gleichzeitige Gabe von Rifampicin zu ei­ner re­du­zierten Plasma‑Kon­zen­tra­tion von nachweisbaren MMAE‑Metaboliten zu führen.

Die gleichzeitige Gabe von Mi­da­zo­lam, ei­nem CYP3A4‑Substrat, zusammen mit Bren­tu­xi­mab vedotin beeinflusste den Metabolismus von Mi­da­zo­lam nicht. Daher ist nicht zu erwarten, dass Bren­tu­xi­mab vedotin die Exposition von Arzneimit­teln, die über CYP3A4‑En­zy­me metabolisiert werden, beeinflusst.

Do­xo­ru­bi­cin, Vin­blastin und Da­car­ba­zin (AVD)

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Antikörper‑Wirkstoff‑Konjugats (antibody drug conjugate, ADC) und von MMAE im Serum bzw. Plasma nach ei­ner Ver­ab­rei­chung von Bren­tu­xi­mab vedotin in Kombination mit AVD ähnelten denen bei der Mo­notherapie.

Die gleichzeitige Anwendung von Bren­tu­xi­mab vedotin hatte keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von AVD.

Cy­clo­phos­pha­mid, Do­xo­ru­bi­cin und Pred­ni­son (CHP)

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des ADC und von MMAE im Serum bzw. Plasma nach ei­ner Ver­ab­rei­chung von Bren­tu­xi­mab vedotin in Kombination mit CHP ähnelten denen der Mo­notherapie.

Es wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Bren­tu­xi­mab vedotin Einfluss auf die Exposition von CHP hat.

Bleomycin

Es wurden keine formellen Arzneimit­telwechselwirkungsstudien mit Bren­tu­xi­mab vedotin und Bleomycin (B) durchgeführt. In ei­ner Phase‑1‑Dosisfindungs‑ und Sicherheitsstudie (SGN35‑009) wurde bei 11 von 25 Patienten (44 %), die mit Bren­tu­xi­mab vedotin plus ABVD behandelt wurden, eine nicht akzeptable pulmonale Toxizität (einschließlich 2 tödlicher Er­eignisse) festgestellt. Bei Bren­tu­xi­mab vedotin + AVD wurden keine pulmonale Toxizität oder tödliche Er­eignisse gemeldet. Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eto­po­sid, Cy­clo­phos­pha­mid, Do­xo­ru­bi­cin, Da­car­ba­zin, Dexa­me­tha­son (BrECADD‑Schema)

Die Pharmakokinetik von ADC und MMAE wurde im Rahmen von BrECADD nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass die Exposition ge­genüber Bren­tu­xi­mab vedotin und die gleichzeitige Chemotherapie im BrECADD‑Schema beeinträchtigt werden.

Frauen in gebärfä­hi­gem Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollen während und bis zu 6 Monate nach der Be­handlung mit ADCETRIS zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von ADCETRIS bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

ADCETRIS darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für den Fötus. Wenn eine schwangere Frau behandelt werden muss, muss sie deutlich über das po­ten­zielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Der Abschnitt Fertilität weiter unten enthält Hinweise zur Beratung von Frauen, deren männliche Partner mit ADCETRIS behandelt werden.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Bren­tu­xi­mab vedotin oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung verzichtet werden soll/die Be­handlung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl das potentielle Risiko des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

In präklinischen Studien verursachte die Be­handlung mit Bren­tu­xi­mab vedotin Hodentoxizität und kann möglicherweise die männliche Fertilität verändern. Es hat sich gezeigt, dass MMAE aneugenische Eigenschaften besitzt (siehe Abschnitt 5.3). Männern, die mit diesem Arzneimit­tel behandelt werden, wird empfohlen, vor der Be­handlung Sperma‑Proben einfrieren zu lassen. Männern, die mit diesem Arzneimit­tel behandelt werden, wird empfohlen, während der Be­handlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

ADCETRIS kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen (z.B. Schwindelgefühl) haben, siehe Abschnitt 4.8.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von ADCETRIS basiert auf den verfügbaren Daten klinischer Studien, dem Named Patient Programm (NPP) und bisherigen Er­fahrungen nach der Markteinführung. Die Häufigkeiten der unten und in Tabelle 7 beschriebenen Nebenwirkungen wurden auf Ba­sis der Daten von klinischen Studien bestimmt.

Mo­notherapie

Im gepoolten Datensatz von ADCETRIS als Mo­notherapie in den HL‑, sALCL‑ und CTCL‑Studien (SG035‑0003, SG035‑0004, SGN35‑005, SGN35‑006, C25001, C25006 und C25007, siehe Abschnitt 5.1) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Infektionen, periphere sensorische Neu­ropathie, Übelkeit, Ermüdung/Fatigue, Diarrhö, Fieber, Neu­tro­pe­nie, Infektionen der oberen Atemwege, Ar­thral­gie, Ausschlag, Husten, Erbrechen, Pruritus, periphere mo­to­ri­sche Neu­ropathie, Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, Obstipation, Dyspnoe, Myalgie, ernied­rigtes Gewicht und Abdominalschmerz.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 12 % der Patienten auf. Die Häufigkeit von einmaligen, schwerwiegenden Nebenwirkungen lag bei ≤ 1 %.

Unerwünschte Er­eignisse führten bei 24 % der Patienten, die ADCETRIS erhielten, zum Abbruch der Be­handlung.

Die Sicherheitsdaten bei Patienten, die erneut mit ADCETRIS (SGN35‑006, siehe Abschnitt 5.1) behandelt wurden, ent­sprachen denen, die in den kombinierten Phase‑2‑Zulassungsstudien be­ob­ach­tet wurden, mit Ausnahme der peripheren mo­to­ri­schen Neu­ropathie, die eine höhere Inzidenz aufwies (28 % ge­genüber 9 % in den Phase‑2‑Zulassungsstudien) und hauptsächlich Grad 2 war. Patienten hatten auch eine höhere Inzidenz von Ar­thral­gie, Anämie Grad 3 und Rückenschmerzen im Vergleich zu den in den kombinierten Phase‑2‑Zulassungsstudien be­ob­ach­teten Patienten.

Die Sicherheitsdaten bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL ohne vorausgegangene Stamm­zell­trans­plan­tation und mit ei­ner Be­handlung in der empfohlenen Dosierung von 1,8 mg/kg alle drei Wochen in ei­ner einarmigen Phase‑4‑Studie (n = 60), in der Phase 1 in Dosis‑Eskalations‑ und klinisch‑pharmakologischen Studien (n = 15 Patienten) sowie bei dem NPP (n = 26 Patienten) (siehe Abschnitt 5.1) ent­sprachen dem Sicherheitsprofil der zulassungsrelevanten klinischen Studien.

Kombinationstherapie (AVD/CHP)

Informationen zur Sicherheit von Chemotherapeutika, die in Kombination mit ADCETRIS (Do­xo­ru­bi­cin, Vin­blastin und Da­car­ba­zin (AVD) oder Cy­clo­phos­pha­mid, Do­xo­ru­bi­cin und Pred­ni­son (CHP)) verabreicht werden, finden sich in der jeweiligen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels (Fachinformation).

In den Studien zu ADCETRIS als Kombinationstherapie bei 662 Patienten mit fortgeschrittenem, bislang unbehandeltem HL (C25003) und 223 Patienten mit bislang unbehandeltem CD30+ Peripheres T‑Zell‑Lymphom ohne wei­te­re Spezifizierung (PTCL) (SGN35‑014), waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %): Infektionen, Neu­tro­pe­nie, periphere sensorische Neu­ropathie, Übelkeit, Obstipation, Erbrechen, Diarrhö, Ermüdung, Fieber, Alopezie, Anämie, ernied­rigtes Gewicht, Stomatitis, febrile Neu­tro­pe­nie, Abdominalschmerz, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Knochenschmerzen, Ausschlag, Husten, Dyspnoe, Ar­thral­gie, Myalgie, Rückenschmerzen, periphere mo­to­ri­sche Neu­ropathie, Infektionen der oberen Atemwege und Schwindelgefühl.

Bei Patienten, die eine ADCETRIS‑Kombinationstherapie erhielten, traten bei 34 % der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei mindestens 3 % der Patienten auftraten, waren febrile Neu­tro­pe­nie (15 %), Fieber (5 %) und Neu­tro­pe­nie (3 %).

Unerwünschte Er­eignisse führten bei 10 % der Patienten zum Abbruch der Be­handlung. Zu den unerwünschten Er­eignissen, die bei ≥ 2 % der Patienten zum Abbruch der Be­handlung führten, gehörten periphere sensorische Neu­ropathie und periphere Neu­ropathie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von ADCETRIS sind gemäß MedDRA‑System nach Organklassen und dem bevorzugten Terminus aufgelistet (siehe Tabelle 7). Innerhalb der Sys­tem­or­gan­klas­sen wird die Häufigkeit der Nebenwirkungen wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 7: Nebenwirkungen von ADCETRIS

Kombinationstherapie (BrECADD‑Schema)

Für Informationen zur Sicherheit von Chemotherapeutika, die in Kombination mit ADCETRIS (Eto­po­sid, Cy­clo­phos­pha­mid, Do­xo­ru­bi­cin, Da­car­ba­zin, Dexa­me­tha­son [BrECADD]) verabreicht werden, wird auf die jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimit­tels (Fachinformationen) verwiesen.

In der HD21‑Studie erhielten 747 Patienten BrECADD und 741 Patienten eBEACOPP (eskaliertes Regime aus Bleomycin [B], Eto­po­sid [E], Do­xo­ru­bi­cin [A], Cy­clo­phos­pha­mid [C], Vin­cristin [O], Pro­car­ba­zin [P] und Pred­ni­son [P]). Das Sicherheitsprofil von ADCETRIS bei Patienten, die BrECADD erhielten, ent­sprach dem anderer Kombinationstherapien (AVD/CHP).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 39,4 % der mit BrECADD behandelten Patienten auf sowie bei 36,4 % der Patienten, die eBEACOPP erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die BrECADD erhielten (> 3 %), waren febrile Neu­tro­pe­nie (19,3 %), Fieber (3,9 %) und Neu­tro­pe­nie (3,2 %).

Schwerwiegende kardiale Nebenwirkungen traten bei 2,7 % der Patienten, die BrECADD erhielten, und bei 1,1 % der Patienten, die eBEACOPP erhielten, auf. Die häufigste schwerwiegende kardiale Nebenwirkung bei Patienten, die BrECADD erhielten (> 0,5 %), war Tachykardie (0,9 %).

Schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse führten bei 2 % der Patienten in den BrECADD- und eBEACOPP-Armen zum Abbruch der Be­handlung. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Er­eignisse, die im BrECADD-Arm zum Abbruch führten, waren febrile Neu­tro­pe­nie (0,3 %) und Herzinsuffizienz (0,3 %).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neu­tro­pe­nie und febrile Neu­tro­pe­nie

Mo­notherapie

Neu­tro­pe­nie führte in klinischen Studien bei 13 % der Patienten zu Dosisverzögerungen. Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 wurde bei 13 % und Neu­tro­pe­nie vom Grad 4 bei 5 % der Patienten berichtet. Bei ei­nem Patienten musste wegen Neu­tro­pe­nie die Dosis verringert und bei ei­nem wei­te­ren Patienten die Be­handlung aufgrund von Neu­tro­pe­nie abgebrochen werden.

Unter dieser Be­handlung kann sich eine schwere und länger anhaltende (≥ 1 Woche) Neu­tro­pe­nie entwickeln, wodurch sich das Risiko der Patienten für schwerwiegende Infektionen erhöhen kann. Febrile Neu­tro­pe­nie wurde bei weni­ger als 1 % der Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten in den Phase‑2‑Zulassungsstudien (SG035‑0003 und SG035‑0004) war die mittlere Dauer der Grad 3 oder Grad 4 Neu­tro­pe­nie beschränkt (1 Woche); 2 % der Patienten hatten eine Grad 4‑Neu­tro­pe­nie, die ≥ 7 Tage dauerte. Weni­ger als die Hälfte der Patienten in der pivotalen Phase‑2‑Population mit Grad 3 oder Grad 4 Neu­tro­pe­nie wies zeitlich assoziierte Infektionen auf und die Mehrheit der zeitlich assoziierten Infektionen hatte einen Schweregrad von 1 oder 2.

Kombinationstherapie

In den klinischen Studien C25003 (ADCETRIS + AVD) und SGN35-014 (ADCETRIS + CHP) mit ADCETRIS als Kombinationstherapie führte Neu­tro­pe­nie bei 19 % der Patienten zum Aussetzen der Be­handlung. Eine Neu­tro­pe­nie Grad 3 wurde bei 17 % und eine Neu­tro­pe­nie Grad 4 bei 41 % der Patienten gemeldet. Zwei Prozent der Patienten benötigten eine Dosisverringerung und < 1 % setzten ei­nes oder mehrere der Studienarzneimit­tel aufgrund von Neu­tro­pe­nie ab.

Eine febrile Neu­tro­pe­nie wurde bei 20 % der Patienten gemeldet, die vorab keine Prophylaxe mit G‑CSF erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.2). Die Häufigkeit fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie betrug bei den Patienten, die vorab eine Prophylaxe mit G‑CSF erhalten hatten, 13 %.

In der klinischen Studie HD21 (BrECADD) zu ADCETRIS als Kombinationstherapie führte Neu­tro­pe­nie bei 0,5 % der Patienten zu ei­ner Verzögerung der Be­handlung. Neu­tro­pe­nie von Grad 3 wurde bei 0,5 % und Neu­tro­pe­nie von Grad 4 bei 9 % der Patienten gemeldet. Bei 1,1 % der Patienten war eine Dosisverringerung erforderlich; es gab keine Be­handlungsabbrüche aufgrund ei­ner schweren Neu­tro­pe­nie. Alle Patienten erhielten eine Primärprophylaxe mit G-CSF (siehe Abschnitt 4.2). Die Häufigkeit von fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie betrug 26,5 % bei Patienten, die BrECADD erhielten.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen

Mo­notherapie

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen traten in klinischen Studien bei 10 % der Patienten auf, Sepsis und septischer Schock traten bei < 1 % der Patienten auf. Die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen waren Herpes zoster und Herpes sim­plex.

Kombinationstherapie

In den klinischen Studien (C25003 [ADCETRIS + AVD] und SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]) zu ADCETRIS als Kombinationstherapie traten bei 15 % der Patienten schwerwiegende Infektionen einschließlich opportunistischer Infektionen auf; Sepsis, neu­tro­penische Sepsis, septischer Schock oder Bakteriämie traten bei 4 % der Patienten auf. Die am häufigsten gemeldeten opportunistischen Infektionen waren Herpesvirusinfektionen.

In der klinischen Studie (HD21 [BrECADD]) zu ADCETRIS als Kombinationstherapie traten bei 14,3 % der Patienten schwere Infektionen und parasitäre Er­krankungen auf. Die am häufigsten gemeldeten Er­eignisse waren Infektionen (2 %), Lungenentzündung (1,7 %) und neu­tro­penische Infektionen (1,2 %).

Periphere Neu­ropathie

Mo­notherapie

In klinischen Studien trat bei 57 % der Patienten eine behandlungsbedingte Neu­ropathie auf, eine periphere mo­to­ri­sche Neu­ropathie trat bei 13 % der Patienten auf. Die periphere Neu­ropathie führte bei 15 % zu ei­nem Abbruch der Be­handlung, bei 15 % zu ei­ner Dosisverringerung und bei 16 % zu Dosisverzögerungen. Bei Patienten, bei denen eine periphere Neu­ropathie auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der peripheren Neu­ropathie 12 Wochen. Die mediane Dauer der Be­handlung von Patienten, die die Be­handlung aufgrund ei­ner peripheren Neu­ropathie abbrachen, betrug 11 Zyklen.

Bei denjenigen Patienten, bei denen in den Phase‑2‑Zulassungsstudien (SG035‑0003 und SG035‑0004) und in den ran­do­mi­sier­ten Phase‑3‑Mo­notherapiestudien (SGN35‑005 und C25001) eine periphere Neu­ropathie auftrat, reichte die mediane Nachverfolgungszeit ab dem Ende der Be­handlung bis zur letzten Untersuchung von 48,9 bis zu 98 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei den meisten Patienten (82 – 85 %), bei denen eine periphere Neu­ropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neu­ropathie abgeklungen bzw. hatten sich gebessert. Insgesamt betrug die mediane Dauer bis zum Abklingen bzw. bis zur Verbesserung der peripheren Neu­ropathiesymptome 16 bis 23,4 Wochen.

Bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL oder sALCL, die erneut mit ADCETRIS (SGN35‑006) behandelt wurden, zeigte sich bei ei­nem Großteil der Patienten (80 %) zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung ebenfalls eine Verbesserung bzw. ein völliges Abklingen der Symptome der peripheren Neu­ropathie.

Kombinationstherapie

In der klinischen Studie zu ADCETRIS als Kombinationstherapie mit AVD trat bei 67 % der Patienten eine behandlungsbedingte Neu­ropathie auf; eine periphere mo­to­ri­sche Neu­ropathie trat bei 11 % der Patienten auf. Die periphere Neu­ropathie führte bei 7 % zu ei­nem Abbruch der Be­handlung, bei 21 % zu ei­ner Dosisverringerung und bei 1 % der Patienten zu ei­nem Aussetzen der Be­handlung. Bei den Patienten, bei denen eine periphere Neu­ropathie auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der peripheren Neu­ropathie 8 Wochen. Patienten, die die Be­handlung aufgrund ei­ner peripheren Neu­ropathie abbrachen, erhielten im Median 8 Dosen ADCETRIS + AVD bevor die Be­handlung mit ei­nem oder mehreren Wirk­stof­fen abgebrochen wurde.

Bei den Patienten, bei denen eine periphere Neu­ropathie auftrat, lag die mediane Nachverfolgungszeit vom Ende der Be­handlung bis zur letzten Untersuchung bei ca. 286 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei den meisten Patienten (86 %), bei denen eine periphere Neu­ropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neu­ropathie abgeklungen bzw. hatten sich gebessert. Insgesamt betrug die mediane Dauer bis zum Abklingen bzw. bis zur Verbesserung der Symptome ei­ner peripheren Neu­ropathie17 Wochen (Bereich von 0 Wochen bis 283 Wochen).

In der klinischen Studie mit ADCETRIS als Kombinationstherapie mit CHP trat bei 52 % der Patienten eine behandlungsbedingte Neu­ropathie auf; eine periphere mo­to­ri­sche Neu­ropathie trat bei 9 % der Patienten auf. Eine periphere Neu­ropathie führte bei 1 % zu ei­nem Abbruch der Be­handlung, bei 7 % zu ei­ner Dosisverringerung und bei < 1 % der Patienten zu ei­nem Aussetzen der Be­handlung. Bei den Patienten, bei denen eine periphere Neu­ropathie auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der peripheren Neu­ropathie 9,1 Wochen. Patienten, die die Be­handlung aufgrund ei­ner peripheren Neu­ropathie abbrachen, erhielten im Median 5 Dosen A+CHP, bevor die Be­handlung mit ei­nem oder mehreren Wirk­stof­fen abgebrochen wurde.

Bei denjenigen Patienten, bei denen eine periphere Neu­ropathie auftrat, lag die mediane Nachverfolgungszeit vom Ende der Be­handlung bis zur letzten Untersuchung bei ca. 177 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei 64 % der Patienten, bei denen eine periphere Neu­ropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neu­ropathie abgeklungen bzw. hatten sich gebessert. Insgesamt betrug die mediane Dauer bis zum Abklingen bzw. bis zur Verbesserung der peripheren Neu­ropathiesymptome 19 Wochen (Bereich von 0 Wochen bis 205 Wochen).

In der klinischen Studie (HD21 [BrECADD]) zu ADCETRIS als Kombinationstherapie trat bei 38,8 % der Patienten eine behandlungsbedingte periphere sensorische Neu­ropathie auf; eine periphere mo­to­ri­sche Neu­ropathie trat bei 3,6 % der Patienten auf. Periphere sensorische Neu­ropathie als schwerwiegendes unerwünschtes Er­eignis führte bei kei­nem Patienten zum Abbruch der Be­handlung, bei 4,7 % zu ei­ner Dosisverringerung und bei 1,5 % zu ei­ner Verzögerung der Be­handlung. Periphere mo­to­ri­sche Neu­ropathie als schwerwiegendes unerwünschtes Er­eignis führte bei kei­nem Patienten zum Abbruch der Be­handlung, bei 0,7 % zu ei­ner Dosisreduktion und bei 0,1 % zu ei­ner Verzögerung der Be­handlung.

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (IRR)

Mo­notherapie

IRR wie Kopf­schmerzen, Ausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Atemnot, Pruritus und Husten wurden von 12 % der Patienten berichtet. Anaphylaktische Reaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Symptome ei­ner ana­phy­laktischen Reaktion können unter anderem Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bron­cho­spas­mus umfassen, müssen sich aber nicht darauf beschränken.

Kombinationstherapie

In den klinischen Studien (C25003 [ADCETRIS + AVD] und SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]), IRRs, wie Kopf­schmerzen, Ausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Pruritus, Husten, Schmerzen an der Infusionsstelle und Fieber wurden bei 8 % der Patienten berichtet. Anaphylaktische Reaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Symptome ei­ner ana­phy­laktischen Reaktion können unter anderem Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bron­cho­spas­mus sein.

Immunogenität

In klinischen Studien wurden die Patienten in regelmäßigen Abständen mit ei­nem empfindlichen elektrochemisch lumineszierenden Immunoassay auf Antikörper ge­gen Bren­tu­xi­mab vedotin untersucht. Bei Patienten mit Antikörpern ge­gen Bren­tu­xi­mab vedotin wurde eine höhere Inzidenz von Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion be­ob­ach­tet als bei Patienten, die als temporär positiv oder negativ getestet wurden.

Das Vorhandensein von Antikörpern ge­gen Bren­tu­xi­mab vedotin korrelierte nicht mit ei­nem klinisch relevanten Rückgang der Bren­tu­xi­mab vedotin Serumspiegel und führte nicht zu ei­ner Verminderung der Wirk­samkeit von Bren­tu­xi­mab vedotin. Obwohl das Vorhandensein von Antikörpern ge­gen Bren­tu­xi­mab vedotin nicht zwangsläufig die Entwicklung ei­ner IRR prognostiziert, gab es eine höhere Inzidenz von IRR bei Patienten, die anhaltend Anti-Wirkstoff-Antikörper‑positiv (antidrug antibody, ADA) waren im Vergleich zu Patienten, die temporär ADA‑positiv bzw. niemals ADA‑positiv waren.

Mo­notherapie‑Studie C25002

Bei den pädiatrischen Patienten, die als ADA‑positiv bestätigt wurden, gab es einen Trend zu ei­ner erhöhten Bren­tu­xi­mab‑vedotin‑Clearance. Es wurden keine Patienten im Alter unter 12 Jahren (0 von 11) und 2 Patienten im Alter ab 12 Jahren (2 von 23) anhaltend ADA‑positiv.

Studie zur kombinierten Anwendung C25004

Der An­teil an ADA‑Positivität war in der Studie C25004 gering; 4 Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren) von 59 Patienten wurden vorübergehend ADA‑positiv, und kein Patient wurde anhaltend ADA‑positiv. Aufgrund der geringen Anzahl von vorübergehend ADA‑positiven Patienten ist die Auswirkung von ADA auf die Wirk­samkeit uneindeutig.

Kinder und Jugendliche

Mo­notherapie‑Studie C25002

Die Sicherheit wurde in ei­ner Phase‑1/2‑Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von 7‑17 Jahren (n = 36) mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) HL und sALCL untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Im Rahmen dieser Studie an 36 Patienten wurden keine neuen Sicherheitsbedenken gemeldet.

Studie zur kombinierten Anwendung C25004

Die Sicherheit wurde in ei­ner offenen, multizentrischen Studie an 59 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit zuvor unbehandelter klassischer CD30+ HL‑Er­krankung im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit ei­ner Chemotherapie untersucht (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Studie wurden keine neuen Sicherheitsbedenken gemeldet. Die in dieser Studie am häufigsten gemeldete schwerwiegende Nebenwirkung war febrile Neu­tro­pe­nie (17 %). Eine G‑CSF‑Prophylaxe wurde in das Ermessen des Arztes gestellt. In dieser Studie wurden bei 24 % der pädiatrischen Patienten Periphere Neu­ropathie‑Er­eignisse (gemäß stan­dar­di­sier­ter MedDRA‑Abfrage) gemeldet.

Ältere Patienten

Mo­notherapie

Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten ent­spricht im Wesentlichen dem von erwachsenen Patienten. Allerdings sind ältere Patienten möglicherweise anfälliger für Er­eignisse wie Pneumonie, Neu­tro­pe­nie und febrile Neu­tro­pe­nie.

Kombinationstherapie

Bei älteren Patienten aus den Studien C25003 (ADCETRIS + AVD) und SGN35-014 (ADCETRIS + CHP) (≥ 60 Jahre; n = 186 [21 %]) war die Inzidenz unerwünschter Er­eignisse in allen Be­handlungsarmen ähnlich. Bei älteren Patienten wurden mehr schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse und Dosisveränderungen (einschließlich Aussetzen der Ver­ab­rei­chung, Dosisreduktionen und Be­handlungsabbrüche) im Vergleich zur Gesamtpopulation der Studie berichtet. Das fortgeschrittene Alter stellte bei den Patienten in beiden Armen einen Risikofak­tor für febrile Neu­tro­pe­nie dar. Bei älteren Patienten, die eine G‑CSF‑Primärprophylaxe erhalten hatten, lag die Inzidenz von Neu­tro­pe­nie und fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie unter der derjenigen, die keine G‑CSF‑Primärprophylaxe erhalten hatten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel - Paul-Ehrlich-Institut - Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel.: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de anzuzeigen.

Es gibt kein bekanntes Antidot bei ei­ner Überdosierung mit ADCETRIS. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf Nebenwirkungen, vor allem Neu­tro­pe­nie, überwacht werden und eine unterstützende Be­handlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel; monoklonale Antikörper und Antikörper‑Wirkstoff‑Konjugate; ATC‑Code: L01FX05

Wirkmechanismus

Bren­tu­xi­mab vedotin ist ein Antikörper‑Wirkstoff‑Konjugat (ADC), das ein Zytos­tatikum freisetzt, und selektiv bei CD30‑tragenden Tumorzellen eine Apoptose auslöst. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die biologische Aktivität von Bren­tu­xi­mab vedotin auf ei­nem mehrstufigen Prozess beruht. Durch Bindung des ADC an CD30 auf der Zel­lenoberfläche wird die Internalisierung des ADC‑CD30‑Kom­plexes ausgelöst, der dann in das lysosomale Kompartiment eingeschleust wird. Innerhalb der Zelle wird durch eine proteolytische Spaltung ein klar definierter aktiver Be­stand­teil, MMAE, freigesetzt. Die Bindung von MMAE an Tubulin stört das Mikrotubuli‑Netzwerk innerhalb der Zelle, wodurch der Zellzyklus unterbrochen und ein programmierter Zelltod der CD30‑exprimierenden Tumorzelle ausgelöst wird.

Bei klassischem HL, sALCL und CTCL‑Subtypen (einschließlich MF und pcALCL) ist CD30 als Anti­gen auf der Oberfläche der malignen Zel­len exprimiert. Diese Expression ist unabhängig vom Krankheitsstadium, der Therapielinie oder dem Transplantationsstatus. Diese Eigenschaften machen aus CD30 ein Ziel für eine therapeutische Intervention. Durch den auf CD30 gerichteten Wirkmechanismus ist Bren­tu­xi­mab vedotin in der Lage, Chemotherapie‑Resistenzen zu überwinden, da CD30 gleichbleibend bei Patienten exprimiert wird, die refraktär auf Kombinationschemotherapien sind, ungeachtet dem vorherigen Transplantationsstatus. Der auf CD30 gerichtete Wirkmechanismus von Bren­tu­xi­mab vedotin, die fortgesetzte Expression von CD30 im Verlauf ei­ner klassischen HL‑, sALCL‑ bzw. CD30+ CTCL‑Er­krankung und bei un­ter­schied­lichen Vortherapien sowie die klinische Evidenz für eine Wirkung in CD30‑positiven malignen Er­krankungen nach ver­schie­de­nen vo­raus­ge­gan­ge­nen Therapielinien bilden eine biologische Begründung für die Verwendung bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem klassischem HL und sALCL mit und ohne vorausgegangener autologen Stamm­zell­trans­plan­tation und CD30+ CTCL nach mindestens 1 vorangegangenen systemischen Be­handlung.

Die Beteiligung von anderen Antikörper‑assoziierten Funktionen am Wirkmechanismus wurde nicht ausgeschlossen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Von 52 Patienten, die alle 3 Wochen 1,8 mg/kg Bren­tu­xi­mab vedotin in ei­ner einarmigen, offenen, multizentrischen Phase‑1‑Studie zur kardiologischen Verträglichkeit erhielten, waren 46 Patienten mit CD30‑exprimierenden malignen hämatologischen Er­krankungen auswertbar. Das primäre Ziel bestand darin, die Wirkung von Bren­tu­xi­mab vedotin auf die kardiale ven­trikuläre Repolarisation zu beurteilen. Die vorher festgelegte primäre Analyse war die QTc‑Veränderung vom Ausgangswert ge­mes­sen zu mehreren Zeitpunkten in Zyklus 1.

Das obere 90-%‑Konfidenzintervall (KI) um die mittlere Wirkung auf QTc betrug zu jedem Messzeitpunkt nach Beginn der Studie in Zyklus 1 und Zyklus 3 < 10 ms. Diese Daten deuten darauf hin, dass Bren­tu­xi­mab vedotin in ei­ner Dosierung von 1,8 mg/kg alle 3 Wochen bei Patienten mit CD30‑exprimierenden Tumoren keine klinisch relevante QT‑Verlängerung verursacht.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Hodgkin‑Lymphom

Studie C25003

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von ADCETRIS wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen, zweiarmigen, multizentrischen Studie an 1334 Patienten mit fortgeschrittenem, bislang unbehandeltem HL in Kombination mit ei­ner Chemotherapie (Do­xo­ru­bi­cin [A], Vin­blastin [V] und Da­car­ba­zin [D] [AVD]) untersucht. Patienten mit lymphozytenprädominantem nodulärem HL (NLPHL) wurden nicht in die Studie aufgenommen. Alle Patienten hatten eine histologisch bestätigte CD30‑exprimierende Er­krankung. Bei 62 % der Patienten lag ein extranodaler Befall vor. Von den 1334 Patienten wurden 664 Patienten in den ADCETRIS + AVD‑Arm (A+AVD) und 670 Patienten in den ABVD‑Arm (Do­xo­ru­bi­cin [A], Bleomycin [B], Vin­blastin [V] und Da­car­ba­zin [D]) randomisiert und nach der Anzahl der Risikofak­toren gemäß dem In­ter­na­tio­nal Prognostic Factor Project (IPFP) und nach der geografischen Region stratifiziert. Die Patienten wurden je­weils am 1. und am 15. Tag ei­nes 28‑tägigen Zyklus mit 1,2 mg/kg ADCETRIS als intravenöse Infusion über 30 Minuten + 25 mg/m² Do­xo­ru­bi­cin, 6 mg/m² Vin­blastin und 375 mg/m² Da­car­ba­zin behandelt. Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen lag bei 6 (Bereich 1 bis 6 Zyklen). Tabelle 8 enthält eine Zusammenfassung der Patienten‑ und Krankheitsmerkmale am Ausgangspunkt. Zwischen den beiden Studienarmen gab es keine relevanten Unterschiede bei den Patienten‑ und Krankheitsmerkmalen.

Tabelle 8: Zusammenfassung der Patienten‑ und Krankheitsmerkmale am Ausgangspunkt der Phase‑3‑HL‑Studie mit bislang unbehandelten Patienten

Der primäre Endpunkt in Studie C25003 war das mo­di­fi­zierte progressionsfreie Überleben (modified progression‑free survival, mPFS) durch ein unabhängiges Gutachterkomitee (independent review facility, IRF), definiert als Zeitpunkt von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Fortschreiten der Krankheit, Tod oder bis zum Erhalt ei­ner anschließenden Krebsbehandlung falls nach Durchführung der Erstlinienbehandlung gemäß IRF keine komplette Remission (non‑complete response [non‑CR]) erreicht wurde. Der Zeitpunkt des mo­di­fi­zierten Er­eignisses war das Datum der ersten PET (positron emission tomography)‑Untersuchung nach Beendigung der Erstlinienbehandlung, die das Fehlen ei­ner kompletten Remission (CR), definiert als Deauville‑Score ≥ 3, zeigte. Das mediane mo­di­fi­zierte PFS gemäß IRF‑Beurteilung wurde in kei­nem Be­handlungsarm erreicht. Die Ergebnisse in der Intent‑to‑treat (ITT)‑Population zeigten bei ADCETRIS + AVD eine statistisch signifikante Verbesserung des mo­di­fi­zierten progressionsfreien Überlebens mit ei­ner stratifizierten Hazard Ratio (HR) von 0,770 (95‑%‑KI, 0,603; 0,983, p = 0,035), was ei­ner 23 %igen Verringerung des Risikos von mo­di­fi­zierten PFS‑Er­eignissen für ADCETRIS + AVD im Vergleich zu ABVD ent­spricht.

Tabelle 9 zeigt die Wirk­samkeitsergebnisse in Bezug auf mo­di­fi­zier­tes progressionsfreies Überleben (mPFS) und Gesamtüberleben (overall survival, OS) in der ITT‑Population.

Tabelle 9: Wirk­samkeitsergebnisse bei bislang unbehandelten HL‑Patienten die mit 1,2 mg/kg ADCETRIS + AVD am je­weils 1. und 15. Tag ei­nes 28‑tägigen Be­handlungszyklus (ITT) behandelt wurden

Abbildung 1: Modifiziertes progressionsfreies Überleben gemäß IRF in der ITT‑Population (ADCETRIS + AVD im Vergleich zu ABVD)

Weitere sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte, einschließlich CR‑Rate und ORR (objective response rate) zum Ende des ran­do­mi­sier­ten Be­handlungsplans, CR‑Rate am Ende der Erstlinienbehandlung und Rate der PET‑Negativität am Ende des 2. Zyklus, Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), Dauer der vollständigen Remission (duration of complete remission, DOCR), krankheitsfreies Überleben (disease‑free survival, DFS) sowie ereignisfreies Überleben (event‑free survival, EFS) tendierten alle zugunsten von ADCETRIS + AVD in der ITT‑Population.

Vorab festgelegte Subgruppenanalysen des mo­di­fi­zierten PFS nach IRF zeigten keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen den beiden Armen bei älteren Patienten (Alter der Patienten ≥ 60 Jahre [n = 186] [HR = 1,00, 95‑%‑KI (0,58, 1,72)] und Alter ≥ 65 Jahre [n = 122] [HR = 1,01, 95 %] KI (0,53, 1,94)] und Patienten ohne extranodale Lo­ka­li­sa­tion (n = 445) (HR = 1,04, 95‑%‑KI [0,67, 1,62]).

Eine abschließende Analyse des Gesamtüberlebens wurde anhand von Daten mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von über 7 Jahren für das Gesamtüberleben durchgeführt. In der ITT-Population war ein geringerer An­teil der zu ADCETRIS + AVD ran­do­mi­sier­ten Patienten gestorben (46 Todesfälle, 7 %) als bei den zu ABVD ran­do­mi­sier­ten Patienten (69 Todesfälle, 10 %; HR = 0,62, 95-%-KI [0,423, 0,899]), s. Abbildung 2. Der An­teil der verstorbenen Patienten in Stadium III, die ADCETRIS + AVD (20 Todesfälle, 8 %) und ABVD (20 Todesfälle, 8 %) erhielten, war ähnlich hoch (HR = 1,01, 95-%-KI [0,542, 1,874]). Ein geringerer An­teil der Patienten im Stadium IV, die zu A + AVD randomisiert worden waren (26 Todesfälle, 6 %), war im Vergleich zu den Patienten, die zu ABVD randomisiert worden waren, gestorben (48 Todesfälle, 11 %; HR = 0,49, 95-%-KI [0,303, 0,790]). Eine Subgruppenanalyse des Gesamtüberlebens zeigte keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen den beiden Be­handlungsarmen bei Patienten ohne extranodalen Befall (n = 445) (HR = 1,28, 95 % KI [0,710, 2,303]).

Abbildung 2: Endgültige Analyse Gesamtüberleben (ADCETRIS + AVD vs. ABVD) (ITT, >7 Jahre mediane Nachverfolgungszeit)

Im Rahmen der primären Analyse der ITT‑Population erhielten 33 % weni­ger Patienten, die in der ITT‑Population mit ADCETRIS + AVD behandelt worden waren, eine anschließende Salvage‑Chemotherapie (n = 66) und eine Hochdosis‑Chemotherapie und Transplantation (n = 36) verglichen mit denen, die mit ABVD behandelt worden waren (n = 99 und n = 54). Von den Patienten mit Stadium IV erhielten 35 % weni­ger Patienten, die mit ADCETRIS + AVD behandelt worden waren, eine anschließende Salvage‑Chemotherapie (n = 45) im Vergleich zu denen mit ABVD (n = 69) und 22 % weni­ger der mit ADCETRIS + AVD behandelten Patienten erhielten eine Hochdosis‑Chemotherapie und Transplantation (n = 29) verglichen mit denen, die mit ABVD behandelt worden waren (n = 37).

Studie HD21

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ADCETRIS (Bren­tu­xi­mab vedotin [Br]) wurde in ei­ner offenen, prospektiven, multizentrischen Phase-3-Studie an 1500 Patienten mit zuvor unbehandeltem HL im Stadium IIB mit großem Mediastinaltumor und/oder extranodalen Läsionen, HL im Stadium III oder IV in Kombination mit Chemotherapie (Eto­po­sid [E], Cy­clo­phos­pha­mid [C], Do­xo­ru­bi­cin [A], Da­car­ba­zin [D], Dexa­me­tha­son [D] [BrECADD]) untersucht. Von den 1500 Patienten wurden 751 Patienten zum BrECADD-Arm und 749 Patienten zum eBEACOPP-Arm (eskaliertes Bleomycin [B], Eto­po­sid [E], Do­xo­ru­bi­cin [A], Cy­clo­phos­pha­mid [C], Vin­cristin [O], Pro­car­ba­zin [P] und Pred­ni­son [P]) randomisiert und nach Region der Aufnahme, Alter, Geschlecht und In­ter­na­tio­nal Prognostic Score (IPS) stratifiziert. Patienten im BrECADD-Arm wurden am ersten Tag jedes 21-tägigen Zyklus mit 1,8 mg/kg ADCETRIS behandelt, das als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht wurde. Die Patienten erhielten außerdem eine Chemotherapie mit 1250 mg/m² Cy­clo­phos­pha­mid, 40 mg/m² Do­xo­ru­bi­cin, 150 mg/m² Eto­po­sid oder Eto­po­sid­phos­phat, 250 mg/m² Da­car­ba­zin und 40 mg Dexa­me­tha­son (siehe Abschnitt 4.2). 

Alle behandelten Patienten erhielten eine Primärprophylaxe mit G-CSF (siehe Abschnitt 4.2). Nach zwei Be­handlungszyklen wurde eine erneute Untersuchung mit­tels PET (Restaging) durchgeführt, wobei PET-negative Patienteninsgesamt 4 Zyklenund PET-positive Patienteninsgesamt 6 Zyklen erhalten sollten. Die mediane Anzahl der in beiden Armen verabreichten Zyklen betrug 4 (Bereich: 1 bis 6 Zyklen). 

Tabelle 10 enthält eine Zusammenfassung der Ausgangsmerkmale von Patienten und Krankheit. Es gab keine relevanten Unterschiede der Patienten- und Krankheitsmerkmale zwischen beiden Armen.

Tabelle 10: Zusammenfassung der Patienten‑ und Krankheitsmerkmale am Ausgangspunkt der Phase‑3‑HL‑Studie mit bislang unbehandelten Patienten

Die Studie HD21 wurde mit zwei koprimären Endpunkten (behandlungsbedingte Morbidität [TRMB] und progressionsfreies Überleben [PFS] [gemäß Prüfarzt mit zen­tra­ler Bestätigung]) konzipiert. Das erste koprimäre Ziel der Studie bestand im Nachweis der geringeren Toxizität von BrECADD im Vergleich zu eBEACOPP, ge­mes­sen anhand der TRMB. Wenn durch den Überlegenheitstest eine geringere Toxizität nachgewiesen wurde, bestand das zweite koprimäre Ziel im wei­te­ren Nachweis der nicht unterlegenen Wirk­samkeit von BrECADD im Vergleich zu eBEACOPP in Bezug auf das PFS.

TRMB wurde als jegliche Organtoxizität von Grad 3 oder 4 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) oder hämatologische Toxizität von Grad 4 während der primären Chemotherapie definiert, einschließlich des Zeitraums von bis zu 30 Tagen nach der letzten Chemotherapiedosis.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse wurde die Überlegenheit von BrECADD in Bezug auf TRMB mit ei­ner absoluten Risikoreduktion von -16,7 Prozentpunkten und ei­ner statistisch signifikanten Reduktion des relativen Risikos nachgewiesen. Der co-primäre Endpunkt PFS, unabhängig von versäumten Besuchen und unabhängig von der Einleitung ei­ner neuen Krebstherapie, erfüllte die Nichtunterlegenheit im BrECADD-Be­handlungsarm im Vergleich zu eBEACOPP mit ei­ner statistisch signifikanten Risikoreduktion (nicht stratifiziertes HR = 0,62 [multiplizitätsbereinigtes 95%-KI, 0,369, 1,040]) (Datenstichdatum - 31. Dezember 2022).

Die Inzidenz von TRMB im BrECADD-Arm (42 %) war im Vergleich zu eBEACOPP (58,7 %) nachweislich geringer. Dies lag hauptsächlich an der Verringerung der hämatologischen Toxizitäten von Grad 4 (31,2 % bei BrECADD und 52,1 % bei eBEACOPP).

Die TRMB nach Be­handlungsarm ist in Tabelle 11 aufgeführt. Die Wirk­samkeitsergebnisse aus der aktualisierten PFS- und Gesamtüberlebensanalyse (OS) sind in Tabelle 12 aufgeführt (Datenstichtag: 31. Oktober 2023).

Tabelle 11: Be­handlungsbedingte Morbidität (TRMB) nach Be­handlungsarm (Sicherheitspopulation)

Tabelle 12: Wirk­samkeitsergebnisse bei bislang unbehandelten HL‑Patienten, die mit 1,8 mg/kg BrECADD über einen 21-tägigen Zyklus behandelt wurden (aktualisierte PFS^a-Analyse Datenstichtag – 31. Oktober 2023)

Die Dauer der Komplettremission (CR) zeigte in der ITT-Population im BrECADD-Arm einen klinisch bedeutsamen Nutzen im Vergleich zum eBEACOPP-Arm, wohinge­gen andere sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte, einschließlich ORR und CR-Rate am Ende der Chemotherapie, in beiden Armen einen vergleichbaren Nutzen zeigten.

Studie SGN35‑005

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von ADCETRIS wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, zweiarmigen, multizentrischen Studie bei 329 Patienten mit HL und erhöhtem Re­zi­div‑ und Progressionsrisiko nach ei­ner ASCT untersucht. Patienten mit bekannter ze­re­braler/meningealer Er­krankung, einschließlich PML in der Vorgeschichte, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Die Merkmale der Patientenpopulation sind in Tabelle 13 aufgeführt. Von den 329 Patienten wurden per Ran­do­mi­sie­rung 165 Patienten dem Verum‑ und 164 dem Placeboarm zugeteilt. In der Studie erhielten die Patienten planmäßig ihre erste Dosis nach der Erholung von der ASCT (30 ‑ 45 Tage nach der ASCT). Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg ADCETRIS oder ent­sprechendes Placebo intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen für bis zu 16 Zyklen.

Um die Teilnahmevoraussetzungen zu erfüllen, musste bei den Patienten mindestens ei­ner der folgenden Risikofak­toren vorliegen:

• HL refraktär ge­genüber der Erstlinientherapie.

• HL‑Re­zi­div oder –Progression < 12 Monate nach dem Ende der Erstlinientherapie.

• Extranodaler Befall zum Zeitpunkt des Re­zi­divs vor der ASCT, einschließlich extranodaler Ausbreitung nodaler Neoplasie in benachbarte lebenswichtige Organe.

Tabelle 13: Zusammenfassung der Patienten‑ und Krankheitsmerkmale zu Beginn der Phase‑3‑Studie zu HL nach ASCT

Die Wirk­samkeitsergebnisse gemäß der primären Analyse des primären Endpunkts sind in Tabelle 14 aufgeführt. Der primäre Endpunkt des PFS nach IRF wurde erreicht. Hier bestand ein Unterschied im medianen PFS von 18,8 Monaten zugunsten des Verum‑Be­handlungsarms.

Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei HL‑Patienten mit erhöhtem Re­zi­div‑ und Progressionsrisiko nach ei­ner ASCT, die alle 3 Wochen mit 1,8 mg/kg ADCETRIS behandelt wurden (ITT, primäre Analyse)

Vorab festgelegte Subgruppenanalysen des PFS nach IRF erfolgten im Hinblick auf bestes Ansprechen auf Salvage‑Therapie vor der ASCT, HL‑Status nach Erstlinientherapie, Lebensalter, Geschlecht, Körpergewicht bei Studienbeginn, ECOG‑Performance‑Status bei Studienbeginn, Zahl der vor­her­ge­hen­den Therapien vor der ASCT, geografische Region, PET‑Status vor der ASCT, B‑Symptomatik‑Status nach Versagen vorhergehender Therapien sowie extranodaler Beteiligungsstatus vor der ASCT. Die Analysen ergaben einen durchgängigen Trend zugunsten der Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, im Vergleich zu den Patienten die Placebo erhielten, mit Ausnahme der Altersgruppe ≥ 65 Jahre (n = 8).

Im Hinblick auf die Lebensqualität wurden keine Unterschiede zwischen Verum‑ und Placeboarm festgestellt. Die Auswertung der Inanspruchnahme me­di­zinischer Ressourcen (MRU) ergab, dass stationäre und ambulante Be­handlungen sowie Fehlzeiten z. B. am Arbeitsplatz von Patienten und Betreuungspersonen unter ADCETRIS bei HL mit erhöhtem Re­zi­divrisiko geringer waren als unter Placebo.

Eine aktualisierte Analyse nach 3‑jähriger Nachverfolgung ergab einen anhaltenden Vorteil beim PFS nach IRF (HR = 0,58 [95‑%‑KI (0,41; 0,81)]).

Zum Ende der Studie, et­wa 10 Jahre nach der Aufnahme des ersten Patienten, zeigte das PFS nach Prüfarzt weiterhin einen Nutzen (HR = 0,51 [95‑%‑KI (0,37, 0,71)]). Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben passten zu denen, die zum Zeitpunkt der primären Analyse berichtet wurden (HR = 1,11 [95‑%‑KI (0,72, 1,70)]).
Abbildung 3 zeigt das PFS nach Prüfarzt in der ITT‑Population zum Zeitpunkt des Studienendes.

Abbildung 3: Kaplan‑Meier‑Kurve des PFS nach Prüfarzt (ITT, Studienende)

Post‑hoc‑ Risikofak­toranalysen

In Post‑hoc‑Analysen wurden anhand der primären Analyse des primären Endpunkts die Auswirkungen ei­nes erhöhten Risikos (Zahl der Risikofak­toren) auf den klinischen Nutzen untersucht (Tabelle 15). Die repräsentativen Risikofak­toren für diese Analyse waren:

• Auftreten des HL < 12 Monate nach oder HL refraktär ge­genüber der vor­her­ge­hen­den Therapie

• PR oder Krankheitsstabilisierung als bestes Ansprechen auf die letzte Salvage‑Therapie laut CT‑ und/oder PET‑Scan.

• Extranodaler Befall bei Re­zi­divierung vor der ASCT.

• B‑Symptomatik bei Re­zi­divierung vor der ASCT.

• Zwei oder mehr vorausgehende Salvage‑Therapien.

Die Ergebnisse der post‑hoc‑Analysen deuten auf einen größeren klinischen Nutzen bei Patienten mit zwei oder mehr Risikofak­toren hin, wobei zwischen den einzelnen Risikofak­toren keine Unterschiede be­stehen. Bei Patienten mit nur ei­nem Risikofak­tor für Re­zi­divierung und Progression war kein Nutzen beim PFS oder OS festzustellen.

Tabelle 15: Zusammenfassung des PFS nach IRF sowie des OS, je­weils nach Zahl der Risikofak­toren, in der Phase‑3‑Studie zu HL nach ASCT (primäre Analyse)

Zum Zeitpunkt der aktualisierten Analyse (3 Jahre Nachverfolgungszeit) betrug bei den Patienten mit 2 oder mehr Risikofak­toren die Hazard Ratio des PFS nach IRF 0,49 (95‑%‑KI [0,34; 0,71]) und die Hazard Ratio des PFS nach Prüfarzt 0,41 (95‑%‑KI [0,29; 0,58]) (siehe Abbildungen 4 und 5).

Abbildung 4: Kaplan‑Meier‑Kurve des PFS nach IRF bei Patienten mit ≥ 2 Risikofak­toren (3‑Jahres‑Nachverfolgung)

Abbildung 5: Kaplan‑Meier‑Kurve des PFS nach Prüfarzt bei Patienten mit ≥ 2 Risikofak­toren (3‑Jahres‑Nachverfolgung)

Zum Ende der Studie, et­wa 10 Jahre nach der Aufnahme des ersten Patienten, betrug die Hazard Ratio für das PFS nach Prüfarzt bei Patienten mit 2 oder mehr Risikofak­toren 0,41 (95‑%‑KI [0,29, 0,58]). Die Hazard Ratio für das PFS nach Prüfarzt bei Patienten mit 3 oder mehr Risikofak­toren betrug 0,38 (95‑%‑KI [0,25, 0,59]). Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben passten weiterhin zu denen, die in der primären Analyse be­ob­ach­tet wurden.
Studie SG035‑0003

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von ADCETRIS als Mo­notherapie wurde in ei­ner zulassungsrelevanten offenen, einarmigen, multizentrischen Studie bei 102 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL untersucht. Siehe Tabelle 16 unten für eine Zusammenfassung der Patienten‑ und der Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn.

Tabelle 16: Zusammenfassung der Patienten‑ und Krankheitsmerkmale der in der Phase‑2‑Studie eingeschlossenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL

18 Patienten (18 %) erhielten 16 Zyklen mit ADCETRIS, der Medianwert der verabreichten Zyklen war 9 (Bereich von 1 bis 16).

Das Ansprechen auf die Be­handlung mit ADCETRIS wurde von ei­nem unabhängigen Aufsichtskomitee (IRF) auf Ba­sis der Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007) beurteilt. Das Ansprechen auf die Be­handlung wurde mit­tels Spiral‑CT von Thorax, Hals, Abdomen und Becken, mit­tels PET‑Scans und klinischer Daten beurteilt. Das Ansprechen wurde in den Zyklen 2, 4, 7, 10, 13 und 16 beurteilt, mit PET‑Scans in den Zyklen 4 und 7.

Nach der IRF‑Beurteilung lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 75 % (76 von 102 Patienten in der Intent‑to‑Treat [ITT]‑Population), und in 94 % der Patienten wurde eine Reduktion der Tumor‑Last erreicht. Eine komplette Remission (CR) wurde bei 33 % (34 von 102 Patienten in der ITT‑Grup­pe) erzielt. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 40,5 Monate (die mittlere Beobachtungszeit [Zeit bis zum Tod oder bis zum letzten Kontakt] ab der ersten Dosis betrug 35,1 Monate [von 1,8 bis 72,9+ Monate]). Das erwartete Gesamtüberleben nach 5 Jahren lag bei 41 % (95‑%‑KI [31 %, 51 %]). Die Beurteilung der Prüfärzte ent­sprach im Allgemeinen der unabhängigen Überprüfung der Scans. 8 der behandelten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten eine allogene Stamm­zell­trans­plan­tation. Weitere Ergebnisse zur Wirk­samkeit siehe Tabelle 17.

Tabelle 17: Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin‑Lymphom bei Patienten, die alle 3 Wochen mit 1,8 mg/kg ADCETRIS behandelt wurden

Eine explorative intraindividuelle Analyse zeigte, dass ungefähr 64 % der HL‑Patienten, die mit ADCETRIS innerhalb der klinischen Studie SG035‑0003 behandelt wurden, eine klinische Verbesserung in Form von verlängertem progressionsfreiem Überleben (PFS) erfuhren im Vergleich zur direkt vorangegangen Therapie.

Von den 35 Patienten (33 %), die zu Beginn der Studie B‑Symptome aufwiesen, kam es bei 27 Patienten (77 %) in ei­ner mittleren Zeit von 0,7 Monaten nach Be­handlungsbeginn mit ADCETRIS zum Verschwinden aller B‑Symptome.

Daten von HL‑Patienten, die nicht für eine Stamm­zell­trans­plan­tation (SCT) infrage kommen

Studie C25007

Eine einarmige Phase‑4‑Studie wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL (n = 60) durchgeführt, die zuvor mindestens eine Chemotherapie erhalten hatten und zum Zeitpunkt der Be­handlung mit ADCETRIS nicht für eine Stamm­zell­trans­plan­tation oder Kombinationschemotherapie in Betracht gezogen wurden. Infrage kommende Patienten durften keine Stamm­zell­trans­plan­tation erhalten haben. Die mittlere Anzahl Zyklen lag bei 7 (Bereich 1 – 16 Zyklen). Die Patienten erhielten alle 3 Wochen 1,8 mg/kg ADCETRIS.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse des primären Endpunkts nach IRF lag die objektive Ansprechrate (ORR) in der ITT‑Population bei 50 % (95‑%‑KI [37; 63 %]). Das beste Gesamtansprechen, eine komplette Remission, wurde bei 7 Patienten (12 %) berichtet; eine par­tielle Remission wurde bei 23 Patienten (38 %) berichtet. Bei diesen 30 Patienten lag die mittlere Ansprechzeit, definiert als der Zeitraum von der ersten Dosis bis zur par­tiel­len Remission bzw. bis zur kompletten Remission, je nachdem was als erstes eintritt, bei 6 Wochen (Bereich 5 – 39 Wochen). Die mittlere Zeit bis zum besten Gesamtansprechen, die als die Zeit von der ersten Dosis bis zum besten klinischen Gesamtansprechen in Form ei­ner par­tiel­len bzw. kompletten Remission definiert ist, lag bei 11 Wochen (Bereich 5 – 60 Wochen). 28 Patienten (47 %) erhielten nach der Be­handlung mit ADCETRIS mit ei­ner mittleren Anzahl von 7 Zyklen (Bereich 4 – 16 Zyklen) eine Stamm­zell­trans­plan­tation. Die 32 Patienten (53 %), die nachfolgend keine Stamm­zell­trans­plan­tation erhielten, erhielten ebenfalls ADCETRIS mit ei­ner mittleren Anzahl von 7 Zyklen (Bereich 1 ‑ 16 Zyklen).

49 (82 %) der 60 Patienten in der Studie hatten zuvor mehr als eine Krebsbehandlung erhalten und 11 Patienten (18 %) hatten zuvor genau eine Krebsbehandlung erhalten. Nach IRF lag die objektive Ansprechrate (ORR) der Patienten, die zuvor mehr als eine Krebsbehandlung erhalten hatten, bei 51 % (95‑%‑KI [36 %, 66 %]) und bei den Patienten, die zuvor genau eine Krebsbehandlung erhalten hatten, bei 45 % (95‑%‑KI [17 %, 77 %]). Bei den Patienten, die zuvor mehr als eine Krebsbehandlung erhalten hatten, wurde bei 6 Patienten (12 %) das beste Gesamtansprechen mit ei­ner kompletten Remission berichtet; eine teil­weise Remission wurde bei 19 Patienten (39 %) berichtet. Bei den Patienten, die zuvor genau eine Krebsbehandlung erhalten hatten, wurde bei ei­nem Patienten (9 %) eine komplette Remission berichtet; eine par­tielle Remission wurde bei 4 Patienten (36 %) berichtet. 22 der 49 Patienten (45 %), die zuvor mehr als eine Krebsbehandlung erhalten hatten, erhielten nachfolgend eine Stamm­zell­trans­plan­tation; 6 der 11 Patienten (55 %), die zuvor genau eine Krebsbehandlung erhalten hatten, erhielten nachfolgend eine Stamm­zell­trans­plan­tation.

Daten von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL, ohne vorherige autologe Stamm­zell­trans­plan­tation, und unter ei­ner Be­handlung mit 1,8 mg/kg ADCETRIS alle 3 Wochen wurden ebenfalls von Phase‑1‑Dosis‑Eskalations‑ und klinisch‑pharmakologischen Studien (n = 15) sowie aus ei­nem NPP (n = 26) gewonnen.

Analyse der Patientenmerkmale ergab ein Versagen von mehreren vorangegangenen Chemotherapien (Median 3 in ei­nem Bereich von 1 ‑ 7) vor der ersten Gabe von ADCETRIS. Neunundfünfzig Prozent (59 %) der Patienten befanden sich in ei­nem fortgeschrittenen Krankheitsstadium (Grad III oder IV).

Die Ergebnisse dieser Phase‑1‑Studien und die Er­fahrungen aus dem NPP zeigten, dass bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL ohne vorausgegangene autologe Stamm­zell­trans­plan­tation ein klinisch relevantes Ansprechen erreicht werden kann. Dies wurde durch eine von Studienärzten beurteilte objektive Ansprechrate von 54 % und ei­ner kompletten Remission von 22 % nach im Mittel 5 Zyklen von ADCETRIS belegt.

Studie SGN35‑006 (Studie zur Wiederholungsbehandlung)

Die Wirk­samkeit der erneuten Be­handlung von Patienten, die zuvor auf die Be­handlung mit ADCETRIS angesprochen hatten (CR oder PR), wurde in ei­ner offenen, multizentrischen Phase‑2‑Studie untersucht. Zwanzig Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL erhielten eine Anfangsdosis von 1,8 mg/kg und ein Patient erhielt eine Anfangsdosis von 1,2 mg/kg ADCETRIS, das intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die mittlere Anzahl von Zyklen betrug 7 (Bereich 2 ‑ 37 Zyklen). Von den 20 auswertbaren Patienten mit HL, erreichten 6 Patienten (30 %) eine CR und 6 Patienten (30 %) eine PR unter der Wiederholungsbehandlung mit ADCETRIS bei ei­ner ORR von 60 %. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 9,2 und 9,4 Monate bei Patienten, die eine OR (CR + PR) bzw. CR erreichten.

Systemisches großzelliges anaplas­ti­sches Lymphom

Studie SGN35‑014

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von ADCETRIS wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen Double‑Dummy‑Studie an 452 Patienten mit bislang unbehandeltem CD30+ PTCL in Kombination mit Cy­clo­phos­pha­mid (C), Do­xo­ru­bi­cin (H) und Pred­ni­son (P) (CHP) untersucht. Für die Aufnahme in die Studie war eine CD30‑Expression von ≥ 10 % pro immunhistochemischem Verfahren erforderlich. Nur Patienten mit CD30+ PTCLs, die für ein (CHOP)‑basiertes Be­handlungsschema mit Cy­clo­phos­pha­mid (C), Do­xo­ru­bi­cin (H), Vin­cristin (O) und Pred­ni­son (P) infrage kamen, wurden in die Studie aufgenommen. Die Kombination ADCETRIS + CHP wurde nicht für alle PTCL‑Subtypen untersucht. Die in die Studie aufgenommenen PTCL‑Subtypen sind in Tabelle 18 aufgeführt. Von den 452 Patienten wurden 226 zur Be­handlung mit ADCETRIS + CHP randomisiert und 226 zur Be­handlung mit CHOP. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach ALK‑positivem sALCL im Vergleich zu allen anderen Subtypen und nach dem In­ter­na­tio­nalen Prognostischen Index (IPI) stratifiziert. Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg ADCETRIS je­weils an Tag 1 jedes 21‑Tage‑Zyklus als intravenöse Infusion über 30 Minuten + CHP (750 mg/m² Cy­clo­phos­pha­mid alle 3 Wochen als intravenöse Infusion; 50 mg/m² Do­xo­ru­bi­cin alle 3 Wochen als intravenöse Infusion; und 100 mg orales Pred­ni­son an den Tagen 1 bis 5 ei­nes jeden 3‑wöchigen Zyklus) 6 bis 8 Zyklen lang. Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen lag bei 6 (Bereich 1 bis 8 Zyklen); 70 % der Patienten erhielten 6 Be­handlungszyklen und 18 % 8 Be­handlungszyklen. Tabelle 18 enthält eine Zusammenfassung der Patienten‑ und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn.

Tabelle 18: Zusammenfassung der Patienten‑ und Krankheitsmerkmale am Ausgangspunkt der Phase‑3‑PTCL‑Studie mit bislang unbehandelten Patienten (ITT und sALCL)

Der primäre Endpunkt in der Studie SGN35‑014 war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch ein unabhängiges Gutachterkomitee (IRF), definiert als Zeit ab dem Datum der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Datum des ersten dokumentierten Fortschreitens der Krankheit, bis zum Tod jeglicher Ursache oder bis zum Erhalt ei­ner anschließenden Chemotherapie zur Be­handlung der verbleibenden oder fortschreitenden Er­krankung (je nachdem, was zuerst eintritt). Eine konso­lidierende Bestrahlung nach der Be­handlung, eine Chemotherapie nach der Be­handlung zum Zweck der Mobilisierung peripherer Blutstammzellen und eine konso­lidierende autologe oder allogene Stamm­zell­trans­plan­tation wurden nicht als Fortschreiten der Krankheit oder als Beginn ei­ner neuen Krebstherapie angesehen.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das PFS gemäß Beurteilung des IRF für Patienten mit zen­tral bestätigtem sALCL, die CR‑Rate gemäß IRF nach Abschluss der Studienbehandlung, das OS und die ORR gemäß IRF nach Abschluss der Studienbehandlung, Die wichtigsten sekundären Endpunkte wurden in ei­ner sequenziellen Analyse hierarchisch statistisch getestet nachdem die statistische Signifikanz des PFS gemäß IRF festgestellt wurde.

Der primäre Endpunkt und die alpha‑geschützten, wichtigsten sekundären Endpunkte, die hierarchisch ausgewertet wurden, wurden erreicht. Das mediane PFS gemäß Beurteilung ei­nes IRF für die ITT‑Population betrug 48,2 Monate in der Grup­pe ADCETRIS + CHP ge­genüber 20,8 Monaten in der CHOP‑Grup­pe. Die stratifizierte Hazard Ratio betrug 0,71 (95‑%‑KI: 0,54; 0,93; p = 0,011), was auf eine 29 %ige Verringerung des Risikos von PFS‑Er­eignissen für ADCETRIS + CHP im Vergleich zu CHOP hinweist. Beim Gesamtüberleben betrug die stratifizierte Hazard Ratio 0,66 (95‑%‑KI: 0,46; 0,95, p = 0,024), was auf eine 34 %ige Verringerung des Risikos von OS‑Er­eignissen für ADCETRIS + CHP im Vergleich zu CHOP hinweist.

Das PFS gemäß IRF für Patienten mit zen­tral bestätigtem sALCL war ein vordefinierter sekundärer Endpunkt. Das mediane PFS gemäß IRF betrug 55,7 Monate im ADCETRIS + CHP‑Arm ge­genüber 54,2 Monaten im CHOP‑Arm. Die stratifizierte Hazard Ratio betrug 0,59 (95‑%‑KI, 0,42; 0,84), was ei­ner statistisch signifikanten Verringerung des Risikos von PFS‑Er­eignissen für ADCETRIS+CHP ge­genüber CHOP von 41 % (p‑Wert = 0,003) ent­spricht, siehe Abbildung 6 und Tabelle 19.

Für Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL wurden Subgruppenanalysen durchgeführt. Beim Gesamtüberleben betrug die stratifizierte Hazard Ratio 0,54 (95‑%‑KI: 0,34; 0,87), was ei­ner 46 %igen Verringerung des Risikos von OS‑Er­eignissen für ADCETRIS + CHP im Vergleich zu CHOP ent­spricht (siehe Abbildung 7). Zum Be­handlungsende betrug die CR‑Rate nach IRF‑Bewertung 71,0 % bei Patienten im ADCETRIS+CHP‑Arm im Vergleich zu 53,2 % bei Patienten im CHOP‑Arm mit ei­ner Differenz von 17,7 % (95‑%‑KI: 7,2 %; 28,3 %). Zum Be­handlungsende betrug die ORR‑Rate nach IRF‑Bewertung 87,7 % bei Patienten im ADCETRIS+CHP‑Arm im Vergleich zu 70,8 % bei Patienten im CHOP‑Arm mit ei­ner Differenz von 16,9 % (95‑%‑KI: 8,1 %; 25,7 %). In der Subgruppe der Patienten mit ALK+ sALCL bzw. ALK‑ sALCL betrug die stratifizierte Hazard Ratio für PFS gemäß IRF 0,29 (95‑%‑KI: 0,11; 0,79) bzw. 0,65 (95‑%‑KI: 0,44; 0,95).

Tabelle 19: Wirk­samkeitsergebnisse bei bislang unbehandelten sALCL‑Patienten, die je­weils an Tag 1 ei­nes 3‑wöchigen Zyklus mit 1,8 mg/kg ADCETRIS behandelt wurden (primäre Analyse)

Abbildung 6: Progressionsfreies Überleben gemäß IRF in der sALCL‑Population (ADCETRIS + CHP vs. CHOP) (primäre Analyse)

Abbildung 7: Gesamtüberleben in der sALCL‑Population (ADCETRIS + CHP vs. CHOP) (primäre Analyse)

* Der p‑Wert für das Gesamtüberleben wurde nicht auf multiples Testen adjustiert.

Bei Studienende, mehr als 7 Jahre nach der Aufnahme des ersten Patienten, zeigten die PFS‑Ergebnisse nach Prüfarzt in der ITT‑Population eine 30%ige Verringerung des Risikos ei­nes PFS‑Er­eignisses im ADCETRIS + CHP‑Arm im Vergleich zu Patienten, die mit CHOP behandelt wurden (HR = 0,70 [95‑%‑KI (0,53, 0,91)]). Die PFS‑Ergebnisse nach Prüfarzt in der sALCL‑Population zeigten eine 45%ige Verringerung des Risikos ei­nes PFS‑Er­eignisses im ADCETRIS + CHP‑Arm im Vergleich zu den mit CHOP behandelten Patienten (HR = 0,55 [95‑%‑KI (0,39, 0,79)]).

Bei Studienende zeigten die Ergebnisse zum Gesamtüberleben weiterhin eine Verbesserung und ent­sprachen denen, die zum Zeitpunkt der primären Analyse berichtet wurden. Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben in der ITT‑Population zeigten eine 28%ige Verringerung des Sterberisikos im ADCETRIS + CHP‑Arm im Vergleich zu den mit CHOP behandelten Patienten (HR = 0,72 [95‑%‑KI (0,53 bis 0,99)]). Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben in der sALCL‑Population zeigten eine 34%ige Verringerung des Sterberisikos in der ADCETRIS + CHP‑Grup­pe im Vergleich zu den mit CHOP behandelten Patienten (HR = 0,66 [95‑%‑KI (0,43, 1,01)]), siehe Abbildung 8.

Abbildung 8: Gesamtüberleben in der sALCL‑Population (ADCETRIS + CHP vs. CHOP) (Studienende)

Studie SG035‑0004

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von ADCETRIS als Mo­notherapie wurde in ei­ner offenen, einarmigen, multizentrischen Studie bei 58 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL untersucht. Siehe Tabelle 20 unten für eine Zusammenfassung der Patienten‑ und der Krankheitsmerkmale.

Tabelle 20: Zusammenfassung der Patienten‑ und Krankheitsmerkmale der in der Phase‑2‑Studie eingeschlossenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL

Die mittlere Zeit zwischen der Erstdiagnose von sALCL bis zur ersten Dosis mit ADCETRIS betrug 16,8 Monate.

Zehn (10) Patienten (17 %) erhielten 16 Zyklen mit ADCETRIS, der Medianwert der verabreichten Zyklen war 7 (Bereich von 1 bis 16).

Das Ansprechen auf die Be­handlung mit ADCETRIS wurde von ei­nem unabhängigen Aufsichtskomitee (IRF) auf Ba­sis der Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007) beurteilt. Das Ansprechen auf die Be­handlung wurde mit­tels Spiral‑CT von Thorax, Hals, Abdomen und Becken, mit­tels PET‑Scans und klinischer Daten beurteilt. Das Ansprechen wurde in den Zyklen 2, 4, 7, 10, 13 und 16 beurteilt, mit PET‑Scans in den Zyklen 4 und 7.

Die objektive Ansprechrate betrug nach der IRF‑Beurteilung 86 % (50 von 58 Patienten in der ITT‑Grup­pe). Bei 59 % (34 von 58 Patienten in der ITT‑Grup­pe) wurde eine komplette Remission und bei 97 % der Patienten eine Reduktion (jeglichen Gra­des) der Tumor‑Last erreicht. Das geschätzte 5 Jahres‑Gesamtüberleben betrug 60 % (95‑%‑KI [47 %,73 %]). Die mittlere Beobachtungszeit (Zeit bis zum Tod oder bis zum letzten Kontakt) ab der ersten Dosis betrug 71,4 Monate. Die Beurteilung der Prüfärzte ent­sprach im Allgemeinen der unabhängigen Überprüfung der Scans. Von den behandelten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten 9 eine allogene Stamm­zell­trans­plan­tation (SCT) und 9 eine autologe Stamm­zell­trans­plan­tation. Weitere Ergebnisse zur Wirk­samkeit siehe Tabelle 21 und Abbildung 9.

Tabelle 21: Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei rezidiviertem oder refraktärem sALCL bei Patienten, die alle 3 Wochen mit 1,8 mg/kg ADCETRIS behandelt wurden

Abbildung 9: Kaplan‑Meier‑Kurve des Gesamtüberlebens

Eine explorative intraindividuelle Analyse zeigte, dass ungefähr 69 % der sALCL‑Patienten, die mit ADCETRIS innerhalb der klinischen Studie SG035‑0004 behandelt wurden, eine klinische Verbesserung in Form von verlängertem progressionsfreiem Überleben (PFS) erfuhren im Vergleich zur direkt vorangegangen Therapie.

Von den 17 Patienten (29 %), die zu Beginn der Studie B‑Symptome aufwiesen, kam es bei 14 Patienten (82 %) in ei­ner mittleren Zeit von 0,7 Monaten nach Be­handlungsbeginn mit ADCETRIS zum Verschwinden aller B‑Symptome.

Studie C25006

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von ADCETRIS als Mo­notherapie wurde auch in ei­ner offenen, einarmigen multizentrischen Phase‑4‑Studie bei 50 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL untersucht. Die ORR gemäß IRF‑Beurteilung betrug 64 % (32 von 50 Patienten in der ITT‑Grup­pe). Die mediane Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) gemäß IRF wurde nicht erreicht (95 % KI 19,71 Monate, NE). Die CR‑Rate lag bei 30 % (15 von 50 Patienten in der ITT‑Grup­pe), und bei 93 % der auswertbaren Patienten wurde eine Tumorreduktion (jeglichen Gra­des) erreicht. Die mediane DOCR gemäß IRF wurde nicht erreicht (95‑%‑KI 10,61 Monate, NE). Im Allgemeinen stimmten die Beurteilungen über das Ansprechen durch IRF und den Prüfarzt überein. Von den behandelten Patienten erhielten 13 anschließend eine hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation.

Die gepoolten Daten der Studien C25006 und SG035‑0004 (n = 108) zeigen gemäß IRF eine ORR von 76 % (82 von 108 Patienten in der ITT‑Grup­pe). Die mediane DOR gemäß IRF betrug 17,0 Monate (95‑%‑KI 12,62, 32,46). Die CR lag bei 45 % (49 von 108 Patienten in der ITT‑Grup­pe), und bei 96 % der auswertbaren Patienten wurde eine Tumorreduktion (jeglichen Gra­des) erreicht. Die mediane DOCR gemäß IRF betrug 26,3 Monate (95‑%‑KI 16,16, NE). Im Allgemeinen war die Beurteilung über das Ansprechen durch IRF und den Prüfarzt einheitlich.

Studie SGN35‑006 (Studie zur Wiederholungsbehandlung)

Die Wirk­samkeit der erneuten Be­handlung von Patienten, die zuvor auf die Be­handlung mit ADCETRIS angesprochen hatten (CR oder PR), wurde in ei­ner offenen, multizentrischen Phase‑2‑Studie untersucht. Sieben Patienten mit rezidiviertem sALCL erhielten eine Anfangsdosis von 1,8 mg/kg und ein Patient erhielt eine Anfangsdosis von 1,2 mg/kg ADCETRIS, das intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die mittlere Anzahl von Zyklen betrug 8,5 (Bereich 2 – 30 Zyklen). Von den 8 sALCL Patienten wurden 3 je­weils zweimal erneut behandelt, in Summe 11 Er­fahrungswerte ei­ner Wiederholungsbehandlung. Die erneute Be­handlung mit ADCETRIS führte zu 6 CRs (55 %) und 4 PRs (36 %), bei ei­ner OR von 91 %. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 8,8 und 12,3 Monate bei Patienten, die eine OR (CR + PR) bzw. CR erreichten.

Kutanes T‑Zell‑Lymphom

Studie C25001

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von ADCETRIS als Mo­notherapie wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen, multizentrischen Phase‑3‑Zulassungsstudie an 128 Patienten mit histologisch gesichertem CD30+ CTCL untersucht. Die CD30‑Positivität wurde so definiert, dass ≥ 10 % lymphoide Zielzellen ein Mem­bran‑, Zytoplasma‑ und/oder Golgi‑Färbemuster aufweisen basierend auf ei­nem immunhistochemischen Verfahren (Ventana anti‑CD30 [Ber‑H2]). Patienten mit der Di­a­gno­se Mycosis fungoides (MF) oder primär kutanes anaplas­ti­sches großzelliges Lymphom (pcALCL) wurden als für die Studie geeignet eingestuft. Die Patienten wurden gemäß diesen Krankheitstypen stratifiziert und 1:1 randomisiert und erhielten entweder ADCETRIS oder nach Wahl des Arztes entweder Me­tho­tre­xat oder Bexa­ro­ten. Patienten mit pcALCL erhielten zuvor entweder eine Strahlenbehandlung oder mindestens eine systemische Vorbehandlung, und Patienten mit MF erhielten mindestens 1 systemische Vorbehandlung. Patienten, bei denen gleichzeitig eine systemische ALCL, Sézary‑Syn­drom und andere Non‑Hodgkin‑Lymphome (außer lymphomatoide Papulose [LyP]) diagnostiziert wurden, wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhielten alle 3 Wochen 1,8 mg/kg ADCETRIS intravenös über 30 Minuten bis zu 16 Zyklen oder nach Wahl des Arztes bis zu 48 Wochen lang. Die mediane Anzahl der Zyklen betrug im ADCETRIS‑Arm ca. 12 Zyklen. Im Arm nach Wahl des Arztes betrug die mediane Be­hand­lungs­dauer (Anzahl der Zyklen) bei den Patienten, die Bexa­ro­ten erhielten, et­wa 16 Wochen (5,5 Zyklen) und 11 Wochen (3 Zyklen) bei den Patienten, die Me­tho­tre­xat erhielten. Tabelle 22 enthält eine Zusammenfassung der Patienten‑ und Krankheitsmerkmale am Ausgangspunkt.

Tabelle 22: Zusammenfassung der Patienten‑ und Krankheitsmerkmale am Ausgangspunkt in der Phase‑3‑CTCL‑Studie (ITT‑Population)

Die häufigsten vorangegangenen hautbezogenen Be­handlungen bei der ITT‑Population waren Strahlenbehandlung (64 %), Phototherapie (48 %) und topische Steroide (17 %). Die häufigsten vorangegangenen systemischen Be­handlungen bei der ITT‑Population waren Chemotherapie (71 %), Immuntherapie (43 %) und Bexa­ro­ten (38 %).

Der primäre Endpunkt war eine objektive Ansprechrate, die mindestens 4 Monate anhält (ORR4) (Dauer vom ersten bis zum letzten Ansprechen ≥ 4 Monate), ermit­telt durch eine unabhängige Überprüfung des Globalen Ansprechwerts (GRS), die aus Hautuntersuchungen (mo­di­fi­zier­tes Werkzeug zur Bestimmung des gewichteten Schweregrads, [mSWAT], nach Bewertung des Prüfarztes), der Beurteilung der Lymphknoten und ei­ner viszeral‑röntgenologischen Beurteilung sowie dem Nachweis von zirkulierenden Sézary‑Zel­len be­steht (Olsen 2011). Tabelle 23 enthält die Ergebnisse für ORR4 und andere wichtige sekundäre Endpunkte.

Tabelle 23: Wirk­samkeitsergebnisse bei CTCL‑Patienten, die alle 3 Wochen mit 1,8 mg ADCETRIS/kg (ITT‑Population) behandelt worden waren

Vorab festgelegte Subgruppenanalysen von ORR4 nach IRF wurden anhand des CTCL‑Subtyps der Patienten, der Be­handlung nach Wahl des Arztes, des ECOG‑Ausgangsstatus, des Alters, des Geschlechts und der geografischen Region durchgeführt. Die Analysen zeigten einen durchgängigen Trend in Richtung ei­nes Nutzens für Patienten, die ADCETRIS erhielten, im Vergleich zu Patienten, die ein Arzneimit­tel nach Wahl des Arztes erhalten hatten. ORR4 betrug im ADCETRIS‑Arm 50 % und 75 % ge­genüber 10,2 % und 20 % bei MF bzw. pcALCL im Arm nach Wahl des Arztes.

Es konnten keine signifikanten Unterschiede in der Lebensqualität (bewertet anhand des fünfdimensionalen EuroQol‑Fragebogens [EQ‑5D] und der Fragebögen zur Erfassung der Lebensqualität in der Onkologie [FACT‑G]) zwischen den Be­handlungsarmen be­ob­ach­tet werden.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von ADCETRIS wurde in zwei wei­te­ren offenen Studien an 108 Patienten mit rezidivierender CD30+ CTCL (einschließlich Patienten mit MF und pcALCL sowie SS, LyP und gemischter CTCL‑Histologie) unabhängig von der Höhe der CD30‑Expression untersucht. Die Patienten erhielten alle 3 Wochen 1,8 mg/kg ADCETRIS intravenös über 30 Minuten bis zu 16 Zyklen lang. Die Sicherheits‑ und Wirk­samkeitsergebnisse dieser Studien ent­sprachen den Ergebnissen der Studie C25001. Die Ansprechrate für MF betrug 54‑66 %, für pcALCL 67 %, für SS 50 %, für LyP 92 % und für gemischte CTCL‑Histologie 82‑85 %.

Kinder und Jugendliche

Kombinationstherapie
C25004

Die Sicherheit und die Anti‑Tumor‑Aktivität von ADCETRIS wurden in ei­ner offenen, multizentrischen Studie an 59 pädiatrischen Patienten (6 bis 17 Jahre) mit zuvor unbehandelter klassischer CD30+ HL‑Er­krankung im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit ei­ner Chemotherapie (Do­xo­ru­bi­cin [A], Vin­blastin [V] und Da­car­ba­zin [D] [AVD]) untersucht. Alle Patienten hatten eine histologisch bestätigte CD30‑exprimierende Er­krankung. Bei 59 % der Patienten (n = 35) lag ein extranodaler Befall vor. Alle 59 pädiatrischen Patienten wurden je­weils am 1. und am 15. Tag ei­nes jeden 28‑tägigen Zyklus mit 48 mg/m² ADCETRIS behandelt, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten + 25 mg/m² Do­xo­ru­bi­cin, 6 mg/m² Vin­blastin und 375 mg/m² Da­car­ba­zin. Die Körperoberflächen‑basierte Dosis von ADCETRIS wurde so gewählt, dass sie den in der Studie C25003 be­ob­ach­teten pharmakokinetischen Expositionen bei Erwachsenen ent­spricht. Die maximal verträgliche pädiatrische Dosis (maximum tolerated dose, MTD) wurde nicht erreicht. Die Mehrheit der Patienten (88 %) erreichte ein objektives Ansprechen bis zum Ende der Be­handlung gemäß IRF‑Bewertung, wobei 76 % eine komplette Remission erreichten. Kein Patient starb. Insgesamt 13 Patienten (22 %) in der Sicherheitspopulation erhielten Berichten zufolge nach dem 6. Zyklus eine Bestrahlung.

Mo­notherapie
C25002

Die Sicherheit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität von ADCETRIS bei 36 pädiatrischen Patienten (im Alter von 7‑17 Jahren) mit r/r HL und sALCL (Kinder im Alter von 7–11 Jahren, n = 12 und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n = 24) wurden im Rahmen ei­ner offenen, multizentrischen Phase‑1/2‑Do­sis­es­ka­la­tionsstudie (C25002) als Mo­notherapie untersucht. In Phase 1 der Studie wurden das Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8), die maximalverträgliche Dosis (MTD) bei Kindern und Jugendlichen bzw. die empfohlene Phase‑2‑Dosis (RP2D) ermit­telt sowie die Pharmakokinetik von ADCETRIS bewertet (siehe Abschnitt 5.2). Phase 1 umfasste 3 r/r HL‑Patienten, die mit 1,4 mg/kg behandelt wurden, und 9 Patienten (7 r/r HL und 2 sALCL), die mit 1,8 mg/kg behandelt wurden. Die MTD wurde nicht erreicht. Als RP2D wurde 1,8 mg/kg bestimmt. Im Verlauf der Studie wurden insgesamt 16 Patienten mit r/r HL und 17 Patienten mit r/r sALCL, von denen sich 10 im ersten Re­zi­div befanden, mit 1,8 mg/kg ADCETRIS behandelt. Die Gesamtansprechrate (ORR), bewertet von ei­nem unabhängigen Aufsichtskomitee (IRF), wurde in beiden Studienphasen bei RP2D untersucht. Von 33 Patienten, die die RP2D erhielten, konnte das Ansprechen bei 32 Patienten ausgewertet werden. Die ORR der Patienten mit auswertbarem Ansprechen betrug bei r/r HL‑Patienten 47 %, bei r/r sALCL Patienten 53 % und bei sALCL‑Patienten beim ersten Re­zi­div 60 %. 8 HL‑Patienten und 9 sALCL‑Patienten erhielten nach der Be­handlung mit ADCETRIS eine Stamm­zell­trans­plan­tation.

Mo­notherapie

Die Pharmakokinetik von Bren­tu­xi­mab vedotin wurde in Phase‑1‑Studien und in ei­ner populations‑pharmakokinetischen Analyse von 314 Patientendaten untersucht. In allen klinischen Studien wurde Bren­tu­xi­mab vedotin als intravenöse Infusion verabreicht.

Maximale Kon­zen­tra­tio­nen des Bren­tu­xi­mab vedotin Antikörper‑Wirkstoff‑Konjugates (ADC) wurden in der Regel am Ende der Infusion oder zu dem Zeitpunkt der Probennahme, der dem Ende der Infusion am nächsten lag, be­ob­ach­tet. Es wurde ein multiexponentieller Abfall der ADC‑Se­rum­kon­zen­tra­tion mit ei­ner ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeit von et­wa 4 bis 6 Tagen be­ob­ach­tet. Die Exposition war in et­wa proportional zur Dosis. Bei der Ver­ab­rei­chung von mehreren 3‑wöchigen Dosen wurde in Über­ein­stimmung mit der geschätzten Halbwertszeit nur eine minimale bis keine Akkumulation von ADC be­ob­ach­tet. Typische C_max‑ und AUC(0‑∞) ‑Werte von ADC nach Gabe ei­ner einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg in ei­ner Phase‑1‑Studie betrugen ca. 31,98 μg/ml bzw. 79,41 μg/ml x Tag.

MMAE ist der Hauptmetabolit von Bren­tu­xi­mab vedotin. Die mittleren Werte für C_max, AUC (0‑∞) und T_max von MMAE nach Gabe ei­ner einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg ADC in ei­ner Phase‑1‑Studie betrugen ca. 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x Tag bzw. 2,09 Tage. Die MMAE‑Exposition nahm nach mehreren Dosen von Bren­tu­xi­mab vedotin ab, dabei wurden bei nachfolgenden Dosen et­wa 50 % bis 80 % der Exposition nach der ersten Dosis be­ob­ach­tet. MMAE wird weiter zu ei­nem gleichermaßen wirksamen Metaboliten umgewandelt. Die Exposition des Metaboliten ist jedoch um eine Größenordnung geringer als die von MMAE. Daher ist es unwahrscheinlich, dass er einen wesentlichen Einfluss auf den systemischen Effekt von MMAE hat.

Im ersten Zyklus wurde eine hö­he­re MMAE Exposition von ei­nem Rückgang der absoluten Neutrophilenanzahl begleitet.

Kombinationstherapie

Die Pharmakokinetik von ADCETRIS in Kombination mit AVD wurde in ei­ner einzelnen Phase‑3‑Studie an 661 Patienten untersucht. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass die Pharmakokinetik von ADCETRIS in Kombination mit AVD mit der der Mo­notherapie übereinstimmte.

Nach mehrmaliger intravenöser (i.v.‑) Infusion von 1,2 mg/kg Bren­tu­xi­mab vedotin alle zwei Wochen wurden die maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen von ADC ge­gen Ende der Infusion be­ob­ach­tet und die Elimination zeigte einen mehr­fach exponentiellen Abfall mit ei­ner t_1/2z von et­wa 4 bis 5 Tagen. Die höchsten Plasmakon­zentrationen von MMAE wurden ungefähr 2 Tage nach dem Ende der Infusion be­ob­ach­tet und wiesen einen einfach exponentiellen Abfall mit ei­nem t_1/2z von ungefähr 3 bis 4 Tagen auf.

Nach mehrmaliger i.v.‑Infusion von 1,2 mg/kg Bren­tu­xi­mab vedotin alle zwei Wochen wurden im 3. Zyklus stationäre Talkon­zentrationen von ADC und MMAE erreicht. Nach dem Erreichen des stationären Zustands schien sich die PK des ADC nicht über den Zeitraum zu ändern. Die ADC‑Akkumulation (über AUC_14D zwischen dem 1. und dem 3. Zyklus ermit­telt) lag beim 1,27‑Fachen. Die MMAE‑Exposition (über AUC_14D zwischen dem 1. und dem 3. Zyklus ermit­telt) schien über den Zeitraum um et­wa 50 % zu sinken.

Die Pharmakokinetik von ADCETRIS in Kombination mit CHP wurde in ei­ner Phase‑3‑Studie an 223 Patienten (SGN35‑014) untersucht. Nach der intravenösen Infusion mehre­rer Dosen von 1,8 mg/kg ADCETRIS alle 3 Wochen war die Pharmakokinetik des ADC und von MMAE mit der Pharmakokinetik der Mo­notherapie vergleichbar.

Die Pharmakokinetik von ADCETRIS wurde im BrECADD-Schema nicht untersucht.

Verteilung

In vitro wurde MMAE zu 68‑82 % an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Es ist unwahrscheinlich, dass MMAE stark proteinge­bun­dene Arzneimit­tel verdrängt oder von diesen aus der Bindung verdrängt wird. In vitro war MMAE ein Substrat von P‑gp und in klinischen Kon­zen­tra­tio­nen kein In­hi­bi­tor von P‑gp.

Beim Men­schen lag das mittlere Verteilungsvolumen des ADC im Gleichgewicht bei et­wa 6 ‑ 10 l. Basierend auf populationspharmakokinetischen Schätzungen betrug das typische zen­tra­le scheinbare Verteilungsvolumen von MMAE 35,5 l.

Biotransformation

Der Im­mun­glo­bu­linanteil des ADC wird voraussichtlich als Pro­te­in abgebaut, und die Ami­no­säu­re‑Komponenten werden wiederverwendet oder ausgeschieden.

In‑vivo‑Daten bei Tieren und Men­schen weisen darauf hin, dass nur ein Bruchteil des von Bren­tu­xi­mab vedotin freigesetzten MMAE metabolisiert wird. Die Kon­zen­tra­tio­nen der MMAE‑Metaboliten wurden in hu­manem Plasma nicht ge­mes­sen. Es wurde gezeigt, dass mindestens ein Metabolit von MMAE in vitro aktiv ist.

MMAE ist ein Substrat von CYP3A4 und möglicherweise von CYP2D6. In‑vitro‑Daten deuten darauf hin, dass MMAE haupt­säch­lich durch Oxidation durch CYP3A4/5 metabolisiert wird. In‑vitro‑Studien mit menschlichen Le­ber‑Mikrosomen deuten darauf hin, dass MMAE CYP3A4/5 nur in Kon­zen­tra­tio­nen hemmt, die deutlich über den bei der klinischen Anwendung erzielten Kon­zen­tra­tio­nen liegen. MMAE hemmt keine anderen Isoformen.

MMAE induzierte in Primärkulturen von menschlichen Hepatozyten keine wichtigen CYP450‑En­zy­me.

Elimination

Das ADC wird mit ei­ner geschätzten typischen CL und Halbwertszeit von 1,5 l/Tag bzw. 4‑6 Tagen eliminiert.

Die Elimination von MMAE wird durch seine Freisetzung aus dem ADC limitiert, die geschätzte typische scheinbare CL und Halbwertszeit von MMAE betrug 19,99 l/Tag bzw. 3‑4 Tage.

Bei Patienten, die eine Dosis von 1,8 mg/kg Bren­tu­xi­mab vedotin erhielten, wurde eine Ausscheidungsstudie durchgeführt. Ungefähr 24 % des gesamten MMAE, das als Teil des ADC während ei­ner Bren­tu­xi­mab vedotin‑Infusion zugeführt wird, konnte über einen Zeitraum von 1 Woche im Urin und in den Faeces wiedergefunden werden. Hiervon wurden ungefähr 72 % des MMAE in den Faeces nachgewiesen. Ein geringerer An­teil an MMAE (28 %) wurde im Urin ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei besonderen Populationen

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Serum‑Al­bu­min‑Kon­zen­tra­tion vor der Ver­ab­rei­chung von Bren­tu­xi­mab vedotin eine signifikante Kovariable der MMAE‑Clearance darstellt. Die Analyse ergab, dass die MMAE‑Clearance bei Patienten mit nied­rigen Serum‑Al­bu­min‑Kon­zen­tra­tio­nen < 3,0 g/dl zweimal nied­ri­ger war als bei Patienten mit Serum‑Al­bu­min Kon­zen­tra­tio­nen im Normalbereich.

Eingeschränkte Le­berfunktion

In ei­ner Studie wurde die PK von Bren­tu­xi­mab vedotin und MMAE nach Ver­ab­rei­chung von 1,2 mg/kg ADCETRIS an Patienten mit leichter (Child‑Pugh A; n = 1), mit­tel­schwe­rer (Child‑Pugh B; n = 5) und schwerer (Child‑Pugh C; n = 1) Le­berfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Le­berfunktion, stieg die MMAE Exposition et­wa um das 2,3‑Fache (90‑%‑KI 1,27 ‑ 4,12‑fach) bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung.

Eingeschränkte Nierenfunktion

In ei­ner Studie wurde die PK von Bren­tu­xi­mab vedotin und MMAE nach Ver­ab­rei­chung von 1,2 mg/kg ADCETRIS an Patienten mit leichter (n = 4), mit­tel­schwe­rer (n = 3) und schwerer (n = 3) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, stieg die MMAE Exposition et­wa um das 1,9‑Fache (90‑%‑KI 0,85 ‑ 4,21‑fach) bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance < 30 ml/min). Es wurden keine Effekte bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung be­ob­ach­tet.

Ältere Patienten

Die Populationspharmakokinetik von Bren­tu­xi­mab vedotin aus ver­schie­de­nen Studien wurde untersucht, darunter Daten von 380 Patienten bis zu 87 Jahren (34 Patienten ≥ 65 ‑ < 75 und 17 Patienten ≥ 75 Jahre alt). Darüber hinaus wurde die Populationspharmakokinetik von Bren­tu­xi­mab vedotin in Kombination mit AVD untersucht, einschließlich Daten von 661 Patienten bis zum Alter von 82 Jahren (42 Patienten ≥ 65 ‑ < 75 und 17 Patienten ≥ 75 Jahre alt). Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik wurde in jeder Analyse untersucht und war keine signifikante Kovariate.

Kinder und Jugendliche

Mo­notherapie
C25002

Die Pharmakokinetik von Bren­tu­xi­mab vedotin (BV), ADC und MMAE nach ei­ner 30‑minütigen intravenösen Infusion von 1,4 mg BV/kg oder 1,8 mg BV/kg alle 3 Wochen wurde in ei­ner klinischen Phase‑1/2‑Studie an 36 pä­di­atrischen Patienten (7 ‑ 17 Jahre) mit r/r HL und sALCL untersucht (n = 12 Kinder im Alter von 7 ‑ 11 Jahren und n = 24 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren) (siehe Abschnitt 5.1). Maximale Kon­zen­tra­tio­nen (C_max) des ADC wurden in der Regel am Ende der Infusion oder zum Zeitpunkt der Probennahme, der dem Ende der Infusion am nächsten lag, be­ob­ach­tet. Es wurde ein multiexponentieller Abfall der ADC‑Se­rum­kon­zen­tra­tion mit ei­ner ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeit von et­wa 4 bis 5 Tagen be­ob­ach­tet. Die Exposition war in et­wa proportional zur Dosis, wobei ein Trend zu ei­ner nied­ri­geren ADC‑Exposition bei nied­ri­gerem Alter/nied­ri­gerem Körpergewicht in der Studienpopulation be­ob­ach­tet wurde. Die mittleren Werte für ADC AUC bei den Kindern und Jugendlichen in dieser Studie lagen ca. 14 % bzw. 3 % nied­ri­ger als der bei erwachsenen Patienten, wohinge­gen die MMAE‑Exposition um 53 % unter bzw. um 13 % über der von erwachsenen Patienten lag. Die mittleren Werte für C_max und AUC von ADC nach ei­ner einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg betrugen 29,8 µg/ml bzw. 67,9 µg*Tag/ml bei Patienten unter 12 Jahren und 34,4 µg/ml bzw. 77,8 µg* Tag/ml bei Patienten ab 12 Jahren. Die mittleren Werte für C_max, AUC und T_max von MMAE nach ei­ner einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg betrugen 3,73 ng/ml, 17,3 ng*Tag/ml bzw. 1,92 Tage bei Patienten unter 12 Jahren und 6,33 ng/ml, 42,3 ng*Tag/ml bzw. 1,82 Tage bei Patienten ab 12 Jahren. Bei den pä­di­atrischen Patienten, die als ADA‑positiv bestätigt wurden, gab es einen Trend zu ei­ner erhöhten Bren­tu­xi­mab‑vedotin‑Clearance. Es wurden keine Patienten im Alter unter 12 Jahren (0 von 11) und 2 Patienten im Alter ab 12 Jahren (2 von 23) anhaltend ADA‑positiv.

Kombinationstherapie
C25004

Die Pharmakokinetik von Bren­tu­xi­mab vedotin, ADC und MMAE nach ei­ner 30‑minütigen intravenösen Infusion von BV, verabreicht in ei­ner Dosierung von 48 mg/m² alle 2 Wochen in Kombination mit Do­xo­ru­bi­cin, Vin­blastin und Da­car­ba­zin (AVD), wurden in ei­ner klinischen Phase‑1/2‑Studie an 59 pä­di­atrischen Patienten (6 bis 17 Jahre) mit neu diagnostiziertem CD30+ klassischem Hodgkin‑Lymphom im fortgeschrittenen Stadium untersucht (Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren, n = 11 und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n = 48). Die maximalen Kon­zen­tra­tio­nen (C_max) des ADC im Serum traten et­wa am Ende der Infusion auf und nahmen multiexponentiell mit ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit von et­wa 4 Tagen ab. Die C_max von MMAE im Plasma trat et­wa 2 Tage nach der BV‑Ver­ab­rei­chung auf und hatte eine Halbwertszeit von et­wa 2 Tagen. Der geometrische Mittelwert von C_max bzw. AUC von ADC nach ei­ner einzelnen Dosis von 48 mg/m² betrug 22,5 µg/ml bzw. 46,7 µg*Tag/ml. Der geometrische Mittelwert von C_max bzw. AUC von MMAE nach ei­ner einzelnen Dosis von 48 mg/m² betrug 4,9 ng/ml bzw. 27,2 ng*Tag/ml. In den pä­di­atrischen Altersgruppen (< 12 Jahre, 12‑16 Jahre und > 16 Jahre) wurden nach ei­ner Körperoberflächen‑bezogenen Dosierung von BV von 48 mg/m² in Kombination mit AVD ähnliche ADC‑Expositionen erreicht.

In ei­nem In‑vivo‑Knochenmark‑Mi­krokerntest bei Ratten wurde nachgewiesen, dass MMAE aneugenische Eigenschaften besitzt. Diese Ergebnisse waren konsistent mit der pharmakologischen Wirkung von MMAE auf den mitotischen Spindelapparat (Unterbrechung des Mikrotubuli‑Netzes) in den Zel­len.

Die Auswirkungen von Bren­tu­xi­mab vedotin auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht im Men­schen untersucht. Allerdings weisen die Ergebnisse von Toxizitätsstudien an Ratten, denen wiederholt Dosen von Bren­tu­xi­mab vedotin verabreicht wurden, auf eine mögliche Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzungsfähigkeit und Fruchtbarkeit hin. Testikuläre Atrophie und Degeneration waren nach ei­ner 16‑wöchigen behandlungsfreien Phase teil­weise reversibel.

Bren­tu­xi­mab vedotin verursachte Embryo‑fe­tale Letalität bei trächtigen weib­li­chen Ratten.

In präklinischen Studien wurden lymphoide Depletion und ein verringertes Gewicht des Thymus be­ob­ach­tet, was durch die pharmakologische Störung der Mikrotubuli verursacht durch das aus Bren­tu­xi­mab vedotin freigesetzte MMAE erklärt werden kann.

Ci­tro­nen­säu­re‑Mo­no­hy­drat (zur pH‑Wert‑Einstellung) (E 330)
Na­tri­um­ci­trat (Ph.Eur.) (zur pH‑Wert‑Einstellung) (E 331)
Tre­ha­lo­se‑Di­hy­drat (Ph.Eur.)
Poly­sor­bat 80 (E 433)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

4 Jahre.

Nach Rekonstitution/Verdünnung: Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort verwendet werden. Allerdings wurde die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lö­sung bei 2 °C ‑ 8 °C für bis zu 24 Stunden nachgewiesen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Typ‑I‑Glas Durchstechflasche mit Butyl‑Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­um‑Flip‑off‑Verschluss mit Kunststoffkappe, die 50 mg Pul­ver enthält.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Die Vor­schriften für die sachgerechte Handhabung und Entsorgung von Krebsarzneimit­teln müssen beachtet werden.
Beim Umgang mit dem Arzneimit­tel ist eine aseptische Vorgehensweise einzuhalten.

Anleitung zur Rekonstitution

Jede einzelne Durchstechflasche muss mit 10,5 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke bis auf eine Endkon­zentration von 5 mg/ml rekonstituiert werden. Jede Durchstechflasche enthält eine 10 %ige Überfüllung, resultierend in 55 mg ADCETRIS pro Durchstechflasche und ei­ner Gesamtrekonstitutionsmenge von 11 ml.

1. Richten Sie den Flüssigkeitsstrahl ge­gen die Wand der Durchstechflasche und nicht direkt in den Kuchen oder das Pul­ver.
2. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um das Auflösen zu unterstützen. NICHT SCHÜTTELN.
3. Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche ist eine klare bis leicht opalisierende, farblose Lösung mit ei­nem End‑pH von 6,6.
4. Die rekonstituierte Lösung muss visuell auf ungelöste Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Sollte ei­nes von beiden festgestellt werden, muss das Arzneimit­tel verworfen werden.

Zu­be­reitung der Infusionslösung

Die ent­sprechende Men­ge an rekonstituiertem ADCETRIS muss aus der/den Durchstechflasche(n) entnommen und in einen Infusionsbeutel mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9 %, Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml) zur In­jektion gegeben werden, um eine Endkon­zentration von 0,4‑1,2 mg/ml ADCETRIS zu erreichen. Das empfohlene Volumen des Verdünnungsmit­tels beträgt 150 ml. Bereits rekonstituiertes ADCETRIS kann auch in 5 %‑Dex­tro­se zur In­jektion oder in Ringer‑Laktat‑In­jektionslösung verdünnt werden.

Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die ADCETRIS‑Lösung zu mischen. NICHT SCHÜTTELN.

Nach der Entnahme der zu verdünnenden Men­ge muss der nicht verwendete Inhalt der Durchstechflasche ent­sprechend den nationalen Richtlinien entsorgt werden.

Zu der vorbereiteten ADCETRIS‑Infusionslösung oder dem intravenösen Infusionsset dürfen keine anderen Arzneimit­tel hinzugefügt werden. Die Infusionsleitung muss nach der Ver­ab­rei­chung mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9 %, Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml) zur In­jektion, 5 %‑Dex­tro­se‑In­jektionslösung oder Ringer‑Laktat‑In­jektionslösung gespült werden.

Nach dem Verdünnen sollte die ADCETRIS‑Lösung sofort mit der empfohlenen Infusionsgeschwindigkeit infundiert werden.

Die Zeitspanne zwischen der Rekonstitution bis zur Infusion darf 24 Stunden nicht überschreiten.

Bestimmung der Dosis:

Berechnung der gesamten ADCETRIS‑Dosis (ml), die weiter verdünnt werden muss (siehe Abschnitt 4.2):

Hinweis: Wenn das Gewicht des Patienten über 100 kg beträgt, sollte der Wert 100 kg für die Dosisberechnung verwendet werden. Die maximale empfohlene Dosis beträgt 180 mg.

Berechnung der Zahl der benötigten ADCETRIS Durchstechflaschen:

Tabelle 24: Beispielberechnungen für Patienten mit ei­nem Gewicht von 60 kg bis 120 kg, die die empfohlene Dosis von 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg oder 0,9 mg/kg ADCETRIS erhalten^{a, b}

Entsorgung

ADCETRIS ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Richtlinien zu entsorgen.