Herceptin® s.c.

Brustkrebs

Metastasierter Brustkrebs

Herceptin ist zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs (metastatic breast cancer - MBC) indiziert:

• als Mo­notherapie zur Be­handlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime ge­gen ihre metastasierte Er­krankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie muss mindestens ein An­thra­zy­klin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Be­handlung ist für die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, es sei denn, diese Be­handlung ist für die Patienten nicht geeignet.

• in Kombination mit Paclitaxel zur Be­handlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie ge­gen ihre metastasierte Er­krankung erhalten haben und für die ein An­thra­zy­klin ungeeignet ist.

• in Kombination mit Docetaxel zur Be­handlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie ge­gen ihre metastasierte Er­krankung erhalten haben.

• in Kombination mit ei­nem Aro­matasehemmer zur Be­handlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem MBC, die noch nicht mit Tras­tu­zu­mab behandelt wurden.

Brustkrebs im Frühstadium

Herceptin ist zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer - EBC) indiziert:

• nach ei­ner Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweit zutreffend) (siehe Abschnitt 5.1).

• nach adjuvanter Chemotherapie mit Do­xo­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.

• in Kombination mit adjuvanter Chemotherapie mit Docetaxel und Car­bo­pla­tin.

• in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Therapie mit Herceptin, bei lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündlichem) Brustkrebs oder Tumoren > 2 cm im Durchmesser (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Herceptin ist nur bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium anzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Gen­amp­li­fi­kation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermit­telt wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Der HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine Therapie mit Herceptin soll nur von ei­nem Arzt eingeleitet werden, der Er­fahrungen in der Anwendung zytotoxischer Chemotherapie besitzt (siehe Abschnitt 4.4), und soll nur von me­di­zinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Es ist wichtig, die Kennzeichnung des Produktes zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die korrekte Darreichungsform (intravenös oder subkutan als Fixdosis) gemäß Verschreibung verabreicht wird. Die subkutane Darreichungsform von Herceptin ist nicht zur intravenösen Ver­ab­rei­chung vorgesehen und sollte nur als subkutane In­jektion an­ge­wendet werden.

Die Umstellung der Be­handlung zwischen der intravenösen und den subkutanen Darreichungsformen von Herceptin und umgekehrt, unter Verwendung ei­nes dreiwöchigen Dosisregimes (q3w), wurde in der Studie MO22982 untersucht (siehe Abschnitt 4.8).

Um Be­handlungsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimit­tel, das zubereitet und verabreicht werden soll, um Herceptin (Tras­tu­zu­mab) und nicht um ein anderes Arzneimit­tel, das Tras­tu­zu­mab enthält (z. B. Tras­tu­zu­mab Em­tan­sin oder Tras­tu­zu­mab Deruxtecan), handelt.

Dosierung

Die empfohlene Dosis für die subkutane Darreichungsform von Herceptin beträgt 600 mg, unabhängig vom Körpergewicht des Patienten. Es wird keine Initialdosis benötigt. Diese Dosis sollte alle drei Wochen subkutan über einen Zeitraum von 2 ‑ 5 Minuten verabreicht werden.

In der Zulassungsstudie (BO22227) wurde die subkutane Darreichungsform von Herceptin im neoadjuvanten/adjuvanten Setting bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium an­ge­wendet. Das prä­ope­ra­tive Chemotherapieregime bestand aus Docetaxel (75 mg/m²), gefolgt von FEC (5‑FU, Epi­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid) als Standarddosis.

Siehe Abschnitt 5.1 zu Dosierungen bei kombinierter Chemotherapie.

Dauer der Be­handlung
Patienten mit MBC sollten bis zum Fortschreiten der Er­krankung mit Herceptin behandelt werden. Patienten mit EBC sollten 1 Jahr lang mit Herceptin behandelt werden oder bis zum Wiederauftreten der Er­krankung, je nachdem, was zuerst eintritt. Bei Patienten mit EBC wird eine Verlängerung der Be­handlung über ein Jahr hinaus nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Dosisreduktion
Während der klinischen Prüfungen wurden keine Dosisreduktionen von Herceptin vorgenommen. In Phasen ei­ner reversiblen, chemotherapieinduzierten Myelosuppression kann die Be­handlung fortgeführt werden, aber die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Kom­plikationen ei­ner Neu­tro­pe­nie überwacht werden. Bitte beachten Sie die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels (Summary of Product Characteristics - SmPC) von Paclitaxel, Docetaxel oder ei­nes Aro­matasehemmers zur Dosisreduktion oder zu Intervallverlängerungen.

Wenn die links­ven­trikuläre Aus­wurf­frak­tion (LVEF) um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Be­handlung ausgesetzt und innerhalb von et­wa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Be­handlung mit Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin be­ob­ach­tet werden.

Versäumte Dosen
Wenn der Patient eine Dosis der subkutanen Darreichungsform von Herceptin versäumt hat, wird empfohlen, die nächsten 600 mg (d. h. die versäumte Dosis) so schnell wie möglich zu verabreichen. Das Intervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Anwendungen von Dosen der subkutanen Darreichungsform von Herceptin sollte drei Wochen nicht unterschreiten.

Spezielle Patientengruppen
Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion sind nicht durchgeführt worden. Eine populationspharmakokinetische Analyse hat keinen Hinweis auf einen Einfluss des Alters oder ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Tras­tu­zu­mab ergeben.

Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Die 600‑mg‑Dosis sollte nur als subkutane In­jektion über einen Zeitraum von 2 ‑ 5 Minuten alle drei Wochen verabreicht werden. Als In­jektionsstelle sollte zwischen dem linken und dem rechten Oberschenkel abgewechselt werden. Neue In­jektionen sollten mit ei­nem Mindestabstand von 2,5 cm neben ei­ner alten In­jektionsstelle gesetzt werden und niemals in Stellen, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist. Während der Be­handlung mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin sollten andere Arzneimit­tel zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden. Patienten sollten für 30 Minuten nach der ersten In­jektion und für 15 Minuten nach Folgeinjektionen in Bezug auf Anzeichen und Symptome anwendungsbedingter Reaktionen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin, siehe Abschnitt 6.6.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Tras­tu­zu­mab, Mausproteine, Hya­lu­ro­ni­da­se oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Schwere Ruhedyspnoe, die durch Kom­plikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung verursacht wird oder die eine unterstützende Sauer­stofftherapie benötigt.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen der Handelsname und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Die Testung auf HER2 muss in ei­nem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen derzeit keine Studiendaten zur Wiederbehandlung von Patienten mit vorangegangener Herceptin Exposition im adjuvanten Setting vor.

Kardiale Dysfunktion

Allgemeine Hinweise

Patienten, die mit Herceptin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ei­ner KHI (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) oder ei­ner asymptomatischen kardialen Dysfunktion. Diese Er­eignisse wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die eine Therapie mit Herceptin allein oder in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielten, und insbesondere im Anschluss an eine anthrazyklinhaltige (Do­xo­ru­bi­cin oder Epi­ru­bi­cin) Chemotherapie. Diese kön­nen mäßig bis schwer sein und wurden mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich ist bei der Be­handlung von Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für das Auftreten kardialer Er­eignisse, z. B. Hypertonie, dokumentierter koronarer Herzerkrankung, KHI, LVEF von < 55 %, bei älteren Patienten, Vorsicht geboten.

Alle Patienten, die für eine Be­handlung mit Herceptin vorgesehen sind, jedoch insbesondere solche mit vorangegangener Be­handlung mit An­thra­zy­klin und Cy­clo­phos­pha­mid, sollten vor Therapie ei­ner Prüfung der Herzfunktion einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie ei­nem Elek­tro­kar­dio­gramm (EKG), Echokardiogramm und/oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder ei­ner Magnetresonanztomographie unterzogen werden. Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Kardiologische Untersuchungen, die zu Beginn der Be­handlung durchgeführt wurden, sollten während der Therapie alle 3 Monate wiederholt werden und nach Be­handlungsende alle 6 Monate für 24 Monate nach der letzten Ver­ab­rei­chung. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung sollte vor der Entscheidung für eine Therapie mit Herceptin durchgeführt werden.

Gemäß ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse aller verfügbaren Daten kann sich Tras­tu­zu­mab nach Absetzen der Be­handlung noch bis zu 7 Monate im Kreislauf befinden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die nach Absetzen von Herceptin An­thra­zy­kline erhalten, sind wahrscheinlich ei­nem erhöhten Risiko für kardiale Dysfunktion ausgesetzt. Wenn möglich sollte der Arzt eine An­thra­zy­klin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach Absetzen von Herceptin vermeiden. Wenn An­thra­zy­kline eingesetzt werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Formale kardiologische Untersuchungen sollten bei den Patienten erwogen werden, bei denen in der Eingangsuntersuchung kardiovaskuläre Bedenken aufgetreten sind. Bei allen Patienten sollte die Herzfunktion während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 12 Wochen). Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickeln, könnten von ei­ner häufigeren Überwachung (z. B. alle 6 ‑ 8 Wochen) profitieren. Falls Patienten einen andauernden Abfall der links­ven­trikulären Herzfunktion zeigen, aber asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt einen Abbruch der Be­handlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Be­handlung mit Herceptin festgestellt wurde.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Herceptin bei Patienten, bei denen eine kardiale Dysfunktion auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Wenn die LVEF um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Be­handlung ausgesetzt und innerhalb von et­wa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische KHI entwickelt, sollte ein Absetzen von Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin be­ob­ach­tet werden.

Falls während der Therapie mit Herceptin eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit dem geeigneten Standardarzneimit­tel für KHI behandelt werden. Der Zustand der meisten Patienten, die in den Hauptstudien eine KHI oder eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickelt hatten, verbesserte sich unter Standardbehandlung ge­gen KHI, die aus ei­nem ACE-Hem­mer oder ei­nem Angiotensinrezeptor-Blocker (ARB) und ei­nem Betablocker bestand. Die Mehrzahl der Patienten mit kardialen Symptomen und Evidenz ei­nes klinischen Nutzens durch die Be­handlung mit Herceptin setzte die Therapie ohne wei­te­re kardiale Er­eignisse fort.

Metastasierter Brustkrebs

Herceptin und An­thra­zy­kline sollten bei MBC nicht gleichzeitig in Kombination an­ge­wendet werden.

Patienten mit MBC, die vorher An­thra­zy­kline erhalten haben, sind bei der Be­handlung mit Herceptin auch dem Risiko ei­ner kardialen Dysfunktion ausgesetzt, obwohl das Risiko nied­ri­ger ist als bei gleichzeitiger Be­handlung mit Herceptin und An­thra­zy­klinen.

Brustkrebs im Frühstadium

Bei Patienten mit EBC sollten die kardiologischen Untersuchungen, die bei der Ausgangsuntersuchung durchgeführt werden, alle 3 Monate während der Be­handlung und alle 6 Monate nach Beendigung der Be­handlung für 24 Monate nach der letzten Gabe von Herceptin wiederholt werden. Bei Patienten, die eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine wei­te­re Überwachung zu empfehlen, und diese sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Gabe von Herceptin oder, wenn ein kontinuierliches Absinken der LVEF be­ob­ach­tet wird, länger wiederholt werden.

Patienten mit ei­nem Myo­kard­infarkt (MI) in der Anamnese, me­di­zinisch behandlungsbedürftiger Angina pectoris, ei­ner KHI in der Anamnese oder ei­ner be­ste­henden KHI (NYHA Klasse II ‑ IV), LVEF < 55 %, anderen Kardiomyopathien, ei­ner me­di­zinisch behandlungsbedürftigen kardialen Arrhythmie, ei­ner klinisch signifikanten Herz­klap­pen­er­kran­kung, schlecht kontrollierter Hypertonie (diejenigen mit Hypertonie, die mit der verfügbaren Standardbehandlung kontrollierbar war, konnten eingeschlossen werden) und hämodynamisch relevantem Pe­ri­kard­er­guss wurden aus den adjuvanten und neoadjuvanten Hauptstudien mit Herceptin zur Untersuchung von EBC ausgeschlossen. Bei solchen Patienten kann die Be­handlung daher nicht empfohlen werden.

Adjuvante Be­handlung

Herceptin und An­thra­zy­kline sollten im adjuvanten Be­handlungssetting nicht gleichzeitig verabreicht werden.

Bei Patienten mit EBC wurde ein Anstieg der Inzidenz symptomatischer und asymptomatischer kardialer Er­eignisse be­ob­ach­tet, wenn Herceptin (intravenöse Darreichungsform) nach ei­ner anthrazyklinhaltigen Chemotherapie verabreicht wurde, verglichen mit der Anwendung ei­nes nicht anthrazyklinhaltigen Regimes aus Docetaxel und Car­bo­pla­tin. Diese Er­eignisse waren ausgeprägter, wenn Herceptin (intravenöse Darreichungsform) gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als wenn dies sequenziell zu Taxanen erfolgte. Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Er­eignisse innerhalb der ersten 18 Monate auf. In ei­ner der drei durchgeführten Hauptstudien, für die eine mediane Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren vorhanden war (BCIRG006), wurde bei Patienten, denen Herceptin gleichzeitig mit Taxanen nach ei­ner anthrazyklinhaltigen Therapie verabreicht wurde, ein kontinuierlicher Anstieg der kumulativen Rate symptomatischer kardialer oder LVEF-Er­eignisse (auf bis zu 2,37 %) be­ob­ach­tet, verglichen mit ca. 1 % in den beiden Vergleichsarmen (An­thra­zy­klin plus Cy­clo­phos­pha­mid, gefolgt von ei­nem Taxan und Taxan, Car­bo­pla­tin und Herceptin).

Risikofak­toren für ein kardiales Er­eignis, die in vier groß angelegten adjuvanten Studien identifiziert wurden, umfassten fortgeschrittenes Alter (> 50 Jahre), nied­rigen LVEF-Ausgangswert (< 55 %), vor oder nach der Einleitung der Paclitaxel-Be­handlung einen Abfall der LVEF um 10 ‑ 15 Prozentpunkte und vorherige oder gleichzeitige Anwendung blutdrucksenkender Arzneimit­tel. Bei Patienten, die nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie Herceptin erhielten, stand das Risiko ei­ner kardialen Dysfunktion mit hö­he­ren kumulativen An­thra­zy­klin-Dosen, die vor der Einleitung der Be­handlung mit Herceptin gegeben wurden, und mit ei­nem Body Mass Index (BMI) > 25 kg/m² in Zusammenhang.

Neoadjuvante/adjuvante Be­handlung

Herceptin sollte bei Patienten mit EBC, die für eine neoadjuvante/adjuvante Be­handlung geeignet sind, in Kombination mit An­thra­zy­klinen nur bei chemotherapienaiven Patienten und nur in nied­rig dosierten An­thra­zy­klin-Schemata, d. h. mit maximalen kumulativen Do­xo­ru­bi­cin-Dosen von 180 mg/m² oder Epi­ru­bi­cin-Dosen von 360 mg/m², an­ge­wendet werden.

Patienten, die im neoadjuvanten Setting mit ei­nem kompletten Therapieregime nied­rig dosierter An­thra­zy­kline in Kombination mit Herceptin behandelt wurden, sollten nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie erhalten. In anderen Situationen wird die Entscheidung über die Notwendigkeit ei­ner zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie anhand in­di­vi­du­el­ler Faktoren getroffen.

Die Er­fahrungen mit der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Tras­tu­zu­mab und ei­nem nied­rig dosierten An­thra­zy­klin-Schema sind zurzeit auf zwei Studien (MO16432 and BO22227) begrenzt.

In der Hauptstudie MO16432 wurde Herceptin gleichzeitig mit ei­ner neoadjuvanten Chemotherapie, die aus drei Zyklen Do­xo­ru­bi­cin bestand (kumulative Dosis 180 mg/m²), verabreicht. Die Inzidenz ei­ner symptomatischen kardialen Dysfunktion lag im Herceptin Arm bei 1,7 %.

In der Hauptstudie BO22227 wurde Herceptin gleichzeitig mit ei­ner neoadjuvanten Chemotherapie, die vier Zyklen Epi­ru­bi­cin enthielt (kumulative Dosis 300 mg/m²), verabreicht. Bei ei­ner medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten lag die Inzidenz ei­ner Herzinsuffizienz/kongestiven Herzinsuffizienz im intravenösen Arm von Herceptin bei 0,3 % und im subkutanen Arm von Herceptin bei 0,7 %. Bei Patienten mit ei­nem geringeren Körpergewicht (< 59 kg, dem nied­rigsten Körpergewichtsquartil) wurde die Fixdosis, die im subkutanen Arm von Herceptin verwendet wurde, nicht mit ei­nem erhöhten Risiko für kardiale Er­eignisse oder ei­nem signifikanten Rückgang der LVEF in Verbindung gebracht.

Die klinische Er­fahrung bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist begrenzt.

Anwendungsbedingte Reaktionen

Es ist bekannt, dass anwendungsbedingte Reaktionen mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin auftreten. Um das Risiko für das Auftreten von anwendungsbedingten Reaktionen zu reduzieren, kann eine Prämedikation an­ge­wendet werden.

Obwohl von schwerwiegenden anwendungsbedingten Reaktionen, einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bron­cho­spas­mus, Tachykardie, re­du­zierter Sauer­stoffsättigung und Atemnot, nicht in der klinischen Studie mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin berichtet wurde, ist Vorsicht geboten, da derartige Reaktionen in Verbindung mit der intravenösen Darreichungsform auftraten. Die Patienten sollten in Bezug auf das Auftreten von anwendungsbedingten Reaktionen nach der ersten In­jektion für 30 Minuten und nach darauffolgenden In­jektionen für 15 Minuten überwacht werden. Anwendungsbedingte Reaktionen, deren Schweregrad als leicht eingestuft wird, kön­nen mit An­alge­ti­ka/Antipyretika, wie Meperidin oder Pa­ra­ceta­mol, oder ei­nem Antihistaminikum, wie Di­phen­hy­dra­min, behandelt werden. Schwerwiegende Nebenwirkungen auf intravenöses Herceptin wurden erfolgreich mit un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen, wie der Gabe von Sauer­stoff, Beta-Agonisten und Cor­ti­co­ste­roi­den, behandelt. In seltenen Fällen endete der klinische Verlauf dieser Nebenwirkungen le­tal. Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Kom­plikationen bei fortgeschrittener Krebserkrankung und Begleiterkrankungen kön­nen ein erhöhtes Risiko für eine le­tale anwendungsbedingte Reaktion haben. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Pulmonale Er­eignisse

Bei der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin ist Vorsicht geboten, da bei der Anwendung der intravenösen Darreichungsform nach der Markteinführung über schwere pulmonale Er­eignisse berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Diese Er­eignisse waren ge­le­gentlich tödlich und kön­nen als Teil ei­ner infusionsbedingten Reaktion oder mit Verzögerung auftreten. Zusätzlich wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich Lun­gen­in­fil­traten, aku­tem Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, aku­tem Lungenödem und respiratorischer Insuffizienz, berichtet. Die Risikofak­toren, die mit ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, umfassen vorherige oder gleichzeitige Be­handlung mit anderen antineoplastischen Therapien, wie z. B. Taxan, Gem­ci­ta­bin, Vi­norel­bin und Strahlentherapie, von denen bekannt ist, dass sie damit einhergehen. Patienten mit Ruhedyspnoe kön­nen aufgrund von Kom­plikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen ein erhöhtes Risiko für pulmonale Er­eignisse haben. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Besonders bei Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden, ist bei Pneumonitis Vorsicht geboten.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Na­tri­um

Herceptin enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu natri­umfrei.

Poly­sor­bat 20

Herceptin enthält 2,0 mg Poly­sor­bat 20 in jeder Durchstechflasche zu 600 mg/5 ml, ent­sprechend 0,4 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen durchgeführt. Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Herceptin und den in klinischen Studien gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln wurden nicht be­ob­ach­tet.

Wirkung von Tras­tu­zu­mab auf die Pharmakokinetik von anderen antineoplastischen Arzneimit­teln

Pharmakokinetische Daten aus den Studien BO15935 und M77004 bei Frauen mit HER2-positivem MBC weisen darauf hin, dass die Exposition zu Paclitaxel und Do­xo­ru­bi­cin (und deren Hauptmetaboliten 6-α-Hy­dro­xyl-Paclitaxel, POH und Do­xo­ru­bi­cinol, DOL) durch das Vorhandensein von Tras­tu­zu­mab nicht verändert wird (8 mg/kg oder 4 mg/kg i.v. als Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg 3‑wöchentlich bzw. 2 mg/kg wöchentlich i.v.).

Dennoch kann Tras­tu­zu­mab die Gesamtexposition ei­nes Do­xo­ru­bi­cin-Metaboliten erhöhen (7‑Desoxy-13-Dihydro-Do­xo­ru­bi­cinon, D7D). Die biologische Ak­ti­vi­tät von D7D und die klinische Wirkung der Erhöhung dieses Metaboliten blieben ungewiss.

Daten aus der Studie JP16003, ei­ner einarmigen Studie mit Herceptin (4 mg/kg i.v. Initialdosis und 2 mg/kg i.v. wöchentlich) und Docetaxel (60 mg/m² i.v.) bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC, lassen vermuten, dass die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Herceptin keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Docetaxel bei Einzelgabe hat. Bei der Studie JP19959 handelt es sich um eine Substudie von BO18255 (ToGA), die bei männlichen und weib­li­chen japanischen Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs durchgeführt wurde, um die Pharmakokinetik von Ca­pe­cit­a­bin und Cis­pla­tin bei Anwendung mit oder ohne Herceptin zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Substudie lassen vermuten, dass die Exposition ge­genüber den biologisch aktiven Metaboliten von Ca­pe­cit­a­bin (z. B. 5‑FU) durch die gleichzeitige Anwendung von Cis­pla­tin oder von Cis­pla­tin plus Herceptin nicht beeinträchtigt wird. Ca­pe­cit­a­bin hat jedoch in Kombination mit Herceptin hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen und eine längere Halbwertszeit aufgewiesen als allein. Diese Daten lassen ebenfalls vermuten, dass die Pharmakokinetik von Cis­pla­tin durch die gleichzeitige Anwendung von Ca­pe­cit­a­bin oder von Ca­pe­cit­a­bin plus Herceptin nicht beeinträchtigt wird.

Pharmakokinetische Daten aus der Studie H4613g/GO01305 bei Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, inoperablem HER2-positivem Krebs weisen darauf hin, dass Tras­tu­zu­mab keinen Einfluss auf die PK von Car­bo­pla­tin hatte.

Wirkung antineoplastischer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab

Ein Vergleich von simulierten Tras­tu­zu­mab-Se­rum­kon­zen­tra­tionen nach Mo­notherapie mit Herceptin (4 mg/kg Initialdosis/2 mg/kg einmal wöchentlich i.v.) und von Se­rum­kon­zen­tra­tionen, die bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC (Studie JP16003) be­ob­ach­tet wurden, ergab keinen Hinweis darauf, dass die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Docetaxel eine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab hat.

Der Vergleich von PK-Ergebnissen aus zwei Phase-II-Studien (BO15935 und M77004) und ei­ner Phase-III-Studie (H0648g), in denen Patienten gleichzeitig mit Herceptin und Paclitaxel behandelt wurden, und zwei Phase-II-Studien, in denen Herceptin als Mo­notherapie (WO16229 und MO16982) an Frauen mit HER2-positivem MBC verabreicht wurde, weist darauf hin, dass individuelle und mittlere Talspiegel der Se­rum­kon­zen­tra­tion von Tras­tu­zu­mab innerhalb der Studien und von Studie zu Studie variierten, eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Paclitaxel jedoch keine eindeutige Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab hatte. Ein Vergleich von Tras­tu­zu­mab-PK-Daten aus der Studie M77004, in der Frauen mit HER2-positivem MBC gleichzeitig mit Herceptin, Paclitaxel und Do­xo­ru­bi­cin behandelt wurden, mit Tras­tu­zu­mab-PK-Daten aus Studien, in denen Herceptin als Mo­notherapie (H0649g) oder in Kombination mit An­thra­zy­klinen plus Cy­clo­phos­pha­mid oder Paclitaxel (Studie H0648g) an­ge­wendet wurde, lassen vermuten, dass Do­xo­ru­bi­cin und Paclitaxel keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab haben.

Pharmakokinetik-Daten aus der Studie H4613g/GO01305 weisen darauf hin, dass Car­bo­pla­tin keine Auswirkung auf die PK von Tras­tu­zu­mab hatte.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Anastro­zol schien keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab zu haben.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit Herceptin und für 7 Monate nach dem Ende der Be­handlung, eine effiziente Kon­tra­zep­ti­on durchzuführen (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft

Repro­duktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25‑Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Men­schen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Herceptin durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus. Tras­tu­zu­mab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Herceptin die Repro­duktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da Repro­duktionsstudien am Tier nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Men­schen sind, sollte die Gabe von Herceptin während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der po­ten­zielle Nutzen für die Mutter überwiegt das po­ten­zielle Risiko für den Fötus.

Nach der Markteinführung sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt wurden, in Zusammenhang mit Oligohydramnien Fälle von Wachstumsstörungen der Niere und/oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen beim Fötus berichtet worden, von denen manche mit tödlich verlaufender pulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten darüber informiert werden, dass möglicherweise der Fötus geschädigt werden kann. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder eine Patientin während sie Herceptin erhält, oder in den 7 Monaten nach der letzten Dosis von Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team wünschenswert.

Stillzeit

Eine Studie an Cynomolgus-Affen, die vom 120. bis zum 150. Tag der Trächtigkeit das 25‑Fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Men­schen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Herceptin erhielten, zeigte, dass Tras­tu­zu­mab postpartal in die Milch übertritt. Die intrauterine Exposition ge­genüber Tras­tu­zu­mab und der Nachweis von Tras­tu­zu­mab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu ei­nem Alter von 1 Monat mit kei­nerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Tras­tu­zu­mab beim Men­schen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG1 jedoch in die Milch abgegeben wird und das Gefährdungspotenzial für den Säugling nicht bekannt ist, sollten Frauen während ei­ner Therapie mit Herceptin und für 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Herceptin hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt 4.8). Während der Be­handlung mit Herceptin kön­nen Schwindelgefühl und Som­no­lenz auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit anwendungsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt 4.4) sollten angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unter den schwerwiegendsten und/oder häufigsten Nebenwirkungen, über die unter der Anwendung von Herceptin (intravenöse und subkutane Darreichungsformen) bislang berichtet wurden, sind kardiale Dysfunktion, anwendungsbedingte Reaktionen, Hämatotoxizität (insbesondere Neu­tro­pe­nie), Infektionen und unerwünschte pulmonale Nebenwirkungen.

Basierend auf der Hauptstudie bei EBC war das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von Herceptin (bewertet bei 298 und 297 Patienten, die mit der intravenösen bzw. der subkutanen Darreichungsform behandelt wurden) insgesamt vergleichbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil der intravenösen Darreichungsform.

Schwere unerwünschte Er­eignisse (definiert nach National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE vom Grad ≥ 3] Version 3.0), waren gleichmäßig auf die beiden Darreichungsformen von Herceptin verteilt (52,3 % bei der intravenösen Darreichungsform ge­genüber 53,5 % bei der subkutanen Darreichungsform).

Einige unerwünschte Er­eignisse/Nebenwirkungen wurden bei der subkutanen Darreichungsform häufiger berichtet:

• Schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (von denen die meisten aufgrund ei­ner stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung ei­nes be­ste­henden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden): 14,1 % bei der intravenösen Darreichungsform ge­genüber 21,5 % bei der subkutanen Darreichungsform. Der Unterschied der Rate schwerwiegender unerwünschter Er­eignisse zwischen den beiden Darreichungsformen war haupt­säch­lich auf Infektionen mit oder ohne Neu­tro­pe­nie (4,4 % ge­genüber 8,1 %) und kardiale Er­krankungen (0,7 % ge­genüber 1,7 %) zurückzuführen;

• Postoperative Wundinfektionen (schwer und/oder schwerwiegend): 1,7 % bei der intravenösen Darreichungsform ge­genüber 3,0 % bei der subkutanen Darreichungsform.

• Anwendungsbedingte Reaktionen: 37,2 % bei der intravenösen Darreichungsform ge­genüber 47,8 % bei der subkutanen Darreichungsform während der Be­handlungsphase.

• Hypertonie: 4,7 % bei der intravenösen Darreichungsform ge­genüber 9,8 % bei der subkutanen Darreichungsform.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen mit der intravenösen Darreichungsform

In diesem Abschnitt wurden die folgenden Kategorien für die Häufigkeit verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in Verbindung mit der Anwendung von Herceptin intravenös allein oder in Kombination mit ei­ner Chemotherapie in klinischen Hauptstudien und nach der Markteinführung berichtet wurden.

Alle einbezogenen Angaben basieren auf dem höchsten Prozentsatz, der in den klinischen Hauptstudien be­ob­ach­tet wurde. Zusätzlich sind Angaben, die nach der Markteinführung berichtet wurden, Be­stand­teil der Tabelle 1.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Herceptin intravenös als Mo­notherapie oder in Kombination mit ei­ner Chemotherapie in den Hauptstudien (n = 8 386) und nach der Markteinführung berichtet wurden

⁺ Kennzeichnet Nebenwirkungen, die in Verbindung mit töd­li­chem Ausgang berichtet wurden.
¹ Kennzeichnet Nebenwirkungen, die größtenteils in Verbindung mit anwendungsbedingten Reaktionen berichtet wurden. Für diese ist der spezifische Prozentsatz nicht verfügbar.
* Beobachtet bei Kombinationstherapie nach An­thra­zy­klinen und kombiniert mit Taxanen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kardiale Dysfunktion

Kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II ‑ IV) ist eine häufige Nebenwirkung, die in Zusammenhang mit Herceptin steht und mit töd­li­chem Ausgang in Verbindung gebracht wurde. Anzeichen und Symptome ei­ner kardialen Dysfunktion, wie Dyspnoe, Or­thopnoe, verstärkter Husten, Lungenödem, S3-Ga­lopp­rhyth­mus oder verringerte ven­trikuläre Aus­wurf­frak­tion, wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Herceptin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

In 3 klinischen Hauptstudien zu EBC zur adjuvanten Gabe der intravenösen Darreichungsform von Herceptin in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz kardialer Dysfunktion 3./4. Gra­des (insbesondere symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz) bei den Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (d. h. kein Herceptin erhielten) und bei Patienten, die Herceptin nach ei­nem Taxan erhielten, ähnlich (0,3 ‑ 0,4 %). Die Rate war bei jenen Patienten am höchsten, denen Herceptin gleichzeitig mit ei­nem Taxan verabreicht wurde (2,0 %). Im neoadjuvanten Setting sind die Er­fahrungen bzgl. ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Herceptin mit ei­nem nied­rig dosierten An­thra­zy­klin-Schema begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Herceptin nach dem Ende ei­ner adjuvanten Chemotherapie an­ge­wendet wurde, wurde nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten bei 0,6 % der Patienten im Einjahresarm NYHA Klasse III ‑ IV Herzinsuffizienz be­ob­ach­tet. In der Studie BO16348 lag die Inzidenz schwerer KHI (NYHA Klasse III & IV) nach ei­ner medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren im Be­handlungsarm nach 1 Jahr Therapie mit Herceptin bei 0,8 % und die symptomatischer und asymptomatischer links­ven­trikulärer Dysfunktion lag bei 4,6 %.
Die Reversibilität schwerer KHI (definiert als eine Sequenz von mindestens zwei aufeinander folgenden LVEF-Werten ≥ 50 % nach dem Er­eignis) war bei 71,4 % der mit Herceptin behandelten Patienten offensichtlich. Die Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer links­ven­trikulärer Dysfunktion wurde bei 79,5 % der Patienten belegt. Ca. 17 % der Er­eignisse, die mit kardialer Dysfunktion zusammenhingen, traten nach Abschluss der Be­handlung mit Herceptin auf.

In den Hauptstudien zu MBC mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin schwankte die Inzidenz kardialer Dysfunktion, wenn es in Kombination mit Paclitaxel gegeben wurde, zwischen 9 % und 12 %, im Vergleich zu 1 % ‑ 4 % bei Paclitaxel-Mo­notherapie. Bei ei­ner Mo­notherapie lag die Rate bei 6 % ‑ 9 %. Die höchste Rate kardialer Dysfunktion wurde bei Patienten berichtet, die Herceptin zusammen mit An­thra­zy­klin/Cy­clo­phos­pha­mid erhielten (27 %), und sie war signifikant höher als bei An­thra­zy­klin/Cy­clo­phos­pha­mid allein (7 % ‑ 10 %). In ei­ner nachfolgenden Prüfung mit prospektivem Monitoring der kardialen Funktion lag die Inzidenz symptomatischer KHI bei Patienten, die Herceptin und Docetaxel erhielten, bei 2,2 %, im Vergleich zu 0 % bei Patienten, die nur Docetaxel erhielten. Bei den meisten Patienten (79 %), bei denen in diesen Prüfungen eine kardiale Dysfunktion auftrat, kam es nach Erhalt ei­ner Standardtherapie der KHI zu ei­ner Verbesserung.

Anwendungsbedingte Reaktionen/Über­emp­find­lich­keit

Anwendungsbedingte Reaktionen /Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, wie Schüttelfrost und/oder Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bron­cho­spas­mus, Tachykardie, verringerte Sauer­stoffsättigung, Atemnot, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen und Kopf­schmerzen, wurden in allen klinischen Prüfungen mit Herceptin be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit anwendungsbedingter Reaktionen aller Schweregrade variierte zwischen den Studien in Abhängigkeit von der Indikation, von der Methode der Datenerhebung und davon, ob Tras­tu­zu­mab gleichzeitig mit ei­ner Chemotherapie oder als Mo­notherapie verabreicht wurde.

In Einzelfällen sind ana­phy­laktoide Reaktionen be­ob­ach­tet worden.

Hämatotoxizität

Sehr häufig traten febrile Neu­tro­pe­nie, Leukopenie, An­ämie, Throm­bo­zyto­pe­nie und Neu­tro­pe­nie auf. Die Häufigkeit des Auftretens von Hypo­pro­throm­bin­ämie ist nicht bekannt. Das Risiko ei­ner Neu­tro­pe­nie kann leicht erhöht sein, wenn Tras­tu­zu­mab mit Docetaxel nach ei­ner An­thra­zy­klin-Therapie verabreicht wird.

Pulmonale Er­eignisse

Schwere pulmonale Nebenwirkungen treten in Zusammenhang mit der Anwendung von Herceptin auf und wurden mit ei­nem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten, sind aber nicht be­schränkt auf, Lun­gen­in­fil­trate, aku­tes respiratorisches Distress-Syn­drom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, aku­tes Lungenödem und respiratorische Insuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei der Anwendung der subkutanen Darreichungsform

Anwendungsbedingte Reaktionen

In der Zulassungsstudie lag die Rate aller anwendungsbedingter Reaktionen bei der intravenösen Darreichungsform von Herceptin bei 37,2 % und bei der subkutanen Darreichungsform von Herceptin bei 47,8 %. Schwere Er­eignisse von Grad 3 wurden während der Be­handlungsphase bei 2,0 % bzw. 1,7 % der Patienten berichtet. Schwere Er­eignisse von Grad 4 oder 5 wurden nicht be­ob­ach­tet. Alle schweren anwendungsbedingten Reaktionen bei der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin traten bei gleichzeitiger Anwendung mit ei­ner Chemotherapie auf. Das häufigste schwere Er­eignis war Arzneimit­telüberempfindlichkeit.

Die systemischen Reaktionen beinhalteten Über­emp­find­lich­keit, Hypotonie, Tachykardie, Husten und Dyspnoe. Die lokalen Reaktionen beinhalteten Ery­theme, Pruritus, Ödeme, Ausschlag und Schmerzen an der In­jektionsstelle.

Infektionen

Die Rate schwerer Infektionen (NCI-CTCAE-Grad ≥ 3) lag im Arm mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin bei 5,0 % ge­genüber 7,1 % im Arm mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin.

Die Rate schwerer Infektionen (von denen die meisten aufgrund ei­ner stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung ei­nes be­ste­henden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden) betrug im Arm mit der intravenösen Darreichungsform 4,4 % und 8,1 % im Arm mit der subkutanen Darreichungsform. Der Unterschied zwischen den Darreichungsformen wurde haupt­säch­lich während der adjuvanten Be­handlungsphase (Mo­notherapie) be­ob­ach­tet und ging im Wesentlichen auf postoperative Wundinfektionen, aber auch auf verschiedene andere Infektionen, wie Infektionen der Atemwege, aku­te Pyelonephritis und Sepsis, zurück. Die Er­eignisse heilten im Arm mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin innerhalb von durchschnittlich 13 Tagen und im Arm mit der subkutanen Darreichungsform innerhalb von durchschnittlich 17 Tagen aus.

Hypertensive Er­eignisse

In der Zulassungsstudie BO22227 berichteten mehr als doppelt so viele Patienten, die die subkutane Darreichungsform erhielten, über Hypertonie aller Grade (4,7 % im Arm mit der intravenösen Darreichungsform ge­genüber 9,8 % im Arm mit der subkutanen Darreichungsform), mit ei­nem größeren An­teil an Patienten mit schweren Er­eignissen (NCI-CTCAE-Grad ≥ 3) < 1 % im Arm mit der intravenösen Darreichungsform ge­genüber 2,0 % im Arm mit der subkutanen Darreichungsform. Mit ei­ner Ausnahme hatten alle Patienten, die über schwere Hypertonie berichteten, vor Einschluss in die Studie Hypertonie in ihrer Anamnese. Einige der schweren Er­eignisse traten am Tag der In­jektion auf.

Immunogenität

In der neoadjuvanten/adjuvanten Studie zu EBC (BO22227) entwickelten 10,1 % (30/296) der Patienten, die intravenös mit Herceptin behandelt wurden und 15,9 % (47/295) der Patienten, die Herceptin subkutan in ei­ner Durchstechflasche erhielten, während ei­ner medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten, Antikörper ge­gen Tras­tu­zu­mab. Im Arm mit Herceptin intravenös wurden nach Be­handlungsbeginn bei 2 von 30 Patienten und im Arm mit Herceptin subkutan bei 3 von 47 Patienten neu­tralisierende Antikörper ge­gen Tras­tu­zu­mab nachgewiesen. 21,0 % der mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin behandelten Patienten entwickelten Antikörper ge­gen den sonstigen Be­stand­teil Hya­lu­ro­ni­da­se (rHuPH20).

Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Das Vorliegen von Antikörpern ge­gen Tras­tu­zu­mab hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit (bestimmt auf der Ba­sis der pathologischen Komplettremission [pathological Complete Response - pCR] und des ereignisfreien Überlebens [event free survival – EFS]) und die Sicherheit (bestimmt auf Ba­sis des Auftretens anwendungsbedingter Reaktionen) von Herceptin intravenös und Herceptin subkutan.

Details zu Risikominimierungsmaßnahmen, die mit dem EU-Risikomanagement-Plan übereinstimmen, sind in Abschnitt 4.4 dargestellt.

Umstellung der Be­handlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt

Die Studie MO22982 untersuchte die Umstellung der Be­handlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin mit dem primären Ziel zu evaluieren, ob die Patienten eher die intravenöse oder die subkutane Art der Tras­tu­zu­mab-Anwendung bevorzugen. In dieser klinischen Prüfung wurden 2 Kohorten (in ei­ner wurde die subkutane Darreichungsform in ei­ner Durchstechflasche und in der anderen die subkutane Darreichungsform in ei­nem Ap­pli­kationssystem verwendet) untersucht, wobei ein 2‑armiges Cross-over-Design zum Einsatz kam, bei dem 488 Patienten in eine von zwei un­ter­schied­lichen dreiwöchigen Herceptin Be­handlungssequenzen randomisiert wurden (i.v. [Zyklen 1 ‑ 4] → s.c. [Zyklen 5 ‑ 8] oder s.c. [Zyklen 1 ‑ 4] → i.v. [Zyklen 5 ‑ 8]). Die Patienten hatten zuvor entweder noch keine Therapie mit Herceptin i.v. erhalten (20,3 %) oder hatten zuvor bereits eine Therapie mit Herceptin i.v. erhalten (79,7 %). Für die Sequenz i.v. → s.c. (Kohorten mit s.c. Durchstechflasche und s.c. Darreichungsform in ei­nem Ap­pli­kationssystem kombiniert) wurden die Raten der unerwünschten Er­eignisse (aller Grade) vor der Umstellung (Zyklen 1 ‑ 4) und nach der Umstellung (Zyklen 5 ‑ 8) mit 53,8 % ge­genüber 56,4 % beschrieben, für die Sequenz s.c. → i.v. (Kohorten mit s.c. Durchstechflasche und s.c. Darreichungsform in ei­nem Ap­pli­kationssystem kombiniert) wurden die Raten der unerwünschten Er­eignisse (aller Grade) vor der Umstellung bzw. nach der Umstellung mit 65,4 % ge­genüber 48,7 % beschrieben.
Vor der Umstellung (Zyklen 1 ‑ 4) waren die Raten von schwerwiegenden unerwünschten Er­eignissen, unerwünschten Er­eignissen vom Grad 3 und Abbrüchen der Be­handlung aufgrund von unerwünschten Er­eignissen gering (< 5 %) und glichen den Raten nach der Umstellung (Zyklen 5 ‑ 8). Es wurden keine unerwünschten Er­eignisse vom Grad 4 oder 5 berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Einzeldosen von bis zu 960 mg der subkutanen Darreichungsform von Herceptin wurden verabreicht, ohne dass unerwünschte Wirkungen berichtet wurden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Sub­stan­zen, monoklonale Antikörper, ATC‑Code: L01FD01

Die subkutane Darreichungsform von Herceptin enthält re­kom­bi­nante menschliche Hya­lu­ro­ni­da­se (rHuPH20), ein Enzym, das bei subkutaner Anwendung zur Erhöhung der Dis­per­sion und Resorption von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln verwendet wird.

Tras­tu­zu­mab ist ein re­kom­bi­nan­ter hu­manisierter monoklonaler IgG1-Antikörper ge­gen den menschlichen epidermalen Wachstumsfak­torrezeptor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 ist bei 20 % ‑ 30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Wie aus Studien hervorgeht, haben Patienten mit Brustkrebs, deren Tumore HER2 überexprimieren, ge­genüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumore eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit. Die extrazel­lu­lä­re Domäne des Rezeptors (ECD, p105) kann in den Blutstrom freigesetzt und in Serumproben ge­mes­sen werden.

Wirkmechanismus

Tras­tu­zu­mab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die Subdomäne IV, eine Juxtamembranregion in der extrazel­lu­lä­ren Domäne von HER2. Die Bindung von Tras­tu­zu­mab an HER2 inhibiert das Liganden-unabhängige HER2-Signal und verhindert die proteolytische Spaltung dieser extrazel­lu­lä­ren Domäne, ein Aktivierungsmechanismus von HER2. Dement­sprechend wurde sowohl in In-vitro-Versuchen als auch am Tier nachgewiesen, dass Tras­tu­zu­mab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Darüber hinaus ist Tras­tu­zu­mab ein hochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängige zellvermit­telte Zytotoxizität (ADCC). In vitro wurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne HER2-Überexpression eine Tras­tu­zu­mab-vermit­telte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen wirksam wird.

Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Gen­amp­li­fi­kation

Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Gen­amp­li­fi­kation bei Brustkrebs

Herceptin sollte nur zur Be­handlung von Patienten an­ge­wendet werden, deren Tumore das HER2-Pro­te­in überexprimieren oder eine HER2-Gen­amp­li­fi­kation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermit­telt wurde. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine HER2-Gen­amp­li­fi­kation sollte mit­tels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie sie unter der 3+‑Einstufung für IHC beschrieben ist, oder wenn ein positives FISH- oder CISH-Ergebnis vorliegt.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen kön­nen.

Das für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlene Bewertungssystem ist in Tabelle 2 dargestellt:

Tabelle 2: Empfohlenes Einstufungssystem zur Beurteilung der IHC-Färbungsmuster

Im Allgemeinen wird der Test mit FISH als positiv gewertet, wenn pro Tumorzelle das Verhältnis von Anzahl der Kopien des HER2-Gens zu Anzahl der Kopien des Chromosoms 17 größer oder gleich 2 ist, oder, falls keine Chromosom-17-Kontrolle durchgeführt wurde, wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorliegen.

Im Allgemeinen wird der Test mit CISH als positiv gewertet, wenn mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern in mehr als 50 % der Tumorzellen vorliegen.

Zur vollständigen Anleitung der Durchführung und Auswertung der Bestimmung beachten Sie bitte die Gebrauchsanweisung der stan­dar­di­sier­ten FISH- und CISH-Test-Kits. Es kön­nen auch offizielle Empfehlungen zur Messung von HER2 an­ge­wendet werden.

Für jede andere Methode, die zur Bestimmung des HER2-Pro­te­ins oder der Genexpression verwendet wird, sollten die Untersuchungen nur in Laboratorien durchgeführt werden, die eine Durchführung validierter Methoden nach aktuellem Stand der Technik anbieten. Solche Methoden müssen eine aus­reichende Präzision und Richtigkeit aufweisen, um eine HER2-Überexpression zu zeigen und müssen in der Lage sein, zwischen mä­ßi­ger (übereinstimmend mit 2+) und starker (übereinstimmend mit 3+) Überexpression von HER2 unterscheiden zu kön­nen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Metastasierter Brustkrebs

Intravenöse Darreichungsform

Herceptin wurde in klinischen Prüfungen als Mo­notherapeutikum an Patienten mit MBC verabreicht, deren Tumore HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere Chemotherapien ihrer metastasierten Er­krankung nicht angesprochen hatten (Herceptin allein).

Herceptin wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Be­handlung von Patienten eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie ge­gen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf An­thra­zy­klin-Ba­sis erhalten hatten, erhielten Paclitaxel (175 mg/m², Infusionsdauer 3 Stunden) zusammen mit oder ohne Herceptin. In der Hauptstudie mit Docetaxel (100 mg/m² infundiert über 1 Stunde) zusammen mit oder ohne Herceptin hatten 60 % der Patienten vorher eine adjuvante An­thra­zy­klin-basierte Chemotherapie erhalten. Die Patienten wurden bis zum Progress der Er­krankung mit Herceptin behandelt.

Die Wirk­samkeit von Herceptin in Kombination mit Paclitaxel wurde bei Patienten, die vorher kein adjuvantes An­thra­zy­klin erhalten haben, nicht untersucht. Jedoch war Herceptin plus Docetaxel bei Patienten wirksam, unabhängig davon, ob diese vorher adjuvantes An­thra­zy­klin erhalten hatten oder nicht.

Die Testmethode zur Untersuchung der HER2-Überexpression, die in den klinischen Hauptstudien mit Herceptin als Mo­notherapie und Herceptin plus Paclitaxel eingesetzt wurde, um die Eignung der Patienten zu bestimmen, basierte auf der immunhistochemischen Färbung des HER2 an fixiertem Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese Ge­we­be wurden in Formalin oder Bouin-Lö­sung fixiert. Dieser Test wurde in ei­nem zen­tra­len Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten, deren Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit ei­ner Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70 % der aufgenommenen Patienten zeigten eine Überexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patienten mit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren.

In der Hauptstudie mit Docetaxel, alleine oder zusammen mit Herceptin, war die Immunhistochemie die häufigste Testmethode zur Ermittlung ei­ner HER2-Überexpression. Eine kleine Anzahl der Patienten wurde mit­tels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie waren 87 % der teilnehmenden Patienten IHC3+ und 95 % der teilnehmenden Patienten waren IHC3+ und/oder FISH-positiv.

Wöchentliche Anwendung bei metastasiertem Brustkrebs
Die Wirk­samkeitsdaten der Studien zur Mo­notherapie und zur Kombinationstherapie sind in Tabelle 3 zusammengefasst:

Tabelle 3: Wirk­samkeitsdaten aus den Mo­notherapie- und den Kombinationstherapiestudien

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Er­krankung);
„n.b.“ bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.
1. Studie H0649g: IHC3+ Patientensubpopulation
2. Studie H0648g: IHC3+ Patientensubpopulation
3. Studie M77001: Gesamtpopulation (intent-to-treat), 24‑Monats-Ergebnisse

Kombinationsbehandlung mit Herceptin und Anastro­zol
Herceptin wurde in Kombination mit Anastro­zol zur First-Line-Be­handlung bei MBC bei postmenopausalen Patienten, die HER2 überexprimieren und die Hormonrezeptor- (d. h. Östrogenrezeptor- und/oder Pro­ges­te­ronrezeptor-) positiv sind, untersucht. Die progressionsfreie Überlebenszeit verdoppelte sich im Studienarm mit Herceptin und Anastro­zol im Vergleich zu Anastro­zol allein (4,8 Monate ge­genüber 2,4 Monaten). Die anderen Parameter, bei denen die Kombination eine Verbesserung zeigte, waren: das Gesamtansprechen (16,5 % ge­genüber 6,7 %); der klinische Nutzen (42,7 % ge­genüber 27,9 %); die Zeit bis zur Progression (4,8 Monate ge­genüber 2,4 Monaten). Für die Zeit bis zum Ansprechen und für die Dauer des Ansprechens konnte kein Unterschied zwischen den Studienarmen verzeichnet werden. Die mediane Gesamtüberlebenszeit verlängerte sich bei den Patienten im Kombinationsarm um 4,6 Monate. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant, jedoch wechselte mehr als die Hälfte der Patienten im Studienarm mit Anastro­zol allein nach Fortschreiten der Er­krankung zu ei­nem Dosierungsschema mit Herceptin.

3‑wöchentliche Anwendung bei metastasiertem Brustkrebs
Die Wirk­samkeitsdaten der nichtverglei­chenden Studien zur Mo­notherapie und zur Kombinationstherapie sind in Tabelle 4 zusammengefasst:

Tabelle 4: Wirk­samkeitsdaten aus den nichtverglei­chenden Mo­notherapie- und Kombinationstherapiestudien

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Er­krankung);
„n.b.“ bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.
1. Studie WO16229: Initialdosis 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg 3‑wöchentliche Anwendung
2. Studie MO16982: Initialdosis 6 mg/kg wöchentlich dreimal; gefolgt von 6 mg/kg 3‑wöchentliche Anwendung
3. Studie BO15935
4. Studie MO16419

Auftreten ei­ner Progression
Bei Patienten, die mit der Kombination von Herceptin plus Paclitaxel behandelt worden waren, trat eine Progression in der Le­ber signifikant seltener auf als bei Patienten, die mit Paclitaxel allein behandelt wurden (21,8 % ge­genüber 45,7 %; p = 0,004). Eine Progression im Zentralnervensystem trat bei ei­ner größeren Anzahl an Patienten auf, die mit Herceptin plus Paclitaxel behandelt worden waren, als bei Patienten, die nur mit Paclitaxel behandelt worden waren (12,6 % ge­genüber 6,5 %; p = 0,377).

Brustkrebs im Frühstadium (adjuvantes Setting)

Intravenöse Darreichungsform

Brustkrebs im Frühstadium ist definiert als nicht metastasiertes primäres invasives Karzinom der Brust.
Im adjuvanten Be­handlungssetting wurde Herceptin in vier groß angelegten, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten Studien untersucht:

• Die Studie BO16348 wurde durchgeführt, um die 3‑wöchentliche Be­handlung mit Herceptin über ein Jahr und über zwei Jahre mit der Beobachtung von Patienten mit HER2-positivem EBC nach ei­ner Operation, Standard-Chemotherapie und Strahlentherapie (soweit zutreffend) zu verglei­chen. Außerdem wurde ein Vergleich zwischen der einjährigen Be­handlung mit Herceptin und der zweijährigen Be­handlung mit Herceptin durchgeführt. Patienten, die der Ver­ab­rei­chung von Herceptin zugeteilt wurden, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle 3 Wochen über einen Zeitraum von entweder ei­nem Jahr oder zwei Jahren.

• Die Studien NSABP B‑31 und NCCTG N9831, die in ei­ner gemeinsamen Auswertung zusammengefasst sind, wurden durchgeführt, um den klinischen Nutzen ei­ner kombinierten Be­handlung von Herceptin mit Paclitaxel nach AC Chemotherapie zu untersuchen. In der Studie NCCTG N9831 wurde außerdem eine Gabe von Herceptin im Anschluss an die AC→P Chemotherapie bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach ei­ner Operation untersucht.

• In der Studie BCIRG 006 wurde die Kombination ei­ner Herceptin Be­handlung mit Docetaxel, entweder nach AC Chemotherapie oder in Kombination mit Docetaxel und Car­bo­pla­tin, bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach ei­ner Operation untersucht.

Brustkrebs im Frühstadium wurde in der Studie BO16348 be­schränkt auf operable, primäre, invasive Adenokarzinome der Brust, mit positivem axillärem Lymphknotenbefall oder negativem axillärem Lymphknotenbefall mit Tumoren von mindestens 1 Zentimeter Durchmesser.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B‑31 und NCCTG N9831 war EBC be­schränkt auf Frauen mit operablem Brustkrebs mit hohem Risiko, das definiert war als HER2-positiv und positivem axillärem Lymphknotenbefall oder als HER2-positiv und negativem axillärem Lymphknotenbefall mit Hochrisikomerkmalen (Tumorgröße > 1 cm und negativem Östrogenrezeptor oder Tumorgröße > 2 cm, ungeachtet des Hormonstatus).

In der Studie BCIRG 006 war HER2-positiver EBC definiert als entweder positiver Lymphknotenbefall oder Hochrisikopatienten ohne Lymphknotenbefall (pN0) und mindestens ei­nem der folgenden Faktoren: Tumorgröße > 2 cm, Östrogen- und Pro­ges­te­ronrezeptor negativ, histologischer und/oder nuklearer Grad 2 ‑ 3 oder Alter < 35 Jahre.

Die Wirk­samkeitsdaten aus der Studie BO16348 nach 12 Monaten* und 8 Jahren** medianer Nachbeobachtung sind in Tabelle 5 zusammengefasst:

Tabelle 5: Wirk­samkeitsdaten aus der Studie BO16348

*Der ko-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) von 1 Jahr ge­genüber Beobachtung hat den vordefinierten statistischen Grenzwert erreicht
**Finale Analyse (einschließlich Crossover von 52 % der Patienten aus dem Beobachtungsarm in die Arme mit Herceptin)
***Es gibt eine Diskrepanz in der gesamten Probengröße, da eine kleine Anzahl an Patienten nach dem Cut-off-Datum der 12-monatigen medianen Nachbeobachtungsanalyse randomisiert wurde

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der Interims-Wirk­samkeitsanalyse überschritten die im Protokoll vordefinierte statistische Grenze für den Vergleich von 1 Jahr Herceptin ge­genüber Beobachtung. Nach ei­ner medianen Nachbeobachtung von 12 Monaten lag die Hazard Ratio (HR) für krankheitsfreies Überleben (DFS) bei 0,54 (95-%-KI: 0,44; 0,67), was, bezogen auf eine 2‑jährige krankheitsfreie Überlebensrate, ei­nem absoluten Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8 % ge­genüber 78,2 %) zugunsten des Studienarms mit Herceptin ent­spricht.

Eine finale Analyse wurde nach ei­ner medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren durchgeführt und zeigte, dass eine Be­handlung mit Herceptin über 1 Jahr mit ei­ner Risikoverringerung von 24 % ge­genüber der Beobachtung allein einhergeht (HR = 0,76; 95-%-KI: 0,67; 0,86). Dies ergibt nach ei­ner Herceptin Be­handlung von 1 Jahr einen absoluten Nutzen im Sinne von ei­ner krankheitsfreien 8-Jahres-Überlebensrate von 6,4 Prozentpunkten.

In dieser finalen Analyse zeigte eine Verlängerung der Be­handlung mit Herceptin auf 2 Jahre ge­genüber ei­ner Be­handlung über 1 Jahr keinen zusätzlichen Nutzen (krankheitsfreies Überleben [disease free survival – DFS] HR in der Intent-to-Treat-Population [ITT] von 2 Jahren ge­genüber 1 Jahr = 0,99 [95-%-KI: 0,87; 1,13], p‑Wert = 0,90 und OS HR = 0,98 [0,83; 1,15]; p‑Wert = 0,78). Die Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres-Be­handlungsarm erhöht (8,1 % ge­genüber 4,6 % im 1-Jahres-Be­handlungsarm). Im 2-Jahres-Be­handlungsarm kam es bei mehr Patienten zu ei­nem unerwünschten Er­eignis von Grad 3 oder 4 (20,4 %) als im 1-Jahres-Be­handlungsarm (16,3 %).

In den Studien NSABP B‑31 und NCCTG N9831 wurde Herceptin nach AC Chemotherapie in Kombination mit Paclitaxel verabreicht.

Do­xo­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid wurden gleichzeitig wie folgt verabreicht:

• intravenöse Bo­lus­in­jektion von Do­xo­ru­bi­cin, 60 mg/m², gegeben alle 3 Wochen über 4 Zyklen.

• intravenöses Cy­clo­phos­pha­mid, 600 mg/m² über 30 min, gegeben alle 3 Wochen über 4 Zyklen.

Paclitaxel in Kombination mit Herceptin wurde wie folgt verabreicht:

• intravenöses Paclitaxel – 80 mg/m² als intravenöse Dauerinfusion, gegeben einmal pro
  Woche über 12 Wochen

oder

• intravenöses Paclitaxel – 175 mg/m² als intravenöse Dauerinfusion, gegeben alle 3 Wochen über 4 Zyklen (am Tag 1 jedes Zyklus).

Die Wirk­samkeitsdaten der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B‑31 und NCCTG 9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS)* sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 1,8 Jahre bei Patienten im AC→P Arm und 2,0 Jahre bei Patienten im AC→PH Arm.

Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten aus der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B‑31 und NCCTG N9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS)*

A: Do­xo­ru­bi­cin; C: Cy­clo­phos­pha­mid; P: Paclitaxel; H: Tras­tu­zu­mab
* Nach ei­ner medianen Dauer der Nachbeobachtung von 1,8 Jahren bei Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei Patienten im AC→PH-Arm
** Der p-Wert für das Gesamtüberleben (OS) überschritt die vordefinierte statistische Grenze für den Vergleich von AC→PH ge­genüber AC→P nicht

In Bezug auf den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) führte die Zugabe von Herceptin zur Chemotherapie mit Paclitaxel zu ei­nem 52%igen Rückgang des Risikos für ein Wiederauftreten der Krankheit. Die Hazard Ratio ergibt einen absoluten Nutzen im Hinblick auf eine geschätzte 3-jährige krankheitsfreie Überlebensrate von 11,8 Prozentpunkten (87,2 % ge­genüber 75,4 %) zugunsten des AC→PH (Herceptin) Arms.

Zum Zeitpunkt des Sicherheitsupdates nach der medianen Nachbeobachtungsdauer von 3,5 ‑ 3,8 Jahren bestätigte eine Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS) nochmals den großen Vorteil, der in der maßgeblichen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS) bereits gezeigt wurde. Trotz des Cross-overs zu Herceptin im Kontrollarm, verringerte die zusätzliche Gabe von Herceptin zur Chemotherapie mit Paclitaxel das Risiko des Wie­der­auf­tre­tens der Krankheit um 52 %. Die zusätzliche Gabe von Herceptin zur Chemotherapie mit Paclitaxel verringerte außerdem das Sterberisiko um 37 %.

Die vordefinierte finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B‑31 und NCCTG N9831 wurde durchgeführt, nachdem 707 Todesfälle aufgetreten waren (mediane Nachbeobachtung 8,3 Jahre in der AC→PH-Grup­pe). Die Be­handlung mit AC→PH führte zu ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu der Be­handlung mit AC→P (stratifizierte HR = 0,64; 95-%-KI [0,55; 0,74]; Log-Rank p‑Wert < 0,0001). Nach 8 Jahren betrug die geschätzte Überlebensrate im AC→PH-Arm 86,9 % und im AC→P-Arm 79,4 %, ein absoluter Nutzen von 7,4 % (95-%-KI 4,9 %; 10,0 %).

Die finalen Ergebnisse bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B‑31 und NCCTG N9831 sind in Tabelle 7 zusammengefasst:

Tabelle 7: Finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B‑31 und NCCTG N9831

A: Do­xo­ru­bi­cin; C: Cy­clo­phos­pha­mid; P: Paclitaxel; H: Tras­tu­zu­mab

Auf der Ba­sis der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B‑31 und NCCTG N9831 wurde zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse auch eine DFS-Analyse durchgeführt. Die aktualisierten Ergebnisse der DFS-Analyse (stratifizierte HR = 0,61; 95-%-KI [0,54; 0,69]) zeigten im Vergleich zur maßgeblichen primären DFS-Analyse einen ähnlichen Nutzen, obwohl 24,8 % der Patienten im AC→P Arm auf eine Be­handlung mit Herceptin umgestellt wurden. Nach 8 Jahren betrug die geschätzte Rate des krankheitsfreien Überlebens im AC→PH Arm 77,2 % (95-%-KI: 75,4; 79,1), ein absoluter Nutzen von 11,8 % im Vergleich zum AC→P Arm.

In der BCIRG 006-Studie wurde Herceptin entweder nach AC Chemotherapie in Kombination mit Docetaxel verabreicht (AC→DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Car­bo­pla­tin (DCarbH).

Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:

• intravenöses Docetaxel – 100 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle 3 Wochen über 4 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedem darauffolgenden Zyklus am Tag 1)

oder

• intravenöses Docetaxel – 75 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle 3 Wochen über 6 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedem darauffolgenden Zyklus am Tag 1)

gefolgt von:

• Car­bo­pla­tin – Ziel-AUC = 6 mg/ml/min, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 ‑ 60 Minuten wiederholt alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen

Herceptin wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht und anschließend alle 3 Wochen über insgesamt 52 Wochen.

Die Wirk­samkeitsdaten aus BCIRG 006 sind in den Tabellen 8 und 9 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 2,9 Jahre im AC→D Arm und je­weils 3,0 Jahre im AC→DH und AC→DCarbH Arm.

Tabelle 8: Überblick der Wirk­samkeitsanalysen BCIRG 006 AC→D vs. AC→DH

AC→D = Do­xo­ru­bi­cin plus Cy­clo­phos­pha­mid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Do­xo­ru­bi­cin plus Cy­clo­phos­pha­mid, gefolgt von Docetaxel plus Tras­tu­zu­mab; KI = Konfidenzintervall

Tabelle 9: Überblick der Wirk­samkeitsanalysen BCIRG 006 AC→D vs. DCarbH

AC→D = Do­xo­ru­bi­cin plus Cy­clo­phos­pha­mid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Car­bo­pla­tin und Tras­tu­zu­mab; KI = Konfidenzintervall

In Bezug auf den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) ergab die Hazard Ratio in der BCIRG 006-Studie einen absoluten Nutzen im Hinblick auf eine geschätzte 3‑jährige krankheitsfreie Überlebensrate von 5,8 Prozentpunkten (86,7 % ge­genüber 80,9 %) zugunsten des AC→DH (Herceptin) Arms und 4,6 Prozentpunkten (85,5 % ge­genüber 80,9 %) zugunsten des DCarbH (Herceptin) Arms, im Vergleich zu AC→D.

In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1 075 Patienten im DCarbH (TCH) Arm, 221/1 074 Patienten im AC→DH (AC→TH) Arm und 217/1 073 im AC→D (AC→T) Arm einen Karnofsky-Index von ≤ 90 (entweder 80 oder 90). Es wurde kein Vorteil für krankheitsfreies Überleben in dieser Patientensubgruppe festgestellt (Hazard Ratio = 1,16; 95-%-KI [0,73; 1,83] für DCarbH [TCH] ge­genüber ACD [ACT]; Hazard Ratio 0,97; 95-%-KI [0,60; 1,55] für ACDH [ACTH] ge­genüber ACD).

Zusätzlich wurde eine explorative Post-hoc-Analyse auf Ba­sis der Datensätze aus den gemeinsamen Analysen der klinischen Studien NSABP B‑31/NCCTG N9831* und BCIRG006 durchgeführt, die das krankheitsfreie Überleben und die symptomatischen kardialen Er­eignisse kombiniert. Das Ergebnis ist in Tabelle 10 zusammengefasst:

Tabelle 10: Ergebnisse der explorativen Post-hoc-Analyse auf Ba­sis der gemeinsamen Auswertung der klinischen Studien NSABP B‑31/NCCTG N9831* und BCIRG006, die das krankheitsfreie Überleben und die symptomatischen kardialen Er­eignisse kombiniert

A: Do­xo­ru­bi­cin; C: Cy­clo­phos­pha­mid; P: Paclitaxel; D: Docetaxel; Carb: Car­bo­pla­tin; H: Tras­tu­zu­mab; KI = Konfidenzintervall
* Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im AC→P-Arm 1,8 Jahre und im AC→PH-Arm 2,0 Jahre.
** Die mediane Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung für die gemeinsame Auswertung der klinischen Studien betrug im AC→PH-Arm 8,3 Jahre (Bereich: 0,1 bis 12,1) und im AC→P-Arm 7,9 Jahre (Bereich: 0,0 bis 12,2). Die mediane Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung in der Studie BCIRG006 betrug sowohl im AC→D-Arm (Bereich: 0,0 bis 12,6) als auch im DCarbH-Arm (Bereich: 0,0 bis 13,1) 10,3 Jahre und im AC→DH-Arm 10,4 Jahre (Bereich: 0,0 bis 12,7).

Brustkrebs im Frühstadium (neoadjuvantes/adjuvantes Setting)

Intravenöse Darreichungsform

Bis jetzt sind keine Ergebnisse verfügbar, die die Wirk­samkeit von Herceptin mit Chemotherapie im adjuvanten Setting mit der Wirk­samkeit im neoadjuvanten/adjuvanten Setting verglei­chen.

Im neoadjuvanten Be­handlungssetting wurde die multizentrische, ran­do­mi­sier­te Studie MO16432 zur Untersuchung der klinischen Wirk­samkeit der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Herceptin mit neoadjuvanter Chemotherapie sowohl mit ei­nem An­thra­zy­klin als auch mit ei­nem Taxan, gefolgt von adjuvantem Herceptin, bis hin zu ei­ner gesamten Be­hand­lungs­dauer von 1 Jahr, durchgeführt. In die Studie wurden Patienten mit neu diagnostiziertem, lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem EBC eingeschlossen. Patienten mit HER2+-Tumoren wurden entweder neoadjuvanter Chemotherapie in Kombination mit neoadjuvantem/adjuvantem Herceptin, oder neoadjuvanter Chemotherapie allein, randomisiert zugewiesen.

In der Studie MO16432 wurde Herceptin (8 mg/kg Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg Erhaltungsdosis alle 3 Wochen) gleichzeitig mit 10 Zyklen ei­ner neoadjuvanten Chemotherapie nach folgendem Schema verabreicht:

• Do­xo­ru­bi­cin 60 mg/m² und Paclitaxel 150 mg/m², 3‑wöchentlich über 3 Zyklen verabreicht,

gefolgt von:

• Paclitaxel 175 mg/m², 3‑wöchentlich über 4 Zyklen verabreicht,

gefolgt von:

• CMF am Tag 1 und 8 alle 4 Wochen über 3 Zyklen verabreicht

nach der Operation gefolgt von:

• zusätzlichen Zyklen von adjuvantem Herceptin (um eine Be­hand­lungs­dauer von ei­nem Jahr zu erreichen)

Die Wirk­samkeitsdaten aus der Studie MO16432 sind in Tabelle 11 zusammengefasst. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im Herceptin Arm 3,8 Jahre.

Tabelle 11: Wirk­samkeitsdaten aus MO16432

* definiert als Nichtauftreten invasiver Tumoren sowohl in der Brust als auch den axillären Lymphknoten

Ein absoluter Nutzen von 13 Prozentpunkten (65 % ge­genüber 52 %) wurde in Bezug auf eine geschätzte 3‑jährige ereignisfreie Überlebensrate zugunsten des Herceptin Arms ermit­telt.

Subkutane Darreichungsform

Die Studie BO22227 wurde konzipiert, um die Nichtunterlegenheit der Be­handlung mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform von Herceptin auf der Ba­sis von ko-primären Pharmakokinetik- (PK-) und Wirk­samkeitsendpunkten (Tras­tu­zu­mab C_trough vor Ver­ab­rei­chung der Dosis in Zyklus 8 beziehungsweise pCR-Rate zum Zeitpunkt der maßgeblichen Operation) zu belegen. Insgesamt erhielten 595 Patienten mit HER2-positivem, operablem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, einschließlich entzündlichem Brustkrebs, gleichzeitig mit ei­ner Chemotherapie (4 Zyklen 75 mg/m² Docetaxel als intravenöse Infusion, gefolgt von 4 Zyklen FEC [500 mg/m² 5‑Flu­oro­ura­cil, 75 mg/m² Epi­ru­bi­cin, 500 mg/m² Cy­clo­phos­pha­mid, je­weils als intravenöser Bo­lus oder Infusion]) entweder acht Zyklen der intravenösen Darreichungsform von Herceptin oder die subkutane Darreichungsform von Herceptin, gefolgt von ei­ner Operation und setzten je nach ursprünglicher Ran­do­mi­sie­rung die Be­handlung mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin oder der subkutanen Darreichungsform für 10 wei­te­re Zyklen über insgesamt ein Jahr Be­handlung fort.

Die Analyse des ko-primären Wirk­samkeitsendpunktes, pCR, definiert als Nichtvorhandensein neoplastischer Zel­len in der Brust, ergab Raten von 40,7 % (95-%-KI: 34,7; 46,9) im Arm mit intravenösem Herceptin und 45,4 % (95-%-KI: 39,2 %; 51,7 %) im Arm mit Herceptin subkutan, ein Unterschied von 4,7 Prozentpunkten zugunsten des Arms mit Herceptin subkutan. Die untere Grenze des einseitigen 97,5-%-Konfidenzintervalls im Hinblick auf den Unterschied der pathologischen Komplettremission (pCR) lag bei - 4,0. Dies belegt die Nichtunterlegenheit von Herceptin subkutan für die ko-primären Endpunkte.

Tabelle 12: Zusammenfassung der pathologischen Komplettremission (pCR)

*Konfidenzintervall für eine Einstichproben-Binominalvariable unter Anwendung der Pearson-Clopper-Methode.
**In dieser Berechnung wurde die Kontinuitätskorrektur nach Anderson und Hauck (1986) verwendet.

Analysen mit langfristigen Nachbeobachtungsphasen mit ei­ner medianen Dauer von mehr als 40 Monaten unterstützten die nicht-unterlegene Wirk­samkeit von Herceptin subkutan ge­genüber Herceptin intravenös mit vergleichbaren Ergebnissen sowohl von EFS als auch von OS (3‑Jahres-EFS-Raten von 73 % im Herceptin intravenös Arm und 76 % im Herceptin subkutan Arm und 3-Jahres-OS-Raten von 90 % im Herceptin intravenös Arm und 92 % im Herceptin subkutan Arm).

Für Einzelheiten zur Nichtunterlegenheit des ko-primären Pharmakokinetikendpunktes und des Steady-State-Tras­tu­zu­mab-C_trough-Wertes am Ende der Be­handlung in Zyklus 7 beachten Sie bitte Abschnitt 5.2 (Pharmakokinetische Eigenschaften). Informationen zum verglei­chenden Sicherheitsprofil, siehe Abschnitt 4.8.

Die finale Analyse nach ei­ner medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten zeigte bei mit Herceptin intravenös und bei mit Herceptin subkutan behandelten Patienten ein vergleichbares ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben. Die 6‑jährige ereignisfreie Überlebensrate betrug in beiden Armen 65 % (ITT-Population: HR = 0,98 [95-%-KI: 0,74; 1,29]) und die Gesamtüberlebensrate betrug 84 % in beiden Armen (ITT-Population: HR = 0,94 [95-%-KI: 0,61; 1,45]).

Die Studie MO28048, in der die Sicherheit und Verträglichkeit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin als adjuvante Therapie bei HER2-positiven EBC-Patienten untersucht wurde, die entweder in eine mit Herceptin in der subkutanen Durchstechflasche behandelte Kohorte (n = 1 868 Patienten, darunter 20 Patienten, die eine neoadjuvante Therapie erhielten) oder in eine mit Herceptin im subkutanen Ap­pli­kationssystem behandelte Kohorte (n = 710 Patienten, darunter 21 Patienten, die eine neoadjuvante Therapie erhielten) eingeteilt wurden, ergab keine neuen Sicherheitssignale. Die Ergebnisse stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil der intravenösen Darreichungsform von Herceptin und der subkutanen Darreichungsform von Herceptin überein. Darüber hinaus war die Be­handlung von Patienten mit nied­ri­gerem Körpergewicht mit Herceptin subkutan als Fixdosis bei adjuvantem EBC, im Vergleich zu Patienten mit hö­he­rem Körpergewicht, nicht mit ei­nem erhöhten Sicherheitsrisiko, unerwünschten Er­eignissen oder schwerwiegenden unerwünschten Er­eignissen verbunden. Die finalen Ergebnisse der Studie BO22227 nach ei­ner medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten stimmten ebenfalls mit den bekannten Sicherheitsprofilen von Herceptin intravenös und Herceptin subkutan überein. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Herceptin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei Brustkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In der Phase-III-Studie BO22227 wurde die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab, das subkutan in ei­ner Dosierung von 600 mg alle drei Wochen verabreicht wurde, mit der intravenösen Ver­ab­rei­chung (8 mg/kg Initialdosis, 6 mg/kg Erhaltungsdosis alle drei Wochen) verglichen. Die auf der Ba­sis des Körpergewichts angepassten pharmakokinetischen Ergebnisse für den ko-primären Endpunkt, C_trough vor Ver­ab­rei­chung der Dosis in Zyklus 8, zeigten die Nichtunterlegenheit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin im Vergleich zu der intravenösen Darreichungsform von Herceptin.

In der Studie war die mittlere C_trough während der neoadjuvanten Be­handlungsphase vor Ver­ab­rei­chung der Dosis in Zyklus 8 im Arm mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin höher (78,7 Mi­kro­gramm/ml) als im Arm mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin (57,8 Mi­kro­gramm/ml). Während der adjuvanten Be­handlungsphase zum Zeitpunkt vor der Ver­ab­rei­chung in Zyklus 13 betrugen die mittleren, be­ob­ach­teten C_trough-Werte 90,4 Mi­kro­gramm/ml bzw. 62,1 Mi­kro­gramm/ml. Auf der Ba­sis der be­ob­ach­teten Daten wurden in der Studie BO22227 bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform die Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen in Zyklus 8 erreicht. Mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin erreichten die Kon­zen­tra­tio­nen ungefähr nach der Dosis in Zyklus 7 (vor der Dosis in Zyklus 8) Steady-State, mit ei­nem geringfügigen wei­te­ren Anstieg der Kon­zen­tra­tion (< 15 %) bis Zyklus 13. Die mittleren Werte der C_trough zum Zeitpunkt vor der subkutanen Dosis in Zyklus 18 lagen bei 90,7 Mi­kro­gramm(µg)/ml und waren vergleichbar mit den Werten in Zyklus 13, was darauf schließen lässt, dass kein wei­te­rer Anstieg nach Zyklus 13 erfolgt.

Die mediane T_max nach der subkutanen Ver­ab­rei­chung betrug ungefähr 3 Tage, bei hoher interin­di­vi­du­el­ler Variabilität (Spanne 1 ‑ 14 Tage). Die mittlere C_max war bei Anwendung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin erwartungsgemäß nied­ri­ger (149 Mi­kro­gramm(µg)/ml) als im Arm mit der intravenösen Darreichungsform (Wert am Ende der Infusion: 221 Mi­kro­gramm(µg)/ml).

Die mittlere AUC_0-21 Tage nach der Dosis in Zyklus 7 lag bei Anwendung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin ungefähr 10 % höher als bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform von Herceptin, wobei die mittleren AUC-Werte 2 268 Mi­kro­gramm/ml•Tag und 2 056 Mi­kro­gramm/ml•Tag betrugen. Die AUC_0-21 Tage nach der Dosis in Zyklus 12 war bei Anwendung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin um ca. 20 % höher als bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform von Herceptin, wobei die mittleren AUC-Werte 2 610 Mi­kro­gramm/ml•Tag bzw. 2 179 Mi­kro­gramm/ml•Tag betrugen. Aufgrund des signifikanten Einflusses des Körpergewichts auf die Tras­tu­zu­mab-Clearance und der Ver­ab­rei­chung ei­ner Fixdosis für die subkutane Anwendung war der Unterschied in der Exposition zwischen der subkutanen und der intravenösen Anwendung abhängig vom Körpergewicht: Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von < 51 kg war die mittlere Steady-State-AUC von Tras­tu­zu­mab nach subkutaner Gabe et­wa 80 % höher als nach intravenöser Gabe. In der Grup­pe mit dem höchsten Körpergewicht (> 90 kg) war die AUC nach subkutaner Gabe hinge­gen 20 % nied­ri­ger als nach intravenöser Be­handlung.

Unter Anwendung von gepoolten pharmakokinetischen Daten zu Herceptin s.c. und Herceptin i.v. aus der Phase-III-Studie BO22227 wurde ein populationspharmakokinetisches Modell mit parallel linearer und nichtlinearer Elimination aus dem zen­tra­len Kompartiment entwickelt, um die be­ob­ach­teten PK-Kon­zen­tra­tio­nen nach der Gabe von Herceptin i.v. oder Herceptin s.c. bei Patienten mit EBC zu beschreiben. Die Bioverfügbarkeit von Tras­tu­zu­mab, das als subkutane Formulierung verabreicht wurde, wurde auf 77,1 % geschätzt und die Absorptionsgeschwindigkeitskonstante erster Ordnung am Tag 1 auf 0,4. Die lineare Clearance betrug 0,111 l/Tag und das Volumen des zen­tra­len Kompartiments (V_c) 2,91 l. Die Werte der Michaelis-Menten-Parameter lagen bei 11,9 mg/Tag und 33,9 Mi­kro­gramm(µg)/ml für V_max beziehungsweise K_m. Körpergewicht und Ala­nin-Amino­trans­ferase (SGPT/ALT) zeigten einen statistisch signifikanten Einfluss auf die PK. Dennoch haben Simulationen gezeigt, dass bei EBC-Patienten keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich sind. Die populationsprognostizierten Werte der PK-Expositionsparameter (median mit 5. ‑ 95. Perzentile) für Dosierungsschemata mit Herceptin s.c. bei Patienten mit EBC sind in der Folge in Tabelle 13 aufgeführt.

Tabelle 13: Populationsprognostizierte Werte der PK-Exposition (median mit 5. ‑ 95. Perzentile) für das Dosierungsschema mit Herceptin s.c. 600 mg q3w bei EBC-Patienten

Tras­tu­zu­mab-Auswaschung
Die Tras­tu­zu­mab-Auswaschphase wurde mit Hil­fe des populationspharmakokinetischen Modells nach der subkutanen Ver­ab­rei­chung bewertet. Die Ergebnisse dieser Simulationen weisen darauf hin, dass mindestens 95 % der Patienten innerhalb von 7 Monaten Kon­zen­tra­tio­nen von < 1 μg/ml erreichen (ungefähr 3 % des populationsprognostizierten C_min,ss oder et­wa 97 % Auswaschung).

Herceptin intravenös

In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine aku­te Toxizität oder Toxizität bei wiederholter Dosierung, und Studien zur Teratogenität, weib­li­chen Fertilität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Repro­duktionstoxizität. Herceptin ist nicht genotoxisch. Eine Studie zu Tre­ha­lo­se, ei­nem wesentlichen Hilfsstoff der Darreichungsform, ergab keine Anzeichen auf eine Toxizität.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum kanzerogenen Potenzial von Herceptin und zu sei­nem Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt.

Herceptin subkutan

Es wurde eine Einzeldosisstudie in Ka­nin­chen und eine 13‑wöchige Mehrfachdosis-Toxizitätsstudie in Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die Studie an Ka­nin­chen wurde speziell durchgeführt, um lokale Verträglichkeitsaspekte zu untersuchen. Die 13‑wöchige Studie wurde durchgeführt, um zu bestätigen, dass die Änderung der Ver­ab­rei­chungsart und die Anwendung des neuartigen Be­stand­teils, re­kom­bi­nante hu­mane Hya­lu­ro­ni­da­se (rHuPH20), keine Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Herceptin hat. Die subkutane Darreichungsform von Herceptin wurde lokal und systemisch gut vertragen.

Hya­lu­ro­ni­da­se ist in den meisten Ge­we­ben des menschlichen Körpers enthalten. Präklinische Daten zur re­kom­bi­nanten hu­manen Hya­lu­ro­ni­da­se lassen, basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe und mit pharmakologischen Endpunkten zur Sicherheit, keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Studien zur Repro­duktionstoxizität mit rHuPH20 ergaben bei hoher systemischer Exposition em­bryofötale Toxizität bei Mäusen, zeigten aber kein teratogenes Potenzial.

Re­kom­bin­an­te hu­mane Hya­lu­ro­ni­da­se (rHuPH20)
His­ti­din­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
His­ti­din
Tre­ha­lo­se-Di­hy­drat (Ph.Eur.)
Me­thio­nin
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Die subkutane Darreichungsform von Herceptin ist eine gebrauchsfertige Lö­sung, die nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt oder ver­dünnt werden darf.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen der subkutanen Darreichungsform von Herceptin und Polypropylen- oder Polycar­bo­nat-Spritzenmaterial oder Transfer- und In­jektionsnadeln aus Edelstahl und Luer-Verschlussstopfen aus Poly­ethy­len be­ob­ach­tet.

21 Monate.

Nach Aufziehen aus der Durchstechflasche in die Spritze ist das Arzneimit­tel 28 Tage bei 2 °C ‑ 8 °C und 6 Stunden (kumulative Zeit in der Durchstechflasche und der Spritze) bei Zimmertemperatur (max. 30 °C) und diffusem Tageslicht stabil.
Da Herceptin keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält, sollte das Arzneimit­tel aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Einmal aus dem Kühlschrank entnommen, muss die subkutane Darreichungsform von Herceptin innerhalb von 6 Stunden verabreicht werden und sollte nicht bei Temperaturen über 30 °C aufbewahrt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitte 6.3 und 6.6.

Eine 6-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-be­schich­tetem Butyl-Gum­mistopfen enthält 5 ml Lö­sung (600 mg Tras­tu­zu­mab).

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

Herceptin sollte vor der Anwendung visuell geprüft werden, um sicherzustellen, dass keine Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind.

Herceptin ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Da Herceptin keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält, sollte das Arzneimit­tel aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, sollte die Vorbereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Es wird empfohlen, die Nadel, die für das Aufziehen verwendet wurde, durch eine Nadel mit Verschlusskappe zu ersetzen, nachdem die Lö­sung mit der Spritze aus der Durchstechflasche aufgezogen wurde, um das Austrocknen der Lö­sung in der Nadel und eine Beeinträchtigung der Qualität des Arzneimit­tels zu verhindern. Die In­jektionsnadel zur subkutanen Ap­pli­kation darf erst unmit­telbar vor der Anwendung auf die Spritze aufgesetzt werden und es muss eine Volumenanpassung auf 5 ml erfolgen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.