Zyvoxid® 100 mg/5 ml

Nosokomiale Pneumonie
Ambulant erworbene Pneumonie

Zyvoxid ist bei Erwachsenen zur Be­handlung von ambulant erworbener Pneumonie und nosokomialer Pneumonie angezeigt, wenn bekannt ist oder vermutet wird, dass sie durch empfindliche grampositive Erreger verursacht sind. Um zu entscheiden, ob Zyvoxid eine ange­mes­sene Therapie darstellt, sollten die Ergebnisse von mikrobiologischen Tests oder Informationen zur Prävalenz antibiotikaresistenter grampositiver Mikroor­ganismen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1 für die empfindlichen Erreger).

Li­ne­zo­lid ist nicht wirksam bei Infektionen durch gramnegative Erreger. Bei Nachweis von oder Verdacht auf einen gramnegativen Erreger muss gleichzeitig eine spezifische Therapie ge­gen gramnegative Erreger eingeleitet werden.

Schwere Haut- und Weichteilinfektionen (siehe Abschnitt 4.4)

Zyvoxid ist bei Erwachsenen zur Be­handlung von schweren Haut- und Weichteilinfektionen nur dann angezeigt, wenn ein mikrobiologischer Test ergeben hat, dass die Infektion durch empfindliche grampositive Erreger verursacht ist.

Li­ne­zo­lid ist nicht wirksam bei Infektionen durch gramnegative Erreger. Bei Patienten mit schweren Haut- und Weichteilinfektionen und gleichzeitigem Nachweis von oder Verdacht auf eine be­glei­ten­de Infektion durch gramnegative Erreger darf Li­ne­zo­lid nur beim Fehlen alterna­ti­ver Therapieoptionen an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Unter diesen Umständen muss gleichzeitig eine Therapie ge­gen gramnegative Erreger eingeleitet werden.

Die Be­handlung mit Li­ne­zo­lid sollte nur im Klinikumfeld und unter Berücksichtigung der Empfehlungen ei­nes ent­sprechenden Experten, wie z. B. ei­nes Mikrobiologen oder ei­nes Spe­zialisten für Infektionskrankheiten, begonnen werden.

Die offiziellen Empfehlungen zum ange­mes­senen Gebrauch von Antibiotika müssen berücksichtigt werden.

Dosierung

Die Therapie kann mit Zyvoxid-Infusionslösung, -Film­ta­blet­ten oder -Suspension zum Einnehmen begonnen werden. Initial mit der paren­te­ra­len Darreichungsform behandelte Patienten können auf eine der oralen Darreichungsformen umgestellt werden, wenn dies klinisch angezeigt ist. Eine Dosis­an­pas­sung ist in solchen Fällen nicht erforderlich, da Li­ne­zo­lid eine orale Bioverfügbarkeit von ca. 100 % aufweist.

Empfohlene Dosierung und Dauer der Anwendung bei Erwachsenen
Die Dauer der Be­handlung ist abhängig vom Krankheitserreger, vom Ort und dem Schweregrad der Infektion und dem klinischen Ansprechen des Patienten.

Die im Folgenden aufgeführten Empfehlungen zur Be­hand­lungs­dauer ent­sprechen der Be­hand­lungs­dauer, die in klinischen Studien an­ge­wendet wurde. Bei bestimmten Infektionsarten können auch kürzere Be­handlungszyklen aus­reichen. Dies wurde in klinischen Studien jedoch nicht untersucht.

Die maximale Be­hand­lungs­dauer beträgt 28 Tage. Für eine Be­handlung über mehr als 28 Tage wurden die Verträglichkeit und Wirk­samkeit von Li­ne­zo­lid nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Infektionen mit gleichzeitiger Septikämie ist keine Dosiserhöhung oder Verlängerung der Therapiedauer erforderlich.

Die Dosierungsempfehlungen für die Infusionslösung sowie die Film­ta­blet­ten und die Suspension zum Einnehmen sind identisch und wie folgt:

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Li­ne­zo­lid bei Kindern (< 18 Jahre) ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Men­schen:
Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörung:
Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Schwere Nierenfunktionsstörung (d. h. CL_CR < 30 ml/min):
Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich. Aufgrund der unbekannten klinischen Bedeutung der bis zu 10‑fach höheren Kon­zen­tra­tion der beiden Hauptmetaboliten von Li­ne­zo­lid bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte eine Be­handlung mit Li­ne­zo­lid mit besonderer Vorsicht erfolgen und nur, wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.

Da während ei­ner 3-stündigen Hämodialyse ca. 30 % ei­ner Li­ne­zo­lid-Dosis entfernt werden, sollte Li­ne­zo­lid bei Hämodialysepatienten nach der Dialyse an­ge­wendet werden. Die Hauptmetaboliten von Li­ne­zo­lid werden zu ei­nem bestimmten Teil durch Hämodialyse entfernt; die Kon­zen­tra­tion dieser Metaboliten ist jedoch nach Dialyse noch deutlich höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz.

Deshalb sollte Li­ne­zo­lid bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die sich ei­ner Dialyse unterziehen, mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden und nur, wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.

Bislang gibt es keine Er­fahrungen zur Anwendung von Li­ne­zo­lid bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) oder anderen Be­handlungen bei Nie­ren­ver­sa­gen (außer Hämodialyse).

Le­berfunktionseinschränkung:
Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich. Es liegen jedoch nur begrenzte klinische Er­fahrungen vor. Bei Patienten mit Le­berinsuffizienz sollte Li­ne­zo­lid nur an­ge­wendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung
Die empfohlene Dosis von Li­ne­zo­lid sollte oral zweimal täglich an­ge­wendet werden.

Ver­ab­rei­chung: Zum Einnehmen.
Die Suspension zum Einnehmen kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Eine 600-mg-Dosis wird durch 30 ml der zubereiteten Suspension (ent­spricht sechsmal 1 Messlöffel mit je 5 ml) erreicht.

Nach der Rekonstitution entsteht eine weiße bis gelblich-orangefarbene Suspension.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Li­ne­zo­lid sollte bei Patienten, die ein Arzneimit­tel, das die Mo­noaminooxidase A oder B hemmt (z. B. Phenelzin, Isocarboxazid, Se­le­gi­lin, Mo­clo­be­mid), einnehmen oder innerhalb der letzten 2 Wochen eingenommen haben, nicht an­ge­wendet werden.

Li­ne­zo­lid sollte bei Patienten mit fol­gen­der zugrunde liegender klinischer Symptomatik oder unter folgenden Begleitmedikationen nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, es liegen Möglichkeiten zur genauen Beobachtung und zur Kontrolle des Blutdrucks vor:

• Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Phäochromozytom, Karzinoid, Thyreotoxikose, bipolarer De­pression, schizoaffektiver Psychose, aku­ten Ver­wirrt­heits­zu­stän­den.

• Patienten, die ei­nes der folgenden Arzneimit­tel einnehmen: Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-Hem­mer (siehe Abschnitt 4.4), trizyklische Antidepressiva, Se­ro­to­nin-5HT₁-Rezeptor-Agonisten (Triptane), direkt oder indirekt wirkende Sympathomimetika (einschließlich adrenerger Bronchodilatatoren, Pseu­do­ephe­drin und Phe­nyl­pro­pa­nol­amin), vasopressorische Mittel (z. B. Adre­na­lin, Nor­adre­na­lin), dopaminerge Mittel (z. B. Do­pa­min, Do­bu­ta­min), Pe­thi­din oder Bu­spi­ron.

Tierversuche deuten darauf hin, dass Li­ne­zo­lid und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen kön­nen. Deshalb sollte das Stillen vor Beginn der Therapie beendet und während der Therapie nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Myelosuppression
Unter der Anwendung von Li­ne­zo­lid wurde bei einigen Patienten eine Myelosuppression (einschließlich An­ämie, Leukopenie, Panzytopenie und Throm­bo­zyto­pe­nie) berichtet. Bei den Fällen, in denen der Ausgang bekannt ist, stiegen die betreffenden hämatologischen Parameter nach Absetzen von Li­ne­zo­lid wieder auf die Höhe der Ausgangswerte an. Das Risiko dieser Nebenwirkung hängt möglicherweise von der Be­hand­lungs­dauer ab. Ältere Patienten, die mit Li­ne­zo­lid behandelt werden, haben möglicherweise ein hö­he­res Risiko, Blutdyskrasien zu entwickeln, als jüngere Patienten. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz – ob mit oder ohne Dialyse – und bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Le­berfunktionseinschränkung kann eine Throm­bo­zyto­pe­nie häufiger auftreten. Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der An­ämie, Granulozytopenie oder Throm­bo­zyto­pe­nie, Patienten unter Begleitmedikationen, die den Hämoglobinspiegel, die Zahl der Blutzellen, die Thrombozytenzahl oder -funktion mindern kön­nen, Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mä­ßi­ger bis schwerer Le­berfunktionseinschränkung oder mit ei­ner Li­ne­zo­lid-Therapie von mehr als 10 bis 14 Tagen sollte deshalb das Blutbild genau kontrolliert werden. Die Gabe von Li­ne­zo­lid an diese Patienten wird nur empfohlen, wenn die Hämoglobinwerte, das Blutbild und die Thrombozytenzahl genau kontrolliert werden kön­nen.

Bei Auftreten ei­ner signifikanten Myelosuppression unter der Therapie mit Li­ne­zo­lid sollte die Therapie abgebrochen werden, falls nicht eine unbedingte Notwendigkeit be­steht, sie fortzuführen. In diesen Fällen sollten eine intensive Kontrolle des Blutbilds erfolgen und ein geeigneter Maßnahmenplan festgelegt werden.

Zusätzlich sollte bei Patienten unter der Therapie mit Li­ne­zo­lid unabhängig von den Ausgangswerten des Blutbilds wöchentlich ein großes Blutbild (einschließlich Bestimmung der Hämoglobinwerte, Thrombozyten, der Gesamt-Leukozytenzahl und des Leukozyten-Differenzialblutbilds) bestimmt werden.

In Compassionate-Use-Studien wurde bei Patienten, die Li­ne­zo­lid länger als die maximal empfohlene Anwendungsdauer von 28 Tagen erhielten, ein erhöhtes Auftreten von schweren An­ämien be­ob­ach­tet. Diese Patienten benötigten häufiger Bluttransfusionen. Auch nach der Markteinführung wurde über transfusionspflichtige An­ämien berichtet. Dies war ebenfalls häufiger bei Patienten, die Li­ne­zo­lid länger als 28 Tage erhielten.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von sideroblastischer An­ämie berichtet. In den Fällen, bei denen der Zeitpunkt des Auftretens bekannt war, hatten die meisten Patienten die Therapie mit Li­ne­zo­lid über mehr als 28 Tage erhalten. Mit oder ohne eine Therapie ihrer An­ämie erholten sich die meisten Patienten nach Beendigung der Li­ne­zo­lid-Anwendung vollständig oder teil­weise.

Veränderte Mortalität in ei­ner klinischen Studie bei Patienten mit Katheter-assoziierter grampositiver Bakteriämie
In ei­ner offenen Studie bei schwerkranken Patienten mit in­tra­va­sa­len, Katheter-assoziierten Infektionen wurde im Vergleich zur Therapie mit Van­co­my­cin/ Dicloxacillin/ Oxacillin eine erhöhte Letalität bei den Patienten festgestellt, die mit Li­ne­zo­lid behandelt wurden (78/363 [21,5 %] vs. 58/363 [16,0 %]). Den größten Einfluss auf die Letalitätsrate hatte der Status der Infektion mit grampositiven Erregern zu Studienbeginn. Bei denjenigen Patienten mit ausschließlich grampositiven Erregern waren die Letalitätsraten vergleichbar (Odds-Ratio 0,96; 95 %-KI: 0,58 bis 1,59). Im Li­ne­zo­lid-Arm waren sie jedoch bei den Patienten signifikant höher (p = 0,0162), bei denen zu Studienbeginn andere oder keine Krankheitserreger identifiziert worden waren (Odds-Ratio 2,48; 95 %-KI: 1,38 bis 4,46). Die größten Unterschiede traten während der Be­handlung und innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen der Studienmedikation auf. Im Verlauf der Studie wurden bei mehr Patienten im Li­ne­zo­lid-Arm gramnegative Erreger nachgewiesen und mehr Patienten verstarben an Infektionen durch gramnegative Erreger oder an Mischinfektionen. Deshalb darf Li­ne­zo­lid bei Patienten mit schweren Haut- und Weichteilinfektionen und gleichzeitigem Nachweis von oder Verdacht auf eine Infektion durch gramnegative Erreger nur beim Fehlen alterna­ti­ver Therapieoptionen an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.1). Unter diesen Umständen muss gleichzeitig eine Therapie ge­gen gramnegative Erreger eingeleitet werden.

Antibiotika-assoziierte Diarrhö und Kolitis
Antibiotika-assoziierte Diarrhö und Antibiotika-assoziierte Kolitis, einschließlich pseu­do­mem­branöser Kolitis und Clos­tri­di­um-difficile-assoziierter Diarrhö, wurden unter der Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Li­ne­zo­lid, berichtet. Ihre Ausprägung kann von ei­ner leichten Diarrhö bis hin zu ei­ner Kolitis mit töd­li­chem Ausgang reichen. Es ist daher wichtig, diese Di­a­gno­se bei Patienten zu berücksichtigen, bei denen während oder nach der Anwendung von Li­ne­zo­lid eine schwere Diarrhö auftritt. Wenn eine Antibiotika-assoziierte Diarrhö oder eine Antibiotika-assoziierte Kolitis vermutet oder bestätigt wird, sollten die laufende Antibiotikatherapie, einschließlich Li­ne­zo­lid, abgebrochen und umgehend ent­sprechende therapeutische Maßnahmen ergriffen werden. In dieser Situation sind Arzneimit­tel, die die Peristaltik hemmen, kon­tra­in­di­ziert.

Lak­tat­azi­do­se
Bei Anwendung von Li­ne­zo­lid wurde das Auftreten ei­ner Lak­tat­azi­do­se be­ob­ach­tet. Patienten, bei denen sich unter Li­ne­zo­lid Anzeichen oder Symptome ei­ner metabolischen Azidose, einschließlich rezidivierender Übelkeit oder Erbrechen, Bauchschmerzen, ei­nem ernied­rigten Bicar­bo­nat-Spiegel oder Hyperventilation, entwickeln, müssen sofort ärztlich überwacht werden. Beim Auftreten ei­ner Lak­tat­azi­do­se sollte der Nutzen ei­ner fortgeführten Therapie mit Li­ne­zo­lid ge­gen die möglichen Risiken abgewogen werden.

Eingeschränkte Funktionsfähigkeit der Mitochondrien
Li­ne­zo­lid hemmt die mitochondriale Pro­te­insynthese. Als Folge dieser Hemmung kön­nen Nebenwirkungen, wie z. B. Lak­tat­azi­do­se, An­ämie und optische und periphere Neu­ropathie, auftreten. Derartige Erscheinungen sind häufiger, wenn das Arzneimit­tel länger als 28 Tage an­ge­wendet wird.

Se­ro­to­nin-Syn­drom
Bei gleichzeitiger Gabe von Li­ne­zo­lid und se­rotonergen Wirk­stof­fen, einschließlich Antidepressiva wie selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-Hem­mer (SSRIs) und Opi­o­iden, wurden Spontanfälle ei­nes Se­ro­to­nin-Syn­droms berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Die Koadministration von Li­ne­zo­lid und ei­nem se­rotonergen Wirkstoff ist daher kon­tra­in­di­ziert, mit Ausnahme der Fälle, in denen die Anwendung von Li­ne­zo­lid und die gleichzeitige Gabe ei­nes se­rotonergen Wirk­stoffs lebensnotwendig sind (siehe Abschnitt 4.3). In diesen Fällen sollten derartige Patienten engmaschig in Hinblick auf Anzeichen oder Symptome ei­nes Se­ro­to­nin-Syn­droms (z. B. kognitive Dysfunktion, Hyperpyrexie, Hyperreflexie und mangelhafte Koordination) überwacht werden. Beim Auftreten der­ar­ti­ger Anzeichen oder Symptome sollte der Arzt das Absetzen ei­nes oder beider Wirkstoffe in Betracht ziehen. Beim Abbruch der Begleittherapie mit dem se­rotonergen Wirkstoff sind Entzugssymptome möglich.

Rhabdomyolyse
Rhabdomyolyse wurde unter der Anwendung von Li­ne­zo­lid berichtet. Li­ne­zo­lid sollte bei Patienten mit prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren für Rhabdomyolyse mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Wenn Anzeichen oder Symptome ei­ner Rhabdomyolyse be­ob­ach­tet werden, sollte Li­ne­zo­lid abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Hypo­na­tri­ämie und SIADH
Bei einigen mit Li­ne­zo­lid behandelten Patienten wurden Hypo­na­tri­ämie und/ oder Syn­drom der inadäquaten Se­kre­tion des antidiuretischen Hormons (SIADH) be­ob­ach­tet. Es wird empfohlen, die Serumnatri­umspiegel bei Patienten mit ei­nem Risiko für eine Hypo­na­tri­ämie, wie z. B. älteren Patienten oder Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, die den Na­tri­umspiegel im Blut senken könnten (z. B. Thiaziddiuretika wie Hy­dro­chlo­ro­thi­azid), regelmäßig zu überwachen.

Periphere und optische Neu­ropathie
Periphere Neu­ropathie und/ oder optische Neu­ropathie und optische Neuritis, manchmal progredient bis zum Verlust des Sehvermögens, wurden bei Patienten unter Be­handlung mit Zyvoxid berichtet. Diese Berichte betrafen überwiegend Patienten, die über einen längeren Zeitraum als die maximal empfohlene Dauer von 28 Tagen behandelt wurden.

Alle Patienten sollten angehalten werden, Symptome ei­ner ge­stör­ten Sehkraft, wie z. B. Ver­än­de­run­gen der Sehschärfe oder des Farbsehens, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle, zu berichten. In diesen Fällen wird eine sofortige Untersuchung empfohlen, gegebenenfalls sollte eine Überweisung an einen Augenarzt erfolgen. Bei allen Patienten, die Zyvoxid über einen längeren Zeitraum als die empfohlenen 28 Tage anwenden, sollte die Sehkraft regelmäßig kontrolliert werden.

Beim Auftreten von peripherer oder optischer Neu­ropathie sollte die wei­te­re Anwendung von Zyvoxid sorgfältig ge­gen das mögliche Risiko abgewogen werden.

Bei Patienten, die momentan oder vor Kurzem anti­my­ko­bakterielle Arzneimit­tel zur Therapie ei­ner Tu­berkulose an­ge­wendet haben, kann es unter Li­ne­zo­lid zu ei­nem erhöhten Neu­ropathierisiko kommen.

Krampfanfälle
Es wurde berichtet, dass bei Patienten unter der Be­handlung mit Zyvoxid Krampfanfälle aufgetreten sind. In den meisten dieser Fälle lagen in der Anamnese epileptische Anfälle oder Risikofak­toren für epileptische Anfälle vor. Die Patienten müssen angehalten werden, ihren Arzt über epileptische Anfälle in der Vorgeschichte zu informieren.

Mo­noaminooxidase-Hem­mer
Bei Li­ne­zo­lid handelt es sich um einen reversiblen, nicht­se­lek­ti­ven Mo­noaminooxidase (MAO)-Hem­mer; bei Dosierungen, die zur antibakteriellen Therapie an­ge­wendet werden, besitzt es jedoch keine antidepressive Wirkung. Es liegen sehr begrenzte Daten aus Studien zu Arzneimit­telwechselwirkungen und zur Unbedenklichkeit von Li­ne­zo­lid für Patienten vor, die aufgrund ei­ner Grund­erkrankung und/ oder Begleitmedikation durch eine MAO-Hemmung ei­nem Risiko ausgesetzt sein könnten. Deshalb wird in diesen Fällen die Anwendung von Li­ne­zo­lid nicht empfohlen, es sei denn, eine genaue Beobachtung und Kontrolle des Patienten ist möglich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Anwendung zusammen mit tyraminreichen Nahrungsmit­teln
Den Patienten ist davon abzuraten, große Men­gen tyraminreicher Nahrungsmit­tel zu sich zu nehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Su­per­in­fek­tio­nen
Die Auswirkung ei­ner Li­ne­zo­lid-Therapie auf die normale Darmflora wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Anwendung von Antibiotika kann ge­le­gentlich zu ei­nem übermäßigen Wachstum nicht empfindlicher Organismen führen. So entwickelten z. B. ca. 3 % der Patienten, die die empfohlenen Dosen von Li­ne­zo­lid erhielten, während der klinischen Prüfungen eine arzneimit­telbedingte Candidiasis. Bei Auftreten ei­ner Superinfektion während der Be­handlung müssen ent­sprechende Maßnahmen eingeleitet werden.

Spezielle Patientenpopulationen
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte Li­ne­zo­lid mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden und nur, wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz wird die Anwendung von Li­ne­zo­lid nur empfohlen, wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Einschränkung der Fertilität
Bei männlichen Ratten führte Li­ne­zo­lid zu ei­ner reversiblen Verminderung der Fertilität und induzierte eine Veränderung der Spermienmorphologie et­wa bei Expositionswerten, die den beim Men­schen zu erwartenden Werten ent­sprechen. Mögliche Auswirkungen von Li­ne­zo­lid auf die reproduktiven Organe des Mannes sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).

Klinische Studien
Für eine Therapiedauer von mehr als 28 Tagen wurden die Verträglichkeit und Wirk­samkeit von Li­ne­zo­lid nicht untersucht.

Patienten mit Infektionen des diabetischen Fußes, Dekubitus oder ischämischen Läsionen, schweren Verbrennungen oder Gangrän wurden nicht in kontrollierte klinische Studien einbezogen. Die Er­fahrung mit Li­ne­zo­lid bei diesen Patienten ist deshalb begrenzt.

Sonstige Be­stand­tei­le

As­par­tam
Die zubereitete Suspension zum Einnehmen enthält As­par­tam (siehe Abschnitt 2), eine Phenylalanin-Quelle mit ei­ner Äquivalenzdosis von 20 mg/5 ml. Deshalb kann diese Darreichungsform für Personen mit Phe­nyl­ke­ton­u­rie (PKU) gesundheitsschädlich sein. Bei Patienten mit Phe­nyl­ke­ton­u­rie werden Zyvoxid-Infusionslösung oder -Film­ta­blet­ten empfohlen.

Fruc­to­se, Sor­bi­tol, Sucro­se, Man­ni­tol
Die Suspension enthält zudem Sucro­se, Fruc­to­se, Sor­bi­tol (eine Fruc­to­sequelle) und Man­ni­tol (siehe Abschnitt 2). Deshalb sollte sie bei Patienten mit den seltenen hereditären Formen der Fruc­to­se-Intoleranz (HFI), Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion und Sucrase-Iso­maltase-Mangel nicht an­ge­wendet werden.
Fruc­to­sehaltige Arzneimit­tel zum Einnehmen kön­nen die Zähne schädigen, wenn sie häufig oder über einen längeren Zeitraum an­ge­wendet werden (z. B. über 2 Wochen oder länger).

Wegen des Man­ni­tol- und Sor­bi­tol-Ge­halts kann die Suspension einen milden laxativen Effekt haben.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält 11,4 mg Na­tri­um (siehe Abschnitt 2) pro 5-ml-Dosis, ent­sprechend 0,57 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Der Na­tri­umgehalt sollte bei Patienten, die eine kontrollierte natri­umarme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.

Na­tri­um­ben­zo­at
Dieses Arzneimit­tel enthält Na­tri­um­ben­zo­at (siehe Abschnitt 2). Benzoate kön­nen die Spiegel von nicht-konjugiertem Bilirubin nach Verdrängung des Bilirubins von Al­bu­min erhöhen, wodurch sich ein Neugeborenenikterus verstärken kann. Neonatale Hyper­bili­rubin­ämie kann zu Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) und Enzephalopathie führen.

Etha­nol
Dieses Arzneimit­tel enthält nicht mehr als 1 mg Etha­nol, (siehe Abschnitt 2) pro 5‑ml-Dosis. Die Men­ge Al­ko­hol pro Dosiereinheit ent­spricht weni­ger als 0,025 ml Bier oder 0,01 ml Wein. Die geringe Etha­nolmenge in diesem Arzneimit­tel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Mo­noaminooxidase-Hem­mer
Li­ne­zo­lid ist ein reversibler, nicht­se­lek­tiver Mo­noaminooxidase-Hem­mer. Es liegen sehr begrenzte Daten aus Studien zu Arzneimit­telinteraktionen und zur Unbedenklichkeit von Li­ne­zo­lid bei Begleitmedikationen vor, bei denen eine Mo­noaminooxidase-Hemmung für Patienten ein Risiko sein könnte. In diesen Fällen wird die Anwendung von Li­ne­zo­lid daher nicht empfohlen, es sei denn, eine genaue Beobachtung und Kontrolle des Patienten ist möglich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Mögliche Wechselwirkungen, die eine Blut­druck­er­höhung bewirken kön­nen
Li­ne­zo­lid verstärkte den durch Pseu­do­ephe­drin oder Phe­nyl­pro­pa­nol­aminhy­dro­chlorid induzierten Blutdruckanstieg bei normotensiven, gesunden Probanden. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Li­ne­zo­lid und Pseu­do­ephe­drin oder Phe­nyl­pro­pa­nol­amin führte zu durchschnittlichen Erhöhungen des systolischen Blutdrucks um 30 bis 40 mmHg im Vergleich zu 11 bis 15 mmHg durch Li­ne­zo­lid alleine, 14 bis 18 mmHg durch Pseu­do­ephe­drin oder Phe­nyl­pro­pa­nol­amin alleine und 8 bis 11 mmHg durch Placebo. Bei Probanden mit Hypertonie wurden ähnliche Studien nicht durchgeführt. Es wird bei gleichzeitiger Gabe von Li­ne­zo­lid empfohlen, vasopressive Arzneimit­tel, einschließlich Do­pa­minergika, vorsichtig zu titrieren, bis das gewünschte Ansprechen erreicht ist.

Mögliche se­rotonerge Wechselwirkungen
Die po­ten­zielle Arzneimit­telwechselwirkung mit Dextro­methor­phan wurde an gesunden Probanden untersucht. Die Probanden erhielten Dextro­methor­phan (zweimal 20 mg im Abstand von 4 Stunden) mit oder ohne Li­ne­zo­lid. Bei gesunden Probanden, die Li­ne­zo­lid und Dextro­methor­phan erhielten, wurden keine Anzeichen ei­nes Se­ro­to­nin-Syn­droms (Verwirrtheit, Delirium, Unruhe, Tremor, Erröten, Diaphorese und Hyperpyrexie) be­ob­ach­tet.

Er­fahrungen nach Markteinführung: Bei ei­nem Patienten kam es unter Li­ne­zo­lid und Dextro­methor­phan zu Se­ro­to­nin-Syn­drom-ähnlichen Erscheinungen, die sich nach Absetzen beider Arzneimit­tel wieder zurückbildeten.

Im klinischen Einsatz von Li­ne­zo­lid zusammen mit se­rotonergen Wirk­stof­fen einschließlich Antidepressiva, wie z. B. selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-Hem­mern (SSRIs) und Opi­o­iden, wurde das Auftreten ei­nes Se­ro­to­nin-Syn­droms be­ob­ach­tet. Daher wird, auch wenn diese Komedikation eigentlich kon­tra­in­di­ziert ist (siehe Abschnitt 4.3), die Überwachung von Patienten, bei denen eine Komedikation mit Li­ne­zo­lid und se­rotonergen Wirk­stof­fen lebensnotwendig ist, im Abschnitt 4.4 beschrieben.

Gleichzeitige Anwendung mit Nahrungsmit­teln, die einen hohen Tyramingehalt aufweisen
Bei Personen, die Li­ne­zo­lid zusammen mit weni­ger als 100 mg Tyramin erhielten, wurde keine signifikante Pressorreaktion be­ob­ach­tet. Dies legt nahe, dass es nur erforderlich ist, übermäßige Men­gen solcher Nahrungsmit­tel und Getränke zu vermeiden, die einen hohen Tyramingehalt aufweisen (z. B. reifer Käse, Hefe­ex­trakte, nicht destillierte alkoholische Getränke oder fermentierte Soja­boh­nenprodukte, wie z. B. Sojasoße).

Arzneimit­tel, die über Cytochrom P450 metabolisiert werden
Li­ne­zo­lid wird vom Cytochrom-P-450(CYP)-Enzymsystem nicht nachweisbar metabolisiert und hemmt keine der klinisch signifikanten menschlichen CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Ebenso werden P-450-Isoenzyme von Ratten durch Li­ne­zo­lid nicht induziert. Daher sind mit Li­ne­zo­lid keine Wechselwirkungen zu erwarten, die auf Interaktionen mit dem Cytochrom-P-450-Enzymsystem beruhen.

Rifampicin
Die Auswirkungen von Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Li­ne­zo­lid wurden an 16 erwachsenen, gesunden männlichen Probanden untersucht. Diese erhielten über 2,5 Tage zweimal täglich 600 mg Li­ne­zo­lid mit oder ohne 600 mg Rifampicin einmal täglich über 8 Tage. Rifampicin verringerte dabei die C_max und die AUC von Li­ne­zo­lid um durchschnittlich 21 % (90 %-KI: 15 bis 27) und 32 % (90 %-KI: 27 bis 37). Der Mechanismus sowie die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung sind unbekannt.

War­farin
Die Zugabe von War­farin zur Li­ne­zo­lid-Therapie im Steady State ergab bei gleichzeitiger Anwendung eine Senkung der mittleren maximalen INR um 10 % mit ei­ner 5%igen Senkung der AUC-INR. Die Daten von Patienten, die War­farin und Li­ne­zo­lid erhielten, reichen nicht aus, um die klinische Bedeutung dieser Befunde zu beurteilen, falls diesem Befund überhaupt eine Bedeutung zukommen sollte.

Schwangerschaft
Die verfügbaren Daten aus der Anwendung von Li­ne­zo­lid bei schwangeren Frauen sind begrenzt. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Für Men­schen liegt möglicherweise ein Risiko vor.

Li­ne­zo­lid sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, es ist eindeutig notwendig, d. h. wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.

Stillzeit
Daten aus tierexperimentellen Studien deuten darauf hin, dass Li­ne­zo­lid und seine Metaboliten möglicherweise in die Muttermilch übergehen; dem­ent­sprechend sollte das Stillen vor Beginn der Therapie beendet und während der Be­handlung nicht gestillt werden.

Fertilität
In tierexperimentellen Studien führte Li­ne­zo­lid zu ei­ner verminderten Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Patienten sollten gewarnt werden, dass unter der Li­ne­zo­lid-Be­handlung möglicherweise Schwindel oder Seh­stö­run­gen (wie in Abschnitt 4.4 und 4.8 beschrieben) auftreten kön­nen, und darauf hingewiesen werden, in solchen Fällen nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen.

Die nachfolgende Tabelle enthält eine Auflistung der Nebenwirkungen jeglicher Ursache mit ihrer Häufigkeit basierend auf den Daten aus klinischen Studien, in denen mehr als 6.000 erwachsene Patienten die empfohlenen Li­ne­zo­lid-Dosen über einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen erhalten haben. Am häufigsten wurden Diarrhö (8,9 %), Übelkeit (6,9 %), Erbrechen (4,3 %) und Kopf­schmerzen (4,2 %) berichtet.

Die am häufigsten berichteten Arzneimit­tel-assoziierten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Be­handlung führten, waren Kopf­schmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Ca. 3 % der Patienten beendeten wegen ei­ner Arzneimit­tel-assoziierten Nebenwirkung die Be­handlung.

Zusätzliche Nebenwirkungen, die aus den Er­fahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden, sind in der Tabelle enthalten.

Die folgenden unerwünschten Arzneimit­telwirkungen wurden unter der Be­handlung mit Li­ne­zo­lid be­ob­ach­tet und mit den folgenden Häufigkeiten berichtet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Siehe Abschnitt 4.4
** Siehe Abschnitte 4.3 und 4.5
^# Nebenwirkungshäufigkeit abgeschätzt mit­tels „Dreierregel“
^† Siehe unten

Folgende Nebenwirkungen unter Li­ne­zo­lid wurden in seltenen Fällen als schwerwiegend betrachtet: lokalisierte Abdominalschmerzen, transiente ischämische Attacken und Hypertonie.

^† In kontrollierten klinischen Studien, bei denen Li­ne­zo­lid über bis zu 28 Tage gegeben wurde, kam es bei 2,0 % der Patienten zu ei­ner Anämie. In ei­nem Compassionate-Use-Programm mit Patienten mit le­bens­be­droh­li­ch­en Infektionen und Begleiterkrankungen betrug der An­teil der Patienten, denen Li­ne­zo­lid über einen Zeitraum von ≤ 28 Tagen gegeben wurde und die eine Anämie entwickelten 2,5 % (33/1.326) im Vergleich zu 12,3 % (53/430) bei ei­ner Be­hand­lungs­dauer > 28 Tage. Bei den Patienten, die über einen Zeitraum von ≤ 28 Tagen behandelt wurden, betrug der An­teil arzneimit­telbedingter schwerer transfusionspflichtiger Anämien 9 % (3/33), und bei Patienten, die länger als 28 Tage behandelt wurden, 15 % (8/53).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheitsdaten aus klinischen Studien bei mehr als 500 pädiatrischen Patienten (Alter bis zu 17 Jahre) haben keine Hinweise darauf erbracht, dass sich bei Li­ne­zo­lid das Nebenwirkungsprofil bei pädiatrischen Patienten von dem bei Erwachsenen unterscheidet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Es wurden keine Fälle ei­ner Überdosierung berichtet. Die folgenden Informationen könnten jedoch nützlich sein:

Eine unterstützende Be­handlung in Verbindung mit der Aufrechterhaltung der glomerulären Filtration ist empfehlenswert. Ca. 30 % ei­ner Dosis Li­ne­zo­lid werden während ei­ner 3‑stündigen Hämodialyse entfernt; es liegen jedoch keine Daten zur Entfernung von Li­ne­zo­lid durch Peritonealdialyse oder Hämoperfusion vor. Auch die 2 Hauptmetaboliten des Li­ne­zo­lids werden teil­weise durch Hämodialyse entfernt.

Anzeichen der Toxizität bei Ratten waren nach Dosierungen von 3.000 mg/kg/Tag Li­ne­zo­lid verminderte Ak­ti­vi­tät und Ataxie, während Hunde, die mit 2.000 mg/kg/Tag behandelt wurden, Erbrechen und Tremor zeigten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Antibiotika, ATC-Code: J01XX08

Allgemeine Eigenschaften
Bei Li­ne­zo­lid handelt es sich um eine syn­thetische antibakterielle Substanz, die zu ei­ner neuen Klasse von Antibiotika, den Oxazolidinonen, gehört. Die Substanz zeigt In-vitro-Aktivität ge­gen aerobe grampositive Bak­te­rien und anaerobe Mikroor­ganismen. Li­ne­zo­lid wirkt über die selektive Hemmung der bakteriellen Pro­te­insynthese mit­tels ei­nes einzigartigen Wirkmechanismus. Es bindet an eine Bindungsstelle des bakteriellen Ribosoms (23S der 50S-Un­ter­ein­heit) und verhindert so die Bildung ei­nes funktionellen 70S-Initiationskomplexes, der einen wesentlichen Teil des Translationsprozesses darstellt.

Der in vitro postantibiotische Effekt (PAE) von Li­ne­zo­lid betrug für Sta­phylo­coc­cus au­reus ca. 2 Stunden. Beim Tiermodell zeigte sich in vivo für Sta­phylo­coc­cus au­reus und Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae ein PAE von 3,6 bzw. 3,9 Stunden. Bei den tierexperimentellen Untersuchungen zeigte sich, dass der für die Wirk­samkeit entscheidende pharmakodynamische Parameter die Zeitdauer ist, in der der Li­ne­zo­lid-Plasmaspiegel die minimale Hemmkon­zentration (MHK) des ent­sprechenden Keims überschreitet.

Breakpoints
Die vom „European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)” für Staphylokokken und Enterokokken festgelegten MHK-Breakpoints betragen für empfindlich ≤ 4 mg/l und für resistent > 4 mg/l. Für Streptokokken (einschließlich S. pneu­mo­niae) liegen die Breakpoints für empfindlich bei ≤ 2 mg/l und für resistent bei > 4 mg/l. Unabhängig von den Spezies liegen die allgemeinen MHK-Breakpoints für empfindlich bei ≤ 2 mg/l und für resistent bei > 4 mg/l. Die von den Erregern unabhängigen Breakpoints wurden hauptsächlich auf der Ba­sis von pharmakokinetischen/ pharmakodynamischen Parametern bestimmt und sind unabhängig von der MHK einzelner Spezies. Sie sollten nur für Erreger herangezogen werden, für die kein spezifischer Breakpoint festgelegt wurde, und nicht für die Spezies, für die ein Emp­find­lichkeitstest nicht empfohlen wird.

Emp­find­lichkeit
Das Auftreten von erworbenen Resistenzen kann sowohl geographisch als auch zeitlich für ausgewählte Spezies variieren, sodass die Kenntnis der lokalen Resistenzsituation wünschenswert ist, besonders dann, wenn schwere Infektionen behandelt werden. Falls nötig, sollte der Rat ei­nes Experten herangezogen werden, wenn die lokale Resistenzsituation den Nutzen des Arzneimit­tels zumindest bei einigen Infektionstypen fraglich erscheinen lässt.

Resistenzlage in Europa (Resistenzlage in Deutschland siehe Anlage)

* Die klinische Wirk­samkeit für empfindliche Isolate wurde in zugelassenen klinischen Anwendungsgebieten nachgewiesen.

Auch wenn Li­ne­zo­lid in vitro einige Aktivität ge­gen Legionella, Chlamydia pneu­mo­niae und Mycoplasma pneu­mo­niae aufweist, liegen zu wenig Daten vor, die die klinische Wirk­samkeit belegen.

Resistenz

Kreuzresistenz:
Die Wirkungsweise von Li­ne­zo­lid unterscheidet sich von der aller anderen Antibiotikaklassen. In-vitro-Untersuchungen mit klinischen Isolaten, einschließlich Methicillin-resistenter Staphylokokken, Van­co­my­cin-resistenter Enterokokken und Penicillin- und Ery­thro­my­cin-resistenter Streptokokken, zeigen, dass Li­ne­zo­lid im Allgemeinen ge­gen Organismen wirkt, die ge­genüber ei­ner oder mehreren anderen Antibiotikaklassen resistent sind.

Eine Resistenz ge­genüber Li­ne­zo­lid ist mit Punktmutationen in der 23S-rRNA verbunden.

Wie auch für andere Antibiotika beschrieben, wurde auch unter Li­ne­zo­lid bei Anwendung an Patienten mit schwer zu behandelnden Infektionen und/ oder über einen längeren Zeitraum eine Abnahme der Emp­find­lichkeit festgestellt. Eine Resistenz ge­genüber Li­ne­zo­lid wurde von Enterokokken, Sta­phylo­coc­cus au­reus und koagulasenegativen Staphylokokken berichtet. Dies trat überwiegend nach langen Therapiezyklen und bei Prothesematerialien, die nicht entfernt wurden, oder bei nicht drainierten Abszessen auf. Beim Auftreten von antibiotikaresistenten Erregern im Krankenhaus ist die Einhaltung strikter Maßnahmen zur Infektionskontrolle unabdingbar.

Informationen aus klinischen Studien

Studien bei Kindern
In ei­ner offenen Studie wurde bei Kindern bis zu ei­nem Alter von 11 Jahren die Wirk­samkeit von Li­ne­zo­lid (10 mg/kg alle 8 Stunden) mit der von Van­co­my­cin (10 bis 15 mg/kg alle 6 bis 24 Stunden) verglichen. Behandelt wurden Infektionen durch vermutete oder nachgewiesene resistente grampositive Pathogene (einschließlich nosokomiale Pneumonie, komplizierte Infektionen der Haut und der Hautstruktur, auf Katheter zurückzuführende Bakteriämie, Bakteriämie unbekannter Ursache und andere Infekte). Die klinischen Heilungsraten in der auswertbaren Population waren 89,3 % (134/150) für Li­ne­zo­lid und 84,5 % (60/71) für Van­co­my­cin (95 %-KI: -4,9, 14,6).

Zyvoxid enthält im Wesentlichen (S)-Li­ne­zo­lid als biologisch wirksame Substanz und wird zu inaktiven Derivaten metabolisiert.

Resorption
Li­ne­zo­lid wird nach oraler Gabe schnell und in großem Maße resorbiert. Die maximalen Plasmakon­zentrationen werden innerhalb von 2 Stunden nach Dosierung erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Li­ne­zo­lid (orale und intravenöse Dosierung in ei­ner Cross-over-Studie) ist vollständig (ca. 100 %).
Die Resorption wird von Nahrungsmit­teln nicht signifikant beeinflusst, und die Resorption der Suspension zum Einnehmen ent­spricht der, die mit ei­ner Film­ta­blet­te erreicht wird.

C_max und C_min von Li­ne­zo­lid im Plasma (Mittelwert [Standardabweichung]) im Steady State nach zweimal täglicher Ap­pli­kation von 600 mg intravenös wurden mit 15,1 [2,5] mg/l und 3,68 [2,68] mg/l bestimmt.

In ei­ner anderen Studie mit oraler Gabe von 600 mg Li­ne­zo­lid zweimal täglich bis zum Steady State wurde C_max und C_min mit 21,2 [5,8] mg/l und 6,15 [2,94] mg/l bestimmt. Steady-State-Bedingungen wurden am 2. Tag der Ap­pli­kation erreicht.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Erwachsenen ca. 40 bis 50 Liter und ent­spricht damit ungefähr dem Gesamtkörperwasser. Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt ca. 31 % und ist nicht kon­zentrationsabhängig.

Die Li­ne­zo­lid-Kon­zen­tra­tion in un­ter­schied­lichen Körperflüssigkeiten wurde an ei­ner begrenzten Anzahl von Probanden nach Mehrfachgabe untersucht. Das Verhältnis von Li­ne­zo­lid im Speichel und im Schweiß zum Plasma lag bei 1,2 zu 1,0 bzw. 0,55 zu 1,0. Das Verhältnis für die die Epi­the­li­en auskleidende Flüs­sig­keit und die Alveolarzellen der Lunge betrug bei C_max unter Steady-State-Bedingungen 4,5 zu 1,0 bzw. 0,15 zu 1,0.

Bei ei­ner kleinen Probandenstudie mit ven­trikulo-peritonealen Shunts und nicht entzündlich veränderten Meningen betrug das Verhältnis nach Mehrfachgabe von Li­ne­zo­lid in der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit zum Plasma beim C_max 0,7 zu 1,0.

Biotransformation
Li­ne­zo­lid wird primär durch Oxidation des Morpholinrings metabolisiert, wobei haupt­säch­lich zwei inaktive Derivate der Car­boxylsäure mit offenen Ringstrukturen entstehen; ein Ami­noethoxyacetylsäure-Metabolit (PNU-142300) und ein Hy­dro­xyethylglycin-Metabolit (PNU-142586). Der Hy­dro­xyethylglycin-Metabolit (PNU 142586) stellt beim Men­schen den Hauptmetabolit dar und man geht davon aus, dass er durch einen nicht enzymatischen Prozess gebildet wird. Der Ami­noethoxyacetylsäure-Metabolit (PNU-142300) kommt seltener vor. Weitere, in geringem Umfang gebildete inaktive Metaboliten wurden beschrieben.

Elimination
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter bis mä­ßi­ger Niereninsuffizienz wird Li­ne­zo­lid unter Steady-State-Bedingungen haupt­säch­lich im Urin als PNU-142586 (40 %), als unveränderte Substanz (30 %) und als PNU-142300 (10 %) ausgeschieden. Praktisch keine unveränderte Substanz erscheint in den Fäzes, wohinge­gen et­wa 6 % jeder Dosis als PNU-142586 und 3 % als PNU-142300 in den Fäzes gefunden werden. Die Eliminationshalbwertszeit von Li­ne­zo­lid beträgt durchschnittlich et­wa 5 bis 7 Stunden.

Die nicht renale Clearance ent­spricht ungefähr 65 % der to­talen Li­ne­zo­lid-Clearance. In geringem Umfang wird mit steigenden Dosierungen von Li­ne­zo­lid eine Nicht-Linearität der Clearance be­ob­ach­tet. Dies wird auf eine nied­ri­gere renale und nicht renale Clearance bei hö­he­ren Li­ne­zo­lid-Kon­zen­tra­tio­nen zurückgeführt. Der Unterschied in der Clearance ist allerdings so gering, dass er sich nicht in der Eliminationshalbwertszeit widerspiegelt.

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Krea­ti­nin­clearance < 30 ml/min) zeigte sich nach Einmalapplikation von 600 mg Li­ne­zo­lid ein 7- bis 8‑facher Anstieg der 2 Hauptmetaboliten im Plasma. Die AUC für Li­ne­zo­lid blieb aber unbeeinflusst. Obwohl die Hauptmetaboliten von Li­ne­zo­lid in geringem Ausmaß durch Hämodialyse entfernt werden, waren die Plasmaspiegel der Metaboliten nach einmaliger Gabe von 600 mg nach der Dialyse noch erheblich höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter bis mä­ßi­ger Niereninsuffizienz.

Bei 24 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, von denen sich 21 regelmäßig ei­ner Hämodialyse unterzogen, lagen die Peak-Plasmakon­zentrationen der 2 Hauptmetaboliten nach einigen Tagen Li­ne­zo­lid-Gabe et­wa 10‑fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Peak-Plasmakon­zentration von Li­ne­zo­lid blieb unbeeinflusst.

Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung steht nicht fest, da zurzeit nur begrenzte Sicherheitsdaten vorliegen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Le­berfunktionseinschränkung
Limitierte Daten weisen darauf hin, dass die pharmakokinetischen Parameter von Li­ne­zo­lid, PNU-142300 und PNU-142586 bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz (z. B. Child-Pugh A oder B) unverändert bleiben. Die Kinetik bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz (z. B. Child-Pugh C) wurde bisher nicht untersucht. Da Li­ne­zo­lid jedoch durch einen nicht enzymatischen Prozess metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Einschränkung der Le­berfunktion den Stoffwechsel signifikant beeinflusst (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
Die Daten zur Verträglichkeit und Wirk­samkeit von Li­ne­zo­lid bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) sind nicht aus­reichend, um die Anwendung von Li­ne­zo­lid in dieser Altersgruppe zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.2). Weitere Studien werden benötigt, um sichere und wirksame Dosierungsempfehlungen geben zu kön­nen. Studien zur Pharmakokinetik zeigten, dass die Clearance von Li­ne­zo­lid (pro kg Körpergewicht) nach ei­ner Einzeldosis sowie nach Mehrfachgabe bei Kindern (1 Woche bis 12 Jahre) höher war als bei Erwachsenen, jedoch mit zunehmendem Alter abnahm.

Bei Kindern im Alter von 1 Woche bis 12 Jahren führte die Ver­ab­rei­chung von 10 mg/kg Li­ne­zo­lid alle 8 Stunden täglich zu ei­ner Exposition, die in et­wa der nach 600 mg zweimal täglich bei Erwachsenen ent­spricht.

Bei bis zu 1 Woche alten Neugeborenen erhöhte sich die systemische Clearance von Li­ne­zo­lid (pro kg Körpergewicht) in der 1. Lebenswoche rasch. Daher haben Neugeborene, denen 10 mg/kg alle 8 Stunden täglich verabreicht werden, die größte systemische Exposition am 1. Tag nach der Geburt. Eine übermäßige Akkumulation ist jedoch bei diesem Dosierungsschema in der 1. Lebenswoche nicht zu erwarten, da sich die Clearance in dieser Zeit schnell erhöht.

Bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) war die Pharmakokinetik von Li­ne­zo­lid ähnlich wie bei Erwachsenen nach ei­ner Dosis von 600 mg. Daher haben Jugendliche, die 600 mg alle 12 Stunden täglich erhalten, eine ähnliche Exposition wie Erwachsene, denen die gleiche Dosis verabreicht wird.

Nach Einmal- oder Mehrfachgabe von Li­ne­zo­lid kam es bei pä­di­atrischen Patienten mit ven­trikulo-peritonealen Shunts, die 10 mg/kg Li­ne­zo­lid entweder alle 12 oder alle 8 Stunden erhielten, zu un­ter­schied­lichen Li­ne­zo­lid-Kon­zen­tra­tio­nen in der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit. Therapeutische Kon­zen­tra­tio­nen wurden in der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit weder durchgängig erreicht noch konstant aufrechterhalten. Daher wird die Anwendung von Li­ne­zo­lid zur empirischen Be­handlung von pä­di­atrischen Patienten mit Infektionen des ZNS nicht empfohlen.

Ältere Men­schen
Die Pharmakokinetik von Li­ne­zo­lid ist bei älteren Men­schen von 65 Jahren und älter nicht signifikant verändert.

Frauen
Frauen haben ein geringfügig nied­ri­geres Verteilungsvolumen als Männer und die mittlere Clearance ist, korrigiert auf das Körpergewicht, ungefähr 20 % geringer als bei Männern. Die Plasmakon­zentrationen sind bei Frauen höher, was zum Teil auf Unterschiede im Körpergewicht zurückzuführen ist. Da sich allerdings die mittlere Halbwertszeit von Li­ne­zo­lid bei Männern und Frauen nicht wesentlich unterscheidet, ist davon auszugehen, dass die Plasmakon­zentrationen bei Frauen nicht wesentlich über den als gut verträglich geltenden liegen. Deswegen sind Anpassungen der Dosis nicht erforderlich.

Li­ne­zo­lid führte bei männlichen Ratten zu ei­ner Abnahme der Fertilität und der Reproduktionsleistung bei annähernd hu­mantherapeutischen Expositionen. Bei geschlechtsreifen Tieren waren diese Wirkungen reversibel. Bei Jungtieren, die während fast der gesamten Zeit ihrer sexuellen Reifung mit Li­ne­zo­lid behandelt wurden, waren die Effekte jedoch nicht reversibel. Bei erwachsenen männlichen Ratten wurde in den Hoden eine veränderte Spermienmorphologie gefunden, im Nebenhoden lag eine Hypertrophie und Hyperplasie der Epithelialzellen vor. Li­ne­zo­lid schien die Reifung der Spermatozoen der Ratten zu beeinflussen. Die Gabe von Tes­tos­te­ron hatte keinen Einfluss auf die durch Li­ne­zo­lid verursachten unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität. Eine Hypertrophie des Nebenhodens wurde bei Hunden nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 1 Monat nicht be­ob­ach­tet. Allerdings zeigten sich Ge­wichts­ver­änderungen von Prostata, Hoden und Nebenhoden.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Mäusen und Ratten zeigten sich keine Anhaltspunkte für einen teratogenen Effekt bei Expositionen bis zum 4-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition. Bei Mäusen waren diese Li­ne­zo­lid-Kon­zen­tra­tio­nen maternaltoxisch und wurden mit ei­nem Anstieg der Todesrate bei Embryonen einschließlich Verlust des gesamten Wurfs, ei­ner Verringerung des fötalen Körpergewichtes sowie ei­ner Exazerbation der normalen genetischen Prä­dis­po­sition und Ver­än­de­run­gen des Brustbeins im verwendeten Mäusestamm in Zusammenhang gebracht. Bei Ratten wurde eine geringfügige maternale Toxizität be­ob­ach­tet, bei Expositionen, die nied­ri­ger waren als die hu­mantherapeutischen Expositionen. Eine leichte fötale Toxizität, die sich in ei­ner Abnahme des Körpergewichts der Föten und ei­ner verringerten Verknöcherung der Brustbeine zeigte, wurde be­ob­ach­tet. Außerdem zeigten sich eine hö­he­re Sterblichkeit und eine leichte Reifungsverzögerung der Jungtiere. Nach der Paarung zeigten diese Jungtiere Hinweise auf eine reversible, dosis­ab­hängige Verminderung der Einnistung mit ei­ner da­raus folgenden Verringerung der Fertilität. Bei Ka­nin­chen kam es nur im maternaltoxischen Bereich (mit klinischen Zeichen, verringerter Gewichtszunahme und verminderter Nahrungsaufnahme) zu ei­ner Verringerung des fötalen Körpergewichtes; dies trat bei ei­ner nied­rigen Kon­zen­tra­tion auf, die auf Ba­sis der AUC dem 0,06-Fachen der beim Men­schen erwarteten Kon­zen­tra­tion ent­sprach. Bei dieser Tierspezies ist bekannt, dass sie sehr empfindlich auf die Auswirkungen von Antibiotika re­agiert.

Li­ne­zo­lid und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch von säugenden Ratten über; die dabei ge­mes­senen Kon­zen­tra­tio­nen lagen höher als die im Plasma der Muttertiere.

Li­ne­zo­lid verursachte bei Ratten und Hunden eine reversible Myelosuppression.

Bei Ratten, denen man Li­ne­zo­lid über 6 Monate oral verabreicht hatte, wurde unter 80 mg/kg KG/Tag eine leichte bis mäßige axonale Degeneration des Ischiasnervs be­ob­ach­tet. Bei ei­ner zwischenzeitlichen Nekropsie nach 3 Monaten wurde auch bei ei­ner männlichen Ratte eine leichte Degeneration des Ischiasnervs bei dieser Dosierung be­ob­ach­tet. Um Hinweise auf eine Degeneration des Sehnervs zu finden, wurden empfindliche morphologische Untersuchungen an perfundiertem Ge­we­be vorgenommen. Nach 6 Monaten lag bei 2 von 3 männlichen Ratten eine leichte bis mäßige Degeneration des Sehnervs vor; aufgrund der aku­ten Natur dieser Befunde und ihrer asymmetrischen Verteilung war ein direkter Zusammenhang mit dem Arzneimit­tel jedoch fragwürdig. Die be­ob­ach­tete Degeneration des Sehnervs war mikroskopisch mit ei­ner bei älteren Ratten spontan auftretenden, unilateralen Degeneration des Sehnervs vergleichbar und stellt möglicherweise eine Verschlimmerung ei­ner generellen Veränderung des Augenhintergrunds dar.

Die präklinischen Befunde, die auf Studien zur Toxizität nach Mehrfachgabe und Genotoxizität basieren, ergaben kein spezifisches Risiko für die Anwendung beim Men­schen, die über die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführten Informationen hinausgehen. Aufgrund der kurzen Anwendungsdauer und dem Fehlen ei­ner Toxizität bei genetischen Studien wurden Untersuchungen zur Karzinogenität und Tumorbildung nicht durchgeführt.

Sucro­se
Man­ni­tol (Ph. Eur.) (E 421)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Car­mel­lose-Na­tri­um (Ph. Eur.) (E 466)
As­par­tam (E 951)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E 551)
Na­tri­um­ci­trat (E 331)
Xan­than­gum­mi (E 415)
Na­tri­um­ben­zo­at (E 211)
Ci­tro­nen­säu­re (E 330)
Na­tri­um­chlo­rid
Süßstoffe (Fruc­to­se [Ph. Eur.], Mal­to­dex­trin [auf Maisbasis], Gly­cyr­rhi­zin­säu­re-Mo­noammoniumsalz, Sor­bi­tol [Ph. Eur.])
Oran­gen-Aro­ma, na­tür­lich und künstlich
Oran­gen-Sah­ne-Aro­ma, na­tür­lich und künstlich
Pfef­fer­minz-Aro­ma, na­tür­lich und künstlich
Va­nil­le-Aro­ma, na­tür­lich und künstlich

Ge­schmacks­stof­fe (Ace­to­in, Alpha-To­co­pherol-Ace­tal­de­hyde, Anis-Aldehyde, Beta-Caryophyllene, n-But­tersäure, Butylbutyryllac­tat, Decalac­ton-Delta, Di­me­thylbenzylcarbace­tat, Ethyl­al­ko­hol, Ethyl­bu­ty­rat, Ethyl­mal­tol, Ethyl­va­nil­lin, Furaneol, Gra­pe­fruit-Terpene, He­lio­tro­pin, Mal­to­dex­trin, mo­di­fi­zierte Stär­ke, Mo­nome­thylsuc­ci­nat, Oran­gen-Aldehyde, Oran­gen­öl FLA CP, Oran­gen­öl Valencia 2X, Oran­gen­öl 5X Valencia, Oran­genessenzöl, Oran­genfrucht-Car­bonyle, Oran­genterpene, Pfef­fer­minz­öl, Pro­py­len­gly­col, Tangerinöl, Va­nil­le-Ex­trakt, Was­ser)

Nicht zutreffend.

2 Jahre
Nach der Rekonstitution: 3 Wochen

Vor der Rekonstitution: Flasche fest verschlossen halten.
Nach der Rekonstitution: Flasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Lichteinwirkung zu schützen.

66 g Granulat in braunen Glasflaschen (Typ III) mit ei­nem nominalen Volumen von 240 ml. Jede Flasche hat einen kindersicheren Polypropylenschraubverschluss und ist zusammen mit ei­nem 2,5-ml-/ 5-ml-Messlöffel in ei­nem Umkarton verpackt.

Packungen mit 1 Flasche

Das Granulat aufschüt­teln und durch Zugabe von insgesamt 123 ml Was­ser in 2 et­wa gleich großen Teilmengen eine Suspension zum Einnehmen von et­wa 150 ml herstellen. Vor jeder Zugabe des Was­sers muss die Suspension kräftig geschüttelt werden. Nach der Rekonstitution entsteht eine wei­ße bis gelblich-orangefarbene Suspension.

Vor Gebrauch die Flasche mehrmals vorsichtig auf den Kopf drehen. Nicht schüt­teln.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.