GANFORT^® 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung, im Einzeldosisbehältnis

Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei erwachsenen Patienten mit Of­fen­win­kel­glau­kom oder okulärer Hypertension, die auf die topische Anwendung von Be­ta­blo­ckern oder Pros­ta­glan­din­ana­loga nur unzureichend ansprechen.

Dosierung

Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten)
Es wird empfohlen, einmal täglich entweder morgens oder abends einen Tropfen GANFORT-Einzeldosis in das/die betroffene(n) Auge(n) einzutropfen. Die Anwendung soll jeden Tag zur glei­chen Zeit erfolgen.

Vorhandene Literaturdaten von GANFORT (Multidosis-Formulierung) weisen darauf hin, dass die abendliche Anwendung eine hö­he­re augeninnendrucksenkende Wirkung als die morgendliche Anwendung hat. Bei der Überlegung, ob die Anwendung morgens oder abends erfolgen soll, ist jedoch auch die Wahrscheinlichkeit der Therapietreue (Compliance) zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).

Das Einzeldosisbehältnis ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt; ein Behältnis reicht zur Be­handlung beider Augen aus. Nicht verwendete Lö­sung ist sofort zu verwerfen. Wird eine Anwendung vergessen, ist die Therapie mit der nächsten planmäßigen Dosis fortzusetzen. Pro Auge darf nicht mehr als ein Tropfen pro Tag eingetropft werden.

Eingeschränkte Nieren- und Le­berfunktion

GANFORT-Einzeldosis wurde bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion nicht untersucht und darf daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von GANFORT-Einzeldosis bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Wird mehr als ein topisches Augenarzneimit­tel verabreicht, müssen die Ver­ab­rei­chungen der einzelnen Mittel mindestens 5 Minuten auseinander liegen.

Bei Anwendung ei­nes nasolakrimalen Verschlusses oder Schließen der Augenlider für 2 Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu ei­ner Reduzierung der systemischen Nebenwirkungen und zu ei­ner hö­he­ren lokalen Wirk­samkeit führen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Reaktive Atem­wegs­er­krankungen einschließlich Bronchialasthma oder anamnestisch bekanntem Bronchialasthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung.

• Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syn­drom, sinuatrialer Block, atrioven­trikulärer Block zweiten und dritten Gra­des, der nicht durch einen Herzschrittmacher kontrolliert wird. Manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock.

Wie andere topisch applizierte Augenarzneimit­tel kön­nen auch die Wirkstoffe (Ti­mo­lol/Bi­ma­to­prost) von GANFORT-Einzeldosis systemisch resorbiert werden. Eine ver­mehrte systemische Resorption der Einzelwirkstoffe wurde bei GANFORT (Multidosis-Formulierung) nicht be­ob­ach­tet.
Aufgrund der beta-adrenergen Komponente Ti­mo­lol kön­nen die glei­chen kardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemisch eingesetzten Be­ta­blo­ckern. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach der topischen ophthalmischen Ver­ab­rei­chung ist nied­ri­ger als bei ei­ner systemischen Ver­ab­rei­chung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Er­krankungen (z. B. koronarer Herzerkrankung, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) sowie bei Hypotonie muss die Be­handlung mit Be­ta­blo­ckern kritisch überprüft und es sollte eine Be­handlung mit anderen Wirk­stof­fen in Erwägung gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Er­krankungen müssen auf Anzeichen ei­ner Verschlechterung dieser Er­krankungen sowie auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.
Aufgrund der negativen Auswirkungen auf die Leitungszeit dürfen Betablocker Patienten mit ei­nem Herzblock 1. Gra­des nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Kreislaufstörungen bzw. -erkrankungen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Er­krankung bzw. des Raynaud-Syn­droms) müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Atem­wegs­er­krankungen

Die Atemwege betreffende Nebenwirkungen, einschließlich Tod durch Bron­cho­spas­mus bei Asthmapatienten, wurden nach der Ver­ab­rei­chung eini­ger ophthalmischer Betablocker berichtet.

Bei Patienten mit leichter/moderater chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ist GANFORT-Einzeldosis mit Vorsicht und nur dann anzuwenden, wenn der mögliche Nutzen das po­ten­zielle Risiko überwiegt.

Endokrine Er­krankungen

Betablocker dürfen bei Patienten mit Neigung zu spontaner Hypo­gly­kä­mie oder bei Patienten mit labilem Diabetes nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da sie die Anzeichen und Symptome ei­nes aku­ten Blutzuckerabfalls maskieren kön­nen.

Betablocker kön­nen auch Anzeichen von Hyperthyreose maskieren.

Hornhauterkrankungen

Ophthalmische Betablocker kön­nen zu Augentro­ckenheit führen. Patienten mit Hornhauterkrankungen sind mit Vorsicht zu behandeln.

Andere Betablocker

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen ei­ner systemischen Betablockade kön­nen bei Patienten, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten, durch die Gabe von Ti­mo­lol verstärkt werden. Die Reaktion dieser Patienten muss sorgfältig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Be­ta­blo­ckern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen

Unter ei­ner Be­handlung mit Be­ta­blo­ckern re­agieren Atopiker und Patienten mit schweren ana­phy­laktischen Reaktionen auf verschiedene Aller­ge­ne in der Vorgeschichte möglicherweise stärker auf wiederholte Kontakte mit solchen Aller­ge­nen, während sie möglicherweise nicht bzw. nur unzureichend auf die zur Be­handlung ana­phy­laktischer Reaktionen üblicherweise eingesetzte Dosierung von Adre­na­lin ansprechen.

Aderhautablösung

Bei der Be­handlung mit Sub­stan­zen, die die Kammerwassersekretion hemmen (z. B. Ti­mo­lol, Ace­ta­zo­la­mid), wurde nach filtrierenden Verfahren über Aderhautablösung berichtet.

Chirurgische Anästhesie

Ophthalmologische Betablocker kön­nen die systemische Wirkung von Beta-Agonisten, z. B. Adre­na­lin, blo­ckieren. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient Ti­mo­lol erhält.

Le­ber

Bei Patienten mit anamnestisch bekannter leichter Le­berinsuffizienz oder anormalen Ala­nin­amino­trans­fer­ase(ALT)-, As­par­tat­amino­trans­ferase(AST)- und/oder Bilirubin-Ausgangswerten hatte Bi­ma­to­prost über 24 Monate keine Nebenwirkungen auf die Le­berfunktion. Bei der Anwendung von Ti­mo­lol am Auge sind Nebenwirkungen auf die Le­berfunktion nicht bekannt.

Augen

Patienten sollten vor Be­handlungsbeginn über die Möglichkeit ei­nes verstärkten Wimpernwachstums sowie ei­ner Hyperpigmentation der pe­ri­or­bi­talen Haut informiert werden, da diese Ver­än­de­run­gen während der Be­handlung mit GANFORT-Einzeldosis be­ob­ach­tet wurden. Eine verstärkte braune Irispigmentierung wurde unter Be­handlung mit GANFORT (Multidosis-Formulierung) ebenfalls be­ob­ach­tet. Die verstärkte Irispigmentierung wird wahrscheinlich be­stehen bleiben und kann – wenn nur ein Auge behandelt wird – ein unterschiedliches Aussehen der Augen zur Folge haben. Die Irispigmentierung kann auch nach Absetzen von GANFORT im Sinne ei­ner bleibenden Veränderung fort­be­stehen. Nach 12-monatiger Be­handlung mit GANFORT (Multidosis-Formulierung) lag die Häufigkeit ei­ner Irispigmentierung bei 0,2 %. Nach 12-monatiger Therapie mit Augentropfen, die als Wirkstoff ausschließlich Bi­ma­to­prost enthielten, betrug die Häufigkeit 1,5 % und erhöhte sich nach 3-jähriger Be­handlung nicht. Die veränderte Pig­mentierung wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den Melanozyten und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht. Die Langzeiteffekte ei­ner verstärkten Irispigmentierung sind nicht bekannt. Ver­än­de­run­gen der Irisfarbe aufgrund ei­ner ophthalmischen Anwendung von Bi­ma­to­prost sind möglicherweise erst nach mehreren Monaten oder Jahren wahrnehmbar. Weder Nävi noch Flecken der Iris scheinen von der Be­handlung beeinflusst zu werden. Eine pe­ri­or­bi­tale Ge­we­bepigmentierung wurde bei einigen Patienten als reversibel berichtet.

Das Auftreten von Ma­ku­la­ödemen, einschließlich zystoider Ma­ku­la­ödeme, unter GANFORT (Multidosis-Formulierung) wurde berichtet. GANFORT-Einzeldosis sollte daher bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit Ruptur des hinteren Kapselsacks oder Patienten mit bekannten Risikofak­toren für ein Ma­ku­la­ödem (z. B. in­tra­o­kuläre Operationen, retinale Venenverschlüsse, entzündliche Augenerkrankungen und diabetische Retinopathie) nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Die Anwendung von GANFORT sollte bei Patienten mit aku­ten intra­oku­lären Entzündungen (z. B. Uveitis) mit Vorsicht erfolgen, da sie die Entzündung verschlimmern kann.

Haut

In Bereichen, in denen GANFORT-Lö­sung wiederholt mit der Hautoberfläche in Kontakt kommt, be­steht die Möglichkeit von Haarwachstum. Daher ist es wichtig, GANFORT nur anweisungsgemäß anzuwenden und zu vermeiden, dass Flüs­sig­keit über die Wange oder andere Hautbereiche läuft.

Sonstige Er­krankungen

GANFORT-Einzeldosis wurde bei Patienten mit entzündlichen Augenerkrankungen, neovaskulärem, entzündlichem Winkelblock-, Kongenital- oder Eng­win­kel­glau­kom nicht untersucht.

Studien zu Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertonie haben gezeigt, dass die häufigere Exposition des Auges ge­genüber mehr als ei­ner Bi­ma­to­prost-Dosis täglich die IOD-senkende Wirkung vermindern kann. Patienten, die GANFORT in Kombination mit anderen Pros­ta­glan­din­ana­loga verwenden, müssen auf Änderungen des Augeninnendrucks hin überwacht werden.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit der festen Kombination Bi­ma­to­prost/Ti­mo­lol durchgeführt.

Wird eine ophthalmische Betablocker-Lö­sung gleichzeitig mit oral verabreichten Cal­cium-Kanal-Blockern, Guanethidin, beta-adrenergen blo­ckie­ren­den Sub­stan­zen, Parasympathikomimetika, Anti­ar­rhyth­mika (einschließlich Amio­da­ron) und Di­gi­ta­lisglykosiden an­ge­wendet, kann es zu additiven Wirkungen mit der Gefahr ei­nes Blutdruckabfalls und/oder ei­ner ausgeprägten Bradykardie kommen.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verlangsamter Puls, De­pression) wurde während der kombinierten Be­handlung mit CYP2D6-Hem­mern (z. B. Quinidin, Fluo­xe­tin, Pa­ro­xe­tin) und Ti­mo­lol berichtet.

Gelegentlich wurde eine My­dri­asis aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von ophthalmischen Be­ta­blo­ckern und Adre­na­lin (Epi­ne­phrin) berichtet.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Er­fahrungen mit der Anwendung der fixen Kombination von Bi­ma­to­prost/Ti­mo­lol bei Schwangeren vor. GANFORT-Einzeldosis darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Bi­ma­to­prost

Es liegen keine hinreichenden klinischen Daten von exponierten Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität bei hohen maternal-toxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Ti­mo­lol

Epidemiologische Studien haben keine Hinweise auf Missbildungen ergeben, aber bei oraler Gabe von Be­ta­blo­ckern ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerungen gezeigt. Darüber hinaus wurden beim Neugeborenen Anzeichen und Symptome ei­ner Betablockade (z. B. Bradykardie, Blutdruckabfall, Atemnot und Hypo­gly­kä­mie) be­ob­ach­tet, wenn Betablocker bis zur Entbindung verabreicht wurden. Wenn GANFORT-Einzeldosis bis zur Entbindung an­ge­wendet wird, ist das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig zu überwachen. Tierexperimentelle Studien mit Ti­mo­lol haben bei Dosen, die signifikant über den in der klinischen Praxis zur Anwendung kommenden lagen, Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Ti­mo­lol

Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei den therapeutischen Dosen von Ti­mo­lol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass aus­reichende Men­gen in die Muttermilch gelangen, um beim Säugling klinische Symptome ei­ner Betablockade hervorrufen zu kön­nen. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Bi­ma­to­prost

Es ist nicht bekannt, ob Bi­ma­to­prost beim Men­schen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei säugenden Ratten wird Bi­ma­to­prost jedoch in die Milch sezerniert. GANFORT-Einzeldosis soll in der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von GANFORT-Einzeldosis auf die menschliche Fertilität vor.

GANFORT-Einzeldosis hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Falls es nach dem Eintropfen zu vorübergehend verschwommenem Sehen kommt, sollte wie auch bei anderen topischen Augenarzneimit­teln der Patient abwarten, bis er wieder klar sehen kann, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in der klinischen Studie mit GANFORT-Einzeldosis berichteten Nebenwirkungen beschränkten sich auf die bereits für GANFORT (Multidosis-Formulierung) oder für die einzelnen Wirkstoffe Bi­ma­to­prost und Ti­mo­lol berichteten Nebenwirkungen. Es wurden keine neuen, für GANFORT-Einzeldosis spezifischen Nebenwirkungen in klinischen Studien be­ob­ach­tet.

Die meisten Nebenwirkungen, die für GANFORT-Einzeldosis berichtet wurden, betrafen die Augen und waren leichter Ausprägung. Keine Nebenwirkung war schwerwiegend. Basierend auf Daten ei­ner klinischen Studie über einen Zeitraum von 12 Wochen, in der GANFORT-Einzeldosis einmal täglich verabreicht wurde, war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von GANFORT-Einzeldosis eine Hyperämie der Bindehaut (meistens geringgradig bis leicht ausgeprägt und vermutlich von nicht entzündlicher Art) bei ca. 21 % der Patienten und führte bei 1,4 % der Patienten zum Therapieabbruch.

Tabelle der Nebenwirkungen

Tabelle 1 enthält die Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit allen GANFORT-Formulierungen (Multidosis und Einzeldosis) oder nach der Markteinführung berichtet wurden.

Mögliche Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgeführt und basieren auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihres abnehmenden Schweregrads aufgeführt.

Tabelle 1: Liste der Nebenwirkungen aller GANFORT-Formulierungen (Multidosis und Einzeldosis)

¹Nebenwirkungen, die nur bei Anwendung der GANFORT-Einzeldosis-Formulierung be­ob­ach­tet wurden
²Nebenwirkungen, die nur bei Anwendung der GANFORT-Multidosis-Formulierung be­ob­ach­tet wurden

Wie andere topisch applizierte Augenarzneimit­tel wird GANFORT (Bi­ma­to­prost/Ti­mo­lol) in den Blutkreislauf resorbiert. Die Resorption von Ti­mo­lol kann ähnliche Nebenwirkungen wie bei systemischen Be­ta­blo­ckern verursachen. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach der topischen ophthalmischen Ver­ab­rei­chung ist nied­ri­ger als bei ei­ner systemischen Ver­ab­rei­chung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Zusätzliche Nebenwirkungen, die für einen der beiden Wirkstoffe (Bi­ma­to­prost oder Ti­mo­lol) be­ob­ach­tet wurden und möglicherweise auch mit GANFORT auftreten können, sind nachfolgend in Tabelle 2 aufgeführt:

Tabelle 2: Liste der zusätzlichen Nebenwirkungen, die bei ei­nem der Wirkstoffe (Bi­ma­to­prost oder Ti­mo­lol) be­ob­ach­tet wurden

¹Nebenwirkungen, die bei Ti­mo­lol be­ob­ach­tet wurden
²Nebenwirkungen, die bei Bi­ma­to­prost be­ob­ach­tet wurden

Berichtete Nebenwirkungen von phos­phat­haltigen Augentropfen

Sehr selten wurden Fälle von Hornhautkalzifizierung unter der Therapie mit phos­phat­haltigen Augentropfen bei einigen Patienten mit ausgeprägten Hornhautdefekten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Eine topische Überdosierung bei der Be­handlung mit GANFORT-Einzeldosis ist nicht zu erwarten oder mit Toxizität in Verbindung zu bringen.

Bi­ma­to­prost

Falls GANFORT-Einzeldosis versehentlich oral eingenommen wird, kann die folgende Infor­mation hilfreich sein: Bei zweiwöchiger oraler Ver­ab­rei­chung an Mäusen und Ratten hatten Bi­ma­to­prost-Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag keine toxischen Wirkungen; dies ent­spricht ei­ner Äquivalentdosis beim Men­schen von 8,1 bzw. 16,2 mg/kg. Diese Dosen sind mindestens um das 7,5-Fache höher als die Men­ge an Bi­ma­to­prost, die bei versehentlicher Einnahme des gesamten Inhalts ei­ner Packung GANFORT-Augentropfen im Einzeldosisbehältnis (90 Einzeldosisbehältnisse mit je 0,4 ml; 36 ml) durch ein Kind mit 10 kg Körpergewicht eingenommen werden würde [(36 ml x 0,3 mg/ml Bi­ma­to­prost)/10 kg; 1,08 mg/kg].

Ti­mo­lol

Symptome ei­ner systemischen Ti­mo­lol-Überdosierung umfassen: Bradykardie, Blutdruckabfall, Bron­cho­spas­mus, Kopf­schmerzen, Schwindel, Kurzatmigkeit und Herzstillstand. In ei­ner Studie an Patienten mit Niereninsuffizienz konnte gezeigt werden, dass Ti­mo­lol bei Patienten nicht leicht dialysierbar ist.

Im Falle ei­ner Überdosierung sollte symptomatisch und durch unterstützende Maßnahmen behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ophthalmika – Antiglaukompräparate und Miotika – Betablocker – Ti­mo­lol, Kombinationen – ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

GANFORT-Einzeldosis enthält zwei Wirkstoffe, Bi­ma­to­prost und Ti­mo­lol. Diese beiden Komponenten senken einen erhöhten Augeninnendruck über komplementäre Wirkmechanismen, wobei die kombinierte Wirkung eine im Vergleich zu ei­ner allein verabreichten Komponente stärkere Senkung des Augeninnendrucks bewirkt. GANFORT-Einzeldosis zeichnet sich durch einen raschen Wirkungseintritt aus.

Bi­ma­to­prost ist ein Wirkstoff mit potenter augeninnendrucksenkender Wirkung. Es ist ein syn­the­ti­sches Prostamid, das zwar eine strukturelle Ähnlichkeit zu Pros­ta­glan­din F_2α (PGF_2α) aufweist, jedoch nicht über die bekannten Pros­ta­glan­dinrezeptoren wirkt. Bi­ma­to­prost ahmt selektiv die Wirkungen von körpereigenen Sub­stan­zen, so genannten Prostamiden, nach. Der Mechanismus, über den Bi­ma­to­prost beim Men­schen eine Senkung des Augeninnendrucks bewirkt, ist eine Verstärkung des Kammerwasserabflusses über das Trabekelwerk sowie eine Erhöhung des uveoskleralen Abflusses.

Ti­mo­lol ist ein nicht selektiver adrenerger β₁- und β₂-Re­zep­to­ren­blo­cker ohne nennenswerte sympathikomimetische Eigenwirkung, ohne direkte myokarddepressorische Wirkung und ohne lokalanästhetische (membranstabilisierende) Eigenschaften. Ti­mo­lol senkt den Augeninnendruck durch eine Verminderung der Kammerwasserproduktion. Der genaue Wirkmechanismus ist zwar nicht eindeutig geklärt, doch ist eine Hemmung der gesteigerten cAMP-Synthese infolge endogener β-adrenerger Stimulation wahrscheinlich.

Klinische Wirk­samkeit

In ei­ner 12-wöchigen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Parallelgruppenstudie wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von GANFORT-Einzeldosis mit der von GANFORT-Multidosis-Formulierung bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension verglichen. GANFORT-Einzeldosis war der GANFORT-Multidosis-Formulierung im Hinblick auf die augeninnendrucksenkende Wirkung nicht unterlegen: Die Obergrenze des 95%igen Konfidenzintervalls für den Unterschied zwischen den Be­handlungen lag zu jedem untersuchten Zeitpunkt (0, 2 und 8 Stunden) in Woche 12 (bei der Primäranalyse) innerhalb der vordefinierten Spanne von 1,5 mmHg sowie auch in den Wochen 2 und 6 für die mittlere Senkung des Augeninnendrucks des schlechteren Auges ge­genüber dem Ausgangswert (Augeninnendruck des schlechteren Auges bezieht sich auf das Auge mit dem hö­he­ren mittleren tageszyklischen Augeninnendruck zum Ausgangswert). Tatsächlich wurde für die Obergrenze des 95%igen Konfidenzintervalls ein Wert von 0,14 mmHg in Woche 12 nicht überschritten.

Bei beiden Be­handlungsgruppen ergab sich ge­genüber dem Ausgangswert eine statistisch und klinisch signifikante mittlere Senkung des Augeninnendrucks des schlechteren Auges zu allen im Verlauf der Studie untersuchten Zeitpunkten (p < 0,001). Die mittlere Änderung des Augeninnendrucks des schlechteren Auges ge­genüber dem Ausgangwert lag während des gesamten 12-wöchigen Studienzeitraums im Bereich von -9,16 bis -7,98 mmHg bei der Grup­pe mit der GANFORT-Einzeldosis und im Bereich von -9,03 bis -7,72 mmHg bei der Grup­pe mit GANFORT-Multidosis-Formulierung.

GANFORT-Einzeldosis erzielte – verglichen mit der GANFORT-Multidosis-Formulierung – zu allen untersuchten Zeitpunkten in Woche 2, 6 und 12 eine äquivalente Senkung des Augeninnendrucks unabhängig vom behandelten Auge (Durchschnitt beider Augen oder schlechteres Auge).

Wie sich aus Studien mit GANFORT (Multidosis-Formulierung) ergab, ist die augeninnendrucksenkende Wirkung von GANFORT der Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von Bi­ma­to­prost (einmal täglich) und Ti­mo­lol (zweimal täglich) nicht unterlegen.

Vorhandene Literaturdaten zu GANFORT (Multidosis-Formulierung) weisen darauf hin, dass die abendliche Anwendung eine hö­he­re augeninnendrucksenkende Wirkung als die morgendliche Anwendung hat. Bei der Überlegung, ob die Anwendung morgens oder abends erfolgen soll, ist jedoch auch die Wahrscheinlichkeit der Therapietreue (Compliance) zu berücksichtigen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von GANFORT-Einzeldosis bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen.

GANFORT-Arzneimit­tel

Die Bi­ma­to­prost- und Ti­mo­lol-Plasmakon­zentrationen wurden in ei­ner Crossover-Studie bestimmt, in der die monotherapeutische Anwendung der beiden Komponenten bei gesunden Probanden mit GANFORT (Multidosis-Formulierung) verglichen wurde. Dabei war die systemische Resorption der beiden Einzelkomponenten minimal und wurde durch die gemeinsame Ap­pli­kation in ei­ner einzigen Formulierung nicht beeinflusst.

In zwei 12-Monatsstudien mit GANFORT (Multidosis-Formulierung) wurde die systemische Resorption bestimmt. Dabei fand sich für keine der beiden Einzelkomponenten eine Wirkstoffkumulation.

Bi­ma­to­prost

Bi­ma­to­prost penetriert in vitro gut durch die menschliche Cornea und Sklera. Bei der Anwendung am Auge ist die systemische Bi­ma­to­prost-Exposition sehr gering, wobei eine Wirkstoffkumulation ausbleibt. Nach einmal täglicher Gabe von je ei­nem Tropfen 0,03 % Bi­ma­to­prost in beide Augen über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden innerhalb von 10 Minuten nach der Ver­ab­rei­chung die Plasmaspitzenspiegel erreicht. Innerhalb von 1,5 Stunden nach der Anwendung sank die Kon­zen­tra­tion im Blut unter die Nachweisgrenze (0,025 ng/ml). Die Durchschnittswerte von C_max und AUC_{0-24 h} waren an Tag 7 und Tag 14 ähnlich (0,08 ng/ml bzw. 0,09 ng·h/ml). Dies lässt darauf schließen, dass sich in der ersten Woche der Anwendung am Auge ein Fließgleichgewicht eingestellt hatte.

Die Verteilung von Bi­ma­to­prost in das Körpergewebe ist mäßig, das systemische Verteilungsvolumen beim Men­schen beträgt im Fließgleichgewicht 0,67 l/kg. Im menschlichen Blut wird Bi­ma­to­prost vor allem im Plasma gefunden. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Bi­ma­to­prost liegt bei ca. 88 %.

Nach der Anwendung am Auge wird im zirkulierenden Blut vor allem unverändertes Bi­ma­to­prost gefunden. Die Metabolisierung von Bi­ma­to­prost erfolgt danach durch Oxidation, N-Deethylierung und Glukuronidierung zu ei­ner Vielzahl unterschiedlicher Metaboliten.

Bi­ma­to­prost wird vorwiegend renal ausgeschieden. Bei gesunden Probanden wurden bis zu 67 % ei­ner intravenös verabreichten Dosis über den Urin und 25 % der Dosis über die Fäzes ausgeschieden. Die nach intravenöser Gabe bestimmte Eliminationshalbwertszeit betrug ca. 45 Minuten; die Gesamt-Clearance aus dem Blut lag bei 1,5 l/h/kg.

Charakteristika bei älteren Patienten

Nach zweimal täglicher Ap­pli­kation von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml lag die mittlere AUC_{0-24 h} bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mit 0,0634 ng•h/ml signifikant höher als bei jungen gesunden Erwachsenen (0,0218 ng•h/ml). Dieser Befund ist jedoch klinisch nicht relevant, weil bei Älteren ebenso wie bei Jüngeren die systemische Exposition nach Anwendung am Auge sehr gering war. Es fanden sich keine Anzeichen ei­ner Akkumulation von Bi­ma­to­prost im Blut, und das Sicherheitsprofil war bei älteren und jüngeren Patienten gleich.

Ti­mo­lol

Nach Anwendung von 0,5%igen Augentropfen am Auge von Patienten, die sich ei­ner Kataraktoperation unterzogen, betrug eine Stunde nach der Anwendung die Ti­mo­lol-Spitzenkon­zentration im Kammerwasser 898 ng/ml. Ein Teil der Dosis wird systemisch resorbiert und dann umfangreich in der Le­ber metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit von Ti­mo­lol beträgt ca. 4 bis 6 Stunden. Ti­mo­lol wird in der Le­ber teil­weise metabolisiert und als Ti­mo­lol und dessen Metabolite über die Niere ausgeschieden. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ti­mo­lol ist gering.

GANFORT-Arzneimit­tel

Toxizitätsstudien mit wiederholter Anwendung von GANFORT (Multidosis-Formulierung) am Auge ergaben keine besonderen Gefahren für den Men­schen. Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der Einzelkomponenten ist gut belegt.

Bi­ma­to­prost

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. In Studien an Nagern führte eine systemische Exposition, die um das 33- bis 97‑Fache über derjenigen lag, die nach Anwendung am Auge beim Men­schen erreicht wird, speziesspezifisch zu Aborten.

Bei Affen wurden nach täglicher, okulärer Anwendung von Bi­ma­to­prostkon­zentrationen ≥ 0,03 % über ein Jahr eine Zunahme der Irispigmentierung sowie reversible dosis­ab­hängige periokuläre Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet, die durch einen prominenten Sulcus oben und/oder unten und einen erweiterten Lidspalt des behandelten Auges gekennzeichnet waren. Es scheint, dass die verstärkte Irispigmentierung durch eine erhöhte Stimulation der Melaninproduktion in den Melanozyten, und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht wurde. Es wurden keine Funktionsbeeinträchtigungen oder mikroskopischen Ver­än­de­run­gen im Zusammenhang mit den periokulären Effekten be­ob­ach­tet, und der den periokulären Ver­än­de­run­gen zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt.

Ti­mo­lol

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Na­tri­um­chlo­rid
Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat 7 H₂O
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat
Salz­säu­re oder Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Einstellung)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nachdem das Einzeldosisbehältnis aus dem Beutel entnommen wurde, innerhalb von 7 Tagen verwenden. Alle Einzeldosisbehältnisse sind im Beutel aufzubewahren und 10 Tage nach dem ersten Öffnen des Beutels zu verwerfen.

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich. Die Einzeldosisbehältnisse im Beutel aufbewahren und den Beutel zurück in die Faltschachtel legen, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

Einzeldosisbehältnisse aus transparentem Poly­ethy­len nied­ri­ger Dich­te (LDPE) mit abdrehbarem Verschluss.

Jedes Einzeldosisbehältnis enthält 0,4 ml Lö­sung.

Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich:

• Faltschachtel mit 5 Einzeldosisbehältnissen in ei­nem Alu­mi­ni­umfolienbeutel.

• Faltschachtel mit 30 oder 90 Einzeldosisbehältnissen in drei bzw. neun Alu­mi­ni­umfolienbeuteln. Jeder Beutel enthält 10 Einzeldosisbehältnisse.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.