Coversum^® Arginin 2,5 mg/5 mg/10 mg Filmtabletten

Coversum Ar­gi­nin 2,5 mg Film­ta­blet­ten / Coversum Ar­gi­nin 5 mg Film­ta­blet­ten:
Hypertonie
Be­handlung der Hypertonie

Herzinsuffizienz
Be­handlung der symptomatischen Herzinsuffizienz

Stabile koronare Herzkrankheit
Reduzierung des Risikos von kardialen Er­eignissen bei Patienten mit vorangegangenem Myo­kard­infarkt und/oder Revaskularisation.

Coversum Ar­gi­nin 10 mg Film­ta­blet­ten:
Hypertonie
Be­handlung der Hypertonie

Stabile koronare Herzkrankheit
Reduzierung des Risikos von kardialen Er­eignissen bei Patienten mit vorangegangenem Myo­kard­infarkt und/oder Revaskularisation.

Dosierung
Die Dosis sollte den Erfordernissen des Patienten (siehe Abschnitt 4.4) und dem Ansprechen des Blutdrucks individuell angepasst werden.

Hypertonie
Coversum Ar­gi­nin kann als Mo­notherapie oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimit­teln angewandt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich morgens 5 mg.

Bei Patienten mit stark ak­ti­viertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (insbesondere renovaskuläre Hypertonie, Salz- und/oder Volumenverlust, kardiale Dekompensation oder schwere Hypertonie) kann es nach der Ersteinnahme zu ei­nem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von 2,5 mg empfohlen und die Therapie sollte unter ärztlicher Aufsicht begonnen werden.

Nach ei­nem Monat kann die Dosis auf einmal täglich 10 mg erhöht werden.

Nach Therapiebeginn mit Coversum Ar­gi­nin kann es zum Auftreten ei­ner symptomatischen Hypotonie kommen, vor allem bei Patienten, die parallel mit Diuretika behandelt werden. Hier ist Vorsicht geboten, da diese Patienten ein Volumen- und/oder Elek­tro­lytdefizit entwickeln kön­nen.

Falls möglich, sollte das Diuretikum 2 bis 3 Tage vor Be­handlungsbeginn mit Coversum Ar­gi­nin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei hypertensiven Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Coversum Ar­gi­nin mit ei­ner Dosierung von 2,5 mg begonnen werden. Die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel sollten überwacht werden. Die wei­te­re Dosierung von Coversum Ar­gi­nin sollte je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Wenn nötig kann die Diuretikatherapie wieder aufgenommen werden.

Bei älteren Patienten sollte die Be­handlung mit ei­ner Dosis von 2,5 mg begonnen werden; nach ei­nem Monat kann die Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion schrittweise auf 5 mg und dann, wenn nötig, auf 10 mg erhöht werden (siehe Tabelle unten).

Symptomatische Herzinsuffizienz
Es wird empfohlen, die Be­handlung mit Coversum Ar­gi­nin, welches in der Regel mit ei­nem nicht-kaliumsparenden Diuretikum und/oder Di­go­xin und/oder ei­nem Betablocker kombiniert wird, unter strenger ärztlicher Überwachung mit ei­ner Anfangsdosis von 2,5 mg morgens zu beginnen. Diese Dosis kann bei guter Verträglichkeit nach 2 Wochen auf einmal täglich 5 mg erhöht werden. Die Dosis­an­pas­sung hat nach den klinischen Erfordernissen des jeweiligen Patienten zu erfolgen.

Bei schwerer Herzinsuffizienz und bei anderen Hochrisiko-Patienten (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Neigung zu Störungen des Elek­tro­lyt­haus­hal­tes; Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika und/ oder Vasodilatatoren behandelt werden), sollte die Be­handlung unter sorgfältiger Beobachtung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit ei­nem hohen Risiko für symptomatische Hypotonie, z.B. Patienten mit Elek­tro­lytdefizit mit oder ohne Hypo­na­tri­ämie, hypovolämische Patienten oder solche nach hochdosierter Diuretikatherapie, sollten Coversum Ar­gi­nin nach Möglichkeit erst nach Normalisierung dieser Zustände erhalten. Blutdruck, Nierenfunktion und Serumkaliumspiegel sollten sowohl vor als auch während der Be­handlung mit Coversum Ar­gi­nin engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stabile koronare Herzkrankheit
Die Be­handlung mit Coversum Ar­gi­nin sollte mit ei­ner Dosis von einmal täglich 5 mg über 2 Wochen eingeleitet werden und dann, in Abhängigkeit von der Nierenfunktion und bei guter Verträglichkeit der 5 mg-Dosis, auf einmal täglich 10 mg erhöht werden.

Ältere Patienten sollten eine Woche lang einmal täglich 2,5 mg einnehmen, dann in der nächsten Woche einmal täglich 5 mg, bevor die Dosierung auf einmal täglich 10 mg erhöht wird, in Abhängigkeit von der Nierenfunktion (siehe Tabelle 1 „Dosis­an­pas­sung bei eingeschränkter Nierenfunktion“). Die Dosis sollte nur erhöht werden, wenn die vorangegangene nied­ri­gere Dosis gut vertragen wurde.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte auf der Grundlage der Krea­tinin-Clearance ent­sprechend nachstehender Tabelle 1 erfolgen:

Tabelle 1: Dosis­an­pas­sung bei eingeschränkter Nierenfunktion

* Die Dialyse-Clearance von Per­in­do­prilat ist 70 ml/min.
Für Dialysepatienten wird die Einnahme nach der Dialyse empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung nötig (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Per­in­do­pril bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Es wird empfohlen, Coversum Ar­gi­nin einmal täglich morgens vor dem Essen einzunehmen.

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  Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le oder einen anderen ACE-Hem­mer

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  Angioödem in der Anamnese in Verbindung mit vorausgegangener ACE-Hem­mer-Therapie (siehe Abschnitt 4.4)

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  Hereditäres oder idiopathisches Angioödem

• -

  Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

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  Gleichzeitige Anwendung von Coversum Ar­gi­nin mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

• -

  Gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril/Val­sar­tan-Therapie. Die Be­handlung mit Coversum Ar­gi­nin darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

• -

  Extrakorporale Be­handlungen, bei denen es zu ei­nem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5)

• -

  Signifikante bilaterale Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Stenose der Nierenarterie bei nur ei­ner funktionsfä­hi­gen Niere (siehe Abschnitt 4.4)

Stabile koronare Herzkrankheit
Falls während des ersten Monats der Be­handlung mit Per­in­do­pril eine (mehr oder weni­ger schwerwiegende) Episode instabiler Angina pectoris auftritt, ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen, bevor die Be­handlung fortgesetzt wird.

Hypotonie
ACE-Hem­mer kön­nen einen Blutdruckabfall verursachen. Symptomatische Hypotonie wird selten bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie be­ob­ach­tet und tritt eher bei Patienten mit re­du­ziertem Plasmavolumen, verursacht z.B. durch Diuretika, kochsalzarme Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen, oder solchen mit schwerer Renin-abhängiger Hypertonie auf (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Symptomatische Hypotonie wurde auch bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, mit oder ohne be­glei­ten­de Niereninsuffizienz, be­ob­ach­tet. Diese tritt am ehesten bei Patienten mit Herzinsuffizienz hö­he­rer Stadien auf, was sich in der Anwendung hochdosierter Schleifendiuretika, Hypo­na­tri­ämie oder ei­ner funktionellen Einschränkung der Nierenfunktion widerspiegelt. Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sind zu Beginn der Therapie und bei der Dosis­an­pas­sung engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Ähnliches gilt für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder ze­re­bro­vaskulären Er­krankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Myo­kard­infarkt oder einen ze­re­bro­vaskulären Zwischenfall auslösen kann.

Bei Auftreten ei­ner Hypotonie ist der Patient in Rückenlage zu bringen und, wenn nötig, kann eine isotonische Kochsalzlösung (intravenöse Infusion) gegeben werden. Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Kon­tra­in­di­kation für die Fortsetzung der Be­handlung, die problemlos wieder aufgenommen werden kann, sobald der Blutdruck nach ei­ner Erhöhung des Plasmavolumens wieder angestiegen ist.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, die normo- oder hypoton sind, kann es unter Coversum Ar­gi­nin zu ei­ner wei­te­ren Senkung des Blutdrucks kommen. Diese Wirkung ist vorhersehbar und für gewöhnlich kein Grund für einen Therapieabbruch. Kommt es zur symptomatischen Hypotonie sollte eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Be­handlung mit Coversum Ar­gi­nin in Erwägung gezogen werden.

Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se / Hypertrophe Kardiomyopathie
Wie andere ACE-Hem­mer ist Coversum Ar­gi­nin bei Patienten mit Mi­tral­klap­pen­ste­no­se und ei­ner Ausflussbehinderung aus dem linken Ventrikel wie Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie vorsichtig anzuwenden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 60 ml/min) ist die Anfangsdosis von Per­in­do­pril ent­sprechend der Krea­tinin-Clearance des Patienten (siehe Abschnitt 4.2) sowie in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten auf die Therapie anzupassen. Regelmäßige Überwachung von Ka­li­um und Krea­tinin ist bei diesen Patienten notwendig (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz kann ein, durch den Beginn ei­ner Therapie mit ACE-Hem­mern ausgelöster, Blutdruckabfall zu ei­ner wei­te­ren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Eine aku­te, für gewöhnlich reversible Niereninsuffizienz wurde in solchen Fällen be­ob­ach­tet.

Bei einigen Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere wurden unter ACE-Hem­mern Erhöhungen des Serumharn­stoff- und Krea­tininspiegels be­ob­ach­tet, die üblicherweise nach Therapieende reversibel sind. Ein solches Risiko be­steht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen ei­ner renovaskulären Hypertonie be­steht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Therapie unter strenger me­di­zinischer Überwachung mit nied­rigen Initialdosen und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Diuretika kön­nen ein zusätzlicher Risikofak­tor sein; sie müssen abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Be­handlungswochen mit Coversum Ar­gi­nin kontrolliert werden.

Bei einigen Blut­hoch­druckpatienten ohne vorbe­ste­hende manifeste Nierengefäßerkrankung kam es zu ei­nem leichten und vorübergehenden Anstieg des Serumharn­stoffs und des Serumkreatinins, vor allem wenn Coversum Ar­gi­nin gleichzeitig mit ei­nem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Nierenschädigung auf. Eine Dosisreduktion und/oder Therapieabbruch des Diuretikums und/oder Coversum Ar­gi­nin kön­nen notwendig sein.

Hämodialyse-Patienten
Es liegen Berichte über ana­phy­laktoide Reaktionen bei Patienten vor, die unter Therapie mit ACE-Hem­mern eine Dialyse mit high-flux-Mem­bra­nen erhielten. Bei solchen Patienten sollte eine andere Dialysemethode beziehungsweise ein Antihypertensivum mit anderem Wirkansatz erwogen werden.

Nie­ren­trans­plan­tation
Für Patienten nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation liegen keine Daten zur Anwendung von Coversum Ar­gi­nin vor.

Renovaskuläre Hypertonie
Es be­steht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder ei­ner Arterienstenose bei Einzelniere mit ACE-Hem­mern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Diuretika kann ein zusätzlicher Risikofak­tor sein. Der Verlust der renalen Funktion kann auch unter nur geringfügigen Änderungen des Serum-Krea­tininspiegels auftreten, selbst bei Patienten mit unilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se.

Über­emp­find­lich­keit/Angioödem
Ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde in seltenen Fällen bei Patienten, die mit ACE-Hem­mern einschließlich Coversum Ar­gi­nin behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann zu jedem Zeitpunkt während der Be­handlung auftreten. In solchen Fällen muss Coversum Ar­gi­nin unverzüglich abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Bei Schwellungen, die auf Gesicht und Lippen be­schränkt waren, war der Verlauf im Allgemeinen ohne Be­handlung rückläufig, wobei Antihistaminika zur Linderung der Symptome hilfreich waren.

In Verbindung mit ei­nem Kehlkopfödem kann das Angioödem tödlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr ei­ner Atem­wegs­obs­truktion be­steht, müssen sofort die ent­sprechenden Notfallmaßnahmen getroffen werden. Dies kann die Ver­ab­rei­chung von Adre­na­lin beinhalten und/oder Maßnahmen zur Atemwegssicherung. Bis zum vollständigen und anhaltenden Abklingen der Symptome muss der Patient unter strenger me­di­zinischer Überwachung bleiben.

Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hem­mer bedingt war, kann ein erhöhtes Risiko ei­nes Angio­ödems bei der Anwendung von ACE-Hem­mern be­stehen (siehe Abschnitt 4.3).

Selten wurde von ei­nem in­tes­ti­nalen Angioödem bei mit ACE-Hem­mern behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen trat dabei vorher kein Angioödem im Gesicht auf und die C1-Es­te­ra­se-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mit Untersuchungsmethoden einschließlich abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während ei­ner Operation diagnostiziert; die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hem­mers ab. Ein in­tes­ti­nales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von mit ACE-Hem­mern behandelten Patienten, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden.

Aufgrund des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems ist die Kombination von Per­in­do­pril mit Sacubitril/Val­sar­tan kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Per­in­do­pril-Dosis begonnen werden. Nach Absetzen der Be­handlung mit Sacubitril/Valsarten darf die Therapie mit Per­in­do­pril erst 36 Stunden nach der letzten Sacubitril/Val­sar­tan-Dosis begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hem­mern mit NEP-In­hi­bi­toren (z. B. Ra­ce­ca­do­tril), mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hem­mer einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen bei LDL-Apherese
Selten traten bei Patienten, die ACE-Hem­mer während ei­ner LDL (low density lipoprotein)-Apherese mit Dex­transul­fat erhielten, lebensbedrohliche ana­phy­laktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn der ACE-Hem­mer vorübergehend vor jeder Apherese abgesetzt wurde.

Anaphylaktische Reaktionen bei Desensibilisierung
Bei Anwendung von ACE-Hem­mern im Rahmen ei­ner Desensibilisierung (z.B. ge­gen Insektengifte) traten ana­phy­laktoide Reaktionen auf. Bei diesen Patienten konnten diese Reaktionen durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hem­mers vermieden werden, traten aber bei versehentlicher erneuter Einnahme wieder auf.

Le­berinsuffizienz
Selten wurden ACE-Hem­mer mit ei­nem Syn­drom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt, sich zu ei­ner schweren hepatischen Ne­kro­se entwickelt und manchmal zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syn­droms ist nicht bekannt. Patienten, die unter ACE-Hem­mer-Therapie eine Gelbsucht entwickeln oder deutlich erhöhte Le­ber­enzymwerte zeigen, müssen den ACE-Hem­mer absetzen und ei­ner ent­sprechenden Nachbehandlung unterzogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se/Throm­bo­zyto­pe­nie/An­ämie
Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie wurden bei Patienten unter ACE-Hem­mer-Therapie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne wei­te­re komplizierende Faktoren tritt eine Neu­tro­pe­nie nur selten auf. Per­in­do­pril sollte bei Patienten mit kollagenösen vaskulären Er­krankungen, immunsuppressiver Therapie, Be­handlung mit Allo­pu­ri­nol oder Pro­cainamid oder ei­ner Kombination dieser komplizierenden Faktoren nur mit äußerster Vorsicht an­ge­wendet werden, vor allem, wenn eine Einschränkung der Nierenfunktion be­steht. Manche dieser Patienten entwickelten eine schwere Infektion, die vereinzelt auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprach. Falls Per­in­do­pril bei solchen Patienten an­ge­wendet wird, wird geraten, die Leukozytenzahl regelmäßig zu überprüfen und die Patienten anzuhalten, jegliche Anzeichen ei­ner Infektion (z.B. Halsentzündung, Fieber) zu melden.

Ethnische Unterschiede
Die Inzidenz für ein Angioödem ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe höher als bei Patienten anderer Hautfarbe. Es be­steht die Möglichkeit, dass Per­in­do­pril, wie auch andere ACE-Hem­mer, den Blutdruck bei schwarzen Patienten weni­ger senkt als bei Patienten anderer Hautfarbe, möglicherweise weil die Prävalenz ei­nes nied­rigen Renin-Spiegels bei Blut­hoch­druckpatienten schwarzer Hautfarbe höher ist.

Husten
Das Auftreten von Husten wurde in Zusammenhang mit ACE-Hem­mern berichtet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht pro­duktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Bei der Differentialdiagnose ei­nes Hustens sollte ein ACE-Hem­mer-induzierter Husten daher in Betracht gezogen werden.

Chirurgischer Eingriff / Anästhesie
Bei Patienten, die ei­nem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen werden oder im Rahmen ei­ner Anästhesie mit Arzneimit­teln behandelt werden, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann Coversum Ar­gi­nin die Bildung von Angiotensin II infolge ei­ner kompensatorischen Renin-Freisetzung hemmen. Die Be­handlung sollte daher einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Eine Hypotonie, die auf einen der­ar­ti­gen Mechanismus zurückgeführt wird, kann durch Volumenexpansion behoben werden.

Hyperkaliämie
Ein Anstieg des Ka­li­umspiegels wurde bei einigen Patienten, die ACE-Hem­mer einschließlich Per­in­do­pril einnahmen, be­ob­ach­tet. ACE-Hem­mer kön­nen eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Patienten mit Risiko für die Entwicklung ei­ner Hyperkaliämie sind jene mit Niereninsuffizienz, ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion, hö­he­rem Alter (> 70 Jahre), nicht ein­ge­stel­ltem Diabetes mellitus oder zwischenzeitlichen Vorkommnissen, besonders De­hy­dra­ta­tion, aku­ter kardialer Dekompensation, metabolischer Acidose und der gleichzeitigen Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spi­ro­no­lac­ton, Ep­le­re­non, Tri­am­te­ren oder Amil­orid), Ka­li­umsupplementen oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln; oder jene Patienten, die andere Arzneimit­tel einnehmen, die zu ei­ner Erhöhung des Serumkaliumspiegels führen (z.B. He­pa­rin, Co­tri­moxa­zol, auch bekannt als Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker. Die Einnahme von Ka­li­umsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln kann, vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, zu ei­nem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal le­bens­be­dro­hen­de Arrhythmien verursachen. Ka­li­umsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hem­mer erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen. Wenn die gleichzeitige Einnahme der o.g. Arzneimit­tel ange­mes­sen erscheint, sollten diese mit Vorsicht angewandt und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetiker
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder In­su­lin behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel während des ersten Therapiemonates mit ei­nem ACE-Hem­mer engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Li­thi­um
Eine Kombination von Li­thi­um und Per­in­do­pril ist generell nicht empfehlenswert (siehe Abschnitt 4.5).

Ka­li­umsparende Arzneimit­tel, Ka­li­umsupplemente oder kaliumhaltige Sal­zersatzmit­tel
Die Kombination von Per­in­do­pril mit kaliumsparenden Arzneimit­teln, Ka­li­umsupplementen oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln ist generell nicht empfehlenswert (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus re­agieren im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva, die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Daher wird die Verwendung dieses Arzneimit­tels nicht empfohlen.

Schwangerschaft
Eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit ACE-Hem­mern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Sonstige Be­stand­tei­le
Da die Ta­blet­ten Lac­to­se enthalten, sollten Patienten mit den seltenen Erbkrankheiten wie Ga­lac­to­se-Intoleranz, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder absolutem Lactase-Mangel dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­umgehalt
Coversum Ar­gi­nin enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h., es ist nahezu "natri­umfrei".

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimit­tel, die das Risiko ei­nes Angio­ödems erhöhen:
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern mit Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Per­in­do­pril begonnen werden. Eine Be­handlung mit Per­in­do­pril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimit­tel, die eine Hyperkaliämie induzieren:
Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Coversum Ar­gi­nin behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Einige Arzneimit­tel bzw. therapeutische Klassen kön­nen das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie erhöhen: Alis­ki­ren, Ka­li­um­salze, kaliumsparende Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren oder Amil­orid), ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Antagonisten, NSAR, He­pa­rine, Immunsuppressiva wie Ci­clo­spo­rin oder Tacrolismus, Tri­me­tho­prim und Co­tri­moxa­zol (Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), weil Tri­me­tho­prim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amil­orid wirkt. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimit­tel erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie. Deshalb wird die Kombination von Coversum Ar­gi­nin mit den vorgenannten Arzneimit­teln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmä­ßi­ger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Kon­tra­indizierte Kombinationen (siehe Abschnitt 4.3):
Alis­ki­ren:
Bei Patienten mit Diabetes oder eingeschränkter Nierenfunktion ist das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie, ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht.

Extrakorporale Be­handlungen:
Extrakorporale Be­handlungen, bei denen es zu ei­nem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Mem­bra­nen (z.B. Polyacrylnitrilmembranen) und Low-Density-Lipo­pro­te­in (LDL)-Apherese mit Dex­transul­fat sind aufgrund ei­nes erhöhten Risikos schwerer ana­phy­laktoider Reaktionen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Be­handlung erforderlich ist, sollte die Verwendung ei­ner anderen Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten (siehe Abschnitt 4.4):
Alis­ki­ren:
Bei allen anderen Patienten – außer Diabetikern oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion - ist das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie, ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion, sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht.

Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Angiotensin-II-Antagonisten:
In der Literatur wurde davon berichtet, dass bei Patienten mit bekannter Arteriosklerose, Herzinsuffizienz oder Diabetes mit Endor­ganschädigung die gleichzeitige Be­handlung mit ACE-Hem­mern und Angiotensin-II-Antagonisten mit ei­ner erhöhten Häufigkeit an Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen) verbunden ist, im Vergleich zur alleinigen Anwendung ei­nes In­hi­bi­tors des RAAS. Eine duale Blockade (z.B. durch Kombination ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Antagonisten) sollte auf bestimmte Einzelfälle mit engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion, des Ka­li­um-Spiegels und des Blutdrucks be­schränkt werden.

Es­tra­mus­tin:
Es be­steht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie z.B. ei­nes Angio­ödems.

Ka­li­umsparende Diuretika (z.B. Tri­am­te­ren, Amil­orid), Ka­li­um(salze):
Hyperkaliämie (potentiell lebensbedrohlich), vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion (additive Wirkung).
Die Kombination von Per­in­do­pril mit den oben genannten Arzneimit­teln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Falls dennoch eine Kombinationstherapie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht an­ge­wendet und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden.
Zur gleichzeitigen Anwendung von Spi­ro­no­lac­ton bei Herzinsuffizienz, siehe unten.

Li­thi­um:
Bei gleichzeitiger Einnahme von Li­thi­um mit ACE-Hem­mern wurde über reversible Erhöhungen des Serumlithiumspiegels und Toxizität berichtet. Eine Therapie mit Per­in­do­pril und Li­thi­um wird nicht empfohlen. Falls diese Kombination jedoch notwendig ist, sollte der Li­thi­umspiegel im Serum sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

Antidiabetika (In­su­line, orale Antidiabetika):
Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Be­handlung mit ACE-Hem­mern und Antidiabetika (In­su­lin, orale hypoglykämische Stoffe) eine gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie verursachen kann. Dieses Phänomen scheint während der ersten Wochen ei­ner Kombinationstherapie und bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung eher aufzutreten.

Ba­clo­fen:
Verstärkung der antihypertensiven Wirkung. Überwachung des Blutdrucks sowie ggf. Dosis­an­pas­sung des Antihypertensivums.

Diuretika (außer kaliumsparende Diuretika):
Bei Patienten unter ei­ner Diuretikatherapie, kann insbesondere bei Volumen- und/oder Salzverlust nach Therapiebeginn mit ei­nem ACE-Hem­mer eine übermäßige Blutdrucksenkung auftreten. Mögliche hypotensive Effekte kön­nen vermindert werden durch vorheriges Absetzen des Diuretikums, oder durch Volumenerhöhung bzw. Sal­zeinnahme vor Therapiebeginn mit Per­in­do­pril in nied­rigen Dosen, die langsam und schrittweise gesteigert werden.
Wenn bei ar­te­ri­eller Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie zu Salz- /Volumenverlust geführt hat, sollte entweder das Diuretikum vor Beginn der ACE-Hem­mer-Be­handlung abgesetzt werden und dann ggf. zusätzlich ein nicht-kaliumsparendes Diuretikum an­ge­wendet werden, oder die ACE-Hem­mer-Therapie mit nied­ri­ger Dosis begonnen und dann allmählich gesteigert werden.
Bei herzinsuffizienten Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte die Be­handlung mit ei­nem ACE-Hem­mer mit sehr nied­ri­ger Dosis begonnen werden. Wenn möglich, sollte vorher die Dosis des nicht-kaliumsparenden Diuretikums re­du­ziert werden.
In jedem Fall sollte die Nierenfunktion (Serum-Krea­tinin) in den ersten Wochen ei­ner ACE-Hem­mer-Be­handlung überwacht werden.

Ka­li­umsparende Diuretika (Ep­le­re­non, Spi­ro­no­lac­ton):
Kombination von Ep­le­re­non oder Spi­ro­no­lac­ton (Dosierung zwischen 12,5 mg und 50 mg täglich) und nied­rig dosierten ACE-Hem­mern:
Bei der Be­handlung ei­ner Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II bis IV mit ei­ner Ejektions-Fraktion von < 40 % und vorangegangener Therapie mit ACE-Hem­mern und Schleifendiuretika be­steht das Risiko für eine potentiell lebensbedrohliche Hyperkaliämie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination.
Vor Therapiebeginn ei­ner solchen Kombination sollten der Ka­li­umspiegel und die Nierenfunktion überprüft werden.
Eine engmaschige Überwachung der Serumkaliumwerte und Krea­tininwerte wird einmal wöchentlich im ersten Be­handlungsmonat empfohlen, danach monatlich.

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ≥ 3 g/Tag:
Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hem­mern und nicht-steroidalen Antirheumatika (d.h. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in antiphlogistischer Dosierung, COX-2-Hem­mer und nicht­se­lek­tive NSAR) kann die antihypertensive Wirkung reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und NSAR kann das Risiko ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens und ei­nes erhöhten Ka­li­umspiegels steigern, insbesondere bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Kombination sollte daher vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht angewandt werden. Die Patienten sollten gut hy­dra­ti­siert sein und die Nierenfunktion sollte nach Beginn der Kombinationstherapie sowie danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

Antihypertensiva und Vasodilatatoren:
Eine gleichzeitige Anwendung dieser Stoffe kann den blutdrucksenkenden Effekt von Per­in­do­pril verstärken. Die gleichzeitige Gabe von Nitroglyzerin und anderen Ni­tra­ten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck noch weiter absenken.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsy­chotika/Anästhetika:
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsy­chotika mit ACE-Hem­mern kann eine wei­te­re Blutdrucksenkung verursachen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika:
Sympathomimetika kön­nen den blutdrucksenkenden Effekt der ACE-Hem­mer abschwächen.

Gold:
Nitritähnliche Reaktionen (die Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden in seltenen Fällen bei Patienten berichtet, die mit injizierbarem Gold (Na­tri­um­au­ro­thio­ma­lat) bei gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hem­mern einschließlich Per­in­do­pril behandelt wurden.

Schwangerschaft

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hem­mer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hem­mern während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters feto-toxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle ei­ner Exposition mit ACE-Hem­mern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hem­mer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Coversum Ar­gi­nin in der Stillzeit vorliegen, wird Coversum Ar­gi­nin nicht empfohlen. Eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Fertilität
Es sind keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit oder Fertilität bekannt.

Coversum Ar­gi­nin hat keinen direkten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, aber bei bestimmten Patienten kön­nen im Zusammenhang mit dem Absinken des Blutdrucks individuelle Reaktionen auftreten, vor allem zu Beginn der Be­handlung oder bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimit­teln.

Infolgedessen kann die Verkehrstüchtigkeit oder Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen vermindert sein.

a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Per­in­do­pril stimmt mit dem Sicherheitsprofil der ACE-Hem­mer überein:
Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Er­eignisse im Zusammenhang mit Per­in­do­pril waren: Schwindel, Kopf­schmerzen, Par­äs­the­sien, Vertigo, Seh­stö­run­gen, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, abdominale Schmerzen, Verstopfung, Diarrhö, Ge­schmacks­störungen, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Pruritus, Hautauschlag, Mus­kel­krämpfe und Asthenie.

b) Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen
Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung mit Per­in­do­pril be­ob­ach­tet und nach folgenden Häufigkeiten geordnet:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Die Häufigkeit wurde anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Er­eignisse aus Spontanberichten berechnet.

Klinische Studien:
In der ran­do­mi­sier­ten Phase der EUROPA-Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse erfasst. Bei nur wenigen Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse auf: Bei 16 (0,3%) der 6122 Per­in­do­pril-Patienten und bei 12 (0,2 %) der 6107 Placebo-Patienten. Unter den Per­in­do­pril-Patienten wurde bei 6 Patienten Hypotonie, bei 3 Patienten Angio­ödeme und bei ei­nem Patienten plötzlicher Herzstillstand be­ob­ach­tet. Unter Per­in­do­pril brachen mehr Patienten die Studie aufgrund von Husten, Hypotonie oder anderen Unverträglichkeiten vorzeitig ab, als unter Placebo; 6,0 % (n=366) ge­genüber 2,1 % (n=129).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, www.bfarm.de anzuzeigen.

Zur Überdosierung beim Men­schen liegen nur begrenzte Daten vor. Zu den Symptomen, die mit ei­ner Überdosierung von ACE-Hem­mern in Verbindung gebracht wurden, zählen Hypotonie, Kreislauf­schock, Elek­tro­lyt­stö­run­gen, Nie­ren­ver­sa­gen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten.

Die Be­handlung der Wahl bei Überdosierung ist die Infusion von Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %). Bei auftretender Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Sofern verfügbar, kann eine Infusion mit Angiotensin II und/oder intravenösen Ka­te­chol­aminen in Betracht gezogen werden. Per­in­do­pril kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Schrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalzeichen, Se­rum­elek­tro­lyte und Krea­tinin-Kon­zen­tra­tio­nen sollten kontinuierlich überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: ACE-Hem­mer, rein
ATC-Code: C09A A04

Wirkmechanismus
Per­in­do­pril ist ein Hemmstoff des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin Converting Enzym - ACE). Das Konversionsenzym, oder Kininase, ist eine Exopeptidase, die sowohl Angiotensin I in das vasokonstriktorische Angiotensin II als auch den Vasodilatator Bradykinin in ein inaktives Heptapeptid umwandelt. Die Hemmung von ACE resultiert in ei­ner Reduktion von Angiotensin II im Plasma, welche zu ei­ner gesteigerten Plasma-Reninaktivität führt (durch Hemmung des negativen Feedbacks der Reninfreisetzung) und zu ei­ner verminderten Se­kre­tion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin in­ak­ti­viert, führt eine Hemmung von ACE ebenfalls zu ei­ner gesteigerten Ak­ti­vi­tät zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit zu ei­ner Aktivierung des Pros­ta­glan­dinsystems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirk­samkeit von ACE-Hem­mern beiträgt und zum Teil für gewisse Nebenwirkungen (z.B. Husten) verantwortlich ist.

Per­in­do­pril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Per­in­do­prilat, während die anderen Metaboliten in vitro keine Hemmung der ACE-Ak­ti­vi­tät zeigen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Hypertonie
Per­in­do­pril ist in allen Schweregraden der Hypertonie wirksam: leicht, mit­tel, schwer; eine Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks kann sowohl im Liegen als auch im Stehen be­ob­ach­tet werden.
Per­in­do­pril senkt den peripheren Gefäßwiderstand und dadurch den Blutdruck. Infolgedessen steigt die periphere Durchblutung an, jedoch ohne Effekt auf die Herzfrequenz.
In der Regel steigt der renale Blutfluss an, während die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nor­mal­erweise unverändert bleibt.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang be­stehen: die Trough-Wirk­samkeit liegt bei 87-100 % der Peak-Wirk­samkeit.
Die Abnahme des Blutdrucks erfolgt rasch. Bei Patienten, die auf die Be­handlung ansprechen, wird eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb ei­nes Monats erreicht und bleibt ohne Auftreten ei­ner Tachyphylaxie be­stehen.
Der Abbruch der Be­handlung führt zu kei­nem Rebound-Effekt.
Per­in­do­pril re­du­ziert die links­ven­trikuläre Hypertrophie.
Die vasodilatatorischen Eigenschaften von Per­in­do­pril wurden beim Men­schen bestätigt. Es verbessert die Elastizität der großen Arterien und verringert das Media-Lumen-Verhältnis klei­ner Arterien.

Eine zusätzliche Therapie mit ei­nem Thiaziddiuretikum verursacht einen additiven Synergismus. Die Kombination ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Thiazid vermindert auch das Risiko der durch die Diuretikatherapie induzierten Hypokaliämie.

Herzinsuffizienz
Per­in­do­pril re­du­ziert die Herzarbeit durch Senkung der Vorlast und Nachlast.

Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz belegten:

• -

  eine Abnahme des links- und rechtsven­trikulären Fül­lungs­druckes

• -

  eine Reduktion des gesamten peripheren vaskulären Widerstands

• -

  ein gesteigertes Herzminutenvolumen und einen verbesserten Herzindex

In verglei­chenden Studien war die erste Gabe von 2,5 mg Per­in­do­pril-Ar­gi­nin bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Herzinsuffizienz nicht mit ei­ner signifikanten Blutdrucksenkung im Vergleich zu Placebo verbunden.

Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit
Die EUROPA-Studie ist eine multizentrische, internationale, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte klinische Studie über den Zeitraum von 4 Jahren.

12218 Patienten im Alter von über 18 Jahren wurden randomisiert: 6110 Patienten erhielten 8 mg Per­in­do­pril-Erbumin (ent­sprechend 10 mg Per­in­do­pril-Ar­gi­nin) und 6108 Patienten Placebo. Bei der Studienpopulation lag nachweislich eine koronare Herzkrankheit ohne klinische Zeichen ei­ner Herzinsuffizienz vor. Insgesamt hatten 90 % der Patienten bereits einen vorangegangenen Myo­kard­infarkt und/oder eine Revaskularisation der Koronarien. Die meisten Patienten erhielten die Studienmedikation zusätzlich zur be­ste­henden Therapie mit Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tions-Hem­mern, Lipidsenkern und Be­ta­blo­ckern.
Primärer Endpunkt zur Wirk­samkeit war die Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht le­talem Myo­kard­infarkt und/oder Herzstillstand mit er­folg­rei­cher Reanimation. Die Be­handlung mit einmal täglich 8 mg Per­in­do­pril-Erbumin (ent­sprechend 10 mg Per­in­do­pril-Ar­gi­nin) führte zu ei­ner signifikanten absoluten Reduktion beim primären Endpunkt von 1,9 % (relative Risikoreduktion von 20 %, 95 % Konfidenzintervall [9,4; 28,6] – p < 0,001).
Bei Patienten mit Myo­kard­infarkt und/oder ei­ner Revaskularisation in der Anamnese war eine absolute Reduktion von 2,2 % ent­sprechend ei­ner relativen Risikoreduktion von 22,4 % (95 % Konfidenzintervall [12,0; 31,6] – p < 0,001) im primären Endpunkt verglichen mit Placebo zu beobachten.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Per­in­do­pril bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
In ei­ner offenen, nicht-verglei­chenden klinischen Studie erhielten 62 Kinder im Alter von 2 bis 15 Jahren mit Hypertonie und ei­ner glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m² eine durchschnittliche Dosis von 0,07 mg/kg Per­in­do­pril. Die Dosierung wurde je nach Patientenprofil und Ansprechen des Blutdrucks bis hin zu ei­ner maximalen Dosis von 0,135 mg/kg/Tag individuell angepasst.
59 Patienten beendeten den Studienzeitraum von drei Monaten. 36 Patienten beendeten die Verlängerung der Studie, d.h., sie wurden über mindestens 24 Monate nachbe­ob­ach­tet (mittlere Studiendauer: 44 Monate).
Systolischer und diastolischer Blutdruck blieben bei mit anderen Antihypertensiva vorbehandelten Patienten von Studienbeginn bis zur abschließenden Untersuchung stabil, bei therapienaiven Patienten wurde der Blutdruck gesenkt.
Mehr als 75 % der Kinder hatten bei ihrer Abschlussuntersuchung sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck unterhalb des 95. Perzentils.
Die Sicherheit stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Per­in­do­pril überein.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) – Daten aus klinischen Studien:
In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Resorption
Per­in­do­pril wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert und die maximale Plasmakon­zentration wird innerhalb ei­ner Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Per­in­do­pril beträgt 1 Stunde.

Per­in­do­pril ist ein Prodrug. 27 % der eingenommenen Per­in­do­pril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Per­in­do­prilat. Zusätzlich zu dem aktiven Per­in­do­prilat liefert Per­in­do­pril fünf Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die höchste Plasmakon­zentration von Per­in­do­prilat wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da durch Nahrungsaufnahme die Bildung von Per­in­do­prilat - und damit die Bioverfügbarkeit - verringert ist, sollte Per­in­do­pril-Ar­gi­nin oral als Einzeldosis am Morgen vor dem Essen eingenommen werden.

Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der Per­in­do­pril-Dosis und der Plasmaexposition nachgewiesen.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen für unge­bun­denes Per­in­do­prilat beträgt et­wa 0,2 l/kg. Die Pro­te­inbindung von Per­in­do­prilat an Plasma-Pro­te­ine, haupt­säch­lich an das Angiotensin Converting Enzym, liegt bei 20 %, ist jedoch kon­zentrationsabhängig.

Elimination
Per­in­do­prilat wird über den Urin ausgeschieden und die ter­mi­na­le Halbwertszeit der unge­bun­denen Fraktion beträgt et­wa 17 Stunden. Innerhalb von 4 Tagen wird ein steady-state erreicht.

Spezielle Patientengruppen
Die Elimination von Per­in­do­prilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz verlangsamt. Eine Dosis­an­pas­sung bei Niereninsuffizienz, abhängig vom Grad der Insuffizienz (Krea­tinin-Clearance), sollte angestrebt werden.

Die Clearance von Per­in­do­prilat bei Dialyse beträgt 70 ml/min.

Die Pharmakokinetik von Per­in­do­pril ist bei Patienten mit Zirrhose verändert: die hepatische Clearance des ursprünglichen Moleküls ist hal­biert. Jedoch ist die Men­ge des gebildeten Per­in­do­prilats nicht vermindert und deshalb ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig (siehe Abschnitte 4.2 sowie 4.4).

In Studien zur chronischen oralen Toxizität (Ratten und Affen) ist das Zielor­gan die Niere mit reversibler Schädigung.

Mutagenität wurde weder in vitro noch bei in vivo-Studien be­ob­ach­tet.

Studien zur Repro­duktionstoxizität (Ratten, Mäuse, Ka­nin­chen, Affen) ergaben keine Anzeichen ei­ner Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hem­mer gezeigt, dass sie unerwünschte Effekte in der späten fe­talen Entwicklung verursachen, die bei Nagern und Ka­nin­chen zum Tod des Feten und kongenitalen Effekten führen: Nierenschäden sowie eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität wurden be­ob­ach­tet. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weib­li­chen Ratten beeinträchtigt.

In Langzeitstudien bei Ratten und Mäusen wurde keine Karzinogenität festgestellt.

Coversum Ar­gi­nin 2,5 mg Film­ta­blet­ten/
Coversum Ar­gi­nin 5 mg Film­ta­blet­ten/
Coversum Ar­gi­nin 10 mg Film­ta­blet­ten:

Kern:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470B)
Mal­to­dex­trin
hoch­dis­per­ses, hy­dro­pho­bes Si­li­ci­um­di­oxid
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)

Filmüberzug:
Gly­ce­rol (E422a)
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ma­cro­gol 6000
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470B)
Ti­tan­di­oxid (E171)

Coversum Ar­gi­nin 5 mg Film­ta­blet­ten / Coversum Ar­gi­nin 10 mg Film­ta­blet­ten:
Zusätzlich Chlo­ro­phyll-Kup­fer-Kom­plex (E 141ii).

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Das Ta­blet­tenbehältnis zum Schutz vor Feuch­tigkeit fest verschlossen halten.

Weiße Ta­blet­tenröhrchen aus Polypropylen, ausgestattet mit ei­nem Durchflussverminderer aus Poly­ethy­len und ei­nem weiß-opaken Verschluss, der ein Trockenmit­tel enthält.
Faltschachteln mit 5, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60 (60 oder 2 Röhrchen zu 30), 84 (3 Röhrchen zu 28), 90 (90 oder 3 Röhrchen zu 30), 100 (100 oder 2 Röhrchen zu 50), 120 (120 oder 4 Röhrchen zu 30) oder 500 Ta­blet­ten (500 oder 10 Röhrchen zu 50).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.