ORENCIA^® Injektionslösung in einer Fertigspritze

Rheumatoide Ar­thri­tis

ORENCIA ist in Kombination mit Me­tho­tre­xat (MTX) indiziert zur:

• Be­handlung der mäßigen bis schweren aktiven Rheumatoiden Ar­thri­tis (RA) bei Erwachsenen, die unzureichend auf eine vorangegangene Be­handlung mit ei­nem oder mehreren krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatika (DMARDs), einschließlich Me­tho­tre­xat oder ei­nes Tumornekrosefak­tor (TNF)‑alpha‑In­hi­bi­tors ansprachen.

• Be­handlung der hochaktiven und progressiven Rheumatoiden Ar­thri­tis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Me­tho­tre­xat behandelt worden sind.

Aba­ta­cept re­du­ziert in Kombination mit Me­tho­tre­xat die Progression der Gelenkschädigung und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Psoriasis‑Ar­thri­tis

ORENCIA ist allein oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat (MTX) indiziert zur Be­handlung der aktiven Psoriasis‑Ar­thri­tis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die unzureichend auf vorangegangene DMARDs einschließlich Me­tho­tre­xat ansprachen und für die eine zusätzliche systemische Therapie für psoriatische Hautläsionen nicht notwendig ist.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Ar­thri­tis

ORENCIA ist in Kombination mit Me­tho­tre­xat indiziert zur Be­handlung der mäßigen bis schweren aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis (pJIA) bei pä­di­atrischen Patienten ab 2 Jahren, wenn das Ansprechen auf eine vorherige DMARD Therapie, einschließlich MTX, nicht aus­reichend war.

Orencia kann als Mo­notherapie an­ge­wendet werden, wenn eine Intoleranz ge­genüber Me­tho­tre­xat be­steht oder wenn eine Be­handlung mit Me­tho­tre­xat nicht angezeigt ist.

Die Be­handlung soll von ei­nem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung der Rheumatoiden Ar­thri­tis verfügt.

Wenn innerhalb von 6 Be­handlungsmonaten kein Ansprechen auf Aba­ta­cept eintritt, muss die Fortsetzung der Be­handlung nochmals sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Rheumatoide Ar­thri­tis

Erwachsene
ORENCIA subkutan (SC) kann mit oder ohne intravenöse (IV) Aufsättigungsdosis (Loading‑Dose) begonnen werden. ORENCIA SC sollte einmal wöchentlich mit ei­ner Dosis von 125 mg Aba­ta­cept durch subkutane In­jektion verabreicht werden, unabhängig vom Gewicht (siehe Abschnitt 5.1). Falls eine einmalige IV Infusion zum Be­handlungsbeginn gegeben wird (IV Aufsättigungsdosis vor SC Ver­ab­rei­chung), sollte die erste subkutane In­jektion von 125 mg Aba­ta­cept innerhalb ei­nes Tages auf die intravenöse Infusion folgen. Die wei­te­ren subkutanen In­jektionen mit 125 mg Aba­ta­cept folgen dann in wöchentlichem Abstand (für die Dosierung der intravenösen Aufsättigungsdosis siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von ORENCIA 250 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung).

Patienten, die von intravenöser Aba­ta­cept Therapie auf die subkutane Anwendung umgestellt werden, sollten die erste subkutane Anwendung zum nächsten geplanten Zeitpunkt der intravenösen Dosis erhalten.

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich bei Anwendung in Kombination mit anderen DMARDs, Glucocorticoiden, Salicylaten, nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSARs) oder An­alge­ti­ka.

Psoriasis‑Ar­thri­tis

Erwachsene
ORENCIA sollte einmal wöchentlich mit ei­ner Dosis von 125 mg durch subkutane In­jektion verabreicht werden. Eine intravenöse Aufsättigungsdosis (Loading‑Dose) ist nicht notwendig.

Patienten, die von intravenöser ORENCIA Therapie auf die subkutane Anwendung umgestellt werden, sollten die erste subkutane Anwendung zum nächsten geplanten Zeitpunkt der intravenösen Dosis erhalten.

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Ar­thri­tis

Die empfohlene wöchentliche Dosis der ORENCIA In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze sollte für Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis ohne intravenöse Aufsättigungsdosis (Loading‑Dose) eingeleitet und unter Verwendung der in der nachstehenden Tabelle angegebenen Dosierung gewichtsadaptiert verabreicht werden:

Tabelle 1: Wöchentliche Dosis von ORENCIA

Patienten, die von intravenöser Aba­ta­cept Therapie auf die subkutane Anwendung umgestellt werden, sollten die erste subkutane Anwendung zum nächsten geplanten Zeitpunkt anstelle der intravenösen Dosis erhalten.

Orencia‑Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung zur intravenösen Anwendung ist für pädiatrische Patienten ab 6 Jahren zur Be­handlung von pJIA erhältlich (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels für ORENCIA‑Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung).

Verpasste Dosis
Wenn ein Patient eine Aba­ta­cept In­jektion verpasst und dies innerhalb von 3 Tagen bemerkt, sollte er/sie angewiesen werden, die verpasste Dosis unverzüglich anzuwenden und den ursprünglichen Zeitplan einzuhalten. Wenn der In­jektionstermin um mehr als 3 Tage versäumt wurde, sollte der Patient basierend auf der me­di­zi­ni­schen Beurteilung (Zustand des Patienten, Stand der Krankheitsaktivität, etc.) instruiert werden, wann er/sie die Be­handlung fortsetzen soll.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nieren‑ und Le­berschäden
ORENCIA wurde bei diesen Patientengruppen nicht untersucht. Dosis­emp­fehl­ung­en können nicht gegeben werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ORENCIA bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Orencia bei Kindern unter 2 Jahren.

Art der Anwendung

Zur subkutanen Anwendung.

ORENCIA sollte unter der Aufsicht me­di­zi­ni­schen Fachpersonals an­ge­wendet werden. Nach ei­ner ent­sprechenden Einweisung in die Technik der subkutanen In­jektion kann ein Patient, Pflegepersonal oder Bezugspersonen die In­jektionen selbst verabreichen, falls sein Arzt dies für ange­mes­sen hält.

Der gesamte Inhalt der Fertigspritze ist ausschließlich als subkutane In­jektion anzuwenden. Für jede neue In­jektion sollte eine andere In­jektionsstelle ausgewählt werden. Die In­jektion sollte niemals in Hautbereiche, die empfindlich, geschädigt, rot oder hart sind, gegeben werden.

Eine umfassende Anleitung zur Vorbereitung und Anwendung der ORENCIA Fertigspritze findet sich in der Pa­ckungs­bei­lage unter "Wichtige Hinweise zur Anwendung".

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwere und unkontrollierte Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Kombination mit TNF‑Antagonisten

Zur Anwendung von Aba­ta­cept in Kombination mit TNF‑Antagonisten liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1). In placebokontrollierten klinischen Studien kam es bei Patienten, die eine Kombination aus TNF‑Antagonisten und Aba­ta­cept erhalten hatten, insgesamt häufiger zu Infektionen und zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten, die mit TNF‑Antagonisten und Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.5). Aba­ta­cept wird nicht zur Anwendung in Kombination mit TNF‑Antagonisten empfohlen.

Während der Umstellung von ei­ner Therapie mit TNF‑Antagonisten auf die Be­handlung mit ORENCIA sollten die Patienten auf Anzeichen ei­ner Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1, Studie VII).

Allergische Reaktionen

Gelegentlich wurden in klinischen Studien, in denen die Patienten nicht notwendigerweise pro­phy­laktisch ge­gen allergische Reaktionen vorbehandelt werden mussten, allergische Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Aba­ta­cept berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Anaphylaxie oder ana­phy­laktische Reaktionen kön­nen nach der ersten Infusion auftreten und lebensbedrohlich sein. Seit der Markteinführung wurde ein Fall ei­ner tödlichen Anaphylaxie nach der ersten Infusion von ORENCIA be­ob­ach­tet. Wenn es zu ei­ner schwerwiegenden allergischen oder ana­phy­laktischen Reaktion kommt, ist die Be­handlung mit ORENCIA, intravenös oder subkutan, sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Die Be­handlung mit ORENCIA sollte in diesem Fall beendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Auswirkungen auf das Immunsystem

Bei Arzneimit­teln, die wie ORENCIA auf das Immunsystem wirken, kann die Immunabwehr ge­gen Infektionen und Malignome geschwächt und die Impfantwort beeinträchtigt sein.

Die gleichzeitige Anwendung von ORENCIA und immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Biologika könnte die Wirkung von Aba­ta­cept auf das Immunsystem potenzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Infektionen
Schwerwiegende Infektionen, unter anderem Sepsis und Pneumonie, wurden im Zusammenhang mit Aba­ta­cept berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Infektionen verliefen tödlich. Viele dieser schwerwiegenden Infektionen sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig mit Immunsuppressiva behandelt wurden, was zusätzlich zur Grund­erkrankung die Anfälligkeit für Infektionen erhöht haben kann. Die Be­handlung mit ORENCIA darf daher bei Patienten mit aktiven Infektionen erst eingeleitet werden, wenn die Infektionen unter Kontrolle sind. Bei Patienten mit rezidivierenden Infekten oder Grund­erkrankungen in ihrer Krankengeschichte, die sie für Infektionen prä­dis­po­nieren könnten, ist besondere Vorsicht angezeigt, wenn der Arzt die Anwendung von ORENCIA erwägt. Patienten, bei denen während der Be­handlung mit ORENCIA ein neuer Infekt auftritt, müssen engmaschig überwacht werden. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist die Anwendung von ORENCIA abzubrechen.

In den placebokontrollierten Zulassungsstudien wurde kein ver­mehrtes Auftreten von Tu­berkulose be­ob­ach­tet, allerdings wurden alle Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden, auf Tu­berkulose getestet. Die Sicherheit von ORENCIA bei Patienten mit latenter Tu­berkulose ist nicht bekannt. Es gibt Berichte über Tu­berkulose bei Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten vor der Einleitung der ORENCIA‑Therapie unbedingt auf latente Tu­berkulose untersucht werden. Auch die ent­sprechenden me­di­zi­ni­schen Richtlinien sind hierbei zu berücksichtigen.

Antirheumatische Therapien wurden mit der Reaktivierung von He­pa­ti­tis B in Verbindung gebracht. Daher muss vor Beginn der ORENCIA‑Therapie eine Untersuchung auf Vi­rushepatitis gemäß den veröffentlichten Richtlinien durchgeführt werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Fälle von PML wurden bei Patienten berichtet, die Aba­ta­cept, meist in Kombination mit anderen immunsuppressiven Arzneimit­teln, erhielten. PML kann tödlich verlaufen und ist bei immunsupprimierten Patienten mit neu ein­set­zen­den oder sich verschlechternden neurologischen, psy­chia­tri­schen und kognitiven Symptomen als Differentialdiagnose in Betracht zu ziehen. Wenn Symptome, die auf PML schließen lassen, während der Be­handlung mit ORENCIA auftreten, müssen die Be­handlung mit ORENCIA abgebrochen und geeignete dia­gnos­tische Maßnahmen initiiert werden.

Malignitäten
In den placebokontrollierten klinischen Studien traten Malignome bei 1,2 % der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten bzw. bei 0,9 % der Patienten unter Placebo auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit bekannten Malignomen wurden in diese klinischen Studien nicht aufgenommen. In Studien zur Karzinogenität bei Mäusen wurde ein Anstieg an Lymphomen und Brusttumoren be­ob­ach­tet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3). Ein möglicher Zusammenhang von Aba­ta­cept mit der Entstehung von Malignomen, einschließlich Lymphomen, beim Men­schen ist nicht bekannt. Es gibt Berichte von nicht‑Melanom Hautkrebs‑Fällen bei Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Regelmäßige Hautuntersuchungen sind für alle Patienten empfohlen, vor allem für diejenigen mit Hautkrebs‑Risikofak­toren.

Impfungen
Patienten, die mit ORENCIA behandelt werden, dürfen gleichzeitig Impfungen erhalten. Ausgenommen sind Lebendimpfstoffe. Lebendvakzine sollten nicht gleichzeitig mit Aba­ta­cept oder innerhalb von 3 Monaten nach dessen Absetzen gegeben werden. Arzneimit­tel, die wie Aba­ta­cept auf das Immunsystem wirken, kön­nen die Wirk­samkeit mancher Immunisierungen schwächen (siehe Abschnitt 4.5).

Ältere Patienten

Insgesamt 404 Patienten im Alter ab 65, darunter 67 Patienten mit 75 Jahren oder älter, erhielten intravenös an­ge­wendetes Aba­ta­cept in placebokontrollierten klinischen Studien. Insgesamt 270 Patienten im Alter ab 65, darunter 46 Patienten ab 75 Jahren oder älter, erhielten subkutan an­ge­wendetes Aba­ta­cept in placebokontrollierten klinischen Studien. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Infekten und Malignomen im Vergleich zu Placebo war bei intravenös mit Aba­ta­cept behandelten Patienten über 65 höher als bei denen unter 65. Gleichermaßen war die Häufigkeit von schwerwiegenden Infekten und Malignomen im Vergleich zu Placebo bei subkutan mit Aba­ta­cept behandelten Patienten über 65 höher als bei denen unter 65. Da bei älteren Men­schen generell eine hö­he­re Inzidenz von Infektionen und Malignomen be­steht, ist bei der Be­handlung von älteren Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Autoimmunprozesse

Theoretisch könnte die Be­handlung mit Aba­ta­cept das Risiko von Autoimmunprozessen bei Erwachsenen, z.B. Verschlechterung ei­ner Multiplen Sklerose, erhöhen. In den placebokontrollierten klinischen Studien führte die Be­handlung mit Aba­ta­cept im Vergleich zur Be­handlung mit Placebo nicht zu ei­ner erhöhten Bildung von Autoantikörpern wie antinukleären und Anti‑dsDNA‑Antikörpern (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Patienten unter Na­tri­um kontrollierter Diät

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Kombination mit TNF‑Antagonisten

Die Er­fahrungen in der Anwendung von Aba­ta­cept in Kombination mit TNF‑Antagonisten sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Während TNF‑Antagonisten in placebokontrollierten klinischen Studien keinen Einfluss auf die Aba­ta­cept‑Clearance zeigten, kam es bei Patienten, die gleichzeitig mit Aba­ta­cept und mit TNF‑Antagonisten behandelt wurden, zu mehr Infektionen und zu mehr schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten, die nur mit TNF‑Antagonisten behandelt wurden. Daher wird die gleichzeitige Be­handlung mit Aba­ta­cept und ei­nem TNF‑Antagonisten nicht empfohlen.

Kombination mit anderen Arzneimit­teln

Populationspharmakokinetische Untersuchungen zeigten keinen Einfluss von Me­tho­tre­xat, NSARs und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den auf die Aba­ta­cept‑Clearance (siehe Abschnitt 5.2).

Bei der Anwendung von Aba­ta­cept in Kombination mit Sul­fa­sala­zin, Hy­dro­xy­chlo­ro­quin oder Le­flu­no­mid gab es keine größeren Sicherheitsbedenken.

Kombination mit anderen Arzneimit­teln, die das Immunsystem beeinträchtigen, und mit Impfungen

Die gleichzeitige Anwendung von Aba­ta­cept und immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Biologika könnte die Wirkung von Aba­ta­cept auf das Immunsystem potenzieren. Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Sicherheit und Wirk­samkeit von Aba­ta­cept in Kombination mit Ana­kin­ra oder Ri­tu­xi­mab zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4).

Impfungen
Lebendvakzine sollten nicht gleichzeitig mit Aba­ta­cept oder innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen gegeben werden. Es liegen keine Daten hinsichtlich der Sekundärübertragung von Infektionen von Personen, die Lebendvakzine erhalten, auf Patienten, die mit Aba­ta­cept behandelt werden, vor. Arzneimit­tel, die wie Aba­ta­cept auf das Immunsystem wirken, kön­nen die Wirk­samkeit mancher Immunisierungen schwächen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Klinische Studien, in denen der Einfluss von Aba­ta­cept auf die Antikörper‑Antwort auf Impfung bei gesunden Probanden bzw. auf die Antikörper‑Antwort auf In­flu­enza‑ oder Pneu­mo­kok­ken‑Impfstoff bei Patienten mit Rheumatoider Ar­thri­tis (RA) untersucht wurden, legen nahe, dass Aba­ta­cept zwar die Effektivität der Im­mun­ant­wort abschwächen kann, aber die Fä­higkeit, eine klinisch signifikante oder positive Im­mun­ant­wort zu entwickeln, nicht signifikant hemmt.

Aba­ta­cept wurde in ei­ner offenen Studie mit RA‑Patienten untersucht, die mit dem 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Impfstoff geimpft wurden. Nach der Pneu­mo­kok­ken‑Impfung konnten 62 der 112 mit Aba­ta­cept behandelten Patienten eine adäquate Im­mun­ant­wort von mindestens ei­ner 2‑fachen Erhöhung des Antikörpertiters auf den Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid‑Impfstoff aufbauen.

Aba­ta­cept wurde in ei­ner wei­te­ren offenen Studie mit RA‑Patienten untersucht, die mit dem sai­so­na­len trivalenten In­flu­enza‑Impfstoff geimpft wurden. Nach der In­flu­enza‑Impfung konnten 73 der 119 mit Aba­ta­cept behandelten Patienten, die vor der Impfung keine Schutz‑bietenden Antikörper‑Spiegel aufwiesen, eine adäquate Im­mun­ant­wort von mindestens ei­ner 4‑fachen Erhöhung des Antikörpertiters auf den trivalenten In­flu­enza‑Impfstoff aufbauen.

Schwangerschaft und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Aba­ta­cept bei Schwangeren vor. In präklinischen Studien zur em­bryofe­talen Entwicklung wurden bei Dosierungen von bis zum 29‑fachen der Humandosis von 10 mg/kg basierend auf der AUC keine unerwünschten Wirkungen be­ob­ach­tet. In ei­ner Studie zur prä‑ und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden bei Dosen, die bezogen auf die AUC um das 11‑fache höher waren als eine Humandosis von 10 mg/kg, begrenzte Ver­än­de­run­gen der Immunfunktion be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

ORENCIA sollte nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Aba­ta­cept aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und bis zu 14 Wochen nach der letzten Aba­ta­cept‑Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Ein Übertritt über die Plazentaschranke von Aba­ta­cept in das Serum des Fötus kann bei Frauen, die während der Schwangerschaft mit Aba­ta­cept behandelt wurden, nicht ausgeschlossen werden. Infolgedessen kann ein erhöhtes Infektionsrisiko für den Säugling be­stehen. Die Sicherheit ei­ner Impfung mit Lebendvakzinen ist für den Säugling, der in utero mit Aba­ta­cept in Kontakt kam, nicht bekannt. Eine Impfung mit Lebendvakzinen der betreffenden Kinder wird bis zu 14 Wochen nach der letzten Be­handlung der Mutter mit Aba­ta­cept während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Aba­ta­cept wurde in der Muttermilch von Ratten nachgewiesen.

Es ist nicht bekannt, ob Aba­ta­cept in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Be­handlung mit ORENCIA und bis zu 14 Wochen nach der letzten Aba­ta­cept‑Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien zu den po­ten­ziellen Auswirkungen von Aba­ta­cept auf die menschliche Fertilität durchgeführt.
Bei Ratten zeigte Aba­ta­cept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund des Wirkmechanismus ist zu erwarten, dass Aba­ta­cept keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Be­nom­men­heit und re­du­zierte Sehschärfe wurden jedoch als häufige bzw. ge­le­gentliche Nebenwirkungen bei Patienten, die mit ORENCIA behandelt wurden, berichtet. Wenn Patienten solche Symptome an sich beobachten, sollten sie die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei Rheumatoider Ar­thri­tis

Aba­ta­cept wurde in placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit aktiver Rheumatoider Ar­thri­tis untersucht (2.653 Patienten mit Aba­ta­cept, 1.485 mit Placebo).

In placebokontrollierten klinischen Studien mit Aba­ta­cept wurden bei 49,4 % der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und bei 45,8 % der mit Placebo behandelten Patienten unerwünschte Arzneimit­telwirkungen (UAWs) gemeldet. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen (≥ 5 %) bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten waren Kopf­schmerzen, Übelkeit und Infektionen der oberen Atemwege (einschließlich Sinusitis). Der An­teil der Patienten, die die Be­handlung aufgrund von UAWs abbrachen, lag bei 3,0 % der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und 2,0 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Arzneimit­telwirkungen

In Tabelle 2 werden die unerwünschten Arzneimit­telwirkungen, die in klinischen Studien und seit der Markteinführung be­ob­ach­tet wurden, nach Organsystem und Häufigkeit sortiert und in die folgenden Kategorien eingeteilt, aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimit­telwirkungen

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimit­telwirkungen

Infektionen
In den placebokontrollierten klinischen Studien wurden bei 22,7 % der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und bei 20,5 % der mit Placebo behandelten Patienten Infektionen gemeldet, die zumindest in ei­nem möglichen Zusammenhang mit der Be­handlung stehen.

Schwerwiegende Infektionen, die zumindest in ei­nem möglichen Zusammenhang mit der Be­handlung stehen, wurden bei 1,5 % der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und bei 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet. Die Arten der schwerwiegenden Infektionen waren bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenzrate (95 % CI) für schwerwiegende Infektionen war 3,0 (2,3; 3,8) pro 100 Patientenjahre bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und 2,3 (1,5; 3,3) pro 100 Patientenjahre bei den mit Placebo behandelten Patienten in den Doppelblindstudien.

In der kumulativen Periode der klinischen Studien bei insgesamt 7.044 Patienten, die mit Aba­ta­cept behandelt wurden, lag die Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen in 20.510 Patientenjahren bei 2,4 pro 100 Patientenjahre. Die auf das Jahr umgerechnete Inzidenz blieb stabil.

Malignitäten
Malignome wurden in placebokontrollierten klinischen Studien in 1,2 % (31/2.653) der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und bei 0,9 % (14/1.485) der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Inzidenzrate für Malignitäten betrug 1,3 (0,9; 1,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und 1,1 (0,6; 1,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Placebo behandelten Patienten.

In der kumulativen Periode der klinischen Studien bei insgesamt 7.044 Patienten, die mit Aba­ta­cept behandelt wurden, lag die Inzidenz von Malignomen in 21.011 Patientenjahren (von denen über 1.000 mit Aba­ta­cept über 5 Jahre behandelt wurden) bei 1,2 (1,1; 1,4) pro 100 Patientenjahre und die auf das Jahr umgerechneten Inzidenzraten blieben stabil.

Die am häufigsten berichtete Malignität in den Placebo kontrollierten Studien war nicht‑Melanom‑Hautkrebs mit 0,6 (0,3; 1,0) pro 100 Patientenjahre für die mit Aba­ta­cept behandelten Patienten, 0,4 (0,1; 0,9) pro 100 Patientenjahre für die mit Placebo behandelten Patienten und 0,5 (0,4; 0,6) in der kumulativen Periode.

Der am häufigsten berichtete so­lide Tumor in den Placebo kontrollierten Studien war Lungenkrebs mit 0,17 (0,05; 0,43) pro 100 Patientenjahre für die mit Aba­ta­cept behandelten Patienten, 0 für die mit Placebo behandelten Patienten und 0,12 (0,08; 0,17) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode. Der häufigste bösartige hämatologische Tumor war das Lymphom mit 0,04 (0; 0,24) pro 100 Patientenjahre für die mit Aba­ta­cept behandelten Patienten, 0 für die mit Placebo behandelten Patienten und 0,06 (0,03; 0,1) pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode.

In Registerstudien aus Dänemark und Schweden wurde ein höheres Risiko für nicht‑Melanom‑Hautkrebs bei mit Aba­ta­cept behandelten Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis im Vergleich zu anderen DMARDs berichtet. In Dänemark betrugen die stan­dar­di­sier­ten Inzidenzraten (IR) für Basalzellkarzinome (BCC) und Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nome (SCC) bei mit Aba­ta­cept behandelten Patienten (n = 1.280) 0,86/100 Patientenjahre (95 % CI 0,66‑1,11) und 0,21/100 Patientenjahre (95 % CI 0,12‑0,36) und die nach Alter, Geschlecht und Krankengeschichte bereinigten Hazard Ratios (HR) für BCC und SCC bei mit Aba­ta­cept behandelten Patienten betrugen 1,49 (95 % CI 1,07‑2,09) und 2,49 (1,26‑4,91) im Vergleich mit Patienten, die mit gezielten DMARDs (n = 9.256) behandelt wurden. In schwedischen Daten lagen die IR bei mit Aba­ta­cept behandelten Patienten (n = 5.052) bei 1,13/100 Patientenjahren (95 % CI 1,01‑1,26) und 0,38/100 Patientenjahren (95 % CI 0,32‑0,46) für BCC und SCC und die ent­sprechenden bereinigten HRs betrugen 1,11 (95 % CI 0,98‑1,25) und 1,61 (95 % CI 1,29‑1,99) bei mit Aba­ta­cept behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten, die mit biologischen/gezielten DMARDs behandelt wurden (n = 43.096). Mit Aba­ta­cept behandelte Patienten hatten bei Aufnahme in das Register tendenziell eine schwerere rheumatoide Ar­thri­tis und eine höhere Belastung durch Komorbiditäten. In diesen Registerdaten wurde kein erhöhtes Risiko für andere Malignome festgestellt.

Unerwünschte Arzneimit­telwirkungen (UAWs) bei Patienten mit chronisch‑obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
In Studie IV wurden 37 Patienten mit COPD intravenös mit Aba­ta­cept und 17 Patienten mit Placebo behandelt. Bei den COPD‑Patienten, die intravenös mit Aba­ta­cept behandelt wurden, entwickelten sich häufiger unerwünschte Arzneimit­telwirkungen als bei denen, die mit Placebo behandelt wurden (51,4 % im Vergleich zu 47,1 %). Zu Er­krankungen der Atemwege kam es häufiger bei mit Aba­ta­cept behandelten Patienten als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (10,8 % im Vergleich zu 5,9 %); dazu zählten eine Verschlimmerung der COPD und Dyspnoe. Der An­teil der COPD‑Patienten, bei denen sich eine schwerwiegende unerwünschte Arzneimit­telwirkung entwickelte, war höher bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten als bei denen, die Placebo erhielten (5,4 % im Vergleich zu 0 %). Dazu zählten eine Verschlimmerung der COPD (1 von 37 Patienten [2,7 %]) und Bronchitis (1 von 37 Patienten [2,7 %]).

Autoimmunprozesse
Die Aba­ta­cept‑Therapie führte im Vergleich zu Placebo nicht zu ei­ner erhöhten Bildung von Autoantikörpern, d.h. antinukleären und Anti‑dsDNA‑Antikörpern.

Die Inzidenz von Autoimmunerkrankungen in mit Aba­ta­cept behandelten Patienten war während der dop­pel­blinden Phase 8,8 (7,6; 10,1) pro 100 Patientenjahre Exposition und 9,6 (7,9; 11,5) pro 100 Patientenjahre Exposition in den mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz in mit Aba­ta­cept behandelten Patienten war 3,8 pro 100 Patientenjahre in der kumulativen Periode. Die am häufigsten berichteten Autoimmunerkrankungen abgesehen von der untersuchten Indikation während der kumulativen Periode waren Psoriasis, rheumatoide Knötchen und Sjögren‑Syn­drom.

Immunogenität bei Erwachsenen, die intravenös mit Aba­ta­cept behandelt wurden
Die Bestimmung von Antikörpern ge­gen das Aba­ta­cept‑Molekül wurde mit Hil­fe von ELISA‑Tests bei 3.985 Patienten mit Rheumatoider Ar­thri­tis durchgeführt, die bis zu 8 Jahre lang mit Aba­ta­cept behandelt wurden. Einhundertsiebenundachtzig von 3.877 (4,8 %) Patienten entwickelten während der Be­handlung Anti‑Aba­ta­cept Antikörper. Bei Patienten, die nach Absetzen von Aba­ta­cept (> 42 Tage nach der letzten Dosis) auf Anti‑Aba­ta­cept Antikörper getestet wurden, waren 103 von 1.888 (5,5 %) se­ropositiv.

Proben mit nachgewiesener Bindungsaktivität an CTLA‑4 wurden auf neu­tralisierende Antikörper untersucht. Bei zweiundzwanzig von 48 auswertbaren Patienten zeigte sich signifikante neu­tralisierende Aktivität. Die po­ten­zielle klinische Bedeutung der Bildung von neu­tralisierenden Antikörpern ist nicht bekannt.

Insgesamt gab es keine offensichtliche Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Er­eignissen. Allerdings war die Anzahl der Patienten, die Antikörper entwickelten, zu begrenzt für eine abschließende Bewertung. Da Untersuchungen der Immunogenität produktspezifisch sind, sind Vergleiche von Antikörper‑Raten mit denen von anderen Produkten nicht aussagekräftig.

Immunogenität bei Erwachsenen, die subkutan mit Aba­ta­cept behandelt wurden
In Studie SC‑1 wurde mit­tels ELISA die Immunogenität ge­gen Aba­ta­cept nach subkutaner und intravenöser Anwendung verglichen. Während der initialen 6‑monatigen Doppelblind‑Phase (short‑term Periode) war das Gesamtauftreten von Immunogenitätsreaktionen ge­gen Aba­ta­cept 1,1 % (8/725) für die subkutan und 2,3 % (16/710) für die intravenös behandelte Grup­pe. Diese Rate deckt sich mit früheren Er­fahrungen und es gab keinen Effekt der Immunogenität auf die Pharmakokinetik, die Sicherheit oder die Wirk­samkeit.

Die Immunogenität ge­gen Aba­ta­cept nach subkutaner Langzeitgabe wurde mit Hil­fe ei­nes neuen Elektrochemoluminiszenz‑ (ECL‑)Tests ge­mes­sen. Ein Vergleich von Inzidenzraten, die mit­tels unterschiedlicher Tests ermit­telt wurden, ist nicht möglich, da der ECL‑Test so entwickelt wurde, dass er sensibler und toleranter ge­gen Wirkstoffe ist als der vorher verwendete ELISA‑Test. Das kumulative Auftreten von Immunogenitätsreaktionen ge­gen Aba­ta­cept, welche mit­tels des ECL‑Tests mit mindestens ei­ner positiven Probe in der short‑term und long‑term Periode zusammen ermit­telt wurde, war 15,7 % (215/1.369) während der Aba­ta­cept‑Therapie (mit ei­ner durchschnittlichen Expositionsdauer von 48,8 Monaten) und 17,3 % (194/1.121) nach Beendigung der Be­handlung (> 21 Tage bis zu 168 Tage nach Gabe der letzten Dosis). Die an die Exposition angepasste Inzidenzrate (ausgedrückt pro 100 Patientenjahre) blieb während der Be­hand­lungs­dauer stabil.

Übereinstimmend mit früheren Er­fahrungen waren die Titer und die Persistenz der Antikörperantworten generell nied­rig und stiegen mit fortlaufender Dosierung nicht an (6,8 % der Patienten waren se­ropositiv an 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungsterminen). Es gab keine offensichtliche Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern ei­nerseits und dem klinischen Ansprechen, von unerwünschten Er­eignissen oder Pharmakokinetik andererseits.

In Studie SC‑III wurden während der 12‑monatigen Doppelblind‑Phase in Patienten, welche mit Aba­ta­cept + MTX behandelt wurden, die selben Immunogenitätsraten be­ob­ach­tet, wie in Patienten aus der Aba­ta­cept‑Mo­notherapie‑Grup­pe (je 2,9 % (3/103) und 5,0 % (5/101)). Wie in Studie SC‑I ergab sich kein Effekt der Immunogenität auf die Sicherheit oder die Wirk­samkeit.

Immunogenität und Sicherheit von Aba­ta­cept nach Absetzen und Wiederaufnahme der Be­handlung
Eine Studie im subkutanen Programm wurde durchgeführt, um die Auswirkung ei­ner Unterbrechung (3 Monate) und ei­ner Wiederaufnahme der subkutanen Be­handlung mit Aba­ta­cept auf die Immunogenität zu untersuchen. Nach Absetzen der Be­handlung mit subkutan verabreichtem Aba­ta­cept stimmte die erhöhte Immunogenitätsrate mit der Immunogenitätsrate nach Absetzen der Be­handlung mit intravenös verabreichtem Aba­ta­cept überein. Nach Wiederaufnahme der Therapie gab es keine injektionsbedingten Reaktionen und keine anderen Sicherheitsbedenken bei Patienten deren Be­handlung mit subkutan verabreichtem Aba­ta­cept bis zu 3 Monaten unterbrochen wurde verglichen mit Patienten, die durchgehend mit subkutan verabreichtem Aba­ta­cept therapiert wurden. Dies war unabhängig davon, ob die Wiederaufnahme der Therapie mit oder ohne Aufsättigungsdosis (Loading‑Dose) durchgeführt wurde. Das Sicherheitsprofil im Be­handlungsarm, bei dem die Wiederaufnahme der Therapie ohne intravenöse Aufsättigungsdosis durchgeführt wurde, war auch konsistent mit dem Profil in anderen Studien.

In Studie SC‑III wurden erhöhte Immunogenitätsraten in Patienten sowohl aus der Aba­ta­cept + MTX Grup­pe als auch der Aba­ta­cept‑Mo­notherapie‑Grup­pe be­ob­ach­tet, welche in den 6 Monaten nach vollständigem Absetzen der Me­di­kation getestet wurden (je 37,7 % [29/77] und 44,1 % [27/59]), mit generell nied­rigtitrigen Antikörper‑Antworten. Es wurde kein klinischer Einfluss dieser Antikörper‑Antworten festgestellt und es gab keine Sicherheitsbedenken nach der Wiederaufnahme der Aba­ta­cept‑Therapie.

Reaktionen auf die In­jektion bei subkutan mit Aba­ta­cept behandelten Erwachsenen
In Studie SC I wurde das Sicherheitsprofil von Aba­ta­cept einschließlich Reaktionen an der In­jektionsstelle nach subkutaner oder intravenöser Ver­ab­rei­chung verglichen. Das Gesamtauftreten von Reaktionen an der In­jektionsstelle war 2,6 % (19/736) im subkutanen Aba­ta­cept‑Regime und 2,5 % (18/721) im subkutanen Placebo‑Regime (intravenös verabreichtes Aba­ta­cept). Alle Reaktionen an der In­jektionsstelle wurden als leicht bis moderat beschrieben (Hämatom, Pruritus oder Ery­them) und bedingten im Allgemeinen keinen Abbruch der Be­handlung. Während der kumulativen Periode der Studie in welcher alle mit Aba­ta­cept behandelten Patienten in 7 SC Studien eingeschlossen waren, war die Häufigkeit für Reaktionen an der Einstichstelle 4,6 % (116/2.538) mit ei­ner Inzidenzrate von 1,32 pro 100 Patientenjahren.

Seit der Markteinführung wurde von systemischen Reaktionen (z.B. Pruritus, Engegefühl des Halses, Dyspnoe) auf die In­jektion von subkutanem ORENCIA berichtet.

Sicherheitshinweis in Bezug auf die pharmakologische Klasse
Aba­ta­cept ist der erste selektive Costimulationsmodulator. Informationen zur relativen Sicherheit in ei­ner klinischen Studie im Vergleich zu In­fli­xi­mab sind in Abschnitt 5.1 zusammengefasst.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils in der Psoriasis‑Ar­thri­tis

Aba­ta­cept wurde in Patienten mit aktiver Psoriasis‑Ar­thri­tis in zwei placebokontrollierten klinischen Studien untersucht (341 Patienten mit Aba­ta­cept, 253 Patienten mit Placebo) (siehe Abschnitt 5.1). Während der 24‑wöchigen placebokontrollierten Periode der größeren Studie PsA‑II war der An­teil Patienten mit unerwünschten Nebenwirkungen ähnlich in der Aba­ta­cept‑ und der Placebo‑Be­handlungsgruppe (15,5 % bzw. 11,4 %). Keine der unerwünschten Nebenwirkungen trat häufiger als ≥ 2 % während der 24‑wöchigen placebokontrollierten Periode in den Be­handlungsgruppen auf. Das Gesamtsicherheitsprofil war zwischen den Studien PsA‑I und PsA‑II vergleichbar und stimmte mit dem Sicherheitsprofil in der Rheumatoiden Ar­thri­tis überein (Tabelle 2).

Kinder und Jugendliche

Aba­ta­cept wurde bei Patienten mit pJIA in 2 klinischen Studien (laufende pJIA SC‑Studie und pJIA IV‑Studie) untersucht. Die pJIA SC‑Studie schloss 46 Patienten in der Kohorte im Alter von 2 bis 5 Jahren und 173 Patienten in der Kohorte im Alter von 6 bis 17 Jahren ein. Die pJIA IV‑Studie umfasste 190 Patienten in der Kohorte im Alter von 6 bis 17 Jahren. Während der initialen 4‑monatigen Open‑Label Be­handlungsperiode war das gesamte Sicherheitsprofil bei diesen 409 pJIA‑Patienten ähnlich dem in der RA‑Population, mit den folgenden Ausnahmen bei den pJIA‑Patienten:

• Häufige Nebenwirkungen: Pyrexie

• Gelegentliche Nebenwirkungen: Hämaturie, Otitis (Media und Externa).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimit­telwirkungen

Infektionen
Infektionen waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit pJIA. Die Arten von Infektionen ent­sprachen denen, die im Allgemeinen bei ambulanten pädiatrischen Patienten be­ob­ach­tet wurden. Während der initialen 4‑monatigen Be­handlungsperiode mit intravenös und subkutan an­ge­wendetem Aba­ta­cept bei 409 Patienten mit pJIA waren die häufigsten Nebenwirkungen Naso­pha­ryn­gi­tis (3,7 % Patienten) und Infektionen der oberen Atemwege (2,9 % Patienten). Zwei schwerwiegenden Infektionen (Varizellen und Sepsis) wurden während der 4‑monatigen initialen Be­handlung mit Aba­ta­cept berichtet.

Reaktionen an der In­jektionsstelle
Von den 219 Patienten mit pJIA, die während der initialen 4‑monatigen Aba­ta­cept‑Be­handlung mit subkutanem Aba­ta­cept behandelt wurden, betrug die Häufigkeit der lokalen Reaktionen an der In­jektionsstelle 4,6 % (10/219); Schmerzen an der In­jektionsstelle und Ery­theme an der In­jektionsstelle waren die am häufigsten berichteten lokalen In­jektionsreaktionen. Es wurden keine systemischen Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet.

Immunogenität bei Patienten mit pJIA, die subkutan mit Aba­ta­cept behandelt wurden
Antikörper, die ge­gen das gesamte Aba­ta­cept‑Molekül oder das CTLA‑4 Segment gerichtet waren, wurden durch einen ECL‑Assay bei Patienten mit pJIA nach wiederholter Be­handlung mit subkutan an­ge­wendetem Aba­ta­cept bestimmt. Insgesamt zeigten 6,9 % (15/218) der Probanden (Kohorten kombiniert) eine positive Immunogenitätsreaktion im Vergleich zum Ausgangswert während der kumulativen Phase, einschließlich der 4‑monatigen Kurzzeitbehandlungsphase, der 20‑monatigen Extensionsbehandlungsphase und der 6‑monatigen Nachbeobachtungsphase mit Aba­ta­cept. In der Altersgruppe der 6 bis 17‑Jährigen betrug die Gesamtrate der Seropositivität während des kumulativen Zeitphase einschließlich der Beobachtung nach Aba­ta­ceptgabe 4,7 % (8/172): 2,3 % (4/172) während der Be­handlung und 13,6 % (6/44) nach der Be­handlung mit Aba­ta­cept (≥ 28 Tage nach der letzten Dosis). In der Altersgruppe der 2 bis 5‑Jährigen betrug die Gesamtrate der Seropositivität während des kumulativen Zeitphase einschließlich der Beobachtung nach Aba­ta­cept 15.2 % (7/46): 10,9 % (5/46) während der Be­handlung und 37,5 % (3/8) nach der Be­handling von Aba­ta­cept (≥ 28 Tage nach der letzten Dosis).

Im Allgemeinen gab es vorübergehend Anti‑Aba­ta­cept Antikörper mit nied­rigem Titer. Das Fehlen von gleichzeitig an­ge­wendetem Me­tho­tre­xat schien nicht mit ei­nem höheren An­teil der Seropositivität assoziiert zu sein. Die Bedeutung der höheren Inzidenz in der Altersgruppe der 2‑ bis 5‑Jährigen ist unbekannt, wenn die Unterschiede in der Men­ge der Stichproben berücksichtigt werden. Das Vorhandensein von Antikörpern war in kei­ner der beiden Kohorten mit unerwünschten Reaktionen, noch mit Änderungen der Wirk­samkeit oder der Se­rum­kon­zen­tra­tion von Aba­ta­cept assoziiert.

Langzeit Extensionsphase
Während der Extensionsphase der pJIA‑Studien (20 Monate in der laufenden pJIA‑Studie und 5 Jahre in der pJIA‑IV‑Studie) war das Sicherheitsprofil bei den pJIA‑Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit dem bei erwachsenen Patienten vergleichbar. Bei ei­nem Patienten wurde während der Extensionsphase der pJIA IV‑Studie Multiple Sklerose diagnostiziert. Eine schwerwiegende Nebenwirkung ei­ner Infektion (Extremitätenabszess) wurde in der Altersgruppe der 2‑ bis 5‑Jährigen während der 20‑monatigen Extensionsphase der pJIA SC‑Studie berichtet.

Langzeitdaten zur Sicherheit in der Altersgruppe der 2‑ bis 5‑Jährigen mit pJIA waren begrenzt, doch die vorhandenen Erkenntnisse zeigten keine neuen Sicherheitsbedenken bei dieser jüngeren pädiatrischen Population. Während des 24‑monatigen kumulativen Zeitraums der pJIA SC‑Studie (4‑monatiger Kurzzeitphase plus 20‑monatiger Verlängerungsphase) wurde in der Altersgruppe der 2 bis 5‑Jährigen (87,0 %) eine höhere Infektionsrate gemeldet als in der Altersgruppe der 6 bis 17 Jährigen (68,2 %). Dies ist vor allem auf nicht schwerwiegende Infektionen der oberen Atemwege in der Altersgruppe der 2 bis 5‑Jährigen zurückzuführen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen am:

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Dosierungen von bis zu 50 mg/kg wurden intravenös ohne eine offensichtliche toxische Wirkung an­ge­wendet. Im Fall ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Selektive Immunsuppressiva, ATC‑Code: L04AA24

Aba­ta­cept ist ein Fu­si­ons­pro­tein aus der extrazellulären Domäne des hu­manen zytotoxischen T‑Lym­pho­zy­ten‑Anti­gens‑4 (CTLA‑4) ge­bun­den an einen mo­di­fi­zierten Fc‑Teil des hu­manen Im­mun­glo­bu­lins G1 (IgG1). Aba­ta­cept wird durch re­kom­bi­nante DNA‑Tech­no­lo­gie aus Ova­ri­al­zel­len des Chi­ne­si­schen Hams­ters gewonnen.

Wirkmechanismus

Aba­ta­cept moduliert selektiv ein wichtiges costimulatorisches Signal, das für die volle Aktivierung der CD28 exprimierenden T‑Lym­pho­zy­ten benötigt wird. Für die volle Aktivierung von T‑Lym­pho­zy­ten braucht es zwei Signale, die von antigenpräsentierenden Zel­len ausgegeben werden: Das Erkennen ei­nes spezifischen Anti­gens durch einen T‑Zell‑Rezeptor (Signal 1) und ein zweites, das costimulatorische Signal. Ein wichtiger costimulatorischer Signalweg beinhaltet die Bindung von CD80‑ und CD86‑Molekülen auf der Oberfläche der antigenpräsentierenden Zel­len an den CD28‑Rezeptor auf den T‑Lym­pho­zy­ten (Signal 2). Aba­ta­cept hemmt diesen costimulatorischen Signalweg selektiv, indem es spezifisch an CD80 und CD86 bindet. Studien haben gezeigt, dass Aba­ta­cept die Antwort von naiven T‑Lym­pho­zy­ten stärker beeinträchtigt als die von T‑Gedächtniszellen.

Im Rahmen von in‑vitro‑Studien und Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Aba­ta­cept die T‑Lym­pho­zy­ten‑abhängige Im­mun­ant­wort und Entzündung moduliert. In vitro schwächt Aba­ta­cept die Aktivierung von hu­manen T‑Lym­pho­zy­ten, messbar als verminderte Proliferation und Zytokin‑Produktion. Aba­ta­cept verringert die antigenspezifische Produktion von TNFα, In­ter­fe­ron‑γ und Interleukin‑2 durch T‑Lym­pho­zy­ten.

Pharmakodynamische Wirkungen

Unter Aba­ta­cept kam es zu ei­ner dosis­abhängigen Reduktion der Serumspiegel von löslichem Interleukin‑2‑Rezeptor (ei­nem Marker für die T‑Lym­pho­zy­ten‑Aktivierung), von Serum‑Interleukin‑6 (ei­nem Produkt von ak­ti­vierten syno­vialen Makrophagen und fibroblastenähnlichen Synoviozyten bei der Rheumatoiden Ar­thri­tis), von Rheumafak­tor (ei­nem durch Plasmazellen gebildeten Autoantikörper) und von C‑reaktivem Pro­te­in (ei­nem aku­te‑Phase‑Reaktanten bei Entzündungen). Darüber hinaus verringerten sich die Serumspiegel von Matrixme­talloproteinase‑3, die Knorpelabbau und Ge­we­beveränderungen verursacht. Ebenfalls wurden verringerte Serumspiegel von TNFα be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Erwachsenen mit Rheumatoider Ar­thri­tis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von intravenös an­ge­wendetem Aba­ta­cept wurde in ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Patienten mit aktiver Rheumatoider Ar­thri­tis untersucht, die gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. In den Studien I, II, III, V und VI mussten die Patienten bei der Ran­do­mi­sie­rung mindestens 12 druckschmerzhafte und 10 geschwollene Gelenke aufweisen. Bei Studie IV war keine bestimmte Anzahl an druckschmerzhaften oder geschwollenen Gelenken vorgegeben. Studie SC‑I war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, Double‑Dummy, auf Nicht‑Unterlegenheit angelegte Studie, in welcher die Patienten nach Körpergewicht (< 60 kg, 60 bis 100 kg, > 100 kg) stratifiziert waren. Die Studie verglich die Wirk­samkeit und Sicherheit von subkutan und intravenös verabreichtem Aba­ta­cept bei Patienten mit Rheumatoider Ar­thri­tis, die zusätzlich Me­tho­tre­xat (MTX) erhielten und die unzureichend auf MTX (MTX‑IR) angesprochen hatten.

In den Studien I, II und V wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Aba­ta­cept im Vergleich zu Placebo bei Patienten beurteilt, die auf Me­tho­tre­xat unzureichend ansprachen und weiterhin ihre stabile Dosis Me­tho­tre­xat erhielten. In Studie V wurden zusätzlich die Sicherheit und die Wirk­samkeit von Aba­ta­cept oder In­fli­xi­mab im Vergleich zu Placebo untersucht. In Studie III wurden die Sicherheit und die Wirk­samkeit von Aba­ta­cept bei Patienten beurteilt, die unzureichend auf einen TNF‑Antagonisten ansprachen, wobei der TNF‑Antagonist vor der Ran­do­mi­sie­rung abgesetzt wurde; andere DMARDs waren zugelassen. In Studie IV wurde in erster Linie die Sicherheit bei Patienten mit aktiver Rheumatoider Ar­thri­tis beurteilt, bei denen trotz ei­ner aktuellen Be­handlung mit DMARDs und/oder Biologika eine zusätzliche Intervention erforderlich war; alle zum Zeitpunkt des Studieneintritts an­ge­wendeten DMARDs/Biologika wurden weiterhin gegeben. In Studie VI wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit von Aba­ta­cept an Me­tho­tre­xat‑naiven, Rheumafak­tor (RF)‑ und/oder antizyklischen Citrullin‑Peptid 2 (Anti‑CCP2)‑positiven Patienten untersucht. Diese Patienten hatten eine frühzeitige, erosive Rheumatoide Ar­thri­tis (≤ 2 Jahre Krankheitsdauer) und erhielten randomisiert Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat oder Me­tho­tre­xat und Placebo. Das Ziel in Studie SC‑I war der Nachweis der Nichtunterlegenheit in der Wirk­samkeit und der Vergleichbarkeit in der Sicherheit von subkutan verabreichtem Aba­ta­cept im Vergleich zu intravenös verabreichtem Aba­ta­cept bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA, die unzureichend auf eine vorangegangene Be­handlung mit MTX angesprochen hatten. In Studie SC‑II wurden die relative Wirk­samkeit und Sicherheit von Aba­ta­cept und Ada­li­mu­mab untersucht, die beide subkutan verabreicht wurden, ohne intravenöse Aufsättigungsdosis (Loading‑Dose) und mit MTX als Begleitmedikation bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver Rheumatoider Ar­thri­tis und ei­nem nicht aus­reichendem Ansprechen auf eine vorangegangene Be­handlung mit MTX. In Studie SC‑III wurde Aba­ta­cept subkutan in Kombination mit Me­tho­tre­xat (MTX) oder als Aba­ta­cept‑Mo­notherapie untersucht und mit ei­ner MTX‑Mo­notherapie im Hinblick auf die Induktion der Remission nach 12‑monatiger Therapie und die mögliche Erhaltung ei­ner medikationsfreien Remission nach dem vollständigen Absetzen der Arzneimit­tel verglichen. Bei den Patienten handelte es sich um erwachsene MTX‑naive Patienten mit hochaktiver, früher Rheumatoider Ar­thri­tis (mittlerer DAS28‑CRP‑CRP von 5,4, mittlere Symptomdauer weni­ger als 6,7 Monate) und schlechten Prognosefak­toren für eine schnell fortschreitende Er­krankung (z.B. Antikörper ge­gen citrullinierte Pro­te­ine [ACPA+], ge­mes­sen durch den Anti‑CCP2‑Assay, und/oder RF+ und Gelenkerosionen zu Studienbeginn).

Die Patienten der Studie I erhielten randomisiert 12 Monate lang entweder 2 mg/kg Aba­ta­cept oder 10 mg/kg Aba­ta­cept, oder Placebo. Die Patienten der Studien II, III, IV und VI erhielten randomisiert über 12 Monate (Studien II, IV und VI) oder 6 Monate (Studie III) eine feste Dosis von et­wa 10 mg/kg Aba­ta­cept, oder Placebo. Die Aba­ta­cept‑Dosis betrug 500 mg bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 60 kg, 750 mg bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 60 bis 100 kg, und 1.000 mg bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht über 100 kg. In Studie SC‑I wurde den Patienten nach ei­ner intravenösen Aba­ta­cept Loading‑Dose wöchentlich subkutanes Aba­ta­cept gegeben. Die Patienten erhielten im Studienverlauf weiter die Dosis MTX, die sie am Tag der Ran­do­mi­sie­rung erhalten hatten. Die Patienten der Studie V erhielten 6 Monate lang randomisiert entweder genau diese stabile Dosis Aba­ta­cept oder 3 mg/kg In­fli­xi­mab, oder Placebo. Studie V wurde nur mit der Aba­ta­cept‑ und der In­fli­xi­mab‑Grup­pe noch 6 Monate lang weitergeführt.

In den Studien I, II, III, IV, V, VI, SC‑I, SC‑II und SC‑III wurden 339, 638, 389, 1.441, 431, 509, 1.371, 646 und 351 erwachsene Patienten untersucht.

Klinisches Ansprechen

ACR‑Response
Der prozentuale An­teil der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten, die eine ACR20‑, ACR50‑ oder ACR70‑Response in Studie II (Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Me­tho­tre­xat), Studie III (Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF‑Antagonisten), Studie VI (Me­tho­tre­xat‑naive Patienten) und Studie SC‑I (subkutane In­jektion) erreichten, ist in Tabelle 2 dargestellt.

Bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten wurde in den Studien II und III nach der ersten Dosis (Tag 15) eine statistisch signifikante Verbesserung der ACR20‑Response im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet und diese Verbesserung blieb über den Verlauf der Studien hinweg signifikant. In Studie VI wurde nach 29 Tagen eine statistisch signifikante Verbesserung der ACR20‑Response bei mit Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat behandelten Patienten ge­genüber mit Me­tho­tre­xat und Placebo behandelten Patienten be­ob­ach­tet und während der Studiendauer beibehalten. In Studie II entwickelten 43 % der Patienten, bei denen nach 6 Monaten keine ACR20‑Response erreicht worden war, nach 12 Monaten eine ACR20‑Response.

In Studie SC‑1 war das subkutane Aba­ta­cept (SC)‑Regime dem intravenösen Aba­ta­cept (IV)‑Regime in Bezug auf die ACR 20‑Response nach 6 Monaten Be­handlung nicht unterlegen. Patienten, die Aba­ta­cept subkutan erhielten, erreichten auch ACR 50 und ACR 70‑Ansprechraten, die denen der Patienten im intravenösen Aba­ta­cept‑Regime ähnlich waren.

Es war kein Unterschied im klinischen Ansprechen zwischen dem subkutanen und intravenösen Aba­ta­cept‑Regime über alle 3 Gewichtsklassen feststellbar. In Studie SC‑1 betrugen die ACR 20‑Ansprechraten am Tag 169 für das subkutane bzw. intravenöse Aba­ta­cept‑Regime 78,3 % (472/603 SC) bzw. 76,0 % (456/600 IV) bei Patienten < 65 Jahren und 61,1 % (55/90 SC) bzw. 74,4 % (58/78 IV) bei Patienten ≥ 65 Jahren.

Tabelle 3: Klinische Ansprechraten in kontrollierten Studien

In der offenen Fortsetzung der Studien I, II, III, VI und SC‑I wurde eine dauerhafte und anhaltende ACR20‑, ACR50‑ und ACR70‑Response über 7 Jahre, 5 Jahre, 5 Jahre, 2 Jahre bzw. 5 Jahre der Aba­ta­cept‑Therapie be­ob­ach­tet. In Studie I hatten nach 7 Jahren 43 Patienten eine ACR‑Response mit 72 % ACR20‑, 58 % ACR50‑ und 44 % ACR70‑Response. In Studie II wurde eine ACR‑Response nach 5 Jahren bei 270 Patienten ermit­telt, mit 84 % ACR20‑, 61 % ACR50‑ und 40 % ACR70‑Response. In Studie III wurde eine ACR‑Response nach 5 Jahren bei 91 Patienten ermit­telt, mit 74 % ACR20‑, 51 % ACR50‑ und 23 % ACR70‑Response. In Studie VI wurde eine ACR‑Response nach 2 Jahren bei 232 Patienten erreicht mit 85 % ACR20‑, 74 % ACR50‑ und 54 % ACR70‑Response. In Studie SC‑I wurde eine ACR‑Response nach 5 Jahren ermit­telt, mit 85 % (356/421) ACR20‑Response, 66 % (277/423) ACR50‑Response und 45 % (191/425) ACR70‑Response.

Bei anderen klinischen Kriterien zur Beurteilung der Krankheitsaktivität der Rheumatoiden Ar­thri­tis, die nicht in den ACR‑Kriterien enthalten sind, z. B. Morgensteifigkeit wurden größere Verbesserungen mit Aba­ta­cept als mit Placebo be­ob­ach­tet.

DAS28‑Response
Die Krankheitsaktivität wurde außerdem mit dem Disease Activity Score 28 beurteilt. In den Studien II, III, V und VI wurde eine signifikante Verbesserung des DAS28 im Vergleich zu Placebo oder der Vergleichssubstanz be­ob­ach­tet.

In Studie VI, in welche ausschließlich Erwachsene eingeschlossen worden sind, erreichte ein signifikant höherer An­teil der Patienten in der Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat Grup­pe (41 %) eine DAS28 (CRP)‑definierte Remission (Score < 2,6) ge­genüber der Me­tho­tre­xat und Placebo Grup­pe (23 %) nach Jahr 1. Das Ansprechen nach Jahr 1 in der Aba­ta­cept Grup­pe wurde in Jahr 2 beibehalten.

Studie V: Aba­ta­cept oder In­fli­xi­mab versus Placebo
Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirk­samkeit von intravenös verabreichtem Aba­ta­cept oder In­fli­xi­mab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Me­tho­tre­xat zu beurteilen (Studie V). Der primäre Zielparameter war die mittlere Veränderung der Krankheitsaktivität bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten nach 6 Monaten, mit ei­ner anschließenden dop­pel­blinden Beurteilung der Sicherheit und Wirk­samkeit von Aba­ta­cept und In­fli­xi­mab nach 12 Monaten. Im placebokontrollierten Teil der Studie wurde nach sechs Monaten eine größere Verbesserung (p < 0,001) im DAS28 mit Aba­ta­cept und mit In­fli­xi­mab als mit Placebo festgestellt; die Ergebnisse der Aba­ta­cept‑ und der In­fli­xi­mab‑Grup­pe waren vergleichbar. Die ACR‑Response‑Raten in Studie V waren konsistent mit dem DAS28‑Index. Eine wei­te­re Verbesserung wurde nach 12 Monaten mit Aba­ta­cept be­ob­ach­tet. Nach 6 Monaten waren bei 48,1 % (75) der Patienten in der Aba­ta­cept‑Grup­pe, bei 52,1 % (86) in der In­fli­xi­mab‑Grup­pe und bei 51,8 % (57) in der Placebo‑Grup­pe Infektionen als Nebenwirkungen aufgetreten. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen betrug 1,3 % (2) in der Aba­ta­cept‑Grup­pe, 4,2 % (7) in der In­fli­xi­mab‑Grup­pe und 2,7 % (3) in der Placebo‑Grup­pe. Nach 12 Monaten lag die Rate der Infektionen bei 59,6 % (93) in der Aba­ta­cept‑Grup­pe und bei 68,5 % (113) in der In­fli­xi­mab‑Grup­pe und die Rate der schwerwiegenden Infektionen bei 1,9 % (3) in der Aba­ta­cept‑Grup­pe und 8,5 % (14) in der In­fli­xi­mab‑Grup­pe. Die offene Phase der Studie ermöglichte eine Beurteilung der Fähigkeit von Aba­ta­cept, die Wirk­samkeit beizubehalten bei Patienten, die ursprünglich auf Aba­ta­cept randomisiert wurden und der Wirk­samkeit bei denjenigen Patienten, die nach ei­ner Be­handlung mit In­fli­xi­mab auf Aba­ta­cept umgestellt wurden. Die Verringerung vom Ausgangswert beim mittleren DAS28 Score bei Tag 365 (-3,06) wurde bis Tag 729 (-3,34) bei den Patienten beibehalten, die mit Aba­ta­cept weiterbehandelt wurden. Bei den Patienten, die zuerst In­fli­xi­mab erhielten und dann auf Aba­ta­cept umgestellt wurden, war die Verringerung im mittleren DAS28 Score vom Ausgangswert 3,29 bei Tag 729 und 2,48 bei Tag 365.

Studie SC‑II: Aba­ta­cept versus Ada­li­mu­mab
Eine ran­do­mi­sier­te, einfach verblindete (Prüfarzt) Nicht‑Unterlegenheitsstudie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirk­samkeit von 1‑mal wöchentlich subkutan (SC) verabreichtem Aba­ta­cept - ohne intravenöse (IV) Aufsättigungsdosis (Loading‑Dose) - mit ei­ner alle zwei Wochen subkutan verabreichtem Ada­li­mu­mab‑Gabe zu verglei­chen, je­weils mit MTX als Begleitmedikation, bei Patienten mit ei­nem nicht aus­reichendem Ansprechen auf eine vorangegangene Be­handlung mit MTX (Studie SC‑II). Der primäre Endpunkt zeigte die Nicht‑Unterlegenheit (vordefinierte Grenze von 12 %) der ACR20‑Response nach 12 Monaten Be­handlung, 64,8 % (206/318) für die Aba­ta­cept SC‑Grup­pe und 63,4 % (208/328) für die Ada­li­mu­mab SC‑Grup­pe; der Unterschied zwischen den Studienarmen der Be­handlungen betrug 1,8 % [95 % Konfidenzintervall (confidence interval, CI): -5,6; 9,2]. Die Ansprechraten waren über die gesamten 24‑Monate vergleichbar. Die ent­sprechenden Werte für den ACR 20 nach 24 Monaten Be­handlung betrugen 59,7 % (190/318) für die Aba­ta­cept SC‑Grup­pe und 60,1 % (197/328) für die Ada­li­mu­mab SC‑Grup­pe. Die ent­sprechenden Werte für ACR 50 und ACR 70 nach 12 Monaten und 24 Monaten waren konsistent und für Aba­ta­cept und Ada­li­mu­mab vergleichbar. Die angepassten mittleren Änderungen (Standardfehler, engl. standard error; SE) vom DAS28‑CRP Ausgangswert waren nach 24 Monaten -2,35 (SE 0,08) [95 % CI: -2,51; -2,19] und -2,33 (SE 0,08) [95 % CI: -2,50; -2,17] in der Aba­ta­cept SC‑Grup­pe und in der Ada­li­mu­mab SC‑Grup­pe, mit vergleichbarer Veränderung über die Zeit. Nach 24 Monaten, erreichten 50,6 % (127/251) [95 % CI: 44,4; 56,8] der Patienten in der Aba­ta­cept‑Grup­pe und 53,3 % (130/244) [95 % CI: 47,0; 59,5] der Patienten in der Ada­li­mu­mab‑Grup­pe einen DAS 28 < 2,6. Die Verbesserung vom Ausgangswert, ge­mes­sen anhand der Ergebnisse des HAQ‑DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) nach 24 Monaten und über die Zeit war vergleichbar zwischen Aba­ta­cept SC und Ada­li­mu­mab SC.

Die Beurteilung von Sicherheit und strukturellen Schäden wurde nach ei­nem und nach zwei Jahren vorgenommen. Das Gesamt‑Sicherheitsprofil in Hinblick auf unerwünschte Er­eignisse war über den Zeitraum von 24 Monaten in beiden Grup­pen vergleichbar. Nach 24 Monaten wurde von unerwünschten Arzneimit­telwirkungen bei 41,5 % (132/318) der mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und bei 50 % (164/328) der mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimit­telwirkungen wurden von 3,5 % (11/318) und 6,1 % (20/328) der jeweiligen Grup­pe gemeldet. 20,8 % (66/318) der Aba­ta­cept‑Patienten und 25,3 % (83/328) der Ada­li­mu­mab‑Patienten haben die Studie vor Monat 24 beendet.
In der Studie SC‑II wurde in 3,8 % (12/318) der wöchentlich mit Aba­ta­cept SC behandelten Patienten von schwerwiegenden Infektionen berichtet, wovon keine zum Abbruch der Studie führte, und bei 5,8 % (19/328) der Patienten, die alle zwei Wochen mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden, was in 9 Fällen zum Abbruch der Studie während der 24‑Monats‑Periode führte.

Die Häufigkeit des Auftretens von Reaktionen an der In­jektionsstelle betrug 3,8 % (12/318) und 9,1 % (30/328) nach 12 Monaten (p = 0.006) und 4,1 % (13/318) und 10,4 % (34/328) nach 24 Monaten je­weils für Aba­ta­cept SC und Ada­li­mu­mab SC. Über den Studien‑Zeitraum von zwei Jahren berichteten 3,8 % (12/318) und 1,5 % (5/328) von den je­weils mit Aba­ta­cept SC und Ada­li­mu­mab SC behandelten Patienten von leichten bis mäßig schweren Autoimmunerkrankungen (z. B. Psoriasis, Raynaud Syn­drom, Ery­thema no­dosum).

Studie SC‑III: Induktion der Remission in Me­tho­tre­xat‑naiven RA‑Patienten
Eine ran­do­mi­sier­te und doppel‑blinde Studie untersuchte Aba­ta­cept SC in Kombination mit Me­tho­tre­xat (Aba­ta­cept + MTX), Aba­ta­cept SC‑Mo­notherapie oder Me­tho­tre­xat‑Mo­notherapie (MTX‑Grup­pe) im Hinblick auf die Induktion der Remission nach 12‑monatiger Therapie und die Erhaltung ei­ner medikationsfreien Remission nach dem vollständigen Absetzen der Arzneimit­tel, in erwachsenen MTX‑naiven Patienten mit hochaktiver, früher Rheumatoider Ar­thri­tis und schlechten Prognosefak­toren. Das vollständige Absetzen der Arzneimit­tel hatte in der Mehrheit der Patienten in allen drei Be­handlungsarmen (Aba­ta­cept mit Me­tho­tre­xat, Aba­ta­cept allein oder Me­tho­tre­xat allein) einen Verlust der Remission zur Folge (Wiederauftreten der Krankheitsaktivität) (Tabelle 4).

Tabelle 4: Remissionsraten am Ende der medikamentösen Be­handlung und in Phasen nach Absetzen der Me­di­kation in Studie SC‑III

In der SC‑III‑Studie war das Sicherheitsprofil aller drei Be­handlungsgruppen insgesamt vergleichbar (Aba­ta­cept + MTX, Aba­ta­cept‑Mo­notherapie, MTX‑Grup­pe). Während der 12‑monatigen Be­handlungsperiode wurden in der jeweiligen Be­handlungsgruppe in 44,5 % (53/119), 41,4 % (48/116) und 44,0 % (51/116) der Patienten unerwünschte Arzneimit­telwirkungen gemeldet und in 2,5 % (3/119), 2,6 % (3/116) und 0,9 % (1/116) der Patienten wurden schwerwiegende unerwünschte Arzneimit­telwirkungen gemeldet. Schwerwiegende Infektionen wurden in 0,8 % (1/119), 3,4 % (4/116) und 0 % (0/116) der Patienten gemeldet.

Radiologische Untersuchungen

Die strukturelle Gelenkschädigung wurde in den Studien II, VI und SC‑II radiologisch über einen Zeitraum von zwei Jahren beurteilt. Die Ergebnisse wurden unter Verwendung des von Genant mo­di­fi­zierten TSS (Total‑Sharp‑Score) und sei­ner Komponenten "Ausmaß der Erosionen" und "Ausmaß der Verklei­nerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)" ermit­telt.

In Studie II war der mediane TSS zu Studienbeginn 31,7 bei den mit Aba­ta­cept behandelten Patienten und 33,4 bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Kombination Aba­ta­cept/Me­tho­tre­xat verhinderte die Progression struktureller Schäden im Vergleich zu Placebo/Me­tho­tre­xat nach 12‑monatiger Be­handlung (siehe Tabelle 5). Die Progressionsrate struktureller Schäden in Jahr 2 war bei den Patienten, die randomisiert Aba­ta­cept erhalten hatten, signifikant geringer als die in Jahr 1 (p < 0,0001). Patienten, die nach ei­nem Jahr Be­handlung in der dop­pel­blinden Phase in die Langzeitverlängerung aufgenommen wurden, wurden alle mit Aba­ta­cept behandelt und die radiologische Progression wurde bis zum Jahr 5 untersucht. Die Daten wurden in ei­ner "as‑observed"‑Auswertung analysiert unter Verwendung der mittleren Änderung beim Gesamt‑Score der Untersuchung aus dem Vorjahr. Die mittlere Änderung war 0,41 und 0,74 von Jahr 1 zu Jahr 2 (n = 290, 130), 0,37 und 0,68 von Jahr 2 zu Jahr 3 (n = 293, 130), 0,34 und 0,43 von Jahr 3 zu Jahr 4 (n = 290, 128) und die Änderung war 0,26 und 0,29 (n = 233, 114) von Jahr 4 zu Jahr 5 für Patienten, die ursprünglich auf Aba­ta­cept plus MTX bzw. Placebo plus MTX randomisiert wurden.

Tabelle 5: Mittlere radiologische Veränderungen im Verlauf von 12 Monaten in Studie II

In Studie VI war die mittlere Änderung des TSS nach 12 Monaten signifikant nied­ri­ger bei Patienten die mit Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat behandelt wurden im Vergleich zu denen, die mit Me­tho­tre­xat und Placebo behandelt wurden. Nach 12 Monaten hatten 61 % (148/242) der Patienten, die mit Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat behandelt wurden und 53 % (128/242) der Patienten, die mit Me­tho­tre­xat und Placebo behandelt wurden, keine Progression (TSS ≤ 0). Die radiologische Progression war geringer bei Patienten, die kontinuierlich mit Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat behandelt wurden (über 24 Monate), verglichen mit Patienten, die zuerst Me­tho­tre­xat und Placebo (über 12 Monate) erhielten und danach für die nächsten 12 Monate auf Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat umgestellt wurden. Unter den Patienten, die in die offene 12‑monatige Phase aufgenommen wurden, hatten 59 % (125/213) der Patienten, die kontinuierlich mit Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat behandelt wurden und 48 % (92/192) der Patienten die zuerst Me­tho­tre­xat erhielten und dann auf die Kombination mit Aba­ta­cept umgestellt wurden, keine Progression.

In Studie SC‑II wurden strukturelle Gelenkschädigungen radiologisch untersucht und formuliert als Änderung des von van der Heijde mo­di­fi­zierten Total Sharp Score (mTSS) und sei­ner Komponenten vom Ausgangswert. In beiden Be­handlungs‑Grup­pen wurden bis zu 24 Monate vergleichbare Hemmungen (mTSS [Mittelwert ± Standardabweichung] = 0,89 ± 4,13 im Vergleich zu 1,13 ± 8,66), Erosionsscore (0,41 ± 2,57 im Vergleich zu 0,41 ± 5,04), und Gelenkspaltverschmälerungsscore (0,48 ± 2,18 im Vergleich zu 0,72 ± 3,81)) für die Aba­ta­cept‑Grup­pe (n = 257) und die Ada­li­mu­mab‑Grup­pe (n = 260) be­ob­ach­tet.

In Studie SC‑III wurde eine strukturelle Gelenkschädigung mit­tels Magnet‑Resonanz‑Imaging (MRI) untersucht. Die Aba­ta­cept + MTX Grup­pe zeigte ein geringeres Fortschreiten der strukturellen Gelenkschädigung im Vergleich zur MTX‑Grup­pe wie anhand des mittleren Unterschieds zwischen den Be­handlungsarmen von Aba­ta­cept + MTX Grup­pe versus MTX‑Grup­pe beschrieben (Tabelle 6).

Tabelle 6: Strukturelle und inflammatorische MRI Untersuchung in Studie SC‑III

Auswirkungen auf körperliche Funktionsfähigkeit

Die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit wurde anhand ei­nes Fragebogens zur Bewertung des Gesundheitsstatus [Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ‑DI)] in den Studien II, III, IV, V und VI und ei­nes mo­di­fi­zierten HAQ‑DI in Studie I ermit­telt. In der Studie SC‑I war die Verbesserung vom Ausgangswert (ge­mes­sen mit HAQ‑DI) nach 6 Monaten und über die Zeit vergleichbar zwischen dem subkutanen und dem intravenösen Aba­ta­cept‑Regime. Die Ergebnisse aus den Studien II, III und VI sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in kontrollierten Studien

In der Studie II hielt bei 88 % der Patienten mit ei­ner klinisch bedeutsamen Verbesserung in Monat 12 die Wirkung in Monat 18 und bei 85 % auch in Monat 24 an. Während der offenen Phasen der Studien I, II, III und VI blieb die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit über 7 Jahre, 5 Jahre, 5 Jahre bzw. 2 Jahre be­stehen.

In Studie SC‑III war in Monat 12 der An­teil an Patienten mit ei­ner HAQ‑Response, welcher als Maßstab für eine klinisch bedeutsame Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (Reduktion des HAQ‑D1‑Score im Vergleich zu Studienbeginn von ≥ 0,3) dient, in der Aba­ta­cept + MTX Grup­pe größer im Vergleich zu der MTX‑Grup­pe (65,5 % im Vergleich zu 44,0 %; Unterschied zwischen den Be­handlungsarmen vs. MTX‑Grup­pe 21,6 % [95 % CI: 8,3; 34,9]).

Gesundheitszustand und Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des SF‑36‑Fragebogens nach 6 Monaten in den Studien I, II und III und nach 12 Monaten in den Studien I und II bewertet. In diesen Studien wurde in der Aba­ta­cept‑Grup­pe im Vergleich zur Placebo‑Grup­pe in allen 8 Domänen des SF‑36 (4 physische Domänen: körperliche Funktion, körperliche Rollenerfüllung, Schmerz, allgemeine Gesundheitswahrnehmung und 4 mentale Domänen: Vitalität, soziale Funktion, emotionale Rollenerfüllung, psychisches Wohlbefinden) sowie in der Zusammenfassung der physischen Domänen (Physical Component Summary (PCS)) und in der Zusammenfassung der mentalen Domänen (Mental Component Summary (MCS)) eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung festgestellt. In Studie VI wurde nach 12 Monaten in der Aba­ta­cept und Me­tho­tre­xat Grup­pe eine Verbesserung sowohl bei PCS und MCS be­ob­ach­tet und über 2 Jahre aufrechterhalten.

Studie VII: Sicherheit von Aba­ta­cept bei Patienten mit oder ohne Auswaschphase der vorherigen Therapie mit TNF‑blo­ckierendem Wirkstoff

Eine Studie mit offen verabreichtem intravenös gegebenem Aba­ta­cept und ei­ner Begleitmedikation mit traditionellen krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatika wurde bei Patienten mit aktiver RA durchgeführt, die unzureichend auf die vorherige (Auswaschphase über mindestens 2 Monate; n = 449) oder aktuelle (keine Auswaschphase; n = 597) Therapie mit TNF‑Antagonisten (Studie VII) ansprachen. Der primäre Zielparameter, das Auftreten von unerwünschten Er­eignissen, schwerwiegenden unerwünschten Er­eignissen und Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Er­eignissen während der 6‑monatigen Be­handlung wie auch die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen war ähnlich zwischen denen, die bei Studienbeginn bereits mit TNF‑Antagonisten behandelt worden waren oder aktuell noch behandelt wurden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Erwachsenen mit Psoriasis‑Ar­thri­tis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Aba­ta­cept wurde in 2 ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studien (Studie PsA‑I und Studie PsA‑II) mit erwachsenen Patienten im Alter von 18 Jahren und älter untersucht. Die Patienten hatten eine aktive PsA (≥ 3 geschwollene Gelenke und ≥ 3 druckschmerzhafte Gelenke) trotz vorangegangener DMARD‑Therapie und sie hatten eine kennzeichnende psoriatische Hautläsion von mindestens 2 cm Durchmesser.

In Studie PsA‑I erhielten 170 Patienten Placebo oder Aba­ta­cept intravenös an den Tagen 1, 15, 29 und dann alle 28 Tage doppeltblind über 24 Wochen gefolgt von open‑label Aba­ta­cept 10 mg/kg intravenous alle 28 Tage. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Placebo oder Aba­ta­cept 3 mg/kg, 10 mg/kg oder zwei Dosen von je 30 mg/kg gefolgt von 10 mg/kg, für 24 Wochen ohne frühzeitigen Ausstieg, gefolgt von open label Aba­ta­cept 10 mg/kg intravenös jeden Monat. Den Patienten war es erlaubt während der Studie stabile Dosen von Me­tho­tre­xat, nied­rig dosierten Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (äquivalent zu ≤ 10 mg Pred­ni­son) und/oder NSAIDs als Begleitmedikation zu erhalten.

In Studie PsA‑II wurden 424 Patienten 1:1 randomisiert um doppeltblind wöchentliche Dosen subkutanes Placebo oder Aba­ta­cept 125 mg ohne Aufsättigungsdosis (Loading‑Dose) für 24 Wochen zu erhalten, gefolgt von open‑label Aba­ta­cept 125 mg subkutan wöchentlich. Den Patienten war es erlaubt während der Studie stabile Dosen von Me­tho­tre­xat, Sul­fa­sala­zin, Le­flu­no­mid, Hy­dro­xy­chlo­ro­quin, nied­rig dosierten Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (äquivalent zu ≤ 10 mg Pred­ni­son) und/oder NSAIDs als Begleitmedikation zu erhalten. Patienten welche zu Woche 16 keine mindestens 20%ige Verbesserung in der Anzahl ihrer geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke im Vergleich zu Studienbeginn erreichten, wurden auf open‑label Aba­ta­cept, wöchentlich 125 mg SC umgestellt.

Der primäre Endpunkt für beide Studien, PsA‑I und PsA‑II, war der An­teil an Patienten, welcher eine ACR 20‑Response nach 24 Wochen erreichte (Tag 169).

Klinisches Ansprechen

Anzeichen und Symptome
Der Prozentsatz an Patienten, der eine ACR 20‑, 50‑, oder 70‑Response mit der empfohlenen Aba­ta­cept‑Dosis in den Studien PsA‑I (10 mg/kg intravenös) und PsA‑II (125 mg subkutan) erreichte, wird in Tabelle 8 präsentiert.

Tabelle 8: An­teil an Patienten mit ACR‑Ansprechen zu Woche 24 in Studie PsA‑I und PsA‑II

Ein signifikant höherer An­teil an Patienten erreichte eine ACR 20‑Response nach der Be­handlung mit 10 mg/kg Aba­ta­cept intravenös in PsA‑I oder mit 125 mg Aba­ta­cept subkutan in PsA‑II in Woche 24 im Vergleich zu Placebo in der gesamten Studienpopulation. Unabhängig von der Vorbehandlung mit TNF‑In­hi­bi­toren wurden mit Aba­ta­cept in beiden Studien höhere ACR 20‑Responses verglichen mit Placebo be­ob­ach­tet. In der klei­neren PsA‑I‑Studie betrugen die ACR 20‑Responses mit Aba­ta­cept 10 mg/kg intravenös vs. Placebo in TNF‑In­hi­bi­tor‑naiven Patienten 55,6 % vs. 20,0 %, und in TNF‑In­hi­bi­tor‑vorbehandelten Patienten 30,8 % vs. 16,7 %. In Studie PsA‑II betrugen die ACR 20‑Responses mit Aba­ta­cept 125 mg subkutan vs. Placebo in TNF‑In­hi­bi­tor‑naiven Patienten 44,0 % vs. 22,2 % (Schätzung der Differenz [95 % CI] 21,9 [8,3; 35,6]) und in TNF‑In­hi­bi­tor‑vorbehandelten Patienten 36,4 % vs. 22,3 % (Schätzung der Differenz [95 % CI] 14,0 [3,3; 24,8]).

Höhere ACR 20‑Responses wurden in Studie PsA‑II mit Aba­ta­cept 125 mg subkutan im Vergleich zu Placebo unabhängig von ei­ner Begleitmedikation mit nicht biologischen DMARDs be­ob­ach­tet. Die ACR 20‑Responses mit Aba­ta­cept 125 mg subkutan vs. Placebo in Patienten die keine nicht‑biologischen DMARDs verwendeten, waren je 27,3 % vs. 12,1 %, (Schätzung der Differenz [95 % CI] 15,15 [1,83; 28,47]) und in Patienten welche nicht‑biologische DMARDs verwendeten betrugen sie je 44,9 % vs. 26,9 %, (Schätzung der Differenz [95 % CI] 18,00 [7,20; 28,81]). In den Studien PsA‑I und PsA‑II blieben die klinischen Ansprechraten bis zu ei­nem Jahr erhalten oder konnten fortwährend verbessert werden.

Strukturelles Ansprechen

In Studie PsA‑II war der An­teil an Patienten mit radiologischer Nicht‑Progredienz (≤ 0 Veränderung seit Studienbeginn) ermit­telt am gesamten PsA‑mo­di­fi­zierten SHS anhand Röntgenaufnahmen in Woche 24 unter Aba­ta­cept 125 mg subkutan (42,7 %) größer als unter Placebo (32,7 %) (Schätzung der Differenz [95 % CI) 10,0 [1,0; 19,1]).

Ansprechen der physikalischen Funktion

In Studie PsA‑I war der An­teil an Patienten mit ≥ 0,30 Rückgang im HAQ‑DI Score im Vergleich zu Studienbeginn in Woche 24 45,0 % mit Aba­ta­cept intravenös vs. 19,0 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 26,1 [6,8; 45,5]). In Studie PsA‑II war der An­teil an Patienten mit wenigstens ≥ 0,35 Rückgang im HAQ‑DI im Vergleich zu Studienbeginn 31,0 % mit Aba­ta­cept vs. 23,7 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 7,2 [-1,1; 15,6]). Die Verbesserung der HAQ‑DI Scores konnte in beiden PsA‑I und PsA‑II‑Studien, mit fortgeführter Aba­ta­cept‑Be­handlung bis zu ei­nem Jahr erhalten oder verbessert werden.

Unter Aba­ta­cept‑Be­handlung wurden während der 24‑wöchigen dop­pel­blinden Periode keine signifikanten Veränderungen in den PASI Scores be­ob­ach­tet. Patienten in beiden PsA‑Studien hatten eine leichte bis mäßige Psoriasis mit durchschnittlichen PASI Scores von 8,6 in PsA‑I und 4,5 in PsA‑II. In Studie PsA‑I war der An­teil an Patienten, der eine PASI 50‑Response erreichte, 28,6 % mit Aba­ta­cept vs. 14,3 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 14,3 [-15,3; 43,9]) und der An­teil an Patienten der eine PASI 75‑Response erreichte betrug 14,3 % mit Aba­ta­cept vs. 4,8 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 9,5 [-13,0; 32,0]). In Studie PsA‑II war der An­teil an Patienten, die eine PASI 50‑Response erreichten, 26,7 % mit Aba­ta­cept vs. 19,6 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 7,3 [-2,2; 16,7]) und der An­teil an Patienten, der eine PASI 75‑Response erreichte betrug 16,4 % mit Aba­ta­cept vs. 10,1 % mit Placebo (Schätzung der Differenz [95 % CI] 6,4 [-1,3; 14,1]).

Kinder und Jugendliche mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis

Subkutan

Die Wirk­samkeit von subkutan an­ge­wendetem Aba­ta­cept bei Kindern im Alter von 2 bis 17 Jahren basiert auf der pharmakokinetischen Exposition und Extrapolation der etablierten Wirk­samkeit von intravenös an­ge­wendetem Aba­ta­cept bei pJIA‑Patienten und von subkutan an­ge­wendetem Aba­ta­cept bei erwachsenen Patienten mit RA und wird durch Daten aus ei­ner laufenden klinischen Studie gestützt. In dieser Studie wurden Kinder und Jugendliche mit mäßig bis stark aktiver pJIA in der Altergruppe der 2 bis 17‑-Jährigen (46 Patienten in der Altersgruppe der 2 bis 5‑Jährigen und 173 Patienten in der Altersgruppe der 6 bis 17‑Jährigen) mit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit auf mindestens ei­nem DMARD, möglicherweise einschließlich ei­nem Biologika, behandelt. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von subkutan an­ge­wendetem Aba­ta­cept wurden in ei­ner einarmigen, unverblindeten Studie mit dem primären Endpunkt der Steady‑State‑Talkon­zentration (c_Min) bei 4 Monaten (Kurzzeitperiode) in der Altersgruppeder 6 bis 17‑Jährigen untersucht. Die Patienten setzten die Be­handlung mit Aba­ta­cept in ei­ner laufenden offenen Verlängerungphase fort, die die langfristige Sicherheit und Wirk­samkeit für wei­te­re 20 Monate bewertete.

Zu Studienbeginn wurden 79 % der 219 in die Studie aufgenommenen Patienten mit Me­tho­tre­xat (mittlere Dosis bei Studieneintritt, 12,3 mg/m) ein²/Woche) behandelt und 21 % der Patienten erhielten eine Aba­ta­cept Mo­notherapie. Von den 219 Patienten, die an der Studie teilnahmen, waren 56 (25,6 %) zuvor mit ei­ner biologischen DMARD‑Therapie (einschließlich TNF‑Hem­mern und To­ci­li­zu­mab) behandelt worden.

Die in der Studie eingeschlossenen Patienten waren im Mittel 10,6 Jahre alt bei ei­ner mittleren Krankheitsdauer von 2,4 Jahren. Sie hatten eine aktive Er­krankung mit ei­ner mittleren Anzahl von 11,8 aktiven Gelenken, im Mittel 10,3 Gelenke mit Bewegungsverlust, und ein mittleres erhöhten C‑reaktiven Pro­te­in (CRP)‑Level von 1,24 mg/dl zu Studienbeginn.

Von den 219 behandelten Patienten beendeten 205 die erste Studienphase und 200 traten in die laufende langfristige Verlängerungsphase ein. In der Altersgruppe der 2 bis 5‑Jährigen beendeten 39 Patienten (84,8 %) die 2‑jährige Studie. In der Altersgruppe der 6 bis17‑Jährigen beendeten 132 Patienten (76,3 %) die 2‑jährige Studie.

Die Ansprechraten zum Ende der erste Studienphase sind in Tabelle 9 zusammengefasst:

Tabelle 9: An­teil (%) der polyartikulären JIA‑-Patienten mit ACRP‑Reaktionen oder inaktiver Er­krankung am Ende der ersten Studienphase (4 Monate)

Die ACRP‑Reaktionen und der Status inaktive Er­krankung wurden über 2 Jahre hinweg aufrechterhalten.

Intravenös
Kinder und Heranwachsende mit mäßiger bis schwerer aktiver pJIA im Alter von 6 bis 17 Jahren mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit ge­genüber mindestens ei­nem DMARD, zum Teil möglicherweise einschließlich Biologika, wurden aufgenommen. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von intravenösem Aba­ta­cept wurde in ei­ner dreiteiligen Studie untersucht. Phase A war eine viermonatige initiale open‑label Be­handlungsphase, die konzipiert wurde, um eine PedACR30‑Response hervorzurufen. Patienten, die mindestens eine PedACR30‑Response am Ende von Phase A erreicht hatten, wurden in der dop­pel­blinden Phase (Phase B) über 6 Monate oder bis zu ei­nem pJIA‑Schub gemäß der Studiendefinition entweder auf Aba­ta­cept oder Placebo randomisiert. Wenn sie nicht aus Gründen der Sicherheit die Therapie abbrechen mussten, wurde allen Patienten, die die Phase B durchlaufen oder während dieser einen Schub hatten, oder die in Phase A nicht auf die Be­handlung angesprochen hatten, die Aufnahme in Phase C, der open‑label Extensionsphase, angeboten, in der die Langzeitsicherheit und ‑wirksamkeit bewertet wurden.

In Phase A erhielten alle Patienten 10 mg/kg Aba­ta­cept an den Tagen 1, 15, 29, 57 und 85 und wurden am Tag 113 bewertet. Während der Phase A nahmen 74 % Me­tho­tre­xat (mittlere Dosis bei Studienbeginn, 13,2 mg/m²/Woche) ein, daher erhielten 26 % der Patienten Aba­ta­cept als Mo­notherapie in Phase A. Von 190 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, wurden 57 (30 %) zuvor mit ei­ner TNF‑Antagonisten‑Therapie behandelt.

Ein PedACR30‑Ansprechen am Ende von Phase A wurden in der dop­pel­blinden Phase B über 6 Monate oder bis zu ei­nem JIA‑Schub entweder auf Aba­ta­cept oder Placebo randomisiert.
Ein Schub wurde definiert als:

• ≥ 30 % Verschlechterung bei mindestens 3 der 6 pJIA‑"core set"‑Variablen,

• ≥ 30 % Verbesserung bei nicht mehr als 1 der 6 pJIA‑"core set"‑Variablen.

• ≥ 2 cm (möglich bis zu 10 cm) Verschlechterung musste vorhanden sein, wenn die Gesamteinschätzung durch den Arzt oder die Eltern zur Definition ei­nes Schubs verwendet wurde.

• Eine Verschlechterung bei ≥ 2 Gelenken musste gegeben sein, wenn die Anzahl aktiver Gelenke oder der Gelenke mit Bewegungseinschränkung zur Definition der Verschlechterung verwendet wurde.

Die in der Studie eingeschlossenen Patienten waren im Mittel 12,4 Jahre alt bei ei­ner mittleren Krankheitsdauer von 4,4 Jahren. Sie hatten eine aktive Er­krankung mit ei­ner mittleren aktiven Gelenkanzahl von 16 als Ausgangswert, ei­ner mittleren Anzahl von Gelenken mit Bewegungsverlust von 16, erhöhtem C‑reaktivem Pro­te­inspiegel (CRP) (3,2 mg/dl im Mittel) und erhöhter Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) (32 mm/h im Mittel). Ihre pJIA‑Subtypen bei Krankheitsbeginn waren: oligoartikulär (16 %), polyartikulär (64 %, wobei 20 % hierbei einen positiven Rheuma‑Faktor hatten) und systemisch (20 %).

Von 190 eingeschlossenen Patienten durchliefen 170 die Phase A, 65 % (123/190) erreichten ein PedACR30‑Ansprechen, und 122 wurden in Phase B randomisiert. Die Ansprechraten waren in allen der für pJIA untersuchten Subtypen und für Patienten mit oder ohne Anwendung von Me­tho­tre­xat ähnlich. Von den 133 (70 %) Patienten ohne vorherige TNF‑Antagonisten‑Therapie erreichten 101 (76 %) mindestens ein PedACR30‑Ansprechen; von den 57 Patienten, die mit ei­ner TNF‑Antagonisten‑Therapie vorbehandelt waren, erreichten 22 (39 %) mindestens eine PedACR30‑Response.

Während Phase B war die Zeit bis zum Schub für Patienten, die in die Placebo‑Grup­pe randomisiert wurden, signifikant kürzer als für diejenigen, die in die Aba­ta­cept‑Grup­pe randomisiert wurden (primärer Endpunkt, p = 0,0002; log‑rank test). Bei signifikant mehr Patienten der Placebo‑Grup­pe verschlechterte sich die Krankheit während Phase B (33/62; 53 %) vs. Patienten mit ei­ner Aba­ta­cept‑Erhaltungsdosis (12/60; 20 % Chi‑Quadrat p < 0,001). Das Risiko für einen Schub war für Patienten, die mit Aba­ta­cept weiterbehandelt wurden, weni­ger als ein Drittel des Risikos für Placebo‑behandelte Patienten (Risiko‑Verhältnis‑Abschätzung = 0,31; 95 % CI 0,16, 0,59).

Die meisten in Phase B ran­do­mi­sier­ten Patienten wurden in Phase C eingeschlossen (58/60 der Aba­ta­cept‑Grup­pe in Phase B; 59/62 der Placebo‑Grup­pe in Phase B wie auch 36 der 47 Non‑Responder aus Phase A (n = 153 Patienten insgesamt).

Die Ansprechraten zum Ende von Phase A, zum Ende von Phase B und nach 5 Jahren Exposition in Phase C sind in Tabelle 10 zusammengefasst:

Tabelle 10: An­teil (%) der Polyartikulären JIA Patienten mit ACR‑Ansprechen oder inaktiver Krankheit

Phase C umfasste am Tag 1.765 33 der 58 Aba­ta­cept‑Patienten aus Phase B, 30 der 59 Placebo‑Patienten aus Phase B und 13 der 36 Non‑Responder aus Phase A. Die mittlere Be­hand­lungs­dauer mit Aba­ta­cept in Phase C war 1.815 Tage (im Bereich zwischen 57 ‑ 2.415 Tagen; fast 61 Monate). Einhundertundzwei (67 %) Patienten hatten mindestens 1.080 Tage (~ 36 Monate) eine Be­handlung mit Aba­ta­cept in Phase C erhalten. Alle Patienten hatten eine vorherige open‑label Be­handlung mit Aba­ta­cept über mindestens 4 Monate in Phase A erhalten.

Rheumatoide Ar­thri­tis bei Erwachsenen

Das geometrische Mittel (90 % Konfidenzintervall) für die Abschätzung der relativen Bioverfügbarkeit (subkutan vs. intravenös) beträgt 78,6 % (64,7 %, 95,6 %). Im Steady State nach 85 Tagen betrug C_min im Mittel 32,5 μg/ml (Spanne 6,6 bis 113,8 μg/ml) und C_max 48,1 μg/ml (Spanne 9,8 bis 132,4 μg/ml). Die mittleren Schätzwerte für die systemische Clearance (0,28 ml/h/kg), Verteilungsvolumen (0,11 l/kg) und ter­mi­na­le Halbwertszeit (14,3 Tage) waren vergleichbar zwischen der subkutanen und der intravenösen Anwendung.

Es wurde eine Studie durchgeführt, um den Einfluss ei­ner Aba­ta­cept Mo­notherapie auf die Immunogenität nach ei­ner subkutanen Anwendung ohne intravenöse Loading‑Dose zu untersuchen. Wenn keine intravenöse Loading‑Dose gegeben wurde, wurde die mittlere Trough‑Kon­zen­tra­tion (12,6 μg/ml) nach 2 Wochen Therapie erreicht. Die Wirk­samkeit über die Zeit in dieser Studie schien vergleichbar zu sein, mit der Wirk­samkeit, die in Studien mit intravenöser Loading‑Dose be­ob­ach­tet wurde. Der Einfluss der fehlenden intravenösen Loading‑Dose auf den Wirkeintritt wurde jedoch nicht systematisch untersucht.

Analog den Daten zu intravenös verabreichtem Aba­ta­cept, zeigten populationspharmakokinetische Untersuchungen bei subkutaner Anwendung eine Tendenz zu ei­ner hö­he­ren Aba­ta­cept‑Clearance mit steigendem Körpergewicht. Alter und Geschlecht (nach Korrektur für Körpergewicht) hatten keine Auswirkungen auf die apparente Clearance. Gleichzeitig gegebenes MTX, NSARs, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und TNF‑Antagonisten zeigten keinen Einfluss auf die apparente Aba­ta­cept‑Clearance.

Psoriasis‑Ar­thri­tis bei Erwachsenen

In Studie PsA‑I wurden Patienten randomisiert auf intravenös Placebo oder Aba­ta­cept 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) oder zwei Dosen von je 30 mg/kg gefolgt von 10 mg/kg (30/10 mg/kg) an den Tagen 1, 15, 29 und dann alle 28 Tage. In dieser Studie waren die Steady‑State Kon­zen­tra­tio­nen von Aba­ta­cept abhängig von der Dosis. Das geometrische Mittel (CV%) von C_min zu Tag 169 betrug 7,8 μg/ml (56,3 %) für die 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8 %) für die 10/10 mg/kg und 26,6 μg/ml (39,0 %) für die 30/10 mg/kg Regime.

In Studie PsA‑II wurde nach wöchentlichen subkutanen Gaben von 125 mg Aba­ta­cept ein Steady‑State von Aba­ta­cept am Tag 57 erreicht mit ei­nem geometrischen Mittelwert (CV%) des C_min von 22,3 (54,2 %) bis 25,6 (47,7 %) μg/ml zwischen Tag 57 bis Tag 169.

Über­ein­stimmend mit den Beobachtungen bei RA‑Patienten zeigten die pharmakokinetischen Populationsanalysen für Aba­ta­cept in PsA‑Patienten, dass es einen Trend hin zu ei­ner hö­he­ren Clearance (l/h) von Aba­ta­cept mit steigendem Körpergewicht gibt.

Pädiatrische pJIA‑Population

Die Pharmakokinetik von Aba­ta­cept zur subkutanen In­jektion wurde bei Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren untersucht.

Steady State von Aba­ta­cept wurde nach wöchentlicher subkutaner gewichtsadaptierter Aba­ta­cept‑Dosierung zum Tag 85 erreicht. Durch das subkutane gewichtsadaptierte Dosierungsschema wurden vergleichbare Talkon­zentrationen über die Gewichtsstufen und Altersgruppen hinweg erreicht. Die mittlere Talkon­zentration (Schwankungsbereich) von Aba­ta­cept am Tag 113 betrug 46,2 μg/ml (13,4 bis 96,2 μg/ml), 48,0 μg/ml (22,4 bis 122,1 μg/ml) und 38,5 μg/ml (9,3 bis 73,2 μg/ml) bei pä­di­atrischen pJIA‑Patienten mit ei­nem Gewicht von 10 bis < 25 kg, 25 bis < 50 kg bzw. ≥ 50 kg.

Die Pharmakokinetik von Aba­ta­cept ist bei erwachsenen RA‑ und pä­di­atrischen pJIA‑Patienten mit Ausnahme der hö­he­ren SC‑Resorption bei pJIA‑Patienten ähnlich. Die SC‑Bioverfügbarkeit (F) stieg um 28 %, und die Resorptionsratenkonstante (KA) war bei pJIA‑Patienten höher als bei RA‑Patienten.

Analog den Daten zu intravenös an­ge­wendetem Aba­ta­cept, zeigten populationspharmakokinetische Untersuchungen bei subkutaner Anwendung bei Patienten mit pJIA eine Tendenz zu ei­ner hö­he­ren Aba­ta­cept‑Clearance mit steigendem Körpergewicht. Alter und Geschlecht (nach Korrektur für Körpergewicht) hatten keine Auswirkungen auf die scheinbare Clearance. Gleichzeitig gegebene Arzneimit­tel wie Me­tho­tre­xat, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und NSARs hatten keinen Einfluss auf die scheinbare Aba­ta­cept‑Clearance.

In ei­ner Reihe von in‑vitro‑Studien wurde keine Mutagenität oder Klastogenität von Aba­ta­cept be­ob­ach­tet. In ei­ner Karzinogenitätsstudie an Mäusen kam es zu ei­ner erhöhten Inzidenz von malignen Lymphomen und Tumoren der Brustdrüse (bei Weibchen). Die erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Brusttumoren bei mit Aba­ta­cept behandelten Mäusen hängt möglicherweise mit der geringeren Kontrolle über das murine Leukämievirus bzw. das murine Mammakarzinomvirus bei ei­ner langfristigen Immunmodulation zusammen. In ei­ner einjährigen Toxizitätsstudie an Cynomolgusaffen wurde Aba­ta­cept nicht mit ei­ner signifikanten Toxizität in Zusammenhang gebracht. Die reversiblen pharmakologischen Auswirkungen bestanden aus ei­ner minimalen vorübergehenden Senkung des Serum‑IgG und ei­ner minimalen bis schweren lymphatischen Depletion der Keimzentren in der Milz und/oder den Lymphknoten. Es wurden keine Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet, obwohl das Lymphocryptovirus nachgewiesen wurde, ein Vi­rus, von dem man weiß, dass es bei immunsupprimierten Affen innerhalb des Zeitrahmens dieser Studie solche Läsionen hervorruft. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die klinische Anwendung von Aba­ta­cept ist nicht bekannt.

Bei Ratten zeigte Aba­ta­cept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Studien mit Aba­ta­cept zur em­bryofe­talen Entwicklung wurden bei Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen mit Dosierungen von bis zum 20‑ bis 30‑fachen der Humandosis von 10 mg/kg durchgeführt, und es wurden beim Nachwuchs keine unerwünschten Wirkungen be­ob­ach­tet. Bei Ratten und Ka­nin­chen ent­sprach die Aba­ta­cept‑Exposition bis zu 29 Mal der Humanexposition von 10 mg/kg basierend auf der AUC. Aba­ta­cept erwies sich bei Ratten und Ka­nin­chen als plazentagängig. In ei­ner Studie mit Aba­ta­cept zur prä‑ und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden bei den Jungtieren von Muttertieren, die Aba­ta­cept in Dosen von bis zu 45 mg/kg, ent­sprechend dem 3‑fachen der Humanexposition bei 10 mg/kg basierend auf der AUC, erhalten hatten, keine unerwünschten Wirkungen be­ob­ach­tet. Bei ei­ner Dosis von 200 mg/kg, ent­sprechend dem 11‑fachen der Humanexposition bei 10 mg/kg basierend auf der AUC, wurden begrenzte Ver­än­de­run­gen der Immunfunktion be­ob­ach­tet (ein Anstieg um das 9‑fache der mittleren T‑Zell‑abhängigen Anti­kör­per­ant­wort bei weib­li­chen Jungtieren und eine Entzündung der Schilddrüse bei ei­nem weib­li­chen Jungtier von den 10 männlichen und 10 weib­li­chen Jungtieren, die bei dieser Dosis beurteilt wurden).

Präklinische relevante Studien für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Studien an Ratten, denen Aba­ta­cept verabreicht wurde, haben Anomalien des Immunsystems gezeigt, einschließlich ei­ner nied­rigen Inzidenz von Infektionen mit Todesfolge (juvenile Ratten). Außerdem wurde häufig eine Entzündung der Schild‑ und Bauchspeicheldrüse sowohl bei juvenilen als auch erwachsenen Ratten be­ob­ach­tet, denen Aba­ta­cept verabreicht wurde. Juvenile Ratten schienen bezüglich der lymphozytären Entzündung der Schilddrüse empfindlicher zu sein. Studien bei erwachsenen Mäusen und Affen haben keine ähnlichen Ergebnisse gezeigt. Es ist wahrscheinlich, dass die erhöhte Empfänglichkeit für opportunistische Infektionen, die bei juvenilen Ratten be­ob­ach­tet wurde, mit der Ver­ab­rei­chung von Aba­ta­cept vor Entstehung der "Memory‑Im­mun­ant­wort" assoziiert ist. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Men­schen ist nicht bekannt.

Sucro­se
Po­lo­xa­mer 188
Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat x 1 H₂O
Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat
Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C). Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ORENCIA 50 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

0,4 ml Fertigspritzen (Glas Typ 1) mit automatischem Stichschutz‑System und Spritzenflügel (wei­ßer Kolben).
Packungen mit 4 Fertigspritzen mit Stichschutz‑System.

ORENCIA 87,5 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

0,7 ml Fertigspritze (Glas Typ 1) mit automatischem Stichschutz‑System und Spritzenflügel (hellblauer Kolben).
Packungen mit 4 Fertigspritzen mit Stichschutz‑System.

ORENCIA 125 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

1 ml Fertigspritzen (Glas Typ 1) mit Spritzenflügel oder 1 ml Fertigspritzen mit automatischem Stichschutz‑System und Spritzenflügel (orange‑farbener Kolben).
Packungen mit 1 oder 4 Fertigspritzen und Mehrfachpackung mit 12 Fertigspritzen (3 Packungen mit je 4 Fertigspritzen).
Packungen mit 1, 3 oder 4 Fertigspritzen mit Stichschutz‑System und Mehrfachpackung mit 12 Fertigspritzen mit Stichschutz‑System (3 Packungen mit je 4 Fertigspritzen).

Die Fertigspritze (Glas Typ 1) hat einen be­schich­teten Stopfen aus Bro­mobu­tyl und eine befestigte Kanüle aus rostfreiem Stahl mit ei­nem festen Kanülenschutz.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimit­tel ist nur zur Einmalanwendung vorgesehen. Nachdem die Fertigspritze aus dem Kühlschrank entnommen wurde, sollte 30 Minuten gewartet werden bis die Spritze Raumtemperatur erreicht hat, bevor ORENCIA injiziert wird. Die Spritze darf nicht geschüttelt werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.