Relvar Ellipta 92 Mikrogramm/22 Mikrogramm

Asthma

Relvar Ellipta ist angezeigt für die regelmäßige Be­handlung von Asthma bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, bei denen ein Kombinationspräparat (langwirksamer Beta₂‑Agonist und inhalatives Kor­ti­ko­ste­roid) angezeigt ist:

• Patienten, die mit inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und ei­ner Bedarfsmedikation mit inhalativen kurzwirksamen Beta₂‑Agonisten nicht aus­reichend eingestellt sind.

• Patienten, die mit inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und langwirksamen Beta₂-Agonisten bereits aus­reichend eingestellt sind.

COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung)

Relvar Ellipta ist angezeigt für die symptomatische Be­handlung von Erwachsenen mit COPD mit ei­nem FEV₁ < 70 % des Normwerts (nach Anwendung ei­nes Bronchodilatators), die trotz regelmä­ßi­ger bronchodilatatorischer Therapie Exazerbationen in der Vorgeschichte aufweisen.

Dosierung

Asthma

Asthma-Patienten sollten die Stär­ke von Relvar Ellipta erhalten, die die für den Schweregrad ihrer Er­krankung geeignete Dosis Flu­ti­ca­son­fu­roat (FF) enthält. Der behandelnde Arzt sollte sich bewusst sein, dass bei Asthma-Patienten 100 Mi­kro­gramm Flu­ti­ca­son­fu­roat einmal täglich ungefähr 250 Mi­kro­gramm Flu­ti­ca­son­pro­pi­onat (FP) zweimal täglich ent­sprechen, während 200 Mi­kro­gramm Flu­ti­ca­son­fu­roat einmal täglich ungefähr 500 Mi­kro­gramm Flu­ti­ca­son­pro­pi­onat zweimal täglich ent­sprechen.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die eine nied­rige bis mittlere Dosis ei­nes inhalativen Kor­ti­ko­ste­roids in Kombination mit ei­nem langwirksamen Beta₂‑Agonisten benötigen, sollte die Anfangsdosis eine Inhalation Relvar Ellipta 92/22 Mi­kro­gramm einmal täglich betragen. Bei Patienten, die mit Relvar Ellipta 92/22 Mi­kro­gramm nicht aus­reichend eingestellt sind, kann die Dosis auf 184/22 Mi­kro­gramm erhöht werden, was zu ei­ner wei­te­ren Verbesserung der Asthmakontrolle führen kann.

Die Patienten sollten in regelmäßigen Abständen erneut ärztlich untersucht werden, damit sie die optimale Wirkstärke von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol erhalten. Eine Dosis­änderung sollte nur auf ärztliche Anweisung erfolgen. Die Dosis sollte so angepasst werden, dass eine effektive Kontrolle der Symptome mit der nied­rigsten Dosierung erreicht wird.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die eine hö­he­re Dosis ei­nes inhalativen Kor­ti­ko­ste­roids in Kombination mit ei­nem langwirksamen Beta₂‑Agonisten benötigen, sollte Relvar Ellipta 184/22 Mi­kro­gramm in Betracht gezogen werden.

Üblicherweise verspüren Patienten innerhalb von 15 Minuten nach Inhalation von Relvar Ellipta eine Verbesserung ihrer Lungenfunktion.
Jedoch sollten die Patienten darüber informiert werden, dass eine regelmäßige tägliche Anwendung erforderlich ist, um die Asthmasymptome unter Kontrolle zu halten, und dass die Anwendung auch bei Symp­tom­freiheit fortgesetzt werden sollte.

Wenn in der Zeit bis zur nächsten Inhalation Symptome auftreten, sollte zur sofortigen Linderung ein inhalativer kurzwirksamer Beta₂-Agonist an­ge­wendet werden.

Kinder unter 12 Jahren

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Relvar Ellipta bei Kindern unter 12 Jahren im Anwendungsgebiet Asthma sind nicht erwiesen.
Relvar Ellipta darf bei Kindern unter 12 Jahren nicht an­ge­wendet werden. Aktuell verfügbare Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben.

COPD

Erwachsene ab 18 Jahren

Eine Inhalation mit Relvar Ellipta 92/22 Mi­kro­gramm einmal täglich.

Relvar Ellipta 184/22 Mi­kro­gramm ist nicht angezeigt für COPD-Patienten. Bei diesen Patienten führt die 184/22 Mi­kro­gramm Dosierung im Vergleich zur 92/22 Mi­kro­gramm Dosierung zu kei­nem Zusatznutzen; es be­steht ein potentiell erhöhtes Risiko ei­ner Pneumonie und systemischer steroidbedingter Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Üblicherweise verspüren Patienten innerhalb von 16 ‑ 17 Minuten nach Inhalation von Relvar Ellipta eine Verbesserung ihrer Lungenfunktion.

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Relvar Ellipta bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei dieser Patientengruppe ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Einschränkung der Le­berfunktion

Studien bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer und schwerer Einschränkung der Le­berfunktion zeigten eine erhöhte systemische Exposition von Flu­ti­ca­son­fu­roat (sowohl C_max als auch AUC) (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit Einschränkung der Le­berfunktion sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen, da bei diesen Patienten das Risiko systemischer steroidbedingter Nebenwirkungen erhöht sein kann.
Für Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Einschränkung der Le­berfunktion beträgt die Höchstdosis 92/22 Mi­kro­gramm (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Relvar Ellipta ist nur zur oralen Inhalation bestimmt.

Das Arzneimit­tel sollte jeden Tag zur glei­chen Tageszeit an­ge­wendet werden.
Die endgültige Entscheidung, ob die Anwendung abends oder morgens erfolgen sollte, liegt im Ermessen des Arztes.

Nach der Inhalation sollten die Patienten den Mund mit Was­ser ausspülen, ohne dieses zu schlucken.

Falls eine Dosis ausgelassen wurde, ist die nächste Dosis am nächsten Tag zur üblichen Zeit anzuwenden.

Bei Aufbewahrung im Kühlschrank sollte der Inhalator vor der Anwendung über mindestens eine Stunde wieder auf Raumtemperatur gebracht werden.

Wenn der Inhalator zum ersten Mal benutzt wird, ist weder eine Prüfung der Funktionstüchtigkeit noch eine spezielle Vorbereitung erforderlich. Die Schritt-für-Schritt-Anleitung ist zu beachten.

Der Ellipta-Inhalator ist in ei­ner Schale verpackt, die zur Verringerung der Feuch­tigkeit einen Beutel mit Trockenmit­tel enthält. Der Beutel mit dem Trockenmit­tel ist wegzuwerfen. Er darf nicht geöffnet, gegessen oder inhaliert werden.

Der Patient sollte angewiesen werden, die Schale erst zu öffnen, wenn er bereit ist, eine Dosis zu inhalieren.

Wenn der Inhalator aus der Schale genommen wird, befindet er sich in geschlossenem Zustand. Das Datum, ab dem das Arzneimit­tel zu verwerfen ist, ist auf das Etikett des Inhalators auf den dafür vorgesehenen Platz zu schreiben. Das Datum, ab dem das Arzneimit­tel zu verwerfen ist, ist 6 Wochen nach dem Datum des Öffnens der Schale. Nach diesem Datum soll der Inhalator nicht mehr verwendet werden. Die Schale kann nach dem ersten Öffnen weggeworfen werden.

Die folgende Schritt-für-Schritt-Anleitung für den Ellipta-Inhalator mit 30 Dosen (Bedarf für 30 Tage) gilt auch für den Ellipta-Inhalator mit 14 Dosen (Bedarf für 14 Tage).

Hinweise für die Anwendung

1. Lesen Sie dies, bevor Sie beginnen

Wenn die Schutzkappe des Inhalators geöffnet und geschlossen wird, ohne dass das Arzneimit­tel inhaliert wird, geht diese Dosis verloren. Die verlorene Dosis verbleibt sicher im Inhalator, steht aber nicht mehr zur Inhalation zur Verfügung.
Es ist somit nicht möglich, bei ei­ner Inhalation versehentlich zu viel Arzneimit­tel oder die doppelte Dosis zu inhalieren.

2. Vorbereitung ei­ner Dosis

Öffnen Sie die Schutzkappe erst, wenn Sie für die Inhalation ei­ner Dosis bereit sind. Der Inhalator darf jetzt nicht geschüttelt werden.

Schieben Sie die Schutzkappe herunter, bis ein „Klicken“ zu hören ist. Das Arzneimit­tel ist jetzt zum Inhalieren bereit.

Zur Bestätigung zählt das Zählwerk um 1 herunter. Wenn das Zählwerk nicht herunter zählt, das „Klicken“ aber zu hören ist, gibt der Inhalator keine Dosis ab. In diesem Fall ist der Inhalator in die Apotheke zurückzubringen und dort um Rat zu fragen.

3. Wie das Arzneimit­tel zu inhalieren ist

Der Inhalator ist zuerst vom Mund entfernt zu halten und es ist so weit wie möglich auszuatmen, aber ohne dabei in den Inhalator hineinzuatmen.

Das Mundstück ist zwischen die Lippen zu setzen und die Lippen sollten es dann fest umschließen. Während der Anwendung dürfen die Lüftungsschlitze nicht mit den Fingern blo­ckiert werden.

• Atmen Sie in ei­nem langen, gleichmäßigen und tiefen Atemzug ein. Der Atem ist so lange wie möglich anzuhalten (mindestens 3 ‑ 4 Sekunden).

• Nehmen Sie den Inhalator vom Mund.

• Atmen Sie langsam und ruhig aus.

Möglicherweise kann das Arzneimit­tel weder geschmeckt noch gefühlt werden, auch wenn der Inhalator richtig an­ge­wendet wurde.

Das Mundstück des Inhalators kann unter Verwendung ei­nes tro­ckenen Tuchs vor dem Schließen der Schutzkappe ge­rei­nigt werden.

4. Schließen Sie den Inhalator und spülen Sie Ihren Mund aus

Schieben Sie die Schutzkappe vollständig nach oben, um das Mundstück abzudecken.

Spülen Sie Ihren Mund mit Was­ser aus, nachdem Sie den Inhalator an­ge­wendet haben. Schlucken Sie das Was­ser nicht.

Dadurch wird die Gefahr verringert, dass als Nebenwirkung ein wunder Mund oder Rachen auftritt.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Verschlechterung der Er­krankung

Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol sollte nicht zur Be­handlung aku­ter Asthmasymptome oder ei­ner aku­ten Exazerbation der COPD an­ge­wendet werden; dafür ist ein kurzwirksamer Bronchodilatator erforderlich. Ein erhöhter Gebrauch von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Symptomlinderung ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Krankheitskontrolle und die Patienten sollten erneut ärztlich untersucht werden.

Die Patienten sollten die Therapie mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol bei Asthma oder COPD nicht ohne ärztliche Überwachung abbrechen, da nach Absetzen des Arzneimit­tels wieder Symptome auftreten kön­nen.

Während der Be­handlung mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol kön­nen asthmabedingte Nebenwirkungen und Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Be­handlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat einzuholen, wenn nach Beginn der Be­handlung mit Relvar Ellipta weiterhin Asthmasymptome be­stehen oder diese sich verschlimmern.

Paradoxer Bron­cho­spas­mus

Nach der Anwendung kann ein paradoxer Bron­cho­spas­mus mit sofortiger Zunahme des Giemens auftreten. Dieser sollte sofort mit ei­nem kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. Relvar Ellipta sollte sofort abgesetzt, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alterna­ti­ve Be­handlung begonnen werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Kardiovaskuläre Wirkungen wie Herz­rhyth­mus­stö­run­gen (z. B. su­pra­ven­tri­ku­läre Tachykardie und Ex­tra­sys­to­len) kön­nen bei sympathomimetischen Arzneimit­teln, einschließlich Relvar Ellipta, auftreten. In ei­ner placebokontrollierten Studie bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer COPD und ei­nem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Er­krankungen oder ei­ner ent­sprechenden Vorgeschichte gab es im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Er­eignisse bei Patienten, die Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Dennoch sollte Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Er­krankungen oder Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, Thyreotoxikose, unkorrigierter Hypokaliämie oder bei Patienten mit ei­ner Prä­dis­po­sition zu nied­rigen Serumkaliumspiegeln mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Patienten mit Einschränkung der Le­berfunktion

Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Einschränkung der Le­berfunktion sollte die 92/22 Mi­kro­gramm Dosierung an­ge­wendet werden. Diese Patienten sollten hinsichtlich systemischer steroidbedingter Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Systemische Kor­ti­ko­ste­roidwirkungen

Systemische Wirkungen kön­nen bei jedem inhalativen Kor­ti­ko­ste­roid auftreten, insbesondere unter hohen Dosierungen, die über einen langen Zeitraum verschrieben werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass diese Wirkungen auftreten, ist jedoch deutlich geringer als unter oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den. Mögliche systemische Wirkungen schließen Cushing-Syn­drom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrindensuppression, Verminderung der Knochenmineraldichte, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Katarakt und Glaukom ein und, seltener, eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psy­cho­mo­to­ri­scher Hyperaktivität, Schlaf­stö­run­gen, Angst, De­pression oder Aggression (insbesondere bei Kindern).

Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol sollte bei Patienten mit Lungentuberkulose oder bei Patienten mit chronischen oder unbehandelten Infektionen mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de gemeldet wurden.

Hyper­gly­kä­mie

Bei Diabetikern wurde über einen Anstieg der Blutzuckerspiegel berichtet; dies sollte bei der Ve­rordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte berücksichtigt werden.

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung erfordern, wurde bei COPD-Patienten be­ob­ach­tet, die inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit ei­ner erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­de.

Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung ei­ner Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale ei­ner solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.

Risikofak­toren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, hö­he­res Alter, nied­rigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Pneumonie bei Asthma-Patienten

Bei Asthma-Patienten traten häufig Pneumonien bei der hö­he­ren Dosierung auf. Die Inzidenz von Pneumonie war bei Asthma-Patienten, die mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 184/22 Mi­kro­gramm behandelt wurden, numerisch höher als bei denen, die Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm oder Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Es konnten hierbei keine Risikofak­toren identifiziert werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Durch Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol in klinischen Dosierungen hervorgerufene klinisch bedeutsame Arzneimit­telwechselwirkungen sind wegen der nied­rigen Plasmakon­zentrationen nach inhalativer Anwendung als unwahrscheinlich anzusehen.

Wechselwirkungen mit Be­ta­blo­ckern

Beta₂-Blocker kön­nen die Wirkung von beta₂‑adrenergen Agonisten abschwächen oder aufheben. Die gleichzeitige Anwendung von sowohl nicht­se­lek­ti­ven als auch selek­ti­ven Beta₂‑Blockern sollte vermieden werden, sofern keine zwin­genden Gründe für ihre Anwendung vorliegen.

Wechselwirkungen mit CYP3A4-In­hi­bi­toren

Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­rol unterliegen beide ei­ner raschen Clearance aufgrund ei­nes ausgeprägten First-Pass-Metabolismus durch das Le­ber­enzym CYP3A4.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Ri­to­na­vir oder co­bi­cis­tat­hal­ti­ger Produkte), da die Möglichkeit ei­ner erhöhten systemischen Exposition von Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­rol be­steht. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Kor­ti­ko­ste­ro­i­de; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kor­ti­ko­ste­roid­ne­ben­wir­kun­gen überwacht werden. Eine CYP3A4-Interaktionsstudie mit wiederholter Ver­ab­rei­chung wurde bei gesunden Probanden mit der Kombination Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol (184/22 Mi­kro­gramm) und dem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor Ke­to­con­azol (400 mg) durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung erhöhte die Mittelwerte der AUC_(0 - 24) und der C_max von Flu­ti­ca­son­fu­roat um 36 % bzw. 33 %. Die Zunahme der Exposition von Flu­ti­ca­son­fu­roat ging mit ei­ner Abnahme des über 0 ‑ 24 Stunden gewichteten mittleren Serumcortisolspiegels um 27 % einher. Die gleichzeitige Anwendung erhöhte die Mittelwerte der AUC_(0 - t) und der C_max von Vilan­te­rol um 65 % bzw. 22 %. Die Zunahme der Vilan­te­rol-Exposition war nicht mit ei­ner Zunahme der durch den Beta₂‑Agonisten bedingten systemischen Wirkungen auf Herzfrequenz, Blutkaliumspiegel oder QTcF-Intervall verbunden. 

Wechselwirkungen mit P-Gly­co­pro­tein-In­hi­bi­toren

Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­rol sind beide Substrate von P‑Gly­co­pro­tein (P‑gp). Eine klinische Studie zur Pharmakologie bei gesunden Probanden, die gleichzeitig Vilan­te­rol und den starken P‑gp-In­hi­bi­tor und moderaten CYP3A4-In­hi­bi­tor Ve­ra­pa­mil erhielten, zeigte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Vilan­te­rol. Klinische Studien zur Pharmakologie mit ei­nem spezifischen P‑gp-In­hi­bi­tor und Flu­ti­ca­son­fu­roat wurden nicht durchgeführt.

Sympathomimetika

Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (allein oder im Rahmen ei­ner Kombinationstherapie) kann die Nebenwirkungen von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol verstärken. Relvar Ellipta sollte nicht zusammen mit anderen langwirksamen beta₂‑adrenergen Agonisten oder Arzneimit­teln, die langwirksame beta₂‑adrenerge Agonisten enthalten, an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Expositionen gezeigt, die klinisch nicht relevant sind (siehe Abschnitt 5.3). Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen zur Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­roltrifenatat bei Schwangeren vor.

Die Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol bei Schwangeren sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter jedes mögliche Risiko für das ungeborene Kind überwiegt.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Flu­ti­ca­son­fu­roat oder Vilan­te­roltrifenatat und/oder deren Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Jedoch sind andere Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und Beta₂‑Agonisten in der Muttermilch nachweisbar (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf eine Be­handlung mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Auswirkungen von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­roltrifenatat auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Flu­ti­ca­son­fu­roat oder Vilan­te­rol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol beruht auf Daten aus groß angelegten klinischen Studien zu Asthma und COPD. Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms für Asthma wurden insgesamt 7.034 Patienten in eine zusammenfassende Beurteilung der Nebenwirkungen eingeschlossen. Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms für COPD wurden insgesamt 6.237 Patienten in eine zusammenfassende Beurteilung der Nebenwirkungen eingeschlossen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­rol waren Kopf­schmerzen und Naso­pha­ryn­gi­tis. Mit Ausnahme von Pneumonien und Frakturen war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Asthma und COPD ähnlich. In den klinischen Studien wurden Pneumonien und Frakturen bei COPD-Patienten häufiger be­ob­ach­tet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

^*Pneumonie (siehe Abschnitt 4.4)

In ei­ner zusammenfassenden Analyse von zwei identisch angelegten 1‑Jahres-Studien bei mit­tel­schwe­rer bis schwerer COPD (mittleres prognostiziertes postbronchodilatatorisches FEV₁ beim Screening 45 %, Standardabweichung (SD) 13 %) mit ei­ner Exazerbation im Vorjahr (n = 3.255) war die Anzahl von Pneumonien pro 1.000 Patientenjahre 97,9 bei FF/VI 184/22 Mi­kro­gramm, 85,7 in der FF/VI 92/22 Mi­kro­gramm-Grup­pe und 42,3 in der VI 22 Mi­kro­gramm-Grup­pe. Für schwere Pneumonien war die korrespondierende Anzahl an Er­eignissen pro 1.000 Patientenjahre ent­sprechend 33,6, 35,5 und 7,6, während für schwerwiegende Pneumonien die korrespondierende Fallzahl pro 1.000 Patientenjahre 35,1 mit FF/VI 184/22 Mi­kro­gramm, 42,9 mit FF/VI 92/22 Mi­kro­gramm und 12,1 mit VI 22 Mi­kro­gramm war. Die bezüglich der Exposition adjustierten Fälle ei­ner Pneumonie mit tödlichem Ausgang waren 8,8 für FF/VI 184/22 Mi­kro­gramm im Vergleich zu 1,5 für FF/VI 92/22 Mi­kro­gramm und 0 für VI 22 Mi­kro­gramm.

In ei­ner placebokontrollierten Studie (SUMMIT) bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer COPD (mittlerer Prozentsatz des postbronchodilatatorischen FEV₁ 60 %, SD 6 % beim Screening) und ei­nem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Er­krankungen oder ei­ner ent­sprechenden Vorgeschichte betrug die Inzidenz von Pneumonien mit FF/VI, FF, VI und Placebo: Nebenwirkungen (6 %, 5 %, 4 %, 5 %); schwerwiegende Nebenwirkungen (3 %, 4 %, 3 %, 3 %); le­tal verlaufene Pneumonien, die dem Be­handlungszeitraum zugeordnet wurden (0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,2 %); hoch­gerechnet auf die Exposition betrugen die An­teile (pro 1000 Be­handlungsjahre): Nebenwirkungen (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); schwerwiegende Nebenwirkungen (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); le­tal verlaufene Pneumonien, die dem Be­handlungszeitraum zugeordnet wurden (1,8; 1,5; 0,9; 1,4).

In ei­ner zusammenfassenden Analyse von 11 Studien bei Asthma (7.034 Patienten) war die Inzidenz von Pneumonien pro 1.000 Patientenjahre 18,4 bei FF/VI 184/22 Mi­kro­gramm im Vergleich zu 9,6 bei FF/VI 92/22 Mi­kro­gramm und 8,0 in der Placebo-Grup­pe.

^**Frakturen

In zwei identisch angelegten 12‑monatigen Studien mit insgesamt 3.255 COPD-Patienten war die Inzidenz von Knochenfrakturen in allen Be­handlungsgruppen insgesamt nied­rig. Dabei war die Inzidenz in allen mit Relvar Ellipta behandelten Grup­pen höher (2 %) als in der Grup­pe mit Vilan­te­rol 22 Mi­kro­gramm (< 1 %). Auch wenn in den mit Relvar Ellipta behandelten Grup­pen mehr Frakturen auftraten als in der Grup­pe mit Vilan­te­rol 22 Mi­kro­gramm, traten bei < 1 % der Patienten in den Be­handlungsarmen mit Relvar Ellipta und Vilan­te­rol die üblicherweise mit ei­ner Kor­ti­ko­ste­roid­therapie assoziierten Frakturen (z. B. Spinalkompression/thorakolumbale Wirbelfrakturen, Hüft- und Acetabulumfrakturen) auf.

Bei der SUMMIT Studie betrug die Inzidenz aller Frakturereignisse unter FF/VI, FF, VI und Placebo 2 % in jedem Arm; die Inzidenz von Frakturen, die für gewöhnlich mit der Anwendung von ICS assoziiert sind, betrug weni­ger als 1 % in jedem Arm. Hochgerechnet auf die Exposition betrugen die An­teile (pro 1000 Be­handlungsjahre) für alle Frakturen je­weils 13,6; 12,8; 13,2; 11,5 und für Frakturen, die für gewöhnlich mit der Anwendung von ICS assoziiert sind, je­weils 3,4; 3,9; 2,4; 2,1.
In ei­ner zusammenfassenden Analyse von 11 Studien bei Asthma (7.034 Patienten) war die Inzidenz von Frakturen < 1 % und diese waren dabei meist mit ei­nem Trauma verbunden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn,
Website: http://www.bfarm.de

Symptome und Anzeichen

Eine Überdosierung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol kann Anzeichen und Symptome aufgrund der Wirkungen der Einzelbestandteile hervorrufen. Dazu gehören diejenigen, die bei ei­ner Überdosierung anderer Beta₂‑Agonisten be­ob­ach­tet werden, und solche, die den bekannten Klasseneffekten inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de ent­sprechen (siehe Abschnitt 4.4).

Be­handlung

Es gibt keine spezifische Be­handlung für eine Überdosierung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol. Bei ei­ner Überdosierung sollte der Patient bedarfsgerecht supportiv behandelt und ent­sprechend überwacht werden.

Eine kardioselektive Beta-Blockade sollte nur bei starken Zeichen ei­ner Überdosierung von Vilan­te­rol, die klinisch besorgniserregend sind und nicht auf supportive Maßnahmen ansprechen, erwogen werden. Kardioselektive Beta-Blocker sollten bei Patienten mit Bronchospasmen in der Vorgeschichte mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Die wei­te­re Be­handlung sollte wie klinisch angezeigt oder gegebenenfalls ent­sprechend den Empfehlungen des nationalen Giftinformationszentrums erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen, Sympathomimetika in Kombination mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder anderen Mitteln, exkl. Anticho­linergika, ATC-Code: R03AK10.

Wirkmechanismus

Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­rol gehören zu zwei Arzneimit­telklassen (syn­the­ti­sches Kor­ti­ko­ste­roid und selektiver, langwirksamer Beta₂‑Rezeptoragonist).

Pharmakodynamische Wirkungen

Flu­ti­ca­son­fu­roat

Flu­ti­ca­son­fu­roat ist ein syn­the­ti­sches, 3‑fach flu­oriertes Kor­ti­ko­ste­roid mit starker antiphlogistischer Wirkung. Der genaue Mechanismus, über den Flu­ti­ca­son­fu­roat Asthma- und COPD-Symptome beeinflusst, ist nicht bekannt. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de haben ein breites Spektrum an Wirkungen auf viele Zelltypen (z. B. Eosinophile, Makrophagen, Lym­pho­zy­ten) und Mediatoren (z. B. an Entzündungsvorgängen beteiligte Zytokine und Chemokine).

Vilan­te­roltrifenatat

Vilan­te­roltrifenatat ist ein selektiver langwirksamer beta₂‑adrenerger Agonist (LABA).
Die pharmakologischen Wirkungen von Beta₂‑Adrenozeptoragonisten einschließlich Vilan­te­roltrifenatat sind zumindest teil­weise auf eine Stimulation der in­tra­zellulären Adenylatcyclase zurückzuführen, das Enzym, das die Umwandlung von Ade­no­sintriphos­phat (ATP) zu zyklischem 3’,5’‑Ade­no­sinmonophos­phat (zyklisches AMP) katalysiert. Erhöhte Spiegel von zyklischem AMP rufen eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur hervor und hemmen die Freisetzung von Mediatoren der allergischen Sofortreaktion aus den Zel­len, insbesondere aus Mastzellen.

Zwischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und LABAs kommt es zu molekularen Interaktionen, wobei Steroide das Beta₂‑Rezeptor-Gen aktivieren, so dass die Zahl der Re­zep­tor­en und ihre Emp­find­lichkeit zunimmt, während LABAs den Glukokortikoidrezeptor für die steroidabhängige Aktivierung vorbereiten und die nukleäre Translokation in die Zel­len verstärken. Diese synergistischen Interaktionen spiegeln sich in ei­ner verstärkten antiphlogistischen Wirkung wider. Diese wurde in vitro und in vivo in ei­ner Reihe von Entzündungszellen nachgewiesen, die für die Pathophysiologie sowohl von Asthma als auch von COPD relevant sind. Für Kon­zen­tra­tio­nen unter klinischer Dosierung wurde in mononukleären Zel­len des peripheren Blutes von COPD Patienten ein größerer anti-inflammatorischer Effekt in Gegenwart der Kombination Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol im Vergleich zu Flu­ti­ca­son­fu­roat allein festgestellt. Die verbesserte anti-inflammatorische Wirkung der LABA Komponente war ähnlich zu jener, die mit anderen ICS/LABA Kombinationen erreicht wurde.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Asthma

In drei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase‑III‑Studien (HZA106827, HZA106829 und HZA106837) unterschiedlicher Länge wurden die Sicherheit und Wirk­samkeit von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma untersucht. Alle Patienten hatten vor Studienvisite 1 mindestens 12 Wochen lang ein ICS (inhalatives Kor­ti­ko­ste­roid) mit oder ohne LABA an­ge­wendet. In der Studie HZA106837 hatten alle Patienten in dem Jahr vor Studienvisite 1 mindestens eine Exazerbation, die mit oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den behandelt werden musste. Die Studie HZA106827 dauerte 12 Wochen und verglich die Wirk­samkeit von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm [n = 201] und FF 92 Mi­kro­gramm [n = 205] mit der von Placebo [n = 203], wobei alle Prüfpräparate einmal täglich an­ge­wendet wurden. Die Studie HZA106829 dauerte 24 Wochen und verglich die Wirk­samkeit von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 184/22 Mi­kro­gramm [n = 197] und FF 184 Mi­kro­gramm [n = 194], die beide einmal täglich an­ge­wendet wurden, mit der Wirk­samkeit von FP 500 Mi­kro­gramm zweimal täglich [n = 195].

Die co-primären Wirk­samkeitsendpunkte in den Studien HZA106827/HZA106829 waren die Änderung des FEV₁‑Talwerts (vor Bronchodilatator-Gabe und vor Me­di­kation) bei der Studienvisite am Ende der Be­handlungsphase ge­genüber dem Ausgangswert, die bei allen Patienten bestimmt wurde, und das gewichtete mittlere serielle FEV₁ über 0 ‑ 24 Stunden nach Me­di­kation, das bei ei­ner Untergruppe von Patienten am Ende der Be­handlungsphase berechnet wurde. Ein sekundärer Endpunkt mit aus­rei­chen­der Teststärke war die prozentuale Änderung der 24‑Stunden-Phasen ohne Bedarfsmedikation während der Be­handlung ge­genüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse für die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte in diesen Studien sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Ergebnisse für die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte in den Studien HZA106827 und HZA106829

Die Be­handlung in der Studie HZA106837 war von unterschiedlicher Dauer (mindestens 24 Wochen bis maximal 76 Wochen, wobei die Mehrzahl der Patienten mindestens 52 Wochen lang behandelt wurde). In der Studie HZA106837 wurden die Patienten zu ei­ner Be­handlung mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm [n = 1.009] oder FF 92 Mi­kro­gramm [n = 1.010], die beide einmal täglich an­ge­wendet wurden, randomisiert. Der primäre Endpunkt in der Studie HZA106837 war die Zeit bis zur ersten schweren Asthmaexazerbation. Eine schwere Asthmaexazerbation war definiert als Verschlechterung des Asthmas, die die Anwendung systemischer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de für mindestens 3 Tage erforderte, eine stationäre Kran­ken­haus­ein­wei­sung oder ein asthmabedingter Besuch der Notfallambulanz, bei dem systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de notwendig waren. Die adjustierte mittlere Änderung des FEV₁‑Talwerts ge­genüber dem Ausgangswert wurde als sekundärer Endpunkt untersucht.

In der Studie HZA106837 wurde das Risiko, eine schwere Asthmaexazerbation zu erleiden, bei den mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm behandelten Patienten im Vergleich zu FF 92 Mi­kro­gramm allein um 20 % re­du­ziert (Hazard Ratio 0,795, p = 0,036, 95-%‑KI 0,642; 0,985). Die Rate schwerer Asthmaexazerbationen pro Patient pro Jahr betrug in der Grup­pe mit FF 92 Mi­kro­gramm 0,19 (ca. eine alle 5 Jahre) und in der Grup­pe mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm 0,14 (ca. eine alle 7 Jahre). Das Verhältnis der Exazerbationsraten unter Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm und FF 92 Mi­kro­gramm betrug 0,755 (95-%‑KI 0,603; 0,945). Dies ent­spricht ei­ner Reduktion der Rate schwerer Asthmaexazerbationen bei den mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm behandelten Patienten um 25 % im Vergleich zu FF 92 Mi­kro­gramm (p = 0,014). Die über 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol blieb während ei­ner einjährigen Be­handlungszeit be­stehen, ohne dass eine Abnahme der Wirk­samkeit erkennbar war (keine Tachyphylaxie). Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm führte in den Wochen 12, 36 und 52 sowie am Endpunkt im Vergleich zu FF 92 Mi­kro­gramm durchgängig zu Verbesserungen des FEV₁‑Talwerts von 83 ml bis 95 ml (p < 0,001, 95-%‑KI 52; 126 ml am Endpunkt). Am Ende der Be­handlung waren 44 % der Patienten in der Grup­pe mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm gut kontrolliert (ACQ7 ≤ 0,75), in der FF 92 Mi­kro­gramm Grup­pe dage­gen 36 % der Patienten (p < 0,001, 95-%‑KI 1,23; 1,82).

Studien versus Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son­pro­pi­onat-Kombinationen

In ei­ner 24‑wöchigen Studie (HZA113091) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit unkontrolliertem persistierendem Asthma ergaben sich sowohl mit einmal täglich abends an­ge­wendetem Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm als auch mit zweimal täglich an­ge­wendetem Sal­me­te­rol/FP 50/250 Mi­kro­gramm Verbesserungen der Lungenfunktion ge­genüber dem Ausgangswert. Die adjustierten mittleren Zunahmen des gewichteten mittleren FEV₁ von 0 ‑ 24 Stunden ge­genüber dem Ausgangswert von 341 ml (Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol) und von 377 ml (Sal­me­te­rol/FP) zeigten, dass beide Be­handlungen zu ei­ner generellen Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden führten. Der adjustierte mittlere Be­handlungsunterschied von -37 ml zwischen den Grup­pen war statistisch nicht signifikant (p = 0,162). Beim FEV₁‑Talwert erreichten die Patienten in der Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol-Grup­pe eine mittlere Änderung des Kleinste-Quadrate-Schätzers ge­genüber dem Ausgangswert von 281 ml und die Patienten in der Sal­me­te­rol/FP-Grup­pe eine Änderung von 300 ml (der Unterschied des adjustierten Mittelwerts von ‑19 ml (95-%‑KI: -0,073; 0,034) war statistisch nicht signifikant (p = 0,485)).

Es wurde eine 24-wöchige, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie (201378) mit Parallelgruppen durchgeführt, um die Nicht-Unterlegenheit (mit ei­ner Toleranz von -100 ml für den FEV₁-Talwert) von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm einmal täglich ge­genüber Sal­me­te­rol/FP 50/250 Mi­kro­gramm zweimal täglich zu untersuchen, bei Erwachsenen und Jugendlichen, deren Asthma nach 4-wöchiger Be­handlung mit unverblindetem Sal­me­te­rol/FP 50/250 Mi­kro­gramm zweimal täglich (N = 1504) gut kontrolliert war. Probanden, die auf FF/VI einmal täglich randomisiert wurden, hielten eine Lungenfunktion aufrecht, die vergleichbar war mit jener der Probanden, die auf Sal­me­te­rol/FP zweimal täglich randomisiert wurden [Unterschied im FEV₁-Talwert von +19 ml (95-%-KI: -11,49)].

Es wurden keine geeigneten Vergleichsstudien versus Sal­me­te­rol/FP oder versus andere ICS/LABA Kombinationen durchgeführt, um die Wirkung auf Asthma-Exazerbationen zu verglei­chen.

Mo­notherapie mit Flu­ti­ca­son­fu­roat

Eine 24‑wöchige ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde placebokontrollierte Studie (FFA112059) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma untersuchte die Sicherheit und Wirk­samkeit von FF 92 Mi­kro­gramm einmal täglich [n = 114] und von FP 250 Mi­kro­gramm zweimal täglich [n = 114] im Vergleich zu Placebo [n = 115]. Alle Patienten mussten vor Studienvisite 1 (Screeningvisite) seit mindestens 4 Wochen auf eine stabile Dosis ei­nes ICS eingestellt sein. Die Anwendung von LABAs war in den 4 Wochen vor Visite 1 nicht erlaubt. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Änderung des FEV₁‑Talwerts (vor Bronchodilatator und vor Me­di­kation) ge­genüber dem Ausgangswert bei der Studienvisite am Ende der Be­handlungsphase. Ein sekundärer Endpunkt mit aus­rei­chen­der Teststärke war die prozentuale Änderung von 24‑Stunden-Phasen ohne Bedarfsmedikation während der 24‑wöchigen Be­handlung ge­genüber dem Ausgangswert. Nach 24 Wochen hatte sich der FEV₁‑Talwert unter FF und FP um 146 ml (95-%‑KI 36; 257 ml, p = 0,009) bzw. 145 ml (95-%‑KI 33; 257 ml, p = 0,011) im Vergleich zu Placebo erhöht. Sowohl FF als auch FP erhöhten den Prozentsatz von 24‑Stunden-Phasen ohne Bedarfsmedikation im Vergleich zu Placebo, und zwar um 14,8 % (95-%‑KI 6,9; 22,7, p < 0,001) bzw. 17,9 % (95-%‑KI 10,0; 25,7, p < 0,001).

Studie mit Aller­genprovokation

Die bronchoprotektive Wirkung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm auf die frühe und verzögerte asthmatische Reaktion auf ein inhalatives Aller­gen wurde in ei­ner placebokontrollierten Studie mit wiederholter Ver­ab­rei­chung in ei­nem 4‑fach Crossover-Design (HZA113126) bei Patienten mit leichtem Asthma untersucht. Die Patienten erhielten randomisiert 21 Tage lang einmal täglich entweder Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm, FF 92 Mi­kro­gramm, Vilan­te­rol 22 Mi­kro­gramm oder Placebo, gefolgt von ei­ner Aller­genprovokation 1 Stunde nach der letzten Gabe. Bei dem Aller­gen handelte es sich um Haus­staub­mil­ben, Katzenschuppen oder Bir­ken­pol­len; die Auswahl erfolgte anhand in­di­vi­du­el­ler Screening-Tests. Serielle FEV₁‑Messungen wurden mit Werten verglichen, die vor der Aller­genprovokation nach Inhalation von Kochsalzlösung (Ausgangswert) ge­mes­sen worden waren. Insgesamt wurden die stärksten Effekte auf die frühe asthmatische Reaktion mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm im Vergleich zu FF 92 Mi­kro­gramm oder Vilan­te­rol 22 Mi­kro­gramm allein festgestellt. Sowohl Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm als auch FF 92 Mi­kro­gramm hoben die verzögerte asthmatische Reaktion im Vergleich zur Vilan­te­rol-Mo­notherapie praktisch auf. Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm bot einen signifikant stärkeren Schutz ge­gen die allergeninduzierte bronchiale Hyperreaktivität als die FF- und Vilan­te­rol-Mo­notherapien, bestimmt anhand ei­nes Methacho­lin-Provokationstests an Tag 22.

Studie zu bronchoprotektiver Wirkung und Wirkung auf die HPA-Achse

Die bronchoprotektive Wirkung und die Wirkung auf die Hypophysen-Hypothalamus-Nebennierenrinden-(HPA-)Achse von FF im Vergleich zu FP oder Bu­de­so­nid (BUD) wurden in ei­ner placebokontrollierten Crossover-Studie (203162) mit wiederholter Ver­ab­rei­chung und Dosissteigerung, an 54 Erwachsenen mit Asthma in der Vorgeschichte (charakterisiert anhand ei­ner Hyperreagibilität der Atemwege und ei­nem FEV₁ ≥ 65 % des Normwerts), untersucht. Die Patienten wurden auf eine oder zwei Be­handlungsperioden randomisiert, die fünf siebentägige Dosissteigerungsphasen von FF (25, 100, 200, 400, 800 Mi­kro­gramm/Tag), von FP (50, 200, 500, 1.000, 2.000 Mi­kro­gramm/Tag), von BUD (100, 400, 800, 1.600, 3.200 Mi­kro­gramm/Tag) oder Placebo umfassten. Nach jeder Dosissteigerungsphase wurde die bronchoprotektive Wirkung anhand der Hyperreagibilität der Atemwege auf Ade­no­sin-5'-Mo­nophos­phat (AMP)-Provokation (provokative Kon­zen­tra­tion, die eine Abnahme ≥ 20 % des FEV₁ verursacht [AMP PC20]) sowie die gewichtete, mittlere Cortisol-Kon­zen­tra­tion im Plasma über 24 Stunden untersucht.

Über die bei Asthma zugelassenen therapeutischen Dosisbereiche betrugen die Werte für die Suppression der AMP PC20 (mg/ml) und der Cortisolkon­zentration (%): 81 bis 116 mg/ml und 7 % bis 14 % bei FF (100 bis 200 Mi­kro­gramm/Tag), 20 bis 76 mg/ml und 7 % bis 50 % bei FP (200 bis 2.000 Mi­kro­gramm/Tag) und 24 bis 54 mg/ml und 13 % bis 44 % bei BUD (400 bis 1.600 Mi­kro­gramm/Tag).

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

Das klinische Entwicklungsprogramm für COPD umfasste eine 12‑wöchige (HZC113107), zwei 6‑monatige (HZC112206, HZC112207), zwei einjährige (HZC102970, HZC102871), sowie eine Studie mit ei­ner Dauer > 1 Jahr (SUMMIT). Dies waren ran­do­mi­sier­te, kontrollierte Studien bei Patienten mit ei­ner klinischen COPD-Di­a­gno­se. In diesen Studien wurden Lungenfunktion, Dyspnoe sowie mäßige und schwere Exazerbationen bestimmt.

Sechsmonatige Studien

HZC112206 und HZC112207 waren 24‑wöchige ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studien mit Parallelgruppen, in denen die Wirkung der Kombination mit der der Vilan­te­rol- und FF-Mo­notherapie und Placebo verglichen wurde. Die Studie HZC112206 untersuchte die Wirk­samkeit von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 46/22 Mi­kro­gramm [n = 206] und Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm [n = 206] im Vergleich zu FF 92 Mi­kro­gramm [n = 206], Vilan­te­rol 22 Mi­kro­gramm [n = 205] und Placebo [n = 207], wobei alle Prüfpräparate einmal täglich an­ge­wendet wurden. Die Studie HZC112207 untersuchte die Wirk­samkeit von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm [n = 204] und Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 184/22 Mi­kro­gramm [n = 205] im Vergleich zu FF 92 Mi­kro­gramm [n = 204], FF 184 Mi­kro­gramm [n = 203] und Vilan­te­rol 22 Mi­kro­gramm [n = 203] sowie Placebo [n = 205], wobei alle Prüfpräparate einmal täglich an­ge­wendet wurden.

Alle Patienten mussten folgende Voraussetzungen erfüllen: Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren; FEV₁/FVC-Verhältnis nach Sal­bu­ta­mol-Gabe ≤ 0,70; FEV₁ nach Sal­bu­ta­mol-Gabe ≤ 70 % des Normwerts und Dyspnoe-Score nach den Kriterien des Modified Medical Research Council (mMRC) von ≥ 2 (auf ei­ner Skala von 0 ‑ 4) beim Screening. Beim Screening betrug das mittlere FEV₁ in den Studien HZC112206 und HZC112207 vor Bronchodilatator-Gabe 42,6 % bzw. 43,6 % des Normwerts und die mittlere Reversibilität lag bei 15,9 % bzw. 12,0 %. Die co-primären Endpunkte in beiden Studien waren das gewichtete mittlere FEV₁ über 0 ‑ 4 Stunden nach Me­di­kation an Tag 168 und die Änderung des FEV₁‑Talwerts vor Me­di­kation ge­genüber dem Ausgangswert an Tag 169.

In ei­ner zusammenfassenden Analyse beider Studien zeigte Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion. An Tag 169 hatten Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm und Vilan­te­rol den adjustierten mittleren FEV₁‑Talwert im Vergleich zu Placebo um 129 ml (95-%‑KI: 91; 167 ml, p < 0,001) bzw. 83 ml (95-%‑KI: 46; 121 ml, p < 0,001) erhöht. Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm erhöhte den FEV₁‑Talwert im Vergleich zu Vilan­te­rol um 46 ml (95-%‑KI: 8; 83 ml, p = 0,017). An Tag 168 wurden durch Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm und Vilan­te­rol das adjustierte gewichtete mittlere FEV₁ über 0 ‑ 4 Stunden im Vergleich zu Placebo um 193 ml (95-%‑KI: 156; 230 ml, p < 0,001) bzw. 145 ml (95-%‑KI: 108; 181 ml, p < 0,001) erhöht. Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm erhöhte das adjustierte gewichtete mittlere FEV₁ über 0 ‑ 4 Stunden im Vergleich zur FF-Mo­notherapie um 148 ml (95-%‑KI: 112; 184 ml, p = 0,001).

12-monatige Studien

HZC102970 und HZC102871 waren 52‑wöchige ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studien mit Parallelgruppen, in denen die Wirkung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 184/22 Mi­kro­gramm, Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm, Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 46/22 Mi­kro­gramm mit Vilan­te­rol 22 Mi­kro­gramm, alle einmal täglich an­ge­wendet, auf die jährliche Rate moderater/schwerer Exazerbationen bei COPD-Patienten verglichen wurde. Die Patienten erfüllten folgende Voraussetzungen: Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren, FEV₁/FVC-Verhältnis nach Sal­bu­ta­mol-Gabe ≤ 0,70, FEV₁ nach Sal­bu­ta­mol-Gabe ≤ 70 % des Normwerts und dokumentierte Anamnese mit ≥ 1 COPD-Exazerbation in den 12 Monaten vor Studienvisite 1, bei der Antibiotika und/oder orale Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung erforderlich waren. Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate moderater und schwerer Exazerbationen. Moderate/schwere Exazerbationen waren definiert als Symptomverschlechterung, die eine Be­handlung mit oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und/oder Antibiotika oder eine stationäre Kran­ken­haus­ein­wei­sung erforderte. Beide Studien hatten eine 4‑wöchige Run-in-Phase, in der alle Patienten unverblindet Sal­me­te­rol/FP 50/250 Mi­kro­gramm zweimal täglich erhielten, um die Pharmakotherapie der COPD zu standardisieren und die Er­krankung vor der Ran­do­mi­sie­rung zu der 52 Wochen lang an­ge­wendeten verblindeten Studienmedikation zu stabilisieren. Vor der Run-in-Phase setzten die Patienten die bisherigen COPD-Medikamente bis auf kurzwirksame Bronchodilatatoren ab. Die gleichzeitige Anwendung inhalativer langwirksamer Bronchodilatatoren (Beta₂‑Agonisten und Anticho­linergika), Ipratropium/Sal­bu­ta­mol-Kombinationspräparaten, oraler Beta₂‑Agonisten und Theo­phyl­linpräparaten war während der Be­handlungsphase nicht erlaubt. Orale Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und Antibiotika waren zur Akutbehandlung von COPD-Exazerbationen unter spezifischen Vorgaben für die Anwendung erlaubt. Als Bedarfsmedikation verwendeten die Patienten während der Studien Sal­bu­ta­mol.

Die Ergebnisse der beiden Studien zeigten, dass die Be­handlung mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm einmal täglich zu ei­ner nied­ri­geren jährlichen Rate moderater/schwerer COPD-Exazerbationen führte als die Be­handlung mit Vilan­te­rol (Tabelle 2).

Tabelle 2: Analyse der Exazerbationsraten nach 12-monatiger Be­handlung

In ei­ner zusammenfassenden Analyse der Studien HZC102970 und HZC102871 in Woche 52 wurde eine Verbesserung des adjustierten mittleren FEV₁‑Talwerts festgestellt, wenn Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm mit Vilan­te­rol 22 Mi­kro­gramm verglichen wurde (42 ml, 95-%-KI: 19; 64 ml, p < 0,001). Die über 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol blieb ab der ersten Gabe während ei­ner einjährigen Be­handlungszeit be­stehen, ohne dass eine Abnahme der Wirk­samkeit erkennbar war (keine Tachyphylaxie).

In beiden Studien zusammen hatten insgesamt 2.009 (62 %) Patienten beim Screening kardiovaskuläre Vorerkrankungen/Risikofak­toren. Die Inzidenz kardiovaskulärer Vorerkrankungen/Risikofak­toren war in allen Be­handlungsgruppen ähnlich, wobei die Patienten am häufigsten an Hypertonie (46 %) litten, gefolgt von Hypercholesterinämie (29 %) und Diabetes mellitus (12 %). In dieser Untergruppe wurden ähnliche Wirkungen auf die Abnahme moderater und schwerer Exazerbationen be­ob­ach­tet wie im Gesamtkollektiv. Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen/Risikofak­toren führte Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm im Vergleich zu Vilan­te­rol zu ei­ner signifikant nied­ri­geren jährlichen Rate moderater/schwerer COPD-Exazerbationen (adjustierte mittlere jährliche Raten von 0,83 bzw. 1,18, 30 % Reduktion (95-%‑KI 16; 42 %, p < 0,001)). Verbesserungen in dieser Untergruppe in Woche 52 wurden auch festgestellt, wenn Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm und Vilan­te­rol 22 Mi­kro­gramm bezüglich des adjustierten mittleren FEV₁‑Talwerts verglichen wurden (44 ml, 95-%‑KI: 15; 73 ml, (p = 0,003)).

Studien mit ei­ner Dauer > 1 Jahr

Die SUMMIT Studie war eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Studie, die die Wirkung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm im Vergleich zu Placebo auf das Überleben bei 16.485 Patienten untersuchte. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität und ein sekundärer Endpunkt fasste kardiovaskuläre Er­eignisse zusammen (kardiovaskulär bedingter Todesfall unter Be­handlung, Myo­kard­infarkt, Apoplex, instabile Angina oder transitorische ischämische Attacke).

Vor Ran­do­mi­sie­rung mussten die Patienten ihre bei Einschluss an­ge­wendete COPD-Me­di­kation, welche langwirksame Bronchodilatatoren in Kombination mit inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (28 %), langwirksame Bronchodilatatoren allein (11 %) und inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de allein (4 %) umfasste, absetzen. Die Patienten wurden dann randomisiert, so dass sie entweder Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm, Flu­ti­ca­son­fu­roat 92 Mi­kro­gramm, Vilan­te­rol 22 Mi­kro­gramm, oder Placebo erhielten und durchschnittlich 1,7 Jahre (SD = 0,9 Jahre) behandelt wurden.

Die Patienten hatten eine mit­tel­schwe­re COPD (mittlerer Prozentsatz des postbronchodilatatorischen FEV₁ 60 % [SD = 6 %] beim Screening) und ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Er­krankungen oder eine ent­sprechende Vorgeschichte. In den 12 Monaten vor der Studie berichteten 61 % der Patienten keine COPD Exazerbationen und 39 % der Patienten berichteten ≥ 1 mit­tel­schwe­re/schwere COPD Exazerbation.

Die Gesamtmortalität betrug: Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol, 6,0 %; Placebo, 6,7 %; Flu­ti­ca­son­fu­roat, 6,1 %; Vilan­te­rol, 6,4 %. Hochgerechnet auf die Exposition betrug die Gesamtmortalität pro 100 Patienten/Jahr (%/Jahr): Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol, 3,1 %/Jahr; Placebo, 3,5 %/Jahr; Flu­ti­ca­son­fu­roat, 3,2 %/Jahr; und Vilan­te­rol, 3,4 %/Jahr. Das Mortalitätsrisiko unter Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol unterschied sich nicht signifikant zu Placebo (HR 0,88; 95-%-KI: 0,74 bis 1,04; p = 0,137), Flu­ti­ca­son­fu­roat (HR 0,96; 95-%-KI: 0,81 bis 1,15; p = 0,681) oder Vilan­te­rol (HR 0,91; 95-%-KI: 0,77 bis 1,09; p = 0,299).

Das Risiko der zusammengefassten kardiovaskulären Er­eignisse unter Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol zeigte keinen signifikanten Unterschied zu dem unter Placebo (HR 0,93; 95-%-KI: 0,75 bis 1,14), Flu­ti­ca­son­fu­roat (HR 1,03; 95-%-KI: 0,83 bis 1,28) oder Vilan­te­rol (HR 0,94; 95-%-KI: 0,76 bis 1,16).

Studien versus Sal­me­te­rol/Flu­ti­ca­son­pro­pi­onat-Kombinationen

In ei­ner 12‑wöchigen Studie (HZC113107) bei COPD-Patienten ergaben sich sowohl mit einmal täglich morgens an­ge­wendetem Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 92/22 Mi­kro­gramm als auch mit zweimal täglich an­ge­wendetem Sal­me­te­rol/FP 50/500 Mi­kro­gramm Verbesserungen der Lungenfunktion ge­genüber dem Ausgangswert. Die adjustierten mittleren Zunahmen des gewichteten mittleren FEV₁ von 0 ‑ 24 Stunden ge­genüber dem Ausgangswert von 130 ml (Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol) und von 108 ml (Sal­me­te­rol/FP) zeigten, dass beide Be­handlungen zu ei­ner generellen Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden führten. Der adjustierte mittlere Be­handlungsunterschied von 22 ml (95-%-KI: -18; 63 ml) zwischen den Grup­pen war statistisch nicht signifikant (p = 0,282). Die adjustierte mittlere Änderung des FEV₁‑Talwerts an Tag 85 gegenüber dem Ausgangswert betrug 111 ml in der Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol-Grup­pe und 88 ml in der Sal­me­te­rol/FP-Grup­pe; der Unterschied von 23 ml (95-%‑KI: - 20; 66) zwischen den Be­handlungsgruppen war weder klinisch bedeutsam noch statistisch signifikant (p = 0,294).
Es wurden keine geeigneten Vergleichsstudien versus Sal­me­te­rol/FP oder versus andere etablierte Bronchodilatatoren durchgeführt, um die Wirkung auf COPD-Exazerbationen zu verglei­chen.

Kinder und Jugendliche

Asthma

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Flu­ti­ca­son­fu­roat (FF)/Vilan­te­rol (VI), einmal täglich verabreicht, verglichen mit FF, einmal täglich verabreicht, bei der Be­handlung von Asthma bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 - 11 Jahren, wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen klinischen Studie mit der Dauer von 24 Wochen und ei­ner einwöchigen Follow-Up-Phase (HZA107116) mit 673 Patienten mit unkontrolliertem Asthma unter Be­handlung mit inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, untersucht.
Alle Patienten erhielten für mindestens 4 Wochen vor Studienvisite 1 eine stabile Asthma-Therapie [kurzwirksamer Beta-Agonist oder kurzwirksamer Muskarin-Antagonist-Inhalator in Kombination mit inhaliertem Kor­ti­ko­ste­roid (ICS)]. Die Patienten waren unter ihrer be­ste­henden Asthmabehandlung symptomatisch (d. h. die Symptome blieben be­stehen).
Die Patienten wurden mit Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 46/22 Mi­kro­gramm (337 Patienten) oder Flu­ti­ca­son­fu­roat 46 Mi­kro­gramm (336 Patienten) behandelt. Zwei Patienten, je ei­ner aus jedem Be­handlungsarm, waren bezüglich der Wirk­samkeit nicht bewertbar.
Der primäre Endpunkt war die Änderung des morgendlichen Peak Expiratory Flows (PEF) (direkt) vor der Einnahme, täglich erhoben via elektronischem Patiententagebuch (Unterschied zwischen FF/VI-Kombination und FF), gemit­telt über Woche 1 - 12 der Be­handlungsperiode. Die prozentuale Änderung der 24‑Stunden-Phasen ohne Bedarfsmedikation, während der Wochen 1 - 12 der Be­handlungsperiode, war der sekundäre Endpunkt mit aus­rei­chen­der Teststärke in der Population 5 - 11 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Wirk­samkeit zwischen FF/VI 46/22 Mi­kro­gramm und FF 46 Mi­kro­gramm be­ob­ach­tet (Tabelle 3). Es wurden keine neuen Sicherheitsprobleme während dieser Studie festgestellt.
Nach Abschluss der Studie HZA107116 wurden an zwei Standorten Bedenken hinsichtlich der Durchführung der Studie festgestellt, welche insgesamt 4 ran­do­mi­sier­te Patienten betrafen (FF/VI 46/22 Mi­kro­gramm n = 1, FF 46 Mi­kro­gramm n = 3). Es wurde eine zusätzliche Post-hoc-Analyse durchgeführt, bei der diese 4 Patienten ausgeschlossen wurden. Die Ergebnisse dieser Analyse (Tabelle 3) stimmen mit denen der vordefinierten Analyse überein.

Tabelle 3: Ergebnisse des primären und sekundären Endpunkts mit aus­rei­chen­der Teststärke (zusätzliche Post-hoc-Analyse)

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Relvar Ellipta eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet COPD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­rol bei Anwendung als Inhalation in Form von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol betrug durchschnittlich 15,2 % bzw. 27,3 %. Die orale Bioverfügbarkeit sowohl von Flu­ti­ca­son­fu­roat als auch von Vilan­te­rol war gering und betrug durchschnittlich 1,26 % bzw. < 2 %. Aufgrund dieser geringen oralen Bioverfügbarkeit ist die systemische Exposition von Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­rol nach inhalativer Anwendung in erster Linie durch die Resorption des inhalierten An­teils der in die Lunge freigesetzten Dosis bedingt.

Verteilung

Nach intravenöser Anwendung verteilen sich sowohl Flu­ti­ca­son­fu­roat als auch Vilan­te­rol extensiv, mit durchschnittlichen Verteilungsvolumina im Steady-State von 661 l bzw. 165 l.
Sowohl Flu­ti­ca­son­fu­roat als auch Vilan­te­rol zeigen nur geringe Assoziation mit Ery­thro­zy­ten. Die In-vitro-Plas­ma­pro­teinbindung von Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­rol in Humanplasma war hoch und betrug durchschnittlich > 99,6 % bzw. 93,9 %. Bei Probanden mit Einschränkung der Nieren- oder Le­berfunktion kam es nicht zu ei­ner Abnahme der In-vitro-Plas­ma­pro­teinbindung.
Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­rol sind Substrate von P‑Gly­co­pro­tein (P‑gp). Jedoch wird es für unwahrscheinlich gehalten, dass die gleichzeitige Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol mit P‑gp-In­hi­bi­toren die systemische Exposition von Flu­ti­ca­son­fu­roat oder Vilan­te­rol verändert, da beide gut resorbierbare Moleküle sind.

Biotransformation

Wie In-vitro-Daten zeigen, erfolgt die Metabolisierung sowohl von Flu­ti­ca­son­fu­roat als auch von Vilan­te­rol beim Men­schen in erster Linie durch CYP3A4.
Flu­ti­ca­son­fu­roat wird haupt­säch­lich durch Hy­drolyse der S‑Fluorme­thyl-Car­bothioat-Grup­pe zu Metaboliten mit signifikant re­du­zierter Kor­ti­ko­ste­roidaktivität abgebaut. Vilan­te­rol wird haupt­säch­lich durch O‑Dealkylierung zu ei­ner Reihe von Metaboliten mit signifikant re­du­zierter β₁- und β₂-Agonistenaktivität abgebaut.

Elimination

Nach oraler Anwendung wird Flu­ti­ca­son­fu­roat beim Men­schen haupt­säch­lich durch Metabolisierung eliminiert, wobei die Metaboliten fast ausschließlich in den Fäzes ausgeschieden werden und < 1 % der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden wird.

Nach oraler Anwendung wird Vilan­te­rol haupt­säch­lich durch Metabolisierung eliminiert, gefolgt von der Ausscheidung von Metaboliten in Urin und Fäzes, die in ei­ner Studie mit oraler Anwendung der radioaktiv markierten Substanz beim Men­schen et­wa 70 % bzw. 30 % der radioaktiven Dosis ausmachte. Die scheinbare Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von Vilan­te­rol nach ei­ner inhalativen Einzeldosis von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol beträgt durchschnittlich 2,5 Stunden. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Vilan­te­rol, bestimmt nach wiederholter Inhalation von 25 Mi­kro­gramm-Dosen Vilan­te­rol, beträgt bei Asthma-Patienten 16,0 Stunden und bei COPD-Patienten 21,3 Stunden.

Kinder und Jugendliche

Bei Jugendlichen (ab 12 Jahren) werden keine Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen.
Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirk­samkeit von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol wurden bei Kindern im Alter von 5 - 11 Jahren untersucht, wobei keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden kann (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirk­samkeit von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol bei Kindern unter 5 Jahren sind nicht erwiesen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­rol wurden in Phase‑III‑Studien bei COPD und Asthma bestimmt. Bei Asthma-Patienten ergab sich kein Hinweis auf einen Effekt des Alters (12 bis 84 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Flu­ti­ca­son­fu­roat und Vilan­te­rol.

Bei COPD-Patienten ergab sich kein Hinweis auf einen Effekt des Alters auf die Pharmakokinetik von Flu­ti­ca­son­fu­roat, während es im be­ob­ach­teten Altersbereich von 41 bis 84 Jahren zu ei­nem Anstieg (37 %) der AUC_(0 - 24) von Vilan­te­rol kam. Bei ei­nem Men­schen hö­he­ren Alters (84 Jahre) mit nied­rigem Körpergewicht (35 kg) ist die AUC_(0 - 24) von Vilan­te­rol voraussichtlich um 35 % höher als der Erwartungswert für die Population (60‑jähriger COPD-Patient mit ei­nem Körpergewicht von 70 kg), während C_max unverändert bleibt. Diese Unterschiede sind wahrscheinlich nicht von klinischer Relevanz.

Bei älteren Asthma-Patienten und älteren COPD-Patienten werden keine Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen.

Einschränkung der Nierenfunktion

Eine klinische Studie zur Pharmakologie von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol zeigte, dass eine schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden nicht zu ei­ner signifikant hö­he­ren Exposition von Flu­ti­ca­son­fu­roat oder Vilan­te­rol oder ei­ner stärker ausgeprägten systemischen Kor­ti­ko­ste­roid- oder beta₂‑agonistischen Wirkung führt.

Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Die Auswirkungen ei­ner Hämodialyse wurden nicht untersucht.

Einschränkung der Le­berfunktion

Nach wiederholter Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol über 7 Tage kam es bei Probanden mit Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh A, B oder C) im Vergleich zu gesunden Probanden zu ei­nem Anstieg der systemischen Exposition von Flu­ti­ca­son­fu­roat (bis zum 3‑fachen, ge­mes­sen anhand der AUC_(0 - 24)). Der Anstieg der systemischen Exposition von Flu­ti­ca­son­fu­roat bei Probanden mit mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh B; Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol 184/22 Mi­kro­gramm) war mit ei­ner Abnahme des Serumcortisolspiegels um durchschnittlich 34 % ge­genüber gesunden Probanden verbunden. Die dosisnor­ma­li­sierte systemische Exposition von Flu­ti­ca­son­fu­roat war bei Probanden mit mit­tel­schwe­rer und schwerer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh B oder C) vergleichbar.

Nach wiederholter Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol über 7 Tage kam es bei Probanden mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh A, B oder C) nicht zu ei­nem signifikanten Anstieg der systemischen Exposition von Vilan­te­rol (C_max und AUC).

Die Kombination Flu­ti­ca­son­fu­roat/Vilan­te­rol hatte bei Probanden mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Le­berfunktion (Vilan­te­rol, 22 Mi­kro­gramm) oder mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion (Vilan­te­rol, 12,5 Mi­kro­gramm) im Vergleich zu gesunden Probanden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf systemische beta-adrenerge Wirkungen (Herzfrequenz oder Serumkalium).

Andere besondere Patientengruppen

Bei Asthma-Patienten waren die Schätzungen für die AUC_(0 - 24) von Flu­ti­ca­son­fu­roat für ostasi­atische, japanische und südostasi­atische Probanden (12 ‑ 13 % der Probanden) um durchschnittlich 33 % bis 53 % höher als bei anderen ethnischen Grup­pen. Es ergab sich jedoch kein Hinweis darauf, dass die hö­he­re systemische Exposition in dieser Population mit ei­nem stärkeren Effekt auf die 24‑Stunden-Urin­aus­scheidung von Cortisol verbunden war. Im Durchschnitt ist die C_max von Vilan­te­rol bei diesen Patienten asi­atischer Abstammung um voraussichtlich 220 bis 287 % höher als bei Patienten anderer ethnischer Herkunft und die AUC_(0 - 24) ist vergleichbar. Es ergab sich jedoch kein Hinweis darauf, dass diese hö­he­re C_max von Vilan­te­rol klinisch signifikante Auswirkungen auf die Herzfrequenz hat.
Bei COPD-Patienten waren die Schätzungen für die AUC_(0 - 24) von Flu­ti­ca­son­fu­roat für ostasi­atische, japanische und südostasi­atische Probanden (13 ‑ 14 % der Probanden) durchschnittlich um 23 % bis 30 % höher als bei Kaukasiern. Es ergab sich jedoch kein Hinweis darauf, dass die hö­he­re systemische Exposition in dieser Population mit ei­nem stärkeren Effekt auf die 24‑Stunden-Urin­aus­scheidung von Cortisol verbunden war. Bei COPD-Patienten ergab sich kein Effekt der ethnischen Herkunft auf die pharmakokinetischen Parameter von Vilan­te­rol.

Geschlecht, Körpergewicht und BMI

In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse von Phase‑III‑Daten bei 1.213 Asthma-Patienten (712 Frauen) und 1.225 COPD-Patienten (392 Frauen) ergab sich kein Hinweis auf einen Einfluss von Geschlecht, Körpergewicht oder BMI (Body Mass Index) auf die Pharmakokinetik von Flu­ti­ca­son­fu­roat.

In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse bei 856 Asthma-Patienten (500 Frauen) und 1.091 COPD-Patienten (340 Frauen) ergab sich kein Hinweis auf einen Einfluss von Geschlecht, Körpergewicht oder BMI auf die Pharmakokinetik von Vilan­te­rol.

Eine Dosis­an­pas­sung basierend auf Geschlecht, Körpergewicht oder BMI ist nicht erforderlich.

Die in präklinischen Studien mit Flu­ti­ca­son­fu­roat oder Vilan­te­rol be­ob­ach­teten pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen waren die typischerweise mit Glukokortikoiden oder Beta₂‑Agonisten verbundenen. Die Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat zusammen mit Vilan­te­rol führte nicht zu ei­ner signifikanten neuen toxischen Wirkung.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Flu­ti­ca­son­fu­roat

Flu­ti­ca­son­fu­roat war in ei­ner Standardtestbatterie nicht genotoxisch und in Lebenszeitinhalationsstudien bei Ratten oder Mäusen bei ähnlichen Expositionen wie bei der beim Men­schen empfohlenen Höchstdosis (ge­mes­sen an der AUC) nicht kanzerogen.

Vilan­te­roltrifenatat

In Studien zur Genotoxizität waren Vilan­te­rol (als Alpha-Phenylcinnamat) und Triphenylessigsäure nicht genotoxisch; dies zeigt, dass Vilan­te­rol (als Trifenatat) für den Men­schen keine genotoxische Gefahr darstellt.

Wie andere Beta₂‑Agonisten verursachte Vilan­te­roltrifenatat in Lebenszeitinhalationsstudien im Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie in der Hypophyse von Ratten proliferative Wirkungen. Bei Ratten oder Mäusen kam es bei 1,2‑ bzw. 30‑fach hö­he­rer Exposition als der beim Men­schen empfohlenen Höchstdosis (ge­mes­sen an der AUC) nicht zu ei­nem Anstieg der Tumorinzidenz.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Flu­ti­ca­son­fu­roat

Die Wirkungen nach inhalativer Anwendung von Flu­ti­ca­son­fu­roat in Kombination mit Vilan­te­rol bei Ratten waren ähnlich denen, die mit Flu­ti­ca­son­fu­roat allein be­ob­ach­tet wurden.
Flu­ti­ca­son­fu­roat war bei Ratten oder Ka­nin­chen nicht teratogen, verzögerte jedoch bei Ratten die Entwicklung und führte bei Ka­nin­chen in maternotoxischen Dosen zu Fehlgeburten. Bei Ratten kam es bei ca. 3‑fach hö­he­rer Exposition als der beim Men­schen empfohlenen Höchstdosis (ge­mes­sen an der AUC) nicht zu Wirkungen auf die Entwicklung.

Vilan­te­roltrifenatat

Vilan­te­roltrifenatat war bei Ratten nicht teratogen. In Inhalationsstudien bei Ka­nin­chen verursachte Vilan­te­roltrifenatat ähnliche Wirkungen, wie sie bei anderen Beta₂‑Agonisten be­ob­ach­tet werden (Gaumenspalte, offene Augenlider, Verschmelzung der Brustbeinsegmente und Flexur/Malrotation der Ex­tre­mi­tä­ten). Bei subkutaner Anwendung zeigten sich bei 84‑fach hö­he­rer Exposition als der beim Men­schen empfohlenen Höchstdosis (ge­mes­sen an der AUC) keine Wirkungen.
Weder Flu­ti­ca­son­fu­roat noch Vilan­te­roltrifenatat hatten bei Ratten negative Auswirkungen auf die Fertilität oder die prä- und postnatale Entwicklung.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

2 Jahre
Haltbarkeit nach Öffnen der Schale: 6 Wochen.

Nicht über 25 °C lagern. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank sollte der Inhalator vor der Anwendung über mindestens eine Stunde wieder auf Raumtemperatur gebracht werden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Das Datum, ab dem der Inhalator zu verwerfen ist, auf das Etikett auf den dafür vorgesehenen Platz schreiben. Dieses Datum sollte ergänzt werden, sobald der Inhalator aus der Schale genommen wird.

Der Ellipta-Inhalator be­steht aus ei­nem hellgrauen Gehäuse, ei­ner gelben Schutzkappe über dem Mundstück und ei­nem Zählwerk, verpackt in eine Schale aus Fo­lienlaminat, die einen Beutel mit Kieselgel als Trockenmit­tel enthält. Die Schale ist mit ei­ner abziehbaren Deckfolie verschlossen.

Der Inhalator ist ein aus mehreren Komponenten zu­sam­men­ge­setztes Gerät und be­steht aus Polypropylen, Poly­ethy­len hoher Dich­te, Poly­oxyme­thylen, Poly­bu­tylenterephthalat, Acrylnitril‑Bu­ta­dien‑Styrol, Polycar­bo­nat und Edelstahl.

Der Inhalator enthält zwei Blisterstreifen aus Alu­mi­ni­umfolienlaminat, die insgesamt 14 oder 30 Dosen abgeben (Bedarf für 14 oder 30 Tage).

Packungsgrößen: Inhalatoren mit 14 oder 30 Dosen. Mehrfachpackung mit 3 x Inhalatoren mit 30 Dosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.