Lafamme^® 1 mg/2 mg überzogene Tabletten

Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie (HRT) zur Be­handlung von Es­tro­genmangelsymptomen bei postmenopausalen Frauen, deren Menopause länger als ein Jahr zurückliegt.

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen bei der Be­handlung von Frauen über 65 Jahren vor.

Dosierung

Beginn der Einnahme von Lafamme 1 mg/2 mg
Bei Frauen, die bisher keine Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie erhalten haben, oder Frauen, die von ei­ner anderen kontinuierlichen, kombinierten Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie wechseln, kann die Be­handlung an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

Bei Frauen, die von ei­ner kontinuierlich-sequenziellen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie umgestellt werden, soll die Be­handlung am Tag nach Abschluss des Be­handlungszyklus der vorherigen Therapie begonnen werden.

Frauen, die von ei­ner zyklischen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie wechseln, sollen mit der Einnahme am Tag nach der Einnahmepause beginnen.

Es wird täglich eine Ta­blet­te eingenommen. Jede Blisterpackung enthält Ta­blet­ten für die Anwendung über 28 Tage.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung ei­ner Be­handlung postmenopausaler Symptome ist die nied­rigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Ta­blet­ten werden unzerkaut mit et­was Flüs­sig­keit eingenommen. Die Be­handlung erfolgt kontinuierlich, d. h. die Einnahme aus der nächsten Blisterpackung erfolgt ohne Pause.

Die Ta­blet­teneinnahme sollte möglichst je­weils zur glei­chen Tageszeit erfolgen.

Wurde die Einnahme ei­ner Ta­blet­te vergessen, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden. Sind seit der letzten vergessenen Einnahme mehr als 24 Stunden vergangen, braucht keine zusätzliche Ta­blet­te eingenommen zu werden. Wurden mehrere Ta­blet­ten vergessen, kann es zu Blutungen kommen.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Lafamme 1 mg/2 mg ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

Ältere Patienten
Es liegen keine Daten vor, die darauf hinweisen, dass eine Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten notwendig ist.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine speziellen Studien mit Lafamme 1 mg/2 mg an Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion durchgeführt. Lafamme 1 mg/2 mg ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen mit schwerer Le­berfunktionsstörung (siehe auch Abschnitt 4.3). Bei Frauen mit ei­ner eingeschränkten Le­berfunktion ist eine engmaschige Überwachung erforderlich, und im Falle ei­ner Verschlechterung der Le­ber­funk­tions­wer­te sollte die Anwendung der HRT beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurden keine speziellen Studien mit Lafamme 1 mg/2 mg an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

• Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein ent­sprechender Verdacht

• Es­tro­genabhängiger maligner Tumor bzw. ein ent­sprechender Verdacht (v. a. Endometri­umkarzinom)

• Nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich

• Unbehandelte Endometri­umhyperplasie

• Frühere oder be­ste­hende venöse thromboembolische Er­krankungen (v. a. tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie)

• Bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende ar­te­ri­elle thromboembolische Er­krankung (v. a. Angina pectoris, Myo­kard­infarkt)

• Bekannte thrombophile Er­krankungen (z. B. Pro­te­in-C-, Pro­te­in-S- oder Anti­throm­bin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

• Akute Le­bererkrankung oder zurückliegende Le­bererkrankungen, solange sich die relevanten Le­ber­enzym-Werte nicht nor­ma­li­siert haben

• Porphyrie

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le (siehe Abschnitt 6.1)

Eine HRT sollte nur zur Be­handlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig ge­geneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken ei­ner HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko für mögliche Nebenwirkungen bei jüngeren Frauen nied­ri­ger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Me­di­zi­ni­sche Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kon­tra­in­di­ka­tio­nen und Warnhinweisen orientieren. Während der Be­handlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten.
Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Ver­än­de­run­gen ihrer Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind ent­sprechend der ge­genwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Er­krankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Er­krankungen im Laufe der aktuellen Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie mit Lafamme 1 mg/2 mg auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endo­me­tri­ose

• Risikofak­toren für Thromboembolien (siehe unten)

• Risikofak­toren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten ersten Gra­des

• Hypertonie

• Le­bererkrankungen (z. B. Le­beradenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Mi­grä­ne oder (starke) Kopf­schmerzen

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometri­umhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Vorliegen ei­ner Kon­tra­in­di­kation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Le­berfunktion

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopf­schmerzen

• Schwangerschaft

Endometri­umhyperplasie und -krebs
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometri­umhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Es­tro­gen-Mo­notherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung ei­nes Endometri­umkarzinoms bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie schwankt zwischen ei­ner 2fachen bis zu ei­ner 12fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Es­tro­gendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Be­handlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
Die zusätzliche zyklische Gabe ei­nes Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28‑Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Be­handlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Es­tro­gen-Mo­notherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen kön­nen während der ersten Monate der Be­handlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermit­telt und u. U. eine Biopsie des Endometri­ums durchgeführt werden, um eine maligne Er­krankung des Endometri­ums auszuschließen.

Brustkrebs
Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine HRT nur mit Es­tro­gen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Therapie mit Es­tro­gen und Gestagen
Im Rahmen der ran­do­mi­sier­ten placebokontrollierten Studie Women’s Health Initiative Study (WHI) und ei­ner Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Es­tro­gen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1-4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt 4.8).

Es­tro­gen-Mo­notherapie
Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie. Beobachtungsstudien haben unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch nied­ri­ger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse ei­ner großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Be­handlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersent­sprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang an­ge­wendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.
Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Be­handlung mit Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen, führt zu ei­ner erhöhten Gewebsdichte in der Brust, was sich in der Mammographie nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinomrisiko
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.
Epidemiologische Erkenntnisse ei­ner großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen ei­ner HRT Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­tel oder kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­tel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Be­handlung im Laufe der Zeit abnimmt.
Einige wei­te­re Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das ent­sprechende Risiko unter der Anwendung ei­ner kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie
Eine HRT ist mit ei­nem 1,3 – 3fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Ve­nen­throm­bo­sen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr ei­ner HRT ist das Auftreten ei­ner VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofak­toren gehören die Anwendung von Es­tro­genen, ein hö­he­res Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs.
Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.
Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung ei­ner VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach ei­ner geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Be­handlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Gra­des, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu ei­ner Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Anti­throm­bin-, Pro­te­in-S- und/oder Pro­te­in-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kon­tra­in­di­ziert.

Bei Patientinnen unter ei­ner dauerhaften Be­handlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung ei­ner HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimit­tel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit ei­nem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome ei­ner Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung ei­nes Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit
Es gibt keine Hinweise aus ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Es­tro­gen und Gestagen oder eine Es­tro­gen-Mo­notherapie Frauen vor ei­nem Myo­kard­infarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie:
Das relative Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit ist unter ei­ner kombinierten HRT mit Es­tro­gen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Es­tro­gen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Es­tro­gen-Mo­notherapie:
In ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko ei­ner koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie gefunden.

Schlaganfall
Die kombinierte Be­handlung mit Es­tro­gen und Gestagen und die Es­tro­gen-Mo­notherapie sind mit ei­nem bis zu 1,5fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko ei­nes Schlaganfalls für Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

He­pa­ti­tis C
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen das He­pa­ti­tis C-Vi­rus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Zudem wurden bei Be­handlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von Ethinyl­es­tra­diol-haltigen Arzneimit­teln be­ob­ach­tet. Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, in Kombination mit Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir. Siehe Abschnitt 4.5.

Sonstige Er­krankungszustände
Es­tro­gene kön­nen eine Flüs­sig­keitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funk­tions­störungen sorgfältig be­ob­ach­tet werden. Patientinnen mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspiegel der zirkulierenden Wirkstoffe von Lafamme 1 mg/2 mg erhöht sind.

Frauen mit vorbe­ste­hen­der Hypertriglyzeridämie müssen während ei­ner Es­tro­gen- oder Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen­the­ra­pie unter der­ar­ti­gen Umständen von seltenen Fällen ei­nes starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge ei­ner Pan­krea­ti­tis berichtet wurde.

Es­tro­gene erhöhen die Kon­zen­tra­tion des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu ei­nem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteinge­bun­denen Jods (PBI), des T4‑Spiegels (Säulen- oder Radioimmunoassay) oder T3‑Spiegels (Radioimmunoassay) ge­mes­sen wird. Die T3‑Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4‑ und T3‑Kon­zen­tra­tio­nen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine kön­nen im Serum erhöht sein,wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex hormone-binding globulin/SHBG), was zu ei­nem Ansteigen der zirkulierenden Kor­ti­ko­ste­ro­i­de bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkon­zentrationen bleiben unverändert.
Andere Plas­ma­pro­tei­ne kön­nen erhöht sein (Angiotensinogen/ Reninsubstrat, α₁-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Unter ei­ner HRT verbessern sich die kognitiven Fä­higkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn ei­ner kontinuierlichen kombinierten HRT oder ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie älter als 65 Jahre waren.

Exogene Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält Sucro­se, Lac­to­se-Mo­no­hy­drat und Glu­co­se.
Patientinnen mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-/Ga­lac­to­se-Intoleranz, ei­ner Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder ei­ner Sucrase-Iso­maltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.
Patientinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Hinweis: Die Fachinformationen der je­weils gleichzeitig verordneten Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

Effekte anderer Arzneimit­tel auf Lafamme

Sub­stan­zen, die die Clearance von Sexualhormonen erhöhen (verminderte Wirk­samkeit durch En­zym­in­duk­tion), z. B.:
Der Metabolismus von Es­tro­gen und Die­no­gest (Gestagen) kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirk­stof­fen verstärkt werden, die Arzneimit­tel metabolisierende En­zy­me, vor allem die Cytochrom-P₄₅₀-En­zy­me, induzieren; zu diesen Sub­stan­zen gehören Antikonvulsiva (z. B. Barbiturate, Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Car­bama­ze­pin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Ne­vi­ra­pin, Efa­vi­renz) und möglicherweise auch Fel­ba­mat, Griseofulvin, Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat und pflanz­liche Arzneimit­tel, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten.

Klinisch kann ein erhöhter Es­tro­gen- und Die­no­gest-Metabolismus zu ei­ner verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Ver­än­de­run­gen des uterinen Blutungsmusters führen.
Eine En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Tagen der Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Der maximale en­zym­in­du­zierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weni­ger Wochen be­ob­ach­tet. Nach Beendigung der Therapie kann die en­zym­in­du­zierende Wirkung noch bis zu 4 Wochen anhalten.

Sub­stan­zen mit variablen Auswirkungen auf die Clearance von Sexualhormonen:
Viele Kombinationen von HIV-Pro­te­aseinhibitoren mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mern, einschließlich von Kombinationen mit HCV-In­hi­bi­toren kön­nen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Sexualhormonen die Plasmakon­zentrationen des Es­tro­gens oder von Die­no­gest oder von beiden erhöhen oder senken. Der Nettoeffekt dieser Ver­än­de­run­gen kann in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollten die Fachinformationen gleichzeitig verordneter HIV/HCV-Me­di­kationen konsultiert werden, damit potentielle Interaktionen und relevante Empfehlungen identifiziert werden kön­nen.

Sub­stan­zen, die die Clearance von Sexualhormonen vermindern (Enzymhemmer):
Starke und mäßige CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Azol-Antimykotika (z. B. Flu­cona­zol, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol), Ve­ra­pa­mil, Ma­crolide (z. B. Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin), Dil­tia­zem und Gra­pe­fruitsaft kön­nen die Plasmakon­zentrationen des Es­tro­gens oder des Die­no­gest oder von beiden erhöhen.

Auswirkungen ei­ner HRT mit Es­tro­genen auf andere Arzneimit­tel
Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von estrogenhaltigen hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va und La­mo­tri­gin die Plasmakon­zentrationen von La­mo­tri­gin aufgrund der Induktion der La­mo­tri­gin-Glucuronidierung erheblich verringert. Dies kann die Kontrolle von Krampfanfällen beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen ei­ner Hormonersatztherapie und La­mo­tri­gin nicht untersucht wurde, ist davon auszugehen, dass eine ähnliche Wechselwirkung be­steht, so dass es bei Frauen, die beide Arzneimit­tel zusammen einnehmen, zu ei­ner Verringerung der Anfallskontrolle kommen kann.

Sonstige Wechselwirkungen

Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK
In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin ge­gen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel, wie z. B. KHK, anwandten. Darüber hinaus wurden auch bei Patientinnen, die mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen be­ob­ach­tet, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel wie KHK einnahmen.

Direkt wirkende antivirale Arzneimit­tel (DAAs) und Arzneimit­tel, die andere Es­tro­gene als Ethinyl­es­tra­diol enthalten, wie z. B. Es­tra­diol
Bei Frauen, die Arzneimit­tel mit anderen Es­tro­genen als Ethinyl­es­tra­diol anwandten, wie et­wa Es­tra­diol, und Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die kei­nerlei Es­tro­gene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Es­tro­gene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit den folgenden Kombinationsregimen geboten: Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Formen der Interaktion

Labortests
Die Verwendung von Sexualsteroiden kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, einschließlich biochemischer Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-) Pro­te­inen, z. B. Kor­ti­ko­ste­roid-bindendes Globulin, von Lipid- / Lipo­pro­te­in-Fraktionen, die Parameter des Koh­len­hy­drat-Stoffwechsels und die Parameter der Blut­ge­rinnung und Fibrinolyse. Die Änderungen bleiben in der Regel innerhalb des Normbereichs (für wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 4.4.“Sonstige Erkankungszustände“).

Schwangerschaft
Lafamme 1 mg/2 mg ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Be­handlung mit Lafamme 1 mg/2 mg zur Schwangerschaft kommt, muss die Be­handlung sofort abgebrochen werden.

Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten über die Anwendung von Es­tra­diol/Die­no­gest bei Schwangeren vor.
Die Ergebnisse der meisten der zurzeit vorliegenden relevanten epidemiologischen Studien zu ei­ner unbeabsichtigten fe­talen Exposition mit Kombinationen von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit
Lafamme 1 mg/2 mg ist in der Stillzeit nicht indiziert.

Fertilität
Lafamme 1 mg/2 mg ist nicht für die Anwendung bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter indiziert.

Es wurden keine Studien über den Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei Anwenderinnen von Lafamme wurden keine Effekte auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen be­ob­ach­tet.

Die folgende Tabelle (Sys­tem­or­gan­klas­sen MedDRA v.8.0) zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen von Lafamme 1 mg/ 2 mg. Diesen Häufigkeiten liegen die Häufigkeitsangaben von unerwünschten Er­eignissen aus 4 klinischen Phase III-Studien (n = 538 Frauen) zugrunde, bei denen zumindest ein möglicher Zusammenhang zur Be­handlung mit Lafamme 1 mg/2 mg be­steht.

Brustkrebs
Bei Frauen, die eine kombinierte Es­tro­gen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.
Bei Anwenderinnen ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie ist das erhöhte Risiko geringer als bei Anwenderinnen von Es­tro­gen-Gestagen-Kombinationspräparaten.
Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).
Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt.

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien
Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit ei­nem BMI von 27 (kg/m²)

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5‑jähriger HRT

Endometri­umkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometri­umkarzinom.
Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
In Abhängigkeit von der Dauer der Es­tro­gen-Mo­notherapie und der Es­tro­gendosis lag das erhöhte Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.
Durch Zugabe ei­nes Gestagens zu der Es­tro­gen-Mo­notherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study (MWS) war nach 5‑jähriger Anwendung ei­ner kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko ei­nes Endometri­umkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95% KI 0,8‑1,2)).

Ovarialkarzinomrisiko
Die Anwendung von Es­tro­gen-Mo­noarzneimit­teln oder kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Arzneimit­teln zur HRT ist mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Aus ei­ner Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie an­ge­wendet haben (RR 1,43, 95% KI 1,31‑1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5‑Jahres-Zeitraum et­wa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.

Venöse Thromboembolien
Das Risiko für das Auftreten ei­ner venösen Thromboembolie (VTE), z. B. ei­ner Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder ei­ner Lungenembolie, ist bei ei­ner HRT um das 1,3 – 3fache erhöht. Das Auftreten ei­nes solchen Er­eignisses ist während des ersten Be­handlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5‑jähriger HRT

Koronare Herzkrankheit
Bei Anwenderinnen ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung ei­ner koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall
Die Anwendung ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie oder ei­ner kombinierten Es­tro­gen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit ei­nem bis zu 1,5fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter ei­ner HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5‑jähriger HRT

In Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen-/Gestagen-Be­handlung wurden wei­te­re unerwünschte Arzneimit­telwirkungen berichtet:

• Er­krankungen der Gallenblase

• Haut- und Un­ter­haut­er­krankungen: Chloasma, Ery­thema multiforme, Ery­thema no­dosum, vaskuläre Purpura

• Wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem kön­nen exogen zugeführte Es­tro­gene Symptome ei­nes Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und bei einigen Frauen kann es zu ei­ner Abbruchblutung kommen. Es gibt keine spezifischen Gegenmit­tel und die Be­handlung sollte symptomatisch erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Gestagene und Es­tro­gene, feste Kombinationen, ATC‑Code: G03FA15

Es­tra­diol­va­le­rat
Der Wirkstoff, syn­the­ti­sches 17β-Es­tra­diol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen hu­manen Es­tra­diol identisch. Er sub­sti­tu­iert den Verlust der Es­tro­genbildung bei postmenopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Die­no­gest
Der Wirkstoff ist ein Nortestosteron-Derivat, mit ei­ner 10‑30mal nied­ri­geren in-vitro-Affinität für den Pro­ges­te­ron-Rezeptor im Vergleich zu anderen syn­thetischen Ges­ta­ge­nen. In-vivo-Daten bei Tieren zeigten eine starke gestagene Wirk­samkeit. Die­no­gest hat keine signifikante androgene, mineralokortikoide oder glukokortikoide-Ak­ti­vi­tät in vivo.

Da Es­tro­gene das Endometri­umwachstum fördern, erhöht die alleinige Es­tro­gengabe das Risiko von Endometri­umhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe ei­nes Gestagens re­du­ziert das estrogenbedingte Risiko ei­ner Endometri­umhyperplasie bei Frauen ohne Hys­ter­ek­to­mie deutlich.

Angaben zu den klinischen Studien

• Linderung von Es­tro­genmangel-Symptomen und des Blutungsverhaltens

• Eine Verminderung der Wechseljahresbeschwerden wurde während der ersten Wochen der Be­handlung erreicht.

• Nach zehn- bis zwölfmonatiger Be­handlung sind ca. 89% der Frauen amenorrhoisch. Durchbruchblutungen und/oder Schmierblutungen traten bei 27,1% der Frauen während der ersten drei Be­handlungsmonate und bei 11% der Frauen während des zehnten bis zwölften Be­handlungsmonates auf.

Es­tra­diol­va­le­rat

Resorption
Es­tra­diol­va­le­rat wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Eine Aufspaltung zu Es­tra­diol und Valeriansäure findet während der Resorption über die Darmschleimhaut oder im Verlauf der ersten Le­berpassage statt. Nach einmaliger Gabe von Lafamme 1 mg/2 mg werden maximale Es­tra­diol-Serumspiegel von 21 pg/ml innerhalb von et­wa 6  Stunden erreicht.

Verteilung
Es­tra­diol wird unspezifisch an Serum-Al­bu­minen und spezifisch an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) ge­bun­den. Nur 1 bis 2% des Es­tra­diols im Kreislauf liegt als freies Steroid vor; 40 bis 45% sind an SHBG ge­bun­den. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Es­tra­diol beträgt nach einmaliger intravenöser Gabe ca. 1 l/kg.

Biotransformation
Die Spaltung zu Es­tra­diol und Valeriansäure führt zum Anstieg des na­tür­li­chen Es­tra­diols und sei­ner Metaboliten Estron und Es­tri­ol. Die Valeriansäure wird sehr schnell metabolisiert. Nach oraler Gabe sind ca. 3 bis 6% der Dosis direkt als Es­tra­diol bioverfügbar.

Elimination
Die Plasma-Halbwertszeit von zirkulierendem Es­tra­diol beträgt ca. 90 Minuten. Nach oraler Ver­ab­rei­chung unterscheidet sich die Situation jedoch. Wegen des großen zirkulierenden Pools von Es­tro­gensul­faten und -glucuroniden sowie der enterohepatischen Rezirkulation stellt die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Es­tra­diol nach oraler Ver­ab­rei­chung einen zu­sam­men­ge­setzten Parameter dar, der von allen diesen Pro­zes­sen abhängig ist und im Bereich von et­wa 13‑20 Stunden liegt. Seine Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin und nur zu ca. 10% mit den Faeces ausgeschieden.

Steady-State-Bedingungen
Nach täglicher Einnahme von Lafamme 1 mg/2 mg steigen die Serumspiegel bei Steady-State-Bedingungen, die nach 4 bis 7 Be­handlungstagen erreicht werden, um das 2,2fache.
Das Mi­ni­mum, das Maximum und die durchschnittliche Es­tra­diol-Se­rum­kon­zen­tra­tion betragen im Steady-State 21 pg/ml, 43 pg/ml bzw. 33 pg/ml. Die Pharmakokinetik von Es­tra­diol wird durch den SHBG-Spiegel beeinflusst.

Die­no­gest

Resorption
Die­no­gest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen von 49 ng/ml werden 1,5 Stunden nach Einnahme von Lafamme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt et­wa 91%. Die Pharmakokinetik von Die­no­gest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.

Verteilung
Die­no­gest wird an Serumeiweiß ge­bun­den. Es bindet nicht an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) bzw. kortikoid-bindende Globulin (CBG). 10% der Gesamtserumkon­zentration von Die­no­gest liegen als freies Steroid vor, 90% sind unspezifisch an Al­bu­min ge­bun­den.
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V_D/F) von Die­no­gest beträgt bei postmenopausalen Frauen 51 l.

Biotransformation
Die­no­gest wird nahezu vollständig über die bekannten Wege des Steroid-Metabolismus (Hy­dro­xylierung und Konjugation) metabolisiert, haupt­säch­lich über CYP3A4.

Die pharmakologisch inaktiven Metaboliten werden schnell ausgeschieden mit dem Ergebnis, dass Die­no­gest als Hauptbestandteil im Plasma für et­wa 50% der zirkulierenden von Die­no­gest ab­ge­lei­teten Verbindungen verantwortlich ist. Die Gesamt-Clearance nach der intravenösen Ver­ab­rei­chung von 3H-Die­no­gest wurde mit 5,1 l/h berechnet.

Elimination
Nach Gabe von Lafamme beträgt die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Die­no­gest bei postmenopausalen Frauen 10,5 Stunden. Nach oraler Gabe von 0,1 mg/kg wird Die­no­gest nach Metabolisierung über Urin und Faeces im Verhältnis 3:1 ausgeschieden.
Die Halbwertszeit der renal ausgeschiedenen Metaboliten beträgt 14 Stunden. 86% der oral verabreichten Dosis werden innerhalb von 6 Tagen ausgeschieden, die Hauptmenge davon vorwiegend über den Urin innerhalb der ersten 24 Stunden.

Steady-State-Bedingung
Nach wiederholter täglicher Gabe steigt der Die­no­gest-Serumspiegel bei Erreichen der Steady-State-Bedingung nach 3 bis 4 Be­handlungstagen auf das et­wa 1,3fache. Die Pharmakokinetik von Die­no­gest nach wiederholter Gabe von Lafamme kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe ab­ge­lei­tet werden. Im Steady-State betragen die Die­no­gest-Se­rum­kon­zen­tra­tionen im Mi­ni­mum ca.10 ng/ml, im Maximum 63 ng/ml und im Durchschnitt 25 ng/ml. Die Pharmakokinetik von Die­no­gest wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst.
Zur Pharmakokinetik von Lafamme bei Patientinnen mit renaler oder hepatischer Insuffizienz liegen keine Angaben vor.

Außer den bereits in anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführten Daten gibt es keine relevanten präklinischen Sicherheitsdaten, die im Hinblick auf die Zielpopulation für den verschreibenden Arzt von Bedeutung sind.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Mais­stär­ke, vor­verkleistert
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) (E 470b)
Po­vi­don K25 (E 1201)

Ta­blet­tenhülle
Sucro­se
Glu­co­se-Si­rup (Ph. Eur.)
Cal­cium­car­bo­nat (E 170)
Po­vi­don K25 (E 1201)
Ma­cro­gol 35.000
Car­nau­ba­wachs (E 903)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)‑oxid (E 172)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blisterpackung aus trans­pa­ren­ter PVC-Fo­lie und Alu­mi­ni­umfolie mit 28 überzogenen Ta­blet­ten in Faltschachtel.

Packung zu 28 überzogenen Ta­blet­ten N-Größe*
Packung zu 3 x 28 überzogenen Ta­blet­ten N-Größe*

* N-Größe ent­sprechend Packungsgrößenverordnung, optionale Angabe

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen