innohep® 20.000 Anti-Xa I.E./ml Durchstechflaschen

Zur Be­handlung von Ve­nen­throm­bo­sen und thromboembolischen Er­krankungen einschließlich tiefer Ve­nen­throm­bo­sen und Lungenembolien bei Erwachsenen.

Langzeitbehandlung venöser Thromboembolien und Re­zi­divprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit aktiver Tu­mor­er­kran­kung.

Bei bestimmten Patienten mit Lungenembolien (z. B. Patienten mit schwerer hämodynamischer Instabilität) kann eine alterna­ti­ve Be­handlung wie z. B. eine Operation oder Thrombolyse angezeigt sein.

Dosierung

Be­handlung von Erwachsenen
175 Anti-Xa I.E./kg Körpergewicht sollen einmal täglich für mindestens 6 Tage gegeben werden, bis eine gleichwertige orale Antikoagulation erreicht ist.

Längerfristige Be­handlung bei erwachsenen Patienten mit aktiver Tu­mor­er­kran­kung
175 Anti-Xa I.E./kg Körpergewicht sollen einmal täglich subkutan über eine empfohlene Be­hand­lungs­dauer von 6 Monaten gegeben werden. Der Nutzen ei­ner weitergeführten Be­handlung mit Antikoagulanzien, die über die Dauer von 6 Monaten hinausgeht, soll evaluiert werden.

Neuroaxiale Anästhesie
Bei Patienten, die eine neuroaxiale Anästhesie erhalten, sind therapeutische Dosen von innohep (175 I.E./kg) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine neuroaxiale Anästhesie geplant ist, sollte innohep spätestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Die Gabe von innohep soll frühestens 4-6 Stunden nach der spi­nalen Anästhesie oder nach Entfernen des Katheters fortgesetzt werden.
Austauschbarkeit
Für die Austauschbarkeit mit anderen niedermolekularen He­pa­rinen (NMH) siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche
Zu Sicherheit und Wirk­samkeit von innohep^® bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen vor. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben. Es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Wird eine Beeinträchtigung der Nieren vermutet, soll die Nierenfunktion anhand der Krea­tinin-Clearance abgeschätzt werden (unter Verwendung ei­ner Formel auf Ba­sis des Serum-Krea­tinins).

Die Anwendung von innohep bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine Dosis ermit­telt wurde. Die vorhandene Datenlage belegt, dass bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance bis ≥ 20 ml/min keine Akkumulation stattfindet.
Bei Bedarf kann bei diesen Patienten, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, die Be­handlung mit innohep mit ei­ner Anti-Xa-Überwachung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4, Eingeschränkte Nierenfunktion). In diesem Fall ist die Dosis von innohep, falls erforderlich, auf Ba­sis der Anti-Faktor-Xa-Ak­ti­vi­tät anzupassen. Liegt diese unter- oder oberhalb des gewünschten Bereichs, sollte die Dosis von innohep ent­sprechend erhöht bzw. re­du­ziert und die Messung der Anti-Faktor-Xa-Ak­ti­vi­tät nach 3-4 neuen Dosen wiederholt werden. Dosis­an­pas­sun­gen sollten solange erfolgen, bis die gewünschte Anti-Faktor-Xa-Ak­ti­vi­tät erreicht ist. Als Orientierung dienen hier mittlere Werte zwischen 0,5 und 1,5 I.E. Anti-Faktor-Xa/ml, die im Zeitraum von 4 bis 6 Stunden nach Gabe an gesunde Probanden und an Patienten ohne stark eingeschränkte Nierenfunktion ge­mes­sen wurden. Die Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Ak­ti­vi­tät erfolgte mithilfe ei­nes Chromogen-Assays.

Ältere
innohep^® sollte bei älteren Patienten mit der Standard-Dosis an­ge­wendet werden. Bei der Be­handlung von älteren Patienten, deren Nierenfunktion eingeschränkt ist, ist Vorsicht geboten. Bei Verdacht ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion, siehe Abschnitt 4.2: Eingeschränkte Nierenfunktion und Abschnitt 4.4: Eingeschränkte Nierenfunktion.

Art der Anwendung
Paren­te­ra­le Produkte sollten vor der Anwendung visuell inspiziert werden. Das Arzneimit­tel darf nicht an­ge­wendet werden, wenn Eintrübungen oder Niederschlag zu beobachten sind. Die Flüs­sig­keit kann sich während der Lagerung gelb verfärben, ist aber dennoch verwendbar.

Die Gabe erfolgt mit­tels subkutaner In­jektion wie folgt: innohep^® kann in die Bauchhaut, in die Außenseite des Oberschenkels, den unteren Rückenbereich, den Oberschenkel oder den Oberarm injiziert werden. Die In­jektion darf nicht im Bereich des Bauchnabels oder von Narben oder in Wunden erfolgen. Bei In­jektionen in die Bauchhaut sollte der Patient auf dem Rücken liegen und die In­jektion alternierend auf der rechten und auf der linken Seite vorgenommen werden. Die Luftblase in der Spritze darf nicht herausgedrückt werden. Zur In­jektion sollte an der In­jektionsstelle eine Hautfalte gebildet werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Aktuelle oder anamnestisch bekannte immunvermit­telte He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) (siehe Abschnitt 4.4).

Akute schwere Blutungen oder Zustände, die schwere Blutungen begünstigen. Eine schwere Blutung ist dadurch definiert, dass ei­nes der drei nachfolgenden Kriterien erfüllt ist:

1. Auftreten in ei­nem kritischen Bereich oder Organ (z. B. intrakranial, intraspi­nal, in­tra­oku­lar, retroperitoneal, intra­artikulär oder perikardial, intrauterin oder intramuskulär mit Kompartmentsyndrom),

2. Abfall des Hämoglobin-Wertes um 20 g/l (1,24 mmol/l) oder mehr, oder

3. Transfusion von zwei oder mehr Ein­hei­ten von Vollblut oder ro­ten Blutkörperchen erforderlich.

Septische Endocarditis.

innohep^® Durchstechflaschen zur Mehrfachentnahme enthalten 10 mg/ml Ben­zyl­al­ko­hol als Kon­ser­vie­rungs­mit­tel. Diese Formulierung darf aufgrund des Risikos der Schnappatmung nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen an­ge­wendet werden.

Bei Patienten, die eine neuroaxiale Anästhesie erhalten, sind therapeutische Dosen von innohep^® (175 I.E./kg) kon­tra­in­di­ziert. Wenn eine neuroaxiale Anästhesie geplant ist, soll innohep^® spätestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Die Gabe von innohep^® sollte frühestens 4 - 6 Stunden nach der spi­nalen Anästhesie oder nach Entfernen des Katheters fortgesetzt werden. Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner neurologischen Verletzung hin be­ob­ach­tet werden.

Blu­tungs­nei­gung
innohep^® darf Patienten mit Blu­tungs­nei­gung nur mit Vorsicht verabreicht werden. Zu Patienten mit ei­nem Risiko für schwere Blutungen siehe Abschnitt 4.3. Die Kombination mit Arzneimit­teln, die die Funktion der Blutplättchen oder die Ge­rinnung beeinflussen, soll vermieden oder aber engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Intramuskuläre In­jektionen
Aufgrund des Risikos von Hämatomen sollte innohep nicht intramuskulär verabreicht werden. Darüber hinaus sollten gleichzeitige intramuskuläre In­jektionen vermieden werden.

He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie
Die Thrombozytenzahl soll aufgrund des Risikos immunvermit­telter, He­pa­rin-induzierter Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) vor Beginn der Be­handlung und in regelmäßigen Abständen danach ge­mes­sen werden. Bei Patienten, die eine immunvermit­telte, He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) entwickeln, muss innohep^® abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8). Die Thrombozytenzahl nor­ma­li­siert sich für gewöhnlich innerhalb von 2 - 4 Wochen nach Absetzen.
Regelmäßige Kontrollen der Thrombozytenzahl sind auch bei der Langzeitbehandlung von tumorassoziierten Thrombosen erforderlich, insbesondere im ersten Be­handlungsmonat, vor dem Hintergrund, dass Tu­mor­er­kran­kungen und deren Be­handlungen, wie z. B. Chemotherapie, ebenfalls eine Throm­bo­zyto­pe­nie verursachen kön­nen.

Hyperkaliämie
He­pa­rin-Produkte kön­nen die adrenale Se­kre­tion von Aldosteron unterdrücken, was zu ei­ner Hyperkaliämie führt. Risikofak­toren schließen Diabetes mellitus, chronisches Nie­ren­ver­sa­gen, vorbe­ste­hende metabolische Azidose, erhöhte Plasma-Ka­li­umspiegel vor Be­handlungsbeginn, die gleichzeitige Therapie mit Arzneimit­teln, die den Plasma-Ka­li­umspiegel erhöhen kön­nen, sowie die langfristige Anwendung von innohep^® ein. Bei Risikopatienten sollte der Ka­li­umspiegel vor Beginn der Be­handlung mit innohep^® ge­mes­sen und dann in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Eine He­pa­rin-bedingte Hyperkaliämie ist nor­mal­erweise nach Beenden der Be­handlung reversibel, allerdings sollten andere Therapieansätze in Betracht gezogen werden, wenn die Be­handlung mit innohep^® als lebensrettend eingestuft wird (z. B. Verringerung der Ka­li­um-Einnahme, Absetzen anderer Arzneimit­tel, die das Ka­li­um-Gleichgewicht beeinflussen kön­nen).

Herzklappenprothesen
Über therapeutische Misserfolge wurde bei Patienten mit Herzklappenprothesen berichtet, die eine volle gerinnungshemmende Dosis von innohep^® oder anderen niedermolekularen He­pa­rinen erhalten haben. Die Anwendung von innohep^® wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Anwendung von innohep bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine Dosis ermit­telt wurde. Die vorhandene Datenlage belegt, dass bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance bis ≥ 20 ml/min keine Akkumulation stattfindet.
Bei Bedarf kann bei diesen Patienten, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, die Be­handlung mit innohep mit Vorsicht unter ei­ner Anti-Xa-Überwachung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Obwohl eine Anti-Xa-Überwachung zur Vorhersage ei­nes Blu­tungs­ri­si­kos nur bedingt geeignet ist, ist sie die am besten geeignete Methode zur Messung der pharmakodynamischen Wirkung von innohep.

Ältere Patienten
Bei älteren Men­schen ist die Wahrscheinlichkeit ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion erhöht (siehe Abschnitt 4.4: Eingeschränkte Nierenfunktion). Deshalb sollte innohep^® bei älteren Patienten nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Austauschbarkeit
Niedermolekulare He­pa­rine sind aufgrund ihrer un­ter­schied­lichen pharmakokinetischen Eigenschaften und biologischen Ak­ti­vi­tät nicht austauschbar. Die Umstellung auf ein anderes niedermolekulares He­pa­rin muss, insbesondere während der Langzeitbehandlung, mit besonderer Vorsicht erfolgen. Hierbei sind die spezifischen Dosierungsanleitungen des jeweiligen Produkts zu befolgen.

Hinweise zu sonstigen Be­stand­tei­len
Die Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme von innohep^® enthält 10 mg/ml des Kon­ser­vie­rungs­mit­tels Ben­zyl­al­ko­hol. Ben­zyl­al­ko­hol kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Ben­zyl­al­ko­hol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und ana­phy­laktoide Reaktionen hervorrufen. Große Men­gen Ben­zyl­al­ko­hol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig an­ge­wendet werden,
insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Le­ber- und Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.

innohep^® 20.000 Anti-Xa I.E./ml enthält Na­tri­um­me­ta­bi­sul­fit. Metabisulfite kön­nen in seltenen Fällen schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen. Darreichungsformen von innohep^®, die Na­tri­um­me­ta­bi­sul­fit enthalten, müssen bei Patienten mit Asthma mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Dieses Arzneimit­tel enthält bis zu 40 mg Na­tri­um pro ml, ent­sprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Der gerinnungshemmende Effekt von innohep^® kann durch andere, das Ge­rinnungssystem beeinflussende Arzneimit­tel verstärkt werden, z.B. solche, die die Thrombozytenfunktion inhibieren (z. B. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und andere nicht-steroidale Entzündungshemmer), thrombolytisch wirksame Mittel, Vi­ta­min K-Antagonisten, ak­ti­viertes C-Pro­te­in, direkte Faktor Xa- und IIa-In­hi­bi­toren. Solche Kombinationen sollen vermieden oder nur unter engmaschiger Überwachung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Die Be­handlung schwangerer Frauen mit Antikoagulanzien sollte durch einen Spe­zialisten erfolgen.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Weitergehende Er­fahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 2.200 Schwangerschaftsverläufe) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fe­tale/neonatale Toxizität von Tin­za­pa­rin hin. Tin­za­pa­rin ist nicht plazentagängig. innohep^® kann während aller Trimester der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist.

Epidurale Anästhesie
Bei Patienten, die eine neuroaxiale Anästhesie erhalten, sind therapeutische Dosen von innohep^® (175 I.E./kg) aufgrund des Risikos von Spinalhämatomen kon­tra­in­di­ziert. Deshalb sollte eine epidurale Anästhesie bei schwangeren Frauen immer bis mindestens 24 Stunden nach Gabe der letzten therapeutischen Dosis von innohep^® verschoben werden. Prophylaktische Dosen kön­nen an­ge­wendet werden, solange ein Abstand von mindestens 12 Stunden zwischen der letzten innohep^®-Gabe und dem Setzen der Kanüle bzw. des Katheters eingehalten wird.

Schwangere Frauen mit Herzklappenprothese
Bei Frauen mit Herzklappenprothese wurde über Therapieversagen bei vollen gerinnungshemmenden Dosen von innohep^® oder anderen niedermolekularen He­pa­rinen berichtet. innohep^® kann für die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen werden.

Sonstige Be­stand­tei­le
innohep^® Durchstechflaschen enthalten Ben­zyl­al­ko­hol. Da dieses Kon­ser­vie­rungs­mit­tel die Plazentaschranke passieren und zur Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) führen kann, sollten während der Schwangerschaft innohep^®-Formulierungen ohne Ben­zyl­al­ko­hol (Fertigspritzen) verwendet werden.

Stillzeit
Tierexperimentelle Studien belegen, dass Tin­za­pa­rin minimal über die Muttermilch ausgeschieden wird.

Es ist nicht bekannt, ob Tin­za­pa­rin beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Obwohl die orale Aufnahme von niedermolekularen He­pa­rinen unwahrscheinlich ist, kann ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder nicht ausgeschlossen werden. Bei Risikopatientinnen ist die Gefahr von venösen Thromboembolien während der ersten 6 Wochen nach der Geburt des Kindes besonders hoch. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Be­handlung mit innohep^® zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen.

Sonstige Be­stand­tei­le:
innohep^® Durchstechflaschen enthalten Ben­zyl­al­ko­hol. Aufgrund des Risikos der Akkumulation und Toxizität
(metabolische Azidose), sollte in der Stillzeit die innohep^® Darreichungsform ohne Ben­zyl­al­ko­hol (Fertigspritzen) verabreicht werden.

Fertilität
Hinsichtlich der Fertilität liegen keine klinischen Studien mit innohep^® vor.

innohep^® hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blu­tungs­er­eig­nis­se, An­ämie aufgrund von Blutungen und Reaktionen an der Einstichstelle.

Blutungen kön­nen in ver­schie­de­nen Schweregraden in allen Organen auftreten. Kom­plikationen kön­nen vor allem bei Ver­ab­rei­chung hoher Dosen auftreten. Obwohl schwere Blutungen nur ge­le­gentlich auftreten, wurde in einigen Fällen über Todesfälle oder anhaltende Behinderung berichtet.

Eine immunvermit­telte, He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) manifestiert sich weitgehend innerhalb von 5 bis 14 Tagen nach Erhalt der ersten Dosis. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die im Vorfeld mit He­pa­rin behandelt wurden, eine rasch einsetzende Form beschrieben. Eine immunvermit­telte, He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie (Typ II) kann mit ei­ner ar­te­ri­ellen und venösen Thrombose assoziiert sein. Die Gabe von innohep^® muss in allen Fällen von immunvermit­telter, He­pa­rin-induzierter Throm­bo­zyto­pe­nie abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In seltenen Fällen kann innohep^® eine Hyperkaliämie aufgrund von Hypoaldosteronismus hervorrufen. Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion haben ein erhöhtes Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

In manchen Fällen kön­nen schwere allergische Reaktionen auftreten. Diese beinhalten seltene Fälle von Hautnekrosen, toxische Haut­aus­schläge (z. B. Stevens-Johnson-Syn­drom), Angio­ödeme und Anaphylaxien. Die Be­handlung sollte beim geringsten Verdacht auf solch schwere Reaktionen sofort abgebrochen werden.

Die Abschätzung der Häufigkeit von Nebenwirkungen basiert auf ei­ner zusammengefassten Analyse von Daten aus klinischen Studien und Spontanberichten.

Die unerwünschten Wirkungen sind anhand des MedDRA System Organklassen (SOC) aufgelistet, wobei die einzelnen unerwünschten Wirkungen nach ihrer Häufigkeit, beginnend mit der am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkung, aufgelistet werden. Innerhalb ei­ner Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)
Selten (≥1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)

Tumorpatienten unter Langzeitbehandlung
In ei­ner Studie mit Tumorpatienten unter Langzeitbehandlung (6 Monate) mit innohep war die Gesamtrate unerwünschter Arzneimit­telreaktionen vergleichbar mit der bei anderen innohep behandelten Patienten. Tumorpatienten haben im Allgemeinen ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko, das durch hö­he­res Alter, Begleiterkrankungen, chirurgische Interventionen und Begleitbehandlungen weiter beeinflusst wird. Die Inzidenz hämorrhagischer Er­eignisse war demnach erwartungsgemäß höher als unter Kurz­zeit­anwendung und ähnlich der bei Tumorpatienten unter Langzeitbehandlung mit Antikoagulanzien be­ob­ach­teten Inzidenz.

Kinder und Jugendliche
Begrenzte Informationen aus ei­ner Studie und Markterfahrungen weisen darauf hin, dass das Nebenwirkungs-Profil bei Kindern und Jugendlichen dem von Erwachsenen gleicht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Blutungen stellen die Hauptkomplikation ei­ner Überdosierung dar. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit von innohep^® (siehe Abschnitt 5.2) kön­nen klei­nere Blutungen durch Abbruch der Be­handlung konservativ behandelt werden. Schwere Blutungen kön­nen die Gabe des Antidots Pro­ta­min­sul­fat notwendig machen. Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotische Mittel, He­pa­ringruppe, ATC-Code: B01AB10

Wirkmechanismus
Tin­za­pa­rin-Na­tri­um ist ein niedermolekulares He­pa­rin vom Schwein mit ei­nem Anti-Xa-/Anti-IIa-Verhältnis zwischen 1,5 und 2,5. Tin­za­pa­rin-Na­tri­um wird durch enzymatische Depolymerisation von konventionellem un­fraktionierten He­pa­rin her­ge­stellt. Wie konventionelles He­pa­rin, wirkt Tin­za­pa­rin-Na­tri­um als Antikoagulans durch Verstärkung der Anti­throm­bin-III-Inhibition von ak­ti­vierten Koagulationsfak­toren, in erster Linie Faktor Xa.

Die biologische Ak­ti­vi­tät von Tin­za­pa­rin-Na­tri­um ist ge­gen den aktuellen „In­ter­na­tio­nalen Standard für He­pa­rin nied­ri­ger Molekülmasse“ standardisiert, ausgedrückt in Anti-Xa In­ter­na­tio­nalen Ein­hei­ten (I.E.).

Die Anti-Xa-Ak­ti­vi­tät von Tin­za­pa­rin-Na­tri­um liegt zwischen 70 und 120 I.E./mg. Die Anti-IIa-Ak­ti­vi­tät von Tin­za­pa­rin-Na­tri­um ist et­wa 55 I.E./mg. Der charakteristische Wert für die mittlere Molekülmasse von Tin­za­pa­rin-Na­tri­um liegt bei 6.500 Dalton.

Pharmakodynamische Wirkungen
Tin­za­pa­rin verfügt über eine hohe Anti­throm­bin-Ak­ti­vi­tät (Anti-IIa), ein nied­riges Anti-Xa/Anti-IIa-Verhältnis und hemmt die Throm­binbildung mit fast der glei­chen Wirk­samkeit wie un­fraktioniertes He­pa­rin. Zusätzlich zur Anti-Xa/IIa-Ak­ti­vi­tät wurde bei Patienten eine Induktion von TFPI (Tissue Factor Pathway In­hi­bi­tor) festgestellt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Erstbehandlung von aku­ter tiefer Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie
In ei­ner klinischen, dop­pel­blinden Studie wurde Tin­za­pa­rin (175 I.E./kg einmal täglich subkutan) mit dosisangepasstem He­pa­rin verglichen, das durch kontinuierliche intravenöse Infusion zur Erstbehandlung von Patienten mit proximaler Ve­nen­throm­bo­se verabreicht wurde. Alle Patienten begannen an Tag 2 eine orale Antikoagulationstherapie mit War­farin und wurden mindestens 6 Tage lang mit Tin­za­pa­rin oder He­pa­rin behandelt. Bei 6 der 213 Patienten, die Tin­za­pa­rin erhielten (2,8 %), und bei 15 der 219 Patienten, die He­pa­rin erhielten (6,9 %), kam es während des 3-monatigen Nachbeobachtungszeitraums der Studie erneut zu ei­ner venösen Thromboembolie (VTE) (p = 0,07). Schwerwiegende Blutungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Erstbehandlung festgestellt wurde, traten bei ei­nem Patienten auf, der Tin­za­pa­rin erhielt (0,5 %), und bei 11 Patienten, die He­pa­rin erhielten (5,0 %), was ei­ner Risikoreduktion von 91 % ent­spricht (p = 0,006). In der Tin­za­pa­rin-Grup­pe kam es zu 10 Todesfällen (4,7 %), in der He­pa­rin-Grup­pe zu 21 Todesfällen (9,6 %), was ei­ner Risikoreduktion von 51 % ent­spricht (p = 0,049).

In ei­ner unverblindeten Studie (THESEE) wurden 612 Patienten mit symptomatischer Lungenembolie randomisiert und wurden während der ersten 8 Tage der Be­handlung mit Tin­za­pa­rin (175 I.E./kg einmal täglich subkutan) oder dosisangepasstem intravenösem He­pa­rin behandelt. Die orale Antikoagulationstherapie wurde an den Tagen 1 – 3 eingeleitet und mindestens 3 Monate lang durchgeführt. Basierend auf ei­nem kombinierten Endpunkt (rezidivierende VTE, schwerwiegende Blutungen und Tod) hatten 9 der 308 Patienten in der He­pa­rin-Grup­pe (2,9 %) und 9 der 304 Patienten in der Tin­za­pa­rin-Grup­pe (3,0 %) mindestens einen Endpunkt an Tag 8 erreicht (absolute Differenz: -0,1 %; 95-%-Kl: -2,7 bis 2,6).

Verlängerte Be­handlung von ei­ner aku­ter tiefer Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie
In ei­ner Subanalyse („Main-LITE cancer“) ei­ner ran­do­mi­sier­ten, unverblindeten klinischen Studie wurde Tin­za­pa­rin (175 I.E./kg subkutan einmal täglich) im Rahmen ei­ner 3-monatigen Be­handlung bei Patienten mit proximaler Ve­nen­throm­bo­se mit War­farin verglichen. Unter den 200 Patienten mit Krebs (100 Patienten in jeder Grup­pe) traten in der War­farin-Grup­pe mehr Fälle von rezidivierenden VTE nach 12 Monaten auf (16 %) als in der Tin­za­pa­rin-Grup­pe (7 %) (absolute Differenz: -9,0; 95-%-KI: -21,7 bis -0,7). Innerhalb von 3 Monaten traten bei 7 % der Patienten in beiden Grup­pen schwerwiegende Blutungen auf. Nach ei­nem Jahr betrug die Mortalität in beiden Grup­pen 47 %

In ei­ner unverblindeten, ran­do­mi­sier­ten Studie mit 241 Patienten mit aku­ter proximaler tiefer Ve­nen­throm­bo­se (TVT), davon 69 Patienten mit Krebs, wurde Tin­za­pa­rin (175 I.E./kg subkutan einmal täglich) während ei­ner 6-monatigen TVT-Be­handlung mit ei­nem oralen Vi­ta­min-K-Antagonisten (VKA) verglichen. Unter den Patienten mit Krebs war die Inzidenz rezidivierender VTE in der Tin­za­pa­rin-Grup­pe geringer (2/36 [5,5 %]) im Vergleich zu 7/33 [21,2 %]). In der Tin­za­pa­rin-Grup­pe trat eine schwerwiegende Blutung auf, verglichen mit 3 in der VKA-Grup­pe.

In ei­ner kontrollierten, unverblindeten, ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie (CATCH) wurden die Wirk­samkeit und die Sicherheit von Tin­za­pa­rin nach ei­ner 6-monatigen Be­handlung ei­ner aku­ten, symptomatischen TVT oder Lungenembolie bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung mit War­farin verglichen. An der Studie nahmen 900 Patienten mit ei­ner Nierenfunktion ent­sprechend ei­ner Krea­tinin-Clearance (KrCl) von bis zu 20 ml/min teil. Patienten mit ei­ner Thrombozytenzahl unter 50 × 10⁹/l wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Patienten in der Tin­za­pa­rin-Grup­pe erhielten während des gesamten Be­handlungszeitraums (6 Monate) einmal täglich eine therapeutische Dosis Tin­za­pa­rin (175 I.E./kg subkutan) und wurden mit Patienten verglichen, die 5 – 10 Tage lang einmal täglich Tin­za­pa­rin erhielten, gefolgt von dosisangepasstem War­farin (INR: 2,0 – 3,0) für 6 Monate. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit (TVT in den unteren Ex­tre­mi­tä­ten und Lungenembolie) und Sicherheit (Blutungen, He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie und Tod) wurden von ei­nem verblindeten Ausschuss bewertet. Re­zi­divierende VTE traten bei 31 von 449 Patienten in der Tin­za­pa­rin-Grup­pe und bei 45 von 451 Patienten in der War­farin-Grup­pe auf (kumulative 6-Monats-Inzidenz: 7,2 % unter Tin­za­pa­rin im Vergleich zu 10,5 % unter War­farin; Hazard Ratio [HR]: 0,65; 95-%-KI: 0,41 – 1,03; p = 0,07). Eine symptomatische TVT trat bei 12 Patienten in der Tin­za­pa­rin-Grup­pe und bei 24 Patienten in der War­farin-Grup­pe auf (HR: 0,48; 95-%-Kl: 0,24 – 0,96; p = 0,04). Es gab keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf schwerwiegende Blu­tungs­er­eig­nis­se (HR: 0,89; 95-%-KI: 0,40 – 1,99; p = 0,77) oder die Mortalität beliebiger Ursache (1,08; 95-%-KI: 0,85 – 1,36; p = 0,54), andererseits gab es jedoch in der Tin­za­pa­rin-Grup­pe ein statistisch signifikant verringertes Risiko für klinisch relevante, nicht schwerwiegende Blutungen im Vergleich zur War­farin-Grup­pe (HR: 0,58; 95-%-KI: 0,40 – 0,84; p = 0,004).

In ei­ner vorspe­zi­fi­zier­ten Sekundäranalyse der CATCH-Studie, bei der konkurrierende Ergebnisse für eine Regressionsanalyse der Zeit bis zur ersten klinisch relevanten Blutung (KRB; schwerwiegende und klinisch relevante, nicht schwerwiegende Er­eignisse) verwendet wurden, war das Risiko für das Auftreten mindestens ei­nes KRB-Er­eignisses während der 6-monatigen Studie in der Tin­za­pa­rin-Grup­pe (n = 60/449) signifikant geringer als in der War­farin-Grup­pe (n = 78/451), HR: 0,64; 95-%-Kl: 0,45 – 0,89; p = 0,009. Die kumulativen Inzidenzraten von KRB in den beiden Grup­pen unterschieden sich fast von Anfang an und zeigten während des 6-monatigen Be­handlungszeitraums weiterhin einen Nutzen für die Tin­za­pa­rin-Patienten (siehe Abbildung 1). In ei­ner multivariaten Analyse für alle Be­handlungsgruppen wurde festgestellt, dass das Risiko für KRB mit ei­nem Alter von > 75 Jahren (HR: 1,83) und ei­ner in­tra­kra­ni­el­len malignen Er­krankung (HR: 1,97) anstieg.

In ei­ner Sekundäranalyse der CATCH-Studie wurde die Auswirkung ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion (definiert als glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 60 ml/min/1,73 m²) auf die Wirk­samkeit und Sicherheit der Antikoagulationstherapie bei Patienten mit krebsassoziierter Thrombose bewertet. Die Studienpopulation für diese Analyse umfasste 864 Patienten (96 %), für die zum Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung ein GFR-Wert aus ei­nem Zentrallabor vorlag. Davon wiesen 131 Patienten (15 %) eine eingeschränkte Nierenfunktion auf (69 Patienten in der Tin­za­pa­rin-Grup­pe und 62 Patienten in der War­farin-Grup­pe). Eine eingeschränkte Nierenfunktion war bei Patienten mit krebsassoziierter Thrombose, die eine Antikoagulationstherapie erhielten, mit ei­nem statistisch signifikanten Anstieg rezidivierender VTE und schwerwiegender Blutungen assoziiert, aber es wurde kein signifikanter Anstieg klinisch relevanter Blutungen (KRB) oder der Mortalität be­ob­ach­tet. Die Langzeitbehandlung mit Tin­za­pa­rin in therapeutischer Dosis ohne Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion führte im Vergleich zu War­farin nicht zu ei­ner erhöhten Inzidenz rezidivierender VTE, KRB, schwerwiegender Blutungen oder ei­ner erhöhten Mortalität.

In eine prospektive, unverblindete klinische Studie („TICAT“) wurden insgesamt 247 Patienten mit aktiver Krebserkrankung und neu diagnostizierter TVT und/oder Lungenembolie eingeschlossen. Die durchschnittliche Be­hand­lungs­dauer mit Tin­za­pa­rin (175 I.E./kg subkutan einmal täglich) betrug 15,6 (SD: 13,2) Monate. Die Inzidenz rezidivierender VTE sank während der Studie von 4,5 % in den ersten 6 Monaten (95-%-KI: 2,2 % – 7,8 %) auf 1,1 % (95-%-KI: 0,1 % – 3,9 %) in den Monaten 7 – 12 (p = 0,08). Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen betrug 0,9 % pro Patientenmonat (95-%-KI: 0,5 % – 1,6 %) in den ersten 6 Monaten und 0,6 % pro Patientenmonat (95-%-KI: 0,2 % – 1,4 %) in den Monaten 7 – 12. Ein Patient (0,4 %) starb aufgrund ei­ner rezidivierenden Lungenembolie und 2 Patienten (0,8 %) starben aufgrund von Blutungen.

Besondere Patientenpopulationen

Population mit eingeschränkter Nierenfunktion
Das Sicherheitsprofil von Tin­za­pa­rin (175 I.E./kg einmal täglich) über einen Zeitraum von bis zu 30 Tagen wurde in ei­ner Studie mit 200 stationären älteren Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance (KrCl) von > 20 ml/min untersucht. Die Anti-Xa-Ak­ti­vi­tät im Plasma wurde regelmäßig ge­mes­sen. Das Durchschnittsalter betrug 85,2 Jahre (Bereich: 70 bis 102) und die durchschnittliche KrCl betrug 51,2 ± 22,9 ml/min. Bei ei­nem Todesfall bestand der Verdacht, dass er mit der Antikoagulationstherapie zusammenhing. Es wurden drei schwerwiegende Blutungen (1,5 %) gemeldet. Eine He­pa­rin-induzierte Throm­bo­zyto­pe­nie wurde bei 2 Patienten (1 %) bestätigt. Es wurde keine Korrelation zwischen der Anti-Xa-Ak­ti­vi­tät und der KrCl oder dem Alter festgestellt.

Die absolute Bioverfügbarkeit, die auf der Anti-Xa Ak­ti­vi­tät nach subkutaner Ver­ab­rei­chung beruht, beträgt ungefähr 90 % und die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Ak­ti­vi­tät liegt bei 4 - 6 Stunden. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit liegt bei circa 3,7 Stunden.

Tin­za­pa­rin-Na­tri­um wird in der Le­ber durch Depolymerisation geringfügig metabolisiert und über die Nieren in unveränderter oder nahezu unveränderter Form ausgeschieden.

Besondere Patientenpopulationen
Schwangere Frauen
Die pharmakokinetische Ak­ti­vi­tät von Tin­za­pa­rin wurde an schwangeren Frauen untersucht. Daten sequentieller pharmakokinetischer Überwachungen an 55 schwangeren Frauen legen den Schluss nahe, dass sich die pharmakokinetischen Eigenschaften bei Schwangeren im Vergleich zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von nicht‑schwangeren Frauen nicht unterscheiden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Tin­za­pa­rin hat ein hohes durchschnittliches Molekulargewicht, und es gibt klinische und präklinische Hinweise auf eine signifikante nicht-renale Elimination von Tin­za­pa­rin.
Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner intravenösen Bo­lus­in­jektion bei Dialysepatienten ist die be­ob­ach­tete Halbwertszeit kürzer als nach subkutaner Ver­ab­rei­chung bei gesunden Freiwilligen (et­wa 2,5 Stunden ge­genüber et­wa 3,7 Stunden).

In ei­ner prospektiven Studie wurde untersucht, ob sich Tin­za­pa­rin (175 I.E. Anti-Xa/kg einmal täglich subkutan) während ei­ner 10-tägigen Be­handlung bei 30 stationären Patienten im Alter von über 70 Jahren, die eine therapeutische Dosis zur Be­handlung ei­ner aku­ten thromboembolischen Er­krankung erhielten, akkumuliert. Die Plasmaspiegel von Anti-Xa und Anti-IIa sowie die ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit (aPTT) wurden vor der ersten In­jektion bei den Spitzenwerten, d. h. 5 Stunden nach der zweiten In­jektion (Tag 2) sowie an den Tagen 5, 7 und 10, bestimmt. Die Patienten waren im Durchschnitt 87 Jahre alt (Bereich: 71 – 96 Jahre), hatten ein mittleres Körpergewicht von 62,7 kg (Bereich: 38 – 90 kg) und eine mittlere KrCl von 40,6 ± 15,3 ml/min (Bereich: 20 – 72 ml/min). Da kei­ner der Patienten eine Anti-Xa-Ak­ti­vi­tät von mehr als 1,5 I.E./ml aufwies, wurde keine Dosis­an­pas­sung vorgenommen. Der durchschnittliche maximale Anti-Xa-Spiegel betrug 0,66 ± 0,20 I.E./ml (Bereich: 0,26 – 1,04) an Tag 2. Nach wiederholter täglicher Be­handlung mit Tin­za­pa­rin über 10 Tage war kein progredienter Anstieg der Anti-Xa- oder Anti-IIa-Ak­ti­vi­tät festzustellen. Es wurde keine Korrelation zwischen der Anti-Xa- und Anti-IIa-Ak­ti­vi­tät und dem Alter, dem Gewicht oder der KrCl festgestellt. Es traten keine schwerwiegenden Blutungen auf, und es gab keine thromboembolischen Kom­plikationen oder Todesfälle.

Kinder und Jugendliche
Vorläufige Daten vom Gebrauch von Tin­za­pa­rin weisen darauf hin, dass jüngere Kinder einschließlich Neugeborenen und Kleinkindern Tin­za­pa­rin schneller abbauen und deshalb hö­he­re Dosen benötigen als ältere Kinder. Dennoch reichen die Daten nicht aus, um Dosierungsempfehlungen zu geben, siehe Abschnitt 4.2.

He­pa­rine und niedermolekulare He­pa­rine (NMH) sind nor­mal­erweise nur wenig toxisch; dies trifft auch auf Tin­za­pa­rin-Na­tri­um zu. Der wesentliche Effekt, der in Studien zur aku­ten, subaku­ten und chronischen Toxizität, Repro­duktionstoxizität und Mutagenität be­ob­ach­tet wurde, sind Blutungen, die durch die Ver­ab­rei­chung sehr hoher Dosen verursacht wurden.

Nach intramuskulärer Ap­pli­kation von niedermolekularem He­pa­rin am Tier wurden nekrotisierende Hämatome be­ob­ach­tet. Osteoporotische Effekte traten in ei­ner Studie über 12 Monate an Ratten auf. Untersuchungen an Ratten und Ka­nin­chen ergaben keinen Hinweis auf ein teratogenes Potenzial von niedermolekularem He­pa­rin in Dosierungen bis 25 mg/kg Körpergewicht. Gewichtsabnahme ge­genüber Kontrollgruppen wurde bei mit 10 mg/kg Körpergewicht pränatal exponierten Feten be­ob­ach­tet.

Ben­zyl­al­ko­hol
Na­tri­um­me­ta­bi­sul­fit (Ph. Eur.) (E 223)
Na­tri­um­hy­dro­xid
Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Dieses Arzneimit­tel darf nicht mit anderen In­jektionslösungen gemischt werden.

2 Jahre

Nach Anbruch konnte die chemische und physikalische Stabilität über 28 Tage bei 30° C gezeigt werden. Aus mikrobiologischer Sicht kann das Arzneimit­tel nach Anbruch maximal 28 Tage bei 30° C aufbewahrt werden.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

2 ml Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme.
Packungsgrößen: 1 und 10 Durchstechflaschen

Klinikpackung: 10 Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.