Xofigo® 1100 kBq/ml Injektionslösung

Xofigo wird als Mo­notherapie oder in Kombination mit ei­nem LHRH-Analogon (LHRH: Luteinisierendes-Hormon-freisetzendes Hormon) zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen an­ge­wendet, bei denen die Er­krankung nach Erhalt von mindestens zwei vorausgehenden systemischen Therapielinien zur Be­handlung des mCRPC (außer LHRH-Ana­lo­ga) fortschreitet, oder für die keine andere verfügbare systemische mCRPC‑Therapie geeignet ist (siehe Abschnitt 4.4).

Xofigo darf nur von Personen, die für den Umgang mit radioaktiven Arzneimit­teln autorisiert sind, in ei­nem dafür vorgesehenen klinischen Bereich (siehe Abschnitt 6.6) und nach der Beurteilung des Patienten durch einen qualifizierten Arzt an­ge­wendet werden.

Dosierung

Das Be­handlungsschema für Xofigo umfasst eine Ak­ti­vi­tät von 55 kBq pro kg Körpergewicht, die in 4‑wöchigem Abstand sechsmal injiziert werden.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xofigo bei Anwendung von mehr als 6 In­jektionen wurden nicht untersucht.

Einzelheiten zur Berechnung des anzuwendenden Volumens, siehe Abschnitt 12.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten
Insgesamt wurden keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit und Wirk­samkeit zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren (< 65 Jahre) Patienten in der Phase‑III‑Studie festgestellt.
Bei älteren Patienten wird eine Dosis­an­pas­sung nicht für erforderlich gehalten.

Le­berfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xofigo wurden bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung nicht untersucht.
Da Radium‑223 weder in der Le­ber abgebaut noch über die Galle ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Le­berfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Radium‑223‑dichlo­rid beeinflusst.
Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wird eine Dosis­an­pas­sung nicht für erforderlich gehalten.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
In der klinischen Phase‑III‑Studie wurden zwischen Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Crea­ti­nin‑Clearance [CLCR]: 50 bis 80 ml/min) und normaler Nierenfunktion keine relevanten Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirk­samkeit be­ob­ach­tet. Zu Patienten mit mäßig schwerer (CLCR: 30 bis 50 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung liegen nur begrenzt Daten vor. Zu Patienten mit schwerer (CLCR < 30 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
Da die Ausscheidung über den Urin jedoch nur minimal ist und der größte Teil der Elimination mit dem Stuhl erfolgt, ist nicht zu erwarten, dass eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung die Pharmakokinetik von Radium‑223‑dichlo­rid beeinflusst.
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird eine Dosis­an­pas­sung nicht für erforderlich gehalten.

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet Prostatakarzinom keinen relevanten Nutzen von Xofigo bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Xofigo ist zur intravenösen Anwendung. Es muss langsam injiziert werden (im Allgemeinen bis zu 1 Minute).

Der intravenöse Zugang oder die Kanüle müssen vor und nach der In­jektion von Xofigo mit ei­ner isotonischen Na­tri­um­chlo­ridlösung für In­jektionszwe­cke gespült werden.

Weitere Hinweise zur Anwendung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitte 6.6 und 12.

Xofigo ist in der Kombination mit Ab­ira­te­ron­ace­tat und Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.4).

Kombination mit Abirateron und Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon oder mit anderen systemischen Tumortherapien außer LHRH-Ana­lo­ga

Eine Zwischenanalyse ei­ner klinischen Studie bei Chemotherapie-naiven Patienten mit asymptomatischem oder leicht symptomatischem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und Krankheitsprogression mit Knochenmetastasen zeigte ein erhöhtes Risiko für Frakturen und einen Trend zu erhöhter Mortalität bei Patienten, die Xofigo in Kombination mit Ab­ira­te­ron­ace­tat und Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo in Kombination mit Ab­ira­te­ron­ace­tat und Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon erhielten (siehe Abschnitt 5.1).
Daher ist Xofigo in Kombination mit Ab­ira­te­ron­ace­tat und Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xofigo in Kombination mit anderen Tumortherapien außer LHRH‑Ana­lo­ga sind nicht nachgewiesen; ein erhöhtes Mortalitäts‑ und Frakturrisiko ist möglich. Die Kombination von Radium-223 mit anderen systemischen Tumortherapien außer LHRH-Ana­lo­ga wird daher nicht empfohlen.

Es liegen nur begrenzt Daten dazu vor, wieviel Zeit nach ei­ner Be­handlung mit Ab­ira­te­ron­ace­tat plus Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon vergehen muss, bevor Xofigo sicher an­ge­wendet werden kann bzw. umgekehrt. Ausgehend von den Halbwertszeiten von Xofigo und Abirateron wird empfohlen, eine nachfolgende Be­handlung mit Xofigo frühestens 5 Tage nach der letzten Gabe von Ab­ira­te­ron­ace­tat in Kombination mit Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon zu beginnen. Eine nachfolgende systemische Krebstherapie sollte frühestens 30 Tage nach der letzten Gabe von Xofigo eingeleitet werden.

Be­handlung von Patienten mit asymptomatischen oder leicht symptomatischen Knochenmetastasen

Ein erhöhtes Sterbe‑ und Frakturrisiko wurde in ei­ner klinischen Studie be­ob­ach­tet, in der Xofigo zusätzlich zu Ab­ira­te­ron­ace­tat plus Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon bei Patienten mit asymptomatischem oder leicht symptomatischem kastrationsresistentem Prostatakarzinom an­ge­wendet wurde.

Der Nutzen ei­ner Therapie mit Xofigo bei Erwachsenen mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und nur asymptomatischen Knochenmetastasen wurde bisher nicht nachgewiesen. Die Anwendung von Xofigo bei Erwachsenen mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und nur asymptomatischen Knochenmetastasen wird daher nicht empfohlen. Bei Erwachsenen mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und leicht symptomatischen Knochenmetastasen ist der Therapienutzen sorgfältig ge­gen die Risiken abzuwägen, da wahrscheinlich eine hohe osteoblastische Ak­ti­vi­tät erforderlich ist, um einen Therapienutzen zu erzielen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit ei­ner geringen Anzahl von osteoblastischen Knochenmetastasen

In klinischen Studien zeigten Patienten mit weni­ger als 6 Knochenmetastasen ein erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen und hatten keinen statistisch signifikanten Überlebensvorteil. Eine vorab geplante Subgruppenanalyse ergab außerdem, dass das Gesamtüberleben bei Patienten mit Gesamt‑ALP < 220 U/l nicht signifikant verbessert war. Deshalb wird die Be­handlung mit Radium-223 bei Patienten mit ei­ner geringen Men­ge an osteoblastischen Knochenmetastasen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Knochenmarksuppression

Bei Patienten, die Xofigo erhielten, wurde von Knochenmarksuppression, insbesondere Throm­bo­zyto­pe­nie, Neu­tro­pe­nie, Leukopenie und Panzytopenie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Deshalb ist zu Be­handlungsbeginn und vor jeder Dosisgabe von Xofigo eine hämatologische Untersuchung der Patienten durchzuführen. Vor der ersten Anwendung sollten die absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10⁹/l, die Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10⁹/l und die Hä­mo­glo­bin­konzentration ≥ 10,0 g/dl betragen. Vor den nachfolgenden Anwendungen sollten die absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10⁹/l und die Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10⁹/l betragen. Im Falle, dass sich diese Werte trotz ange­mes­sener Be­handlung ent­sprechend dem The­ra­pie­stan­dard nicht innerhalb von 6 Wochen nach der letzten Anwendung von Xofigo wieder erholen, darf die Be­handlung mit Xofigo nur nach ei­ner sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung fortgesetzt werden.

Patienten mit nachweislich eingeschränkter Knochenmarkreserve z. B. nach ei­ner vorherigen zytotoxischen Chemotherapie und/oder ex­terner Strahlentherapie (ex­ternal beam radiation therapy, EBRT) oder Patienten mit Prostatakarzinom mit fortgeschrittener diffuser In­fil­tra­tion des Knochens (extent of disease 4, EOD4; „Superscan“) sind mit Vorsicht zu behandeln. Bei diesen Patienten wurde während der Phase‑III‑Studie eine erhöhte Inzidenz hämatologischer Nebenwirkungen wie z. B. Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Wirk­samkeit und Sicherheit zytotoxischer Chemotherapien, die nach ei­ner Be­handlung mit Xofigo durchgeführt werden, sind nicht erwiesen. Die begrenzt verfügbaren Daten zeigen, dass Patienten, die eine Chemotherapie nach ei­ner Be­handlung mit Xofigo erhielten, ein ähnliches hämatologisches Profil aufwiesen wie Patienten, die eine Chemotherapie nach ei­ner Be­handlung mit Placebo erhielten (siehe auch Abschnitt 5.1).

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xofigo bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa wurden nicht untersucht. Aufgrund der Ausscheidung von Xofigo über den Stuhl kann die radioaktive Strahlung zu ei­ner Verschlimmerung akut entzündlicher Darmerkrankungen führen. Xofigo sollte bei Patienten mit akut entzündlichen Darmerkrankungen nur nach ei­ner sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung an­ge­wendet werden.

Rückenmarkkompression

Bei Patienten mit unbehandelter drohender oder be­ste­hen­der Rückenmarkkompression ist die Be­handlung gemäß dem klinisch indizierten The­ra­pie­stan­dard abzuschließen, bevor die Be­handlung mit Xofigo begonnen oder wieder aufgenommen wird.

Knochenfrakturen

Xofigo erhöht das Risiko für Knochenfrakturen. In ei­ner klinischen Studie bewirkte die Gabe von Xofigo zusätzlich zu Ab­ira­te­ron­ace­tat plus Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon einen Anstieg der Inzidenz von Frakturen im Xofigo-Arm um et­wa das Dreifache (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1). Ein erhöhtes Frakturrisiko wurde insbesondere bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Osteoporose sowie bei Patienten mit weni­ger als 6 Knochenmetastasen festgestellt. Xofigo akkumuliert vermutlich in Bereichen mit hohem Knochenumsatz, wie z. B. an Stellen ei­ner degenerativen Knochenerkrankung (Osteoporose) oder kürzlich aufgetretener (Mikro-)Fraktur, und erhöht dadurch das Risiko für Knochenfrakturen. Weitere Faktoren wie z. B. die gleichzeitige Anwendung von Steroiden kön­nen das Frakturrisiko weiter erhöhen.

Vor Be­handlungsbeginn mit Radium-223 sind der Knochenstatus (z. B. mit­tels Szintigraphie, Knochendichtemessung) sowie das Frakturrisiko des Patienten (z. B. Osteoporose, weni­ger als 6 Knochenmetastasen, das Frakturrisiko erhöhende Be­handlung, nied­ri­ger Body-Mass-Index) sorgfältig zu untersuchen und für mindestens 24 Monate engmaschig zu beobachten. Präventive Maßnahmen wie die Anwendung von Bis­phos­pho­na­ten oder De­no­sum­ab sind in Betracht zu ziehen, bevor eine Be­handlung mit Xofigo begonnen oder wieder aufgenommen wird (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit bereits hohem Frakturrisiko bei Be­handlungsbeginn ist der Therapienutzen sorgfältig ge­gen das Risiko abzuwägen. Bei Patienten mit Knochenfrakturen müssen die Frakturen orthopädisch stabilisiert werden, bevor die Be­handlung mit Xofigo begonnen oder wieder aufgenommen wird.

Osteonekrose des Kie­fers

Bei Patienten, die mit Bis­phos­pho­na­ten und Xofigo behandelt werden, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­ner Osteonekrose des Kie­fers nicht ausgeschlossen werden. In der Phase‑III‑Studie wurden Fälle von Osteonekrose des Kie­fers bei 0,67 % der Patienten (4/600) im Xofigo‑Arm verglichen mit 0,33 % der Patienten (1/301) im Placebo‑Arm berichtet. Allerdings waren alle Patienten mit Osteonekrose des Kie­fers vorausgehend oder gleichzeitig mit Bis­phos­pho­na­ten (z. B. Zo­le­dron­säu­re) und vorheriger Chemotherapie (z. B. Docetaxel) behandelt worden.

Sekundäre maligne Neo­pla­sien

Xofigo trägt zur langfristigen kumulativen Gesamtstrahlenexposition ei­nes Patienten bei. Daher kann die langfristige kumulative Strahlenexposition mit ei­nem erhöhten Risiko für Krebs und Erbgutdefekte verbunden sein. Insbesondere kann das Risiko für Osteosarkome, myelodysplastisches Syn­drom und Leukämien erhöht sein. In klinischen Studien wurden bei Nachbeobachtungsphasen von bis zu 3 Jahren bisher keine Fälle ei­ner Xofigo‑bedingten Krebserkrankung berichtet.

Gastroin­tes­ti­nale Toxizität

Xofigo erhöht die Inzidenz von Durchfall, Übelkeit und Erbrechen (siehe Abschnitt 4.8), dies kann zu Dehydrierung führen. Die orale Flüs­sig­keitsaufnahme sowie der Flüs­sig­keitsstatus der Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn bei ihnen schwerer oder anhaltender Durchfall, Übelkeit, Erbrechen auftreten.
Patienten, die Anzeichen oder Symptome ei­ner Dehydrierung oder Hypo­vo­lä­mie aufzeigen, sollten unverzüglich behandelt werden.

Verhütung bei Männern

Aufgrund der po­ten­ziellen Auswirkungen von radioaktiver Strahlung auf die Spermatogenese sollten Männer angewiesen werden, während und bis zu 6 Monate nach der Be­handlung mit Xofigo zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstige Be­stand­tei­le

Je nach appliziertem Volumen enthält dieses Arzneimit­tel bis zu 54 mg (2,35 mmol) Na­tri­um pro Dosis. Dies ent­spricht 2,7 % der von der WHO für einen Ewachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Da Wechselwirkungen mit Cal­cium und Phos­phat nicht ausgeschlossen werden kön­nen, sollte eine Unterbrechung ei­ner zusätzlichen Zufuhr dieser Sub­stan­zen und/oder von Vi­ta­min D einige Tage vor Beginn der Be­handlung mit Xofigo in Erwägung gezogen werden.

Eine be­glei­ten­de Chemotherapie zusammen mit Xofigo kann die Knochenmarksuppression verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Die Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner be­glei­ten­den Chemotherapie zusammen mit Xofigo ist nicht erwiesen.

Verhütung bei Männern

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktion mit Xofigo durchgeführt.
Aufgrund der po­ten­ziellen Auswirkungen von radioaktiver Strahlung auf die Spermatogenese sollten Männer angewiesen werden, während und bis zu 6 Monate nach der Be­handlung mit Xofigo zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Xofigo ist bei Frauen nicht indiziert. Xofigo darf nicht bei Frauen an­ge­wendet werden, die schwanger sind oder sein könnten oder stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Xofigo auf die menschliche Fertilität vor.
Gemäß tierexperimenteller Studien be­steht ein po­ten­zie­lles Risiko, dass die radioaktive Strahlung von Xofigo möglicherweise toxische Auswirkungen auf die männlichen Keimdrüsen und die Spermatogenese hat (siehe Abschnitt 5.3). Männliche Patienten sollten sich vor der Be­handlung zur Konservierung von Spermien beraten lassen.

Xofigo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherheitsprofil von Xofigo beruht auf Daten von 600 Patienten, die in der Phase‑III‑Studie mit Xofigo behandelt wurden.

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen (≥ 10 %) bei mit Xofigo behandelten Patienten waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Throm­bo­zyto­pe­nie und Knochenfrakturen.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren Throm­bo­zyto­pe­nie und Neu­tro­pe­nie (siehe Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unter Xofigo be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle (siehe Tabelle 1) nach Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgeführt. Um eine bestimmte Reaktion und ihre Synonyme und damit verbundenen Er­krankungen zu beschreiben, wird der am besten geeignete MedDRA-Begriff verwendet.
Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind nach ihrer Häufigkeit eingeteilt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien von mit Xofigo behandelten Patienten berichtet wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Knochenfrakturen
Xofigo erhöht das Risiko für Knochenfrakturen (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien verringerte die gleichzeitige Gabe von Bis­phos­pho­na­ten oder De­no­sum­ab die Inzidenz von Knochenfrakturen bei Patienten unter Radium-223-Mo­notherapie. Frakturen traten bis zu 24 Monate nach der ersten Dosis Radium-223 auf.

Throm­bo­zyto­pe­nie und Neu­tro­pe­nie
Eine Throm­bo­zyto­pe­nie (alle Grade) trat bei 11,5 % der mit Xofigo behandelten Patienten und 5,6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Eine Throm­bo­zyto­pe­nie Grad 3 oder 4 wurde bei 6,3 % der mit Xofigo behandelten Patienten und 2 % der mit Placebo behandelten Patienten be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Insgesamt war die Häufigkeit ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie Grad 3 oder 4 bei Patienten, die zuvor kein Docetaxel erhalten hatten (2,8 % der mit Xofigo behandelten Patienten verglichen mit 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten), geringer als bei Patienten, die zuvor Docetaxel erhalten hatten (8,9 % der mit Xofigo behandelten Patienten verglichen mit 2,9 % der mit Placebo behandelten Patienten). Bei Patienten mit EOD4 (extent of disease 4; „Superscan“) wurde eine Throm­bo­zyto­pe­nie (alle Grade) bei 19,6 % der mit Xofigo behandelten Patienten und 6,7 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Eine Throm­bo­zyto­pe­nie Grad 3 oder 4 wurde bei 5,9 % der mit Xofigo behandelten Patienten und 6,7 % der mit Placebo behandelten Patienten be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Neu­tro­pe­nie (alle Grade) wurde von 5 % der mit Xofigo behandelten Patienten und 1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Eine Neu­tro­pe­nie Grad 3 oder 4 wurde bei 2,2 % der mit Xofigo behandelten Patienten und 0,7 % der mit Placebo behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Insgesamt war die Häufigkeit ei­ner Neu­tro­pe­nie Grad 3 oder 4 bei Patienten, die zuvor kein Docetaxel erhalten hatten (0,8 % der mit Xofigo behandelten Patienten verglichen mit 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten), geringer als bei Patienten, die zuvor Docetaxel erhalten hatten (3,2 % der mit Xofigo behandelten Patienten verglichen mit 0,6 % der mit Placebo behandelten Patienten).

In ei­ner Phase‑I‑Studie trat der Nadir der Neutrophilen‑ und Thrombozytenzahlen 2 bis 3 Wochen nach der intravenösen Ap­pli­kation ei­ner Einzeldosis Xofigo auf.

Reaktionen an der In­jektionsstelle
Reaktionen an der In­jektionsstelle der Grade 1 und 2 wie Ery­them, Schmerzen und Schwellung wurden von 1,2 % der mit Xofigo behandelten Patienten und 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Sekundäre maligne Neo­pla­sien
Xofigo trägt zur langfristigen kumulativen Gesamtstrahlenexposition ei­nes Patienten bei. Die langfristige kumulative Strahlenexposition kann mit ei­nem erhöhten Risiko für Krebs und Erbgutdefekten verbunden sein. Insbesondere kann das Risiko für Osteosarkome, myelodysplastisches Syn­drom und Leukämien erhöht sein. In klinischen Studien wurden bei Nachbeobachtungsphasen von bis zu 3 Jahren keine Fälle ei­ner Xofigo‑bedingten Krebserkrankung berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine Meldungen über versehentliche Überdosierungen von Xofigo im Rahmen von klinischen Studien vor.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle ei­ner versehentlichen Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung auf mögliche hämatologische und gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität eingeleitet werden.

In ei­ner klinischen Phase‑I‑Studie wurden Einzeldosen Xofigo, die eine Ak­ti­vi­tät von bis zu 276 kBq pro kg Körpergewicht enthielten, untersucht und dabei keine dosislimitierenden Toxizitäten be­ob­ach­tet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Radiotherapeutika, andere Radiotherapeutika, verschiedene Radiotherapeutika, ATC‑Code: V10XX03

Wirkmechanismus

Xofigo ist ein therapeutisches, Alphateilchen emittierendes Arzneimit­tel.

Sein aktiver Be­stand­teil, Radium‑223 (als Radium‑223‑dichlo­rid), imitiert Cal­cium und wird selektiv im Knochen und hier insbesondere in Bereichen von Knochenmetastasen eingelagert, indem es Kom­plexe mit dem Knochenmineral Hy­dro­xyl­apa­tit bildet. Der hohe lineare Energietransfer von Alphastrahlern (80 keV/µm) führt in den angrenzenden Tumorzellen zu ei­ner hohen Häufigkeit von Doppelstrangbrüchen der DNA, wodurch ein wirksamer zytotoxischer Effekt erzielt wird. Zusätzliche Auswirkungen auf die Mikroumgebung des Tumors, Osteoblasten und Osteoklasten inbegriffen, tragen ebenfalls zur In-Vivo-Wirk­samkeit bei. Die Reichweite der Alphateilchen von Radium‑223 beträgt weni­ger als 100 µm (weni­ger als 10 Zelldurchmesser), weshalb die Schädigung des um­ge­ben­den normalen Ge­we­bes minimiert wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Phase‑II‑Studie gab es im Vergleich zu Placebo bei allen fünf untersuchten Serumbiomarkern für den Knochenumbau einen signifikanten Unterschied zugunsten von Xofigo (Knochenbildungsmarker: knochenspezifische alkalische Phos­phatase [ALP], Gesamt‑ALP und Propeptid des Typ‑I‑Prokollagens [procollagen I N propeptide, PINP], Knochenresorptionsmarker: carboxyter­mi­na­les quervernetzendes Telopeptid des Typ‑I‑Kol­la­gens / Serum carboxyter­mi­na­les quervernetzendes Telopeptid des Typ-I-Kol­la­gens [S‑CTX‑I] und das quer­ver­netzte Telopeptid des Typ‑I‑Kol­la­gens [ICTP]).

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie / Verlängerung des QT‑Intervalls
Nach intravenöser In­jektion von Xofigo wurden in ei­ner Subgruppe von 29 Patienten der Phase‑III‑Studie (ALSYMPCA), im Vergleich zu Placebo, keine signifikanten Verlängerungen des QTc-Intervalls be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die klinische Sicherheit und Wirk­samkeit von Xofigo wurden in ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Phase‑III‑Studie mit Mehrfachapplikationen (ALSYMPCA; EudraCT 2007‑006195‑1) bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und symptomatischen Knochenmetastasen untersucht. Patienten mit viszeralen Metastasen und maligner Lymph­ade­no­pa­thie von mehr als 3 cm Größe waren ausgeschlossen.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die wichtigsten sekundären Endpunkte beinhalteten die Zeit bis zu symptomatischen skelettbezogenen Er­eignissen (SSE), die Zeit bis zur Progression der Gesamt‑alkalischen Phos­phatase (ALP), die Zeit bis zur Progression des Prostata‑spezifischen Anti­gens (PSA), das Ansprechen der Gesamt‑ALP und die Normalisierung der Gesamt‑ALP.

Am Stichtag der vorher geplanten Zwischenanalyse (konfirmatorische Analyse) waren insgesamt 809 Patienten randomisiert, im Verhältnis 2:1 eine Therapie mit Xofigo 55 kBq/kg intravenös alle 4 Wochen über 6 Zyklen (n = 541) plus bestmöglichem The­ra­pie­stan­dard oder ei­nem ent­sprechenden Placebo plus bestmöglichem The­ra­pie­stan­dard (n = 268) zu erhalten. Der bestmögliche The­ra­pie­stan­dard umfasste z. B. eine lokale ex­terne Strahlentherapie, Bis­phos­pho­na­te, Cor­ti­co­ste­roide, Antiandrogene, Östrogene, Es­tra­mus­tin oder Ke­to­con­azol.

Bei 921 ran­do­mi­sier­ten Patienten wurde vor dem Crossover (d. h. dem Angebot an die Patienten in der Placebogruppe, auf Xofigo zu wechseln) eine aktualisierte deskriptive Analyse der Sicherheit und des Gesamtüberlebens durchgeführt.

Die demographischen Eigenschaften und die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn (Population der Zwischenanalyse) waren zwischen der Xofigo‑ und der Placebo‑Grup­pe ähnlich und sind nachstehend für die Xofigo‑Grup­pe angegeben:

• das mittlere Alter der Patienten betrug 70 Jahre (Spanne 49 bis 90 Jahre).

• 87 % der aufgenommenen Patienten wiesen einen ECOG-Status des Allgemeinzustands (performance status, PS) von 0 ‑ 1 auf.

• 41 % erhielten Bis­phos­pho­na­te.

• 42 % der Patienten hatten zuvor kein Docetaxel erhalten, weil sie hierfür ungeeignet waren oder eine Be­handlung mit Docetaxel ablehnten.

• 46 % der Patienten hatten keine Schmerzen oder wurden auf der WHO‑Skala auf einen Wert von 1 (asymptomatisch oder leicht symptomatisch) eingestuft, und 54 % wiesen einen Wert auf der WHO‑Schmerzskala von 2 ‑ 3 auf.

• 16 % der Patienten hatten < 6 Knochenmetastasen, 44 % der Patienten wiesen zwischen 6 und 20 Knochenmetastasen auf und 40 % der Patienten hatten mehr als 20 Knochenmetastasen oder wiesen einen Superscan auf.

83 % der Patienten erhielten im Be­handlungszeitraum gleichzeitig Agonisten des Luteinisierendes‑Hormon‑freisetzenden Hormons (luteinising hormone‑releasing hormone, LHRH) und 21 % der Patienten erhielten gleichzeitig Antiandrogene.

Die Ergebnisse sowohl der Zwischenanalyse als auch der aktualisierten Analyse ergaben, dass das Gesamtüberleben bei Patienten, die Xofigo plus den bestmöglichen The­ra­pie­stan­dard erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus den bestmöglichen The­ra­pie­stan­dard erhielten, signifikant verlängert war (siehe Tabelle 2 und Abbildung 2). Eine höhere Rate an Todesfällen, die nicht durch Prostatakrebs bedingt waren, wurde in der Placebo‑Grup­pe be­ob­ach­tet (26/541, 4,8 % der Patienten im Xofigo‑Arm verglichen mit 23/268, 8,6 % im Placebo‑Arm).

Tabelle 2: Überlebensergebnisse der Phase‑III‑Studie ALSYMPCA

KI  = Konfidenzintervall
^a Die Phase‑3‑Studie ALSYMPCA wurde aufgrund erwiesener Wirk­samkeit nach der Zwischenanalyse beendet. Da die aktualisierte Analyse nur zu deskriptiven Zwecken dargestellt ist, wird hier kein p‑Wert angegeben.
^b Hazard Ratio (Xofigo über Placebo) < 1 favorisiert Xofigo.

Abbildung 2: Gesamtüberlebenskurven nach Kaplan‑Meier (aktualisierte Analyse)

Die Ergebnisse der Zwischenanalyse und der aktualisierten Analyse zeigten im Xofigo‑Arm außerdem bei allen wesentlichen sekundären Endpunkten eine signifikante Verbesserung ge­genüber dem Placebo‑Arm (siehe Tabelle 3). Die Daten für die Zeit bis zum Er­eignis in Bezug auf die ALP‑Progression wurden durch den statistisch signifikanten Vorteil in Bezug auf die ALP‑Normalisierung und das ALP‑Ansprechen in Woche 12 unterstützt.

Tabelle 3: Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte der Phase‑III-Studie ALSYMPCA (Interimsanalyse)

ALP = alkalische Phos­phatase; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht ermit­telbar; PSA = Prostata‑spezifisches Anti­gen; SSE = symptomatisches skelettbezogenes Er­eignis
^a Definiert als Auftreten ei­nes der Folgenden: ex­terne Bestrahlung zur Schmerzlinderung oder pathologische Fraktur oder Rückenmarkkompression oder tumorbedingter orthopädischer chirurgischer Eingriff.
^b Aufgrund von fehlenden Er­eignissen nach dem Median nicht ermit­telbar.
^c Definiert als ≥ 25 %iger Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert/Nadir.
^d Definiert als ≥ 25 %iger Anstieg und Anstieg der absoluten Werte um ≥ 2 ng/ml im Vergleich zum Ausgangswert/Nadir.

Überlebensanalyse nach Untergruppen
Die Überlebensanalyse der Untergruppen zeigte unabhängig von der Anwendung von Bis­phos­pho­na­ten zu Studienbeginn oder der vorherigen Anwendung von Docetaxel einen gleichmäßigen Überlebensvorteil für die Be­handlung mit Xofigo.

In der Phase‑III‑Studie ALSYMPCA konnte in der Untergruppe der Patienten mit weni­ger als 6 Knochenmetastasen (Hazard Ratio [HR] für Radium-223 gegenüber Placebo: 0,901; 95%-KI [0,553 – 1,466]; p = 0,674) oder der Patienten, deren Gesamt‑alkalische Phos­phatase (ALP) vor Be­handlungsbeginn < 220 U/l war (HR: 0,823; 95 %-KI [0,633 – 1,068]; p = 0,142) kein statistisch signifikanter Therapienutzen beim Gesamtüberleben nachgewiesen werden. Bei Patienten mit geringem Maß an osteoblastischer Aktivität ihrer Knochenmetastasen könnte daher die Wirk­samkeit re­du­ziert sein.

Lebensqualität
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Phase‑III‑Studie ALSYMPCA mit spezifischen Fragebögen beurteilt: dem EQ‑5D (generisches Instrument) und dem FACT‑P (für das Prostatakarzinom spezifisches Instrument). Beide Grup­pen erleiden einen Verlust an Lebensqualität. Verglichen mit Placebo war die Abnahme der Lebensqualität für Xofigo in dem Be­handlungszeitraum langsamer gemäß dem EQ‑5D‑Nutzen‑Indexwert (‑0,040 versus ‑0,109; p = 0,001), dem selbst-berichteten EQ‑5D‑Visual‑Analogue‑Health‑Status (VAS) (‑2,661 versus ‑5,860; p = 0,018) und dem FACT‑P‑Gesamtwert (‑3,880 versus ‑7,651; p = 0,006). Die aus Publikationen bekannten minimal bedeutsamen Unterschiede wurden jedoch nicht erreicht. Es gibt limitierte Evidenz dafür, dass die Verzögerung im Verlust der gesundheitsbezogenen Lebensqualität über den Be­handlungszeitraum hinaus verlängert wird.

Schmerzlinderung
Die Ergebnisse der Phase‑III‑Studie ALSYMPCA bezüglich der Zeit bis zur ex­ternen Strahlentherapie zur Schmerzlinderung und die geringere Anzahl an Patienten, die in der Xofigo‑Grup­pe von Knochenschmerzen als Nebenwirkung berichteten, weisen auf einen positiven Effekt auf Knochenschmerzen hin.

Anschließende Be­handlung mit zytotoxischen Sub­stan­zen
Im Rahmen der im Verhältnis 2:1 ran­do­mi­sier­ten Studie ALSYMPCA erhielten 93 (15,5 %) der Patienten in der Xofigo‑Grup­pe und 54 (17,9 %) der Patienten in der Placebo‑Grup­pe zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten nach der letzten Be­handlung eine zytotoxische Chemotherapie. Zwischen den beiden Grup­pen waren keine Unterschiede im Hinblick auf die hämatologischen Laborwerte zu erkennen.

Kombination mit Abirateron und Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon
Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit des gleichzeitigen Beginns der Be­handlung mit Xofigo, Ab­ira­te­ron­ace­tat und Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten multizentrischen Phase‑III‑Studie (ERA-223 Studie) bei 806 Chemotherapie-naiven Patienten mit asymptomatischem oder leicht symptomatischem kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen bewertet. Die Studie wurde basierend auf ei­ner Empfehlung ei­nes unabhängigen Gremiums zur Datenüberwachung vorzeitig entblindet. Eine Zwischenanalyse zeigte eine erhöhte Inzidenz von Frakturen (28,6 % vs. 11,4 %) und re­du­ziertes medianes Gesamtüberleben (30,7 Monate versus 33,3 Monate, HR 1,195; 95 %-KI [0,950 – 1,505], p = 0,13) bei Patienten, die Xofigo in Kombination mit Ab­ira­te­ron­ace­tat und Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Placebo in Kombination mit Ab­ira­te­ron­ace­tat und Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon erhielten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur hat für Xofigo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung aller unter die Kategorie Maligne Neo­pla­sien fallenden Er­krankungen (außer Tumoren des Zentralnervensystems, Neo­pla­sien des blutbildenden und lymphatischen Ge­we­bes) und zur Be­handlung des Multiplen Myeloms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Allgemeine Einführung

Die Daten der Pharmakokinetik, Biodistribution und Dosimetrie stammen aus drei Phase‑I‑Studien. Die pharmakokinetischen Daten wurden von 25 Patienten gewonnen, die eine Ak­ti­vi­tät zwischen 51 und 276 kBq/kg erhalten hatten. Die Daten der Pharmakokinetik, Biodistribution und Dosimetrie stammen von 6 Patienten, die in ei­nem Abstand von 6 Wochen zweimal eine Ak­ti­vi­tät von 110 kBq/kg erhalten hatten, sowie von 10 Patienten, die eine Ak­ti­vi­tät von 55, 110 oder 221 kBq/kg erhalten hatten.

Resorption

Xofigo wird als intravenöse In­jektion appliziert und ist demnach zu 100 % bioverfügbar.

Verteilung und Organaufnahme

Nach intravenöser In­jektion wird Radium‑223 rasch aus dem Blut entfernt und vorwiegend in Knochen und Knochenmetastasen eingelagert oder in den Darm ausgeschieden.

Fünfzehn Minuten nach der In­jektion verblieben ungefähr 20 % der injizierten Ak­ti­vi­tät im Blut. Nach 4 Stunden verblieben ungefähr 4 % der injizierten Ak­ti­vi­tät im Blut, ein Wert, der 24 Stunden nach der In­jektion auf weni­ger als 1 % gesunken war. Das Verteilungsvolumen war größer als das Blutvolumen, was auf eine Verteilung in periphere Körpergewebe hinweist.

Zehn Minuten nach der In­jektion wurde im Knochen und im Darm Ak­ti­vi­tät be­ob­ach­tet. 4 Stunden nach der In­jektion betrug der mittlere prozentuale An­teil der in Knochen und Darm vorhandenen radioaktiven Dosis ungefähr 61 % beziehungsweise 49 %.

In anderen Organen wie Herz, Le­ber, Nieren, Harnblase und Milz wurde 4 Stunden nach der In­jektion keine signifikante Aufnahme festgestellt.

Biotransformation

Radium‑223 ist ein zerfallendes Isotop und wird nicht metabolisiert.

Elimination

Die Ausscheidung aus dem Körper erfolgt überwiegend mit dem Stuhl. Ungefähr 5 % wird über den Harn ausgeschieden, und es gibt keine Hinweise für eine hepatobiliäre Ausscheidung.

Gesamtkörpermessungen 7 Tage nach der In­jektion (nach Korrektur für den Zerfall) deuten darauf hin, dass im Median 76 % der an­ge­wendeten Ak­ti­vi­tät aus dem Körper ausgeschieden wurde. Die Eliminationsrate von Radium‑223‑dichlo­rid aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt wird durch stark unterschiedliche Darmpassagen in der Bevölkerung beeinflusst, wobei der normale Bereich von ei­ner einmal täglichen bis einmal wöchentlichen Darmentleerung reicht.

Linearität/Nicht‑Linearität

Die Pharmakokinetik von Radium‑223‑dichlo­rid war im untersuchten Ak­ti­vi­tätsbereich (51 bis 276 kBq/kg) linear.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xofigo bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Systemische Toxizität

In Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe an Ratten waren die Hauptbefunde eine verminderte Gewichtszunahme, hämatologische Ver­än­de­run­gen, verminderte Serumspiegel der alkalischen Phos­phatase und mikroskopische Befunde in Knochenmark (Depletion hämatopoetischer Zel­len, Fibrose), Milz (sekundäre extrame­dulläre Hämatopoese) und Knochen (Depletion der Osteozyten, Osteoblasten, Osteoklasten, fibro‑ossäre Läsionen, Bruch/Desor­ganisation der Epiphysenfuge/Wachstumslinie). Diese Befunde waren mit ei­ner strahlenbedingten Beeinträchtigung der Hämatopoese und ei­ner verminderten Osteogenese verbunden und traten ab der nied­rigsten Ak­ti­vi­tät von 22 kBq pro kg Körpergewicht auf (dem 0,4‑fachen der klinisch empfohlenen Dosis).
In Hunden wurden hämatologische Ver­än­de­run­gen ab der nied­rigsten Ak­ti­vi­tät von 55 kBq/kg, d. h. der klinisch empfohlenen Dosis, be­ob­ach­tet. Bei Hunden wurde nach Einzelgabe von 497 kBq Radium‑223‑dichlo­rid pro kg Körpergewicht (dem 9‑fachen der klinisch empfohlenen Ak­ti­vi­tät) eine dosislimitierende Myelotoxizität festgestellt.

Nach der wiederholten Ap­pli­kation der klinisch empfohlenen Ak­ti­vi­tät von 55 kBq/kg einmal alle 4 Wochen für 6 Monate entwickelten zwei Hunde nicht verschobene Beckenfrakturen. Aufgrund des Vorkommens der Osteolyse trabekulärer Knochen in anderen Knochenregionen behandelter Tiere in unterschiedlichem Ausmaß, kann eine Spon­tan­frak­tur im Rahmen der Osteolyse nicht ausgeschlossen werden. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.

Bei Hunden wurde nach ei­ner Einzelgabe von Ak­ti­vi­täten von 166 und 497 kBq pro kg Körpergewicht (dem 3‑ bzw. 9‑fachen der klinisch empfohlenen Dosis) eine Netzhautablösung be­ob­ach­tet, nicht aber nach der wiederholten Ap­pli­kation der klinisch empfohlenen Ak­ti­vi­tät von 55 kBq pro kg Körpergewicht einmal alle 4 Wochen für 6 Monate. Der genaue Mechanismus, der zur Netzhautablösung führt, ist nicht bekannt, Daten aus der Literatur lassen jedoch vermuten, dass Radium spezifisch vom Tapetum lucidum des Hundeauges aufgenommen wird. Da Men­schen kein Tapetum lucidum haben, ist die klinische Bedeutung dieser Befunde für den Men­schen ungeklärt. In klinischen Studien wurden keine Fälle von Netzhautablösung gemeldet.

In Organen, die an der Ausscheidung von Radium‑223‑dichlo­rid beteiligt sind, wurden keine histologischen Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet.

Osteosarkome, eine bekannte Wirkung knochenaffiner Radionuklide, wurden bei Ratten bei klinisch relevanten Dosen 7 ‑ 12 Monate nach Beginn der Be­handlung be­ob­ach­tet. Osteosarkome wurden bei Studien an Hunden nicht be­ob­ach­tet. In klinischen Studien mit Xofigo wurden keine Fälle von Osteosarkomen gemeldet. Das Risiko für Patienten, bei Exposition ge­genüber Radium‑223 ein Osteosarkom auszubilden, ist derzeit nicht bekannt. Von den längerfristigen (12 ‑ 15 Monate) Toxizitätsstudien an Ratten wurde auch das Auftreten anderer neoplastischer Ver­än­de­run­gen als Osteosarkome berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Embryotoxizität/Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktions‑ und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt. Im Allgemeinen induzieren Radionuklide Reproduktions‑ und Entwicklungsschäden.

In einigen Sa­menkanälchen von Hoden männlicher Ratten wurde nach einmaliger Gabe von ≥ 2270 kBq/kg Körpergewicht Radium‑223‑dichlo­rid (dem ≥ 41‑fachen der klinisch empfohlenen Ak­ti­vi­tät) eine geringfügige Anzahl abnormer Spermatozyten festgestellt. Ansonsten schienen die Hoden normal zu funktionieren und die Nebenhoden zeigten einen normalen Ge­halt an Spermatozyten. In weib­li­chen Ratten wurden nach einzelner oder wiederholter Gabe von ≥ 359 kBq/kg Körpergewicht Radium‑223‑dichlo­rid (dem ≥ 6,5‑fachen der klinisch empfohlenen Ak­ti­vi­tät) Uteruspolypen (Endometri­umstroma) be­ob­ach­tet.

Da Radium‑223 haupt­säch­lich im Knochen angereichert wird, ist das po­ten­zielle Risiko für toxische Auswirkungen auf die männlichen Keimdrüsen von Krebspatienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom sehr gering, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Genotoxizität/Karzinogenität

Studien zum mutagenen und karzinogenen Potential von Xofigo wurden nicht durchgeführt. Im Allgemeinen werden Radionuklide als genotoxisch und karzinogen eingestuft.

Sicherheitspharmakologie

Nach Einzelgabe von Ak­ti­vi­täten von 497 bis 1100 kBq pro kg Körpergewicht (dem 9‑ [Hund] bis 20‑ [Ratte] fachen der klinisch empfohlenen Ak­ti­vi­tät) wurden keine signifikanten Wirkungen auf lebenswichtige Organsysteme, d. h. das kardiovaskuläre (Hund), respiratorische oder zen­tra­le Nervensystem (Ratte), be­ob­ach­tet.

Was­ser für In­jektionszwe­cke
Na­tri­um­ci­trat
Na­tri­um­chlo­rid
Salz­säu­re 10 %

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

28 Tage

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
Die Lagerung von radioaktiven Arzneimit­teln muss den nationalen Bestimmungen für radioaktive Sub­stan­zen ent­sprechen.

Farblose Durchstechflasche aus Typ‑I‑Glas, verschlossen mit ei­nem grauen Brombu­tylgummistopfen, entweder mit oder ohne Fo­lienbeschichtung aus Ethylen-Tetraflu­orethy­len (ETFE), je­weils mit ei­ner Bördelkappe aus Alu­mi­ni­um versehen; sie enthält 6 ml In­jektionslösung.

Die Durchstechflasche ist in ei­nem Bleibehälter verpackt.

Allgemeine Warnhinweise

Radioaktive Arzneimit­tel dürfen nur von autorisierten Personen in dafür vorgesehenen klinischen Bereichen entge­gengenommen, gehandhabt und an­ge­wendet werden. Der Empfang, die Lagerung, Anwendung, Transfer und Entsorgung unterliegen den strahlenschutzrechtlichen Bestimmungen und der Aufsicht der örtlich zuständigen Aufsichtsbehörde und/oder ent­sprechenden Genehmigungen durch die zuständige Aufsichtsbehörde.

Radioaktive Arzneimit­tel müssen unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung phar­ma­zeu­ti­scher Qualitätsanforderungen gehandhabt werden. Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Strahlenschutz

Die mit dem Zerfall von Radium‑223 und dessen Tochternukliden verbundene Gam­mastrahlung ermöglicht die Radioaktivitätsmessung von Xofigo und den Nachweis von Kontaminationen mit herkömmlichen Instrumenten.

Die Anwendung von radioaktiven Arzneimit­teln stellt einen Risikofak­tor für Andere aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung bzw. durch Kontamination durch Verschütten von Urin, durch Stuhl, Erbrochenes usw. dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen ent­sprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Beim Umgang mit Materialien wie z. B. Bettwäsche, die mit solchen Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen kön­nen, ist Sorgfalt notwendig. Obwohl Radium‑223 in erster Linie ein Alphastrahler ist, tritt beim Zerfall von Radium‑223 und dessen radioaktiven Tochternukliden Gam­ma‑ und Betastrahlung auf. Die im Zusammenhang mit der Handhabung der Patientendosen verbundene ex­terne Strahlenexposition ist im Vergleich zu anderen radioaktiven Arzneimit­teln für therapeutische Zwecke deutlich geringer, da die an­ge­wendete Radioaktivität nor­mal­erweise weni­ger als 8 MBq beträgt. Gemäß dem ALARA‑Prinzip („As Low As Reasonably Achievable“, d. h. so wenig wie vernünftigerweise erreichbar) wird zur Minimierung der Strahlenexposition empfohlen, die in Bereichen mit radioaktiver Strahlung verbrachte Zeit zu minimieren, den Abstand zu Strahlungsquellen zu maximieren und eine ange­mes­sene Abschirmung zu verwenden.

Nicht verwendetes radioaktives Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Alle in Verbindung mit der Zu­be­reitung oder Anwendung von Xofigo verwendete Materialien müssen als radioaktiver Abfall behandelt werden.