Lucentis^® 10 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Lucentis wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur:

• Be­handlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD)

• Be­handlung ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­nes diabetischen Ma­ku­la­ödems (DMÖ)

• Be­handlung der proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR)

• Be­handlung ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­nes Ma­ku­la­ödems aufgrund ei­nes retinalen Venenverschlusses (RVV) (Ve­nen­ast­ver­schluss oder Zentralvenenverschluss)

• Be­handlung ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­ner chorioidalen Neovaskularisation (CNV)

Lucentis darf nur von qualifizierten Ophthalmologen, mit Er­fahrung in der Durchführung intravitrealer In­jektionen, appliziert werden.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis für Lucentis beträgt 0,5 mg, verabreicht als intravitreale In­jektion. Dies ent­spricht ei­nem In­jektionsvolumen von 0,05 ml. Das Zeitin­tervall zwischen zwei In­jektionen in dasselbe Auge sollte mindestens vier Wochen betragen.

Die Be­handlung beginnt mit ei­ner In­jektion pro Monat bis bei kontinuierlicher Be­handlung der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen von Krankheitsaktivität, wie et­wa eine Veränderung der Sehschärfe sowie andere Krankheitsanzeichen und ‑symptome, mehr zu erkennen sind. Bei Patienten mit feuchter AMD, DMÖ, PDR und RVV kön­nen initial drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche In­jektionen notwendig sein.

Anschließend sollten die Kontroll- und Be­handlungsintervalle auf Ba­sis der Krankheitsaktivität, ge­mes­sen anhand der Sehschärfe und/oder morphologischer Kriterien, vom Arzt festgelegt werden.

Wenn die visuellen und morphologischen Parameter nach Meinung des Arztes darauf hindeuten, dass der Patient von ei­ner kontinuierlichen Be­handlung nicht profitiert, sollte die Be­handlung mit Lucentis unterbrochen werden.

Die Kontrolle der Krankheitsaktivität kann eine klinische Untersuchung, eine funktionelle Untersuchung oder bildgebende Verfahren beinhalten (beispielsweise eine optische Kohärenztomographie oder eine Fluoreszenzangiographie).

Wenn Patienten ent­sprechend ei­nem „Treat & Extend“-Schema behandelt werden, kön­nen, sobald der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen ei­ner Krankheitsaktivität vorliegen, die Be­handlungsintervalle schrittweise verlängert werden, bis Anzeichen ei­ner Krankheitsaktivität oder ei­ner Visusbeeinträchtigung zurückkehren. Bei feuchter AMD sollte das Be­handlungsintervall um nicht mehr als 2 Wochen auf einmal verlängert werden. Bei DMÖ kann das Be­handlungsintervall um bis zu einen Monat auf einmal verlängert werden. Bei PDR und RVV kann das Be­handlungsintervall ebenfalls schrittweise verlängert werden, allerdings liegen zu wenig Daten vor, um auf die Länge dieser Intervalle schließen zu kön­nen. Bei erneutem Auftreten von Krankheitsaktivität sollte das Be­handlungsintervall ent­sprechend verkürzt werden.

Die Be­handlung ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­ner CNV sollte anhand der Krankheitsaktivität bei jedem Patienten individuell festgelegt werden. Einige Patienten benötigen eventuell nur eine In­jektion in den ersten 12 Monaten; andere benötigen möglicherweise häufigere Be­handlungen, einschließlich monatlicher In­jektionen. Bei ei­ner CNV aufgrund ei­ner pathologischen Myopie (PM) benötigen viele Patienten möglicherweise nur eine oder zwei In­jektionen im ersten Jahr (siehe Abschnitt 5.1).

Lucentis und Laserphotokoagulation bei DMÖ und bei ei­nem Ma­ku­la­ödem aufgrund ei­nes Ve­nen­ast­ver­schlusses (VAV)
Es gibt einige Er­fahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Lucentis mit ei­ner Laserphotokoagulation (siehe Abschnitt 5.1). Wenn Lucentis am selben Tag verabreicht wird, sollte die Ap­pli­kation frühestens 30 Minuten nach der Laserphotokoagulation erfolgen. Lucentis kann auch bei Patienten an­ge­wendet werden, die in der Vergangenheit mittels Laserphotokoagulation behandelt worden sind.

Lucentis und Photodynamische Therapie mit Ver­te­por­fin bei CNV aufgrund ei­ner PM
Es liegen keine Er­fahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Lucentis und Ver­te­por­fin vor.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Lucentis wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion untersucht. Jedoch sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorkehrungen erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine Anpassung der Do­sis ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Es ist keine Anpassung der Do­sis für ältere Patienten erforderlich. Es gibt nur begrenzte Er­fahrungen bei Patienten mit DMÖ, die älter als 75 Jahre sind.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Lucentis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Vorliegende Daten zu jugendlichen Patienten zwischen 12 und 17 Jahren mit ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­ner CNV werden in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Art der Anwendung

Die Fertigspritze ist nur zum einmaligen Gebrauch und für die ausschließliche intravitreale Anwendung vorgesehen. Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Do­sis von 0,5 mg. Das entnehmbare Volumen der Fertigspritze (0,1 ml) darf nicht vollständig verwendet werden. Die überschüssige Men­ge ist vor der In­jektion zu verwerfen. Die In­jektion des gesamten Volumens der Fertigspritze kann eine Überdosierung zur Folge haben. Um die Luftblasen zusammen mit dem überschüssigen Arzneimittel zu entfernen, drücken Sie den Kolben vorsichtig, bis sich der Rand unterhalb der Kuppel des Gum­mistopfens auf ei­ner Linie mit der schwarzen Dosierungsmarkierung der Spritze befindet (dies ent­spricht 0,05 ml, d.h. 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab).

Lucentis sollte vor der Anwendung visuell auf Verfärbungen und Schwebstoffe untersucht werden.

Die intravitreale In­jektion muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Dies beinhaltet eine chirurgische Händedesinfektion, ste­rile Operationshandschuhe, ein ste­ri­les Abdecktuch sowie ein ste­ri­les Lidspekulum (oder ein vergleichbares Instrument) und die Möglichkeit ei­ner ste­rilen Parazentese (falls nötig). Vor der intravitrealen Ver­ab­rei­chung sollte eine gründliche Anamnese hinsichtlich möglicher Über­emp­find­lich­keitsreaktionen erhoben werden (siehe Abschnitt 4.4). Vor der In­jektion sind eine adäquate Anästhesie und die Desinfektion der periokularen Haut, des Augenlids und der Augenoberfläche mittels ei­nes topischen Breitspektrum-Antiseptikums ent­sprechend den gängigen klinischen Standards durchzuführen.

Informationen zur Zu­be­reitung von Lucentis, siehe Abschnitt 6.6.

Die In­jektionskanüle sollte 3,5‑4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht werden. Dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach sollte das In­jektionsvolumen von 0,05 ml langsam injiziert werden; die nachfolgenden In­jektionen sollten an un­ter­schied­lichen Stellen der Sklera verabreicht werden. Jede Fertigspritze darf nur zur einmaligen Be­handlung ei­nes einzigen Auges verwendet werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Patienten mit ei­ner be­ste­henden okularen oder periokularen Infektion bzw. ei­nem Verdacht darauf.

Patienten mit ei­ner be­ste­henden schweren in­tra­oku­laren Entzündung.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Durch die intravitreale In­jektion bedingte Reaktionen

Intravitreale In­jektionen, einschließlich jener von Lucentis, kön­nen mit Endophthalmi­tis, in­tra­oku­larer Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung, Einriss der Retina oder iatrogener trau­matischer Katarakt assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.8). Lucentis muss immer unter aseptischen In­jektionsbedingungen injiziert werden. Des Weiteren sollte der Patient im Anschluss an die In­jektion eine Woche lang überwacht werden, um im Falle ei­ner Infektion eine frühzeitige Be­handlung zu ermöglichen. Die Patienten sollten angewiesen werden, mögliche Symptome ei­ner Endophthalmi­tis oder ei­nes der oben aufgeführten Er­eignisse unverzüglich zu melden.

Intraokulare Drucksteigerung

Eine vorübergehende Zunahme des in­tra­oku­laren Druckes (IOD) wurde innerhalb der ersten 60 Minuten nach der In­jektion von Lucentis be­ob­ach­tet. Eine anhaltende IOD-Zunahme wurde ebenfalls festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Sowohl der in­tra­oku­lare Druck als auch die Perfusion der Durchtrittsstelle des Nervus opticus müssen kontrolliert und bei Bedarf behandelt werden.

Patienten sollten über die Symptome dieser möglichen Nebenwirkungen informiert und dazu angehalten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn sie Symptome wie Au­gen­schmerzen oder zunehmende Beschwerden, Verschlechterung ei­ner Augenrötung, verschwommenes oder vermindertes Sehvermögen, eine zunehmende Zahl klei­ner Partikel in ihrem Sichtfeld oder erhöhte Lichtsensibilität entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

Bilaterale Be­handlung

Die begrenzt vorliegenden Daten zur bilateralen Anwendung von Lucentis (einschließlich ei­ner Ver­ab­rei­chung am selben Tag) weisen, verglichen mit ei­ner unilateralen Be­handlung, nicht auf ein erhöhtes Risiko für systemische unerwünschte Er­eignisse hin.

Immunogenität

Es be­steht die Möglichkeit ei­ner Immunogenität durch Lucentis. Da bei Patienten mit DMÖ die Möglichkeit ei­ner ver­mehrten systemischen Exposition be­steht, kann ein erhöhtes Risiko, Über­emp­find­lich­keitsreaktionen zu entwickeln, in dieser Patientenpopulation nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollen Patienten ebenfalls dazu angehalten werden, Zeichen ei­ner zunehmenden in­tra­oku­laren Entzündung zu berichten, da dies ein klinisches Anzeichen für die Ausbildung ei­ner in­tra­oku­laren Antikörperreaktion sein könnte.

Begleitbehandlung mit anderen anti-VEGF(vaskulärer endothelialer Wachstumsfak­tor)-Arzneimitteln

Lucentis sollte nicht gleichzeitig mit anderen anti-VEGF-Arzneimitteln (systemisch oder okular) verabreicht werden.

Aussetzen der Lucentis-Be­handlung

In folgenden Fällen sollte die Dosierung unterbrochen und die Be­handlung nicht früher als zum nächsten vorgesehenen Termin fortgesetzt werden:

• Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (best corrected visual acuity BCVA) von ≥30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt ge­mes­senen Sehstärke;

• in­tra­oku­larer Druck von ≥30 mmHg;

• Einriss der Retina;

• Subretinale Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Größe der Blutung ≥50 % der gesamten betroffenen Läsion beträgt;

• durchgeführte oder geplante in­tra­oku­lare Operation innerhalb der vergangenen oder kom­men­den 28 Tage.

Retinaler Pig­mentepitheleinriss

Zu den Risikofak­toren, die nach ei­ner anti-VEGF-Therapie bei feuchter AMD und möglicherweise auch bei anderen Formen ei­ner CNV zur Entwicklung ei­nes retinalen Pig­mentepitheleinrisses führen kön­nen, gehören auch großflächige und/oder starke Abhebungen des retinalen Pig­mentepithels. Bei Beginn ei­ner Therapie mit Ra­ni­bi­zu­mab sollte man bei Patienten, die diese Risikofak­toren für das Auftreten von retinalen Pig­mentepitheleinrissen aufweisen, Vorsicht walten lassen.

Rhegmatogene Netzhautablösung oder Makulaforamen

Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulaforamen Grad 3 oder 4 sollte die Be­handlung unterbrochen werden.

Be­handlungsgruppen mit begrenzter Er­fahrung

Es gibt nur begrenzte Er­fahrungen bei der Be­handlung von Patienten mit DMÖ infolge ei­nes Typ-I-Diabetes. Lucentis wurde nicht untersucht bei Patienten, die zuvor bereits intravitreale In­jektionen erhalten hatten, bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen oder bei Patienten mit gleichzeitig be­ste­henden Augenerkrankungen, wie Netzhautablösung oder Makulaforamen. Es gibt begrenzte Er­fahrung mit der Anwendung von Lucentis bei diabetischen Patienten mit ei­nem HbA1c-Wert über 108 mmol/mol Hb (12 %) und keine Er­fahrungen bei Patienten mit unkontrolliertem Blut­hoch­druck. Der Arzt sollte diesen Er­fahrungsmangel bei der Be­handlung solcher Patienten berücksichtigen.

Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, um die Wirkung von Lucentis bei RVV-Patienten mit irreversiblem, ischämisch-bedingtem Verlust der Sehfähigkeit beurteilen zu kön­nen.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirkung von Lucentis bei Patienten mit PM, die sich zuvor ei­ner erfolglosen Photodynamischen Therapie mit Ver­te­por­fin (vPDT) unterzogen hatten, vor. Auch wenn bei Patienten mit subfovealen und juxtafovealen Läsionen ein übereinstimmender Effekt be­ob­ach­tet wurde, ist die Datenlage bei PM-Patienten mit extrafovealen Läsionen nicht aus­reichend, um da­raus auf eine Wirkung von Lucentis schließen zu kön­nen.

Systemische Effekte nach intravitrealer Anwendung

Nach intravitrealer In­jektion von VEGF-In­hi­bi­toren wurden systemische Nebenwirkungen, einschließlich nicht-okularer Hämorrhagien und ar­te­ri­eller thrombembolischer Er­eignisse, berichtet.

Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Be­handlung von DMÖ-Patienten, Patienten mit Ma­ku­la­ödem aufgrund ei­nes RVV und Patienten mit CNV aufgrund ei­ner PM, die einen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken in der Vorgeschichte aufweisen. Bei der Be­handlung von solchen Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Für eine Kombination von Photodynamischer Therapie (PDT) mit Ver­te­por­fin und Lucentis bei feuchter AMD und PM siehe Abschnitt 5.1.

Zur gleichzeitigen Anwendung von Laserphotokoagulation und Lucentis bei DMÖ und VAV siehe Abschnitte 4.2 und 5.1.

In klinischen Studien zur Be­handlung ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­nes DMÖ war das Ergebnis bei mit Lucentis behandelten Patienten in Bezug auf die Sehschärfe und die zen­tra­le retinale Netzhautdicke (CSFT) bei gleichzeitiger Be­handlung mit Thiazolidindionen nicht beeinflusst.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on bei Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Für Ra­ni­bi­zu­mab liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Studien an Cynomolgus-Affen ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft oder em­bryonale/fe­tale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die systemische Exposition von Ra­ni­bi­zu­mab nach in­tra­oku­larer Ver­ab­rei­chung ist nied­rig. Aufgrund des Wirkmechanismus muss Ra­ni­bi­zu­mab jedoch als potenziell teratogen und em­bryo-/fetotoxisch eingestuft werden. Somit darf Ra­ni­bi­zu­mab während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn der erwartete Nutzen überwiegt das po­ten­zielle Risiko für den Fetus. Frauen mit Kinderwunsch, die mit Ra­ni­bi­zu­mab behandelt wurden, wird empfohlen, nach der letzten Do­sis Ra­ni­bi­zu­mab mindestens 3 Monate zu warten, bevor sie schwanger werden.

Stillzeit

Sehr begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Ra­ni­bi­zu­mab in geringen Men­gen in die Muttermilch übergehen kann. Es ist nicht bekannt, ob Ra­ni­bi­zu­mab Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder hat. Als Vorsichtsmaßnahme wird das Stillen während der Anwendung von Lucentis nicht empfohlen.

Fertilität

Zur Fertilität liegen keine Daten vor.

Die Be­handlung kann die Sehfähigkeit vorübergehend beeinträchtigen und somit die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die diese Ver­än­de­run­gen an sich feststellen, dürfen erst wieder am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, wenn die Beeinträchtigung ihrer Sehfähigkeit abgeklungen ist.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Mehrzahl der nach ei­ner Lucentis-Be­handlung gemeldeten Nebenwirkungen steht im Zusammenhang mit dem intravitrealen In­jektionsvor­gang.

Die am häufigsten berichteten, das Auge betreffenden Nebenwirkungen nach ei­ner Lucentis‑In­jektion sind: Au­gen­schmerzen, okuläre Hyperämie, erhöhter Augeninnendruck, Vitritis, Glaskörperabhebung, Einblutungen in die Retina, Beeinträchtigung der Sehfähigkeit, „Fliegende Mücken“ (Mouches volantes), Bindehautblutung, Augenirritation, Fremdkörpergefühl im Auge, verstärkter Tränenfluss, Blepharitis, tro­ckenes Auge und Pruritus des Auges.

Die am häufigsten berichteten, nicht das Auge betreffenden Nebenwirkungen sind Kopf­schmerzen, Naso­pha­ryn­gi­tis und Ar­thral­gie.

Seltener berichtete, aber schwerwiegendere Nebenwirkungen sind Endophthalmi­tis, Erblindung, Netzhautablösung, Einriss der Retina und iatrogene trau­matische Katarakt (siehe Abschnitt 4.4).

Die in klinischen Studien nach ei­ner Lucentis-Be­handlung aufgetretenen Nebenwirkungen sind in nachfol­gen­der Tabelle zusammengefasst.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen^#

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemklassen und der Häufigkeit ihres Auftretens nach fol­gen­der Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Produktklassenspezifische Nebenwirkungen

In Phase-III-Studien zur feuchten AMD war bei Ra­ni­bi­zu­mab-behandelten Patienten die Gesamthäufigkeit des Auftretens von Blutungen außerhalb des Auges eine Nebenwirkung, die möglicherweise mit der systemischen VEGF(vaskulärer endothelialer Wachstumsfak­tor)-Inhibierung zusammenhängt, leicht erhöht. Es gab jedoch keine einheitliche Verteilung innerhalb der ver­schie­de­nen Blutungstypen. Es be­steht ein theoretisches Risiko für ar­te­ri­elle thrombembolische Er­eignisse, einschließlich Schlaganfall und Herzinfarkt, nach der intravitrealen Anwendung von VEGF-In­hi­bi­toren. In klinischen Studien mit Lucentis an Patienten mit AMD, DMÖ, PDR, RVV und CNV wurde eine geringe Inzidenzrate für ar­te­ri­elle thrombembolische Vorkommnisse be­ob­ach­tet. Es gab keine größeren Unterschiede zwischen den Be­handlungsgruppen, die mit Ra­ni­bi­zu­mab behandelt wurden im Vergleich zur Kontrolle.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel.: + 49 6103 770, Fax: + 49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

Aus den klinischen Studien zur feuchten AMD und Post-Marketing-Daten wurden Fälle ei­ner unbeabsichtigten Überdosierung berichtet. Als Nebenwirkungen in den genannten Fällen traten erhöhter Augeninnendruck, vorübergehende Blindheit, verringerte Sehschärfe, Hornhautödem, Schmerzen an der Hornhaut und Au­gen­schmerzen auf. Falls eine zu hohe Do­sis verabreicht wurde, sollte der Augeninnendruck überwacht und je nach Einschätzung durch den behandelnden Arzt gegebenenfalls behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ophthalmika, antineovaskuläre Mittel, ATC-Code: S01LA04

Wirkmechanismus

Ra­ni­bi­zu­mab ist das Fragment ei­nes hu­manisierten re­kom­bi­nanten monoklonalen Antikörpers, das ge­gen den hu­manen vaskulären endothelialen Wachstumsfak­tor A (VEGF-A) gerichtet ist. Es bindet mit hoher Affinität an VEGF-A-Isoformen (wie VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ und VEGF₁₆₅) und verhindert so, dass VEGF-A an seine Re­zep­tor­en VEGFR-1 und VEGFR-2 bindet. Die Bindung von VEGF-A an seine Re­zep­tor­en induziert Endothelzell-Proliferation und Neovaskularisation sowie vaskuläre Leckage – alles Faktoren, von denen man annimmt, dass sie zur Progression der neovaskulären Form der altersabhängigen Makuladegeneration, der pathologischen Myopie und CNV oder zu ei­ner Visusbeeinträchtigung entweder infolge ei­nes diabetischen Makulaödems oder ei­nes Makulaödems aufgrund ei­nes RVV beitragen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Be­handlung der feuchten AMD
Die klinische Sicherheit und Wirk­samkeit von Lucentis bei feuchter AMD wurde an Patienten mit neovaskulärer AMD mittels dreier ran­do­mi­sier­ter Doppelblind-Studien von 24 Monaten Dauer untersucht, in denen die Patienten entweder Scheininjektionen oder den Wirkstoff erhielten. Insgesamt wurden 1.323 Patienten (879 in der mit Wirkstoff behandelten Grup­pe und 444 in der Kontrollgruppe) eingeschlossen.

In der Studie FVF2598g (MARINA) wurden 716 Patienten mit minimal klassischen Läsionen oder okkulten Läsionen ohne klassische An­teile im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten monatliche In­jektionen mit 0,3 mg bzw. 0,5 mg Lucentis oder Scheininjektionen.

In der Studie FVF2587g (ANCHOR) wurden 423 Patienten mit vorwiegend klassischer CNV im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten monatlich 0,3 mg bzw. 0,5 mg Lucentis oder eine PDT mit Ver­te­por­fin (initial und nachfolgend alle 3 Monate, falls eine Fluoreszein-Angiografie eine wei­ter­be­stehende oder wie­der­auf­tretende vaskuläre Leckage zeigte).

Die wichtigsten Messgrößen sind in Tabelle 1 und in Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 12- und 24-Monatsdaten der Studien FVF2598g (MARINA) und FVF2587g (ANCHOR)

Abbildung 1 Durchschnittliche Veränderung des Visus vom Ausgangswert bis Monat 24 bei Studie FVF2598g (MARINA) und bei Studie FVF2587g (ANCHOR)

Die Ergebnisse aus beiden Studien zeigen, dass eine fortdauernde Be­handlung mit Ra­ni­bi­zu­mab auch für Patienten, die im ersten Be­handlungsjahr ≥ 15 Buchstaben der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) verloren haben, einen Nutzen bringen kann.

In den beiden Studien MARINA und ANCHOR wurde, wie anhand des NEI VFQ-25 ermittelt, ein statistisch signifikanter, von Patientenseite berichteter Nutzen im Hinblick auf die visusbezogenen Funktionen bei Be­handlung mit Ra­ni­bi­zu­mab ge­genüber der Kontrollgruppe be­ob­ach­tet.

In Studie FVF3192g (PIER) wurden 184 Patienten mit allen Formen der neovaskulären AMD im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten für den Zeitraum von drei Monaten einmal monatlich entweder 0,3 mg bzw. 0,5 mg Lucentis oder eine Scheininjektion. Danach betrug der Abstand der In­jektionen drei Monate. Ab dem 14. Be­handlungsmonat durften Patienten mit Scheininjektionen in der Studie eine Be­handlung mit Ra­ni­bi­zu­mab erhalten und ab dem 19. Monat waren häufigere Be­handlungen möglich. Die Patienten der PIER-Studie erhielten durchschnittlich insgesamt 10 Be­handlungen.

Nach ei­ner anfänglichen Verbesserung des Visus (infolge der monatlichen Ver­ab­rei­chung) verschlechterte sich die Sehschärfe der Patienten bei vierteljährlicher Gabe und ging nach Monat 12 bis auf das Ausgangsniveau zurück und dieser Effekt blieb bei den meisten mit Ra­ni­bi­zu­mab behandelten Patienten (82 %) bis Monat 24 erhalten. Begrenzte Daten von Patienten der Scheininjektionsgruppe, die später Ra­ni­bi­zu­mab erhielten, deuten darauf hin, dass ein frühzeitiges Einsetzen der Be­handlung mit ei­nem besseren Erhalt des Visus einhergeht.

Daten aus zwei Studien (MONT BLANC, BPD952A2308 und DENALI, BPD952A2309), die nach Zulassung durchgeführt wurden, bestätigten die Wirk­samkeit von Lucentis, konnten jedoch keinen additiven Effekt ei­ner Kombinationsbehandlung von Lucentis mit Ver­te­por­fin (Visudyne-PDT) ge­genüber der Lucentis‑Mo­notherapie zeigen.

Be­handlung ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­ner CNV aufgrund ei­ner PM
Die klinische Sicherheit und Wirk­samkeit von Lucentis bei Patienten mit ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­ner CNV aufgrund ei­ner PM wurde basierend auf den 12-Monatsdaten der dop­pel­blinden, kontrollierten, pivotalen Studie F2301 (RADIANCE) untersucht. In dieser Studie wurden 277 Patienten im Verhältnis 2:2:1 je­weils ei­nem der folgenden Arme zugeteilt:

• Grup­pe I (Ra­ni­bi­zu­mab 0,5 mg, Be­handlungsschema anhand von „Stabilitäts“-Kriterien, definiert als keine Veränderung der BCVA im Vergleich zu den zwei vorherigen monatlichen Kontrollen).

• Grup­pe II (Ra­ni­bi­zu­mab 0,5 mg, Be­handlungsschema anhand von „Krankheitsaktivitäts“-Kriterien, definiert als Visusbeeinträchtigung aufgrund von intra- oder subretinaler Flüssigkeit oder ei­ner aktiven Leckage infolge ei­ner CNV-Läsion, bestimmt mittels Optischer Kohärenztomografie und/oder Fluoreszenzangiografie).

• Grup­pe III (vPDT-Patienten durften ab dem 3. Monat eine Be­handlung mit Ra­ni­bi­zu­mab erhalten).

In Grup­pe II, die das empfohlene Be­handlungsschema repräsentiert (siehe Abschnitt 4.2), benötigten über die 12‑monatige Studiendauer 50,9 % der Patienten 1 bis 2 In­jektionen, 34,5 % der Patienten 3 bis 5 In­jektionen und 14,7 % der Patienten 6 bis 12 In­jektionen. 62,9 % der Grup­pe‑II-Patienten benötigten in der zweiten Jahreshälfte der Studie keine wei­te­ren In­jektionen.

Die wichtigsten Ergebnisse der RADIANCE-Studie sind in Tabelle 2 und Abbildung 2 zusammengefasst.

Tabelle 2 Ergebnisse in Monat 3 und 12 (RADIANCE)

Abbildung 2 Durchschnittliche Veränderung der BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis Monat 12 (RADIANCE)

Die Verbesserung des Sehvermögens ging mit ei­ner Reduktion der zen­tra­len Netzhautdicke einher.

Die Patientenselbsteinschätzung des Nutzens mittels NEI-VFQ-25-Fragebogen ergab eine Überlegenheit der Ra­ni­bi­zu­mab-Be­handlungsarme ge­genüber der vPDT-Be­handlung (p-Wert <0,05). Dies betraf sowohl die Verbesserung des Gesamtwertes als auch einzelner Subkategorien (generelles Sehvermögen, Aktivitäten im Nahbereich, psychische Verfassung und Abhängigkeitsverhältnis von Anderen) des NEI-VFQ-25.

Be­handlung ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­ner CNV (andere als aufgrund ei­ner PM und ei­ner feuchten AMD)
Die klinische Sicherheit und Wirk­samkeit von Lucentis bei Patienten mit ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­ner CNV wurde basierend auf den 12-Monatsdaten der dop­pel­blinden, Scheininjektions-kontrollierten, pivotalen Studie G2301 (MINERVA) untersucht. In dieser Studie wurden 178 erwachsene Patienten im Verhältnis 2:1 in folgende Be­handlungsarme randomisiert:

• Initial 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab, gefolgt von ei­nem individuellen Be­handlungsschema anhand der Krankheitsaktivität, beurteilt anhand der Sehschärfe und/oder morphologischer Kriterien (beispielsweise Beeinträchtigung der Sehschärfe, intra-/subretinale Flüssigkeit, Blutungen oder Leckage);

• Initial eine Scheininjektion, gefolgt von ei­nem individuellen Be­handlungsschema anhand der Krankheitsaktivität.

Ab Monat 2 erhielten alle Patienten eine offene Be­handlung mit Ra­ni­bi­zu­mab nach Bedarf.

Die wichtigsten Ergebnisse von MINERVA sind in Tabelle 3 und Abbildung 3 zusammengefasst. Während des 12-monatigen Zeitraums wurde eine Sehverbesserung be­ob­ach­tet, die mit ei­ner Reduktion der zen­tra­len Netzhautdicke einherging.

Die durchschnittliche Anzahl an In­jektionen, die in den 12 Monaten gegeben wurden, betrug 5,8 im Ra­ni­bi­zu­mab-Arm ge­genüber 5,4 bei Patienten im Scheininjektions-Arm, die Ra­ni­bi­zu­mab ab dem 2. Monat erhalten konnten. Während des 12-monatigen Zeitraums erhielten 7 der 59 Patienten im Scheininjektions-Arm keine Be­handlung mit Ra­ni­bi­zu­mab im Studienauge.

Tabelle 3 Resultate in Monat 2 (MINERVA)

Abbildung 3 Durchschnittliche Veränderung der BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis Monat 12 (MINERVA)

Beim Vergleich von Ra­ni­bi­zu­mab mit der Scheininjektions-Kontrolle wurden übereinstimmende Be­handlungseffekte in der Gesamtpopulation und in den nach Ätiologie unterschiedenen Subgruppen be­ob­ach­tet:

Tabelle 4 Be­handlungseffekt in der Gesamtpopulation und in den nach Ätiologie unterschiedenen Subgruppen

In der pivotalen Studie G2301 (MINERVA) erhielten fünf jugendliche Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­ner CNV eine offene Be­handlung mit initial 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab, gefolgt von ei­nem individuellen Be­handlungsschema wie bei der Erwachsenenpopulation. Die BCVA verbesserte sich zwischen Ausgangswert und Monat 12 bei allen fünf jugendlichen Patienten um 5 bis 38 Buchstaben (Durchschnittlich um 16,6 Buchstaben). Diese Verbesserung der Sehschärfe ging mit ei­ner Stabilisierung oder Verminderung der zen­tra­len Netzhautdicke während des 12-monatigen Zeitraums einher. Durchschnittlich wurden innerhalb dieser 12 Monate 3 (zwischen 2 und 5) Ra­ni­bi­zu­mab-In­jektionen ins Studienauge verabreicht. Insgesamt wurde die Ra­ni­bi­zu­mab-Be­handlung gut vertragen.

Be­handlung ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­nes DMÖ
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Lucentis bei Patienten mit ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­nes DMÖ wurden in drei ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien von mindestens 12 Monaten Dauer untersucht. Insgesamt wurden in diese Studien 868 Patienten (708 Wirkstoff und 160 Kontrolle) aufgenommen.

In der Phase-II-Studie D2201 (RESOLVE) erhielten 151 Patienten Ra­ni­bi­zu­mab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) oder Scheinbehandlung (n=49) durch monatliche intravitreale In­jektionen. Die durchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 12 im Vergleich zum Ausgangswert betrug bei Ra­ni­bi­zu­mab-behandelten Patienten (n=102) +7,8 (±7,72) Buchstaben, verglichen mit ‑0,1 (±9,77) Buchstaben bei Patienten mit Scheinbehandlung. Die durchschnittliche Veränderung der BCVA ge­genüber dem Ausgangswert betrug in Monat 12 10,3 (±9,1) Buchstaben, verglichen mit -1,4 (±14,2) Buchstaben (p<0,0001 für den Be­handlungsunterschied).

In der Phase-III-Studie D2301 (RESTORE) wurden 345 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab als Mo­notherapie und Schein-Laserphotokoagulation, eine Kombination aus 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab und Laserphotokoagulation oder Scheininjektionen und Laserphotokoagulation. 240 Patienten, die zuvor die 12‑monatige RESTORE-Studie abgeschlossen hatten, wurden in die nicht-verblindete, multizentrische, 24‑monatige Extensionsstudie (RESTORE Extension) aufgenommen. Die Patienten wurden mit 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab pro re nata (PRN) am selben Auge wie in der Hauptstudie (D2301 RESTORE) behandelt.

Die wichtigsten Resultate sind in Tabelle 5 (RESTORE und Extension) und Abbildung 4 (RESTORE) zusammengefasst.

Abbildung 4 Durchschnittliche Veränderung des Visus vom Ausgangswert in der Studie D2301 (RESTORE) im Zeitverlauf

Der Effekt nach 12 Monaten war in den meisten Subgruppen übereinstimmend. Im Vergleich zur Laserphotokoagulation schienen Patienten mit ei­nem BCVA-Ausgangswert >73 Buchstaben und ei­nem Makulaödem mit ei­ner zen­tra­len retinalen Netzhautdicke <300 µm jedoch nicht von der Be­handlung mit Ra­ni­bi­zu­mab zu profitieren.

Tabelle 5 Resultate in Monat 12 für Studie D2301 (RESTORE) und in Monat 36 für Studie D2301-E1 (RESTORE Extension)

Wie anhand des NEI VFQ-25 ermittelt, wurde im Hinblick auf die meisten visusbezogenen Funktionen bei Be­handlung mit Ra­ni­bi­zu­mab (mit oder ohne Laser) ein statistisch signifikanter, von Patientenseite berichteter Nutzengewinn ge­genüber der Kontrollgruppe be­ob­ach­tet. Für andere Teilbewertungen dieses Fragebogens konnten keine Be­handlungsunterschiede festgestellt werden.

Das in der 24‑monatigen Extensionsstudie be­ob­ach­tete Langzeit-Sicherheitsprofil von Ra­ni­bi­zu­mab deckt sich mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lucentis.

In der Phase-IIIb-Studie D2304 (RETAIN) wurden 372 Patienten im Verhältnis 1:1:1 in einen der folgenden Arme randomisiert:

• Ra­ni­bi­zu­mab 0,5 mg mit be­glei­ten­der Laserphotokoagulation im Rahmen ei­nes „Treat & Extend“-Schemas (TE),

• Ra­ni­bi­zu­mab 0,5 mg als Mo­notherapie im Rahmen ei­nes TE-Schemas,

• Ra­ni­bi­zu­mab 0,5 mg als Mo­notherapie im Rahmen ei­nes PRN-Schemas.

In allen Grup­pen wurde Ra­ni­bi­zu­mab monatlich verabreicht, bis die BCVA bei mindestens drei auf­ein­an­der­fol­gen­den monatlichen Kontrollen stabil war. Im Rahmen des TE-Schemas wurde Ra­ni­bi­zu­mab in Be­handlungsintervallen von 2 bis 3 Monaten verabreicht. In allen Grup­pen wurde bei Verschlechterung der BCVA infolge ei­ner DMÖ-Progression die monatliche Be­handlung wieder aufgenommen und solange fortgesetzt, bis eine erneute Stabilisierung der BCVA erreicht wurde.

Die Anzahl der planmäßigen Be­handlungstermine nach 3 initialen monatlichen Be­handlungen betrug 13 unter dem TE-Schema bzw. 20 unter dem PRN-Schema. Unter beiden TE-Be­handlungsschemata hielten mehr als 70 % der Patienten ihre BCVA bei ei­ner durchschnittlichen Visitenfrequenz von ≥2 Monaten aufrecht.

Die wichtigsten Messgrößen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6 Resultate der Studie D2304 (RETAIN)

In DMÖ-Studien ging die Verbesserung der BCVA in allen Be­handlungsgruppen mit ei­ner Abnahme der durchschnittlichen CSFT über den Zeitverlauf einher.

Be­handlung der PDR
Die klinische Sicherheit und Wirk­samkeit von Lucentis bei Patienten mit PDR wurden in Protokoll S untersucht, welches die Be­handlung mit intravitrealen In­jektionen von 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab mit panretinaler Photokoagulation (PRP) verglich. Der primäre Endpunkt war die durchschnittliche Veränderung des Visus nach zwei Jahren. Zusätzlich wurde die Veränderung des DR-Schweregrads anhand von Fundusaufnahmen mit Hil­fe des Maßes für den Schweregrad der diabetischen Retinopathie (diabetic retinopathy severity score, DRSS) bewertet.

Protokoll S war eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, aktiv kontrollierte, Phase-III‑Parallelgruppen-Nichtunterlegenheitsstudie, in welche 305 Patienten (394 Studienaugen) mit PDR, mit oder ohne DMÖ zu Studienbeginn, eingeschlossen wurden. In der Studie wurde die Be­handlung mit intravitrealen In­jektionen von 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab ge­genüber der Standardbehandlung mit PRP verglichen. Insgesamt 191 Augen (48,5 %) wurden in die 0,5-mg-Ra­ni­bi­zu­mab-Grup­pe und 203 Augen (51,5 %) in die PRP-Grup­pe randomisiert. Insgesamt 88 Augen (22,3 %) hatten zu Studienbeginn ein DMÖ: je­weils 42 (22,0 %) bzw. 46 (22,7 %) Augen in der Ra­ni­bi­zu­mab- bzw. PRP-Grup­pe.

In dieser Studie betrug die durchschnittliche Veränderung des Visus nach zwei Jahren in der Ra­ni­bi­zu­mab-Grup­pe +2,7 Buchstaben im Vergleich zu -0,7 Buchstaben in der PRP-Grup­pe. Die adjustierte (LS-) Mittelwertdifferenz betrug 3,5 Buchstaben (95%-KI: [0,2; 6,7]).

41,8 % der Augen wiesen nach ei­nem Jahr eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung bei Be­handlung mit Ra­ni­bi­zu­mab (n=189) auf, im Vergleich zu 14,6 % der mit PRP behandelten Augen (n=199). Der geschätzte Unterschied zwischen Ra­ni­bi­zu­mab und Laser betrug 27,4 % (95%-KI:[18,9; 35,9]).

Tabelle 7 Min­des­tens 2- oder 3-stufige DRSS-Verbesserung oder -Verschlechterung in Protokoll S nach ei­nem Jahr (LOCF-Methode)

Nach ei­nem Jahr war in der mit Ra­ni­bi­zu­mab behandelten Grup­pe im Protokoll S der An­teil mit ei­ner mindestens 2-stufigen DRSS-Verbesserung in den Augen ohne DMÖ (39,9 %) und mit DMÖ zu Studienbeginn (48,8 %) konsistent.

Eine Analyse der Zweijahresdaten aus Protokoll S zeigte, dass 42,3 % (n=80) der Augen in der mit Ra­ni­bi­zu­mab behandelten Grup­pe eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung zum Ausgangswert aufwiesen, verglichen mit 23,1 % (n=46) der Augen in der PRP-Grup­pe. In der mit Ra­ni­bi­zu­mab behandelten Grup­pe wurde eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung ge­genüber dem Ausgangswert bei 58,5 % (n=24) der Augen mit DMÖ zu Studienbeginn und 37,8 % (n=56) der Augen ohne DMÖ be­ob­ach­tet.

Der DRSS-Wert wurde auch in drei separaten, aktiv kontrollierten Phase-III-DMÖ-Studien (Ra­ni­bi­zu­mab 0,5 mg PRN vs. Laser) mit insgesamt 875 Patienten untersucht, von denen et­wa 75 % asi­atischer Herkunft waren. In ei­ner Metaanalyse dieser Studien erfuhren 48,4 % der 315 Patienten, bei denen der Schweregrad der diabetischen Retinopathie bestimmbar war, in der Subgruppe der Patienten mit mäßig schwerer nicht-proliferativer DR (NPDR) oder schlechter zu Studienbeginn eine mindestens 2‑stufige DRSS-Verbesserung im Monat 12 bei Be­handlung mit Ra­ni­bi­zu­mab (n=192) ge­genüber 14,6 % der mit Laser behandelten Patienten (n=123). Der geschätzte Unterschied zwischen Ra­ni­bi­zu­mab und Laser betrug 29,9 % (95%-KI: [20,0; 39,7]). Bei den 405 Patienten mit mit­tel­schwe­rer NPDR oder besser, bei denen der Schweregrad der diabetischen Retinopathie bestimmbar war, wurde eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung bei 1,4 % und 0,9 % der Ra­ni­bi­zu­mab- bzw. Lasergruppe be­ob­ach­tet.

Be­handlung ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­nes Makulaödems aufgrund ei­nes RVV
Die klinische Sicherheit und Wirk­samkeit von Lucentis bei Patienten mit ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­nes Makulaödems aufgrund ei­nes RVV wurden in den ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Doppelblind-Studien BRAVO und CRUISE untersucht, in die Probanden mit VAV (n=397) bzw. ZVV (n=392) eingeschlossen waren. In beiden Studien erhielten die Probanden entweder In­jektionen mit 0,3 mg bzw. 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab oder Scheininjektionen. Nach 6 Monaten wechselten die Patienten aus dem Scheininjektions-Arm in die Grup­pe mit 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab.

Die wichtigsten Messgrößen aus BRAVO und CRUISE sind in Tabelle 8 und in den Abbildungen 5 und 6 zusammengefasst.

Tabelle 8 Resultate in Monat 6 und 12 (BRAVO und CRUISE)

Abbildung 5 Durchschnittliche Veränderung des BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis Monat 6 und Monat 12 (BRAVO)

Abbildung 6 Durchschnittliche Veränderung des BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis Monat 6 und Monat 12 (CRUISE)

In beiden Studien ging die Visusverbesserung mit dem kontinuierlichen und signifikanten Rückgang des Makulaödems einher, ge­mes­sen anhand der zen­tra­len Netzhautdicke.

Bei Patienten mit ZVV (CRUISE und Extensionsstudie HORIZON): Die in den ersten 6 Monaten mit Scheininjektionen behandelten Probanden, die anschließend Ra­ni­bi­zu­mab erhielten, hatten keinen vergleichbaren Zugewinn an Sehschärfe in Monat 24 (~6 Buchstaben) wie die Probanden, die von Studienbeginn an mit Ra­ni­bi­zu­mab behandelt wurden (~12 Buchstaben).

Wie anhand des NEI VFQ-25 ermittelt, wurde hinsichtlich der Teilbewertungen für „Aktivitäten im Nahbereich“ und „Aktivitäten im Fernbereich“ bei Be­handlung mit Ra­ni­bi­zu­mab ein statistisch signifikanter, von Patientenseite berichteter Nutzengewinn ge­genüber der Kontrollgruppe be­ob­ach­tet.

Die langfristige (24 Monate) klinische Sicherheit und Wirk­samkeit von Lucentis bei Patienten mit ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­nes Makulaödems aufgrund ei­nes RVV wurde in den Studien BRIGHTER (VAV) und CRYSTAL (ZVV) untersucht. In beiden Studien erhielten die Probanden 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab nach ei­nem PRN-Dosierungsschema anhand in­di­vi­du­el­ler Stabilisierungskriterien. BRIGHTER war eine 3-armige, ran­do­mi­sier­te, aktiv kontrollierte Studie, in welcher 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab als Mo­notherapie oder in Kombination mit be­glei­ten­der Laserphotokoagulation mit alleini­ger Laserphotokoagulation verglichen wurde. Nach 6 Monaten konnten die Probanden im Laserarm 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab erhalten. CRYSTAL war eine einarmige Studie mit 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab als Mo­notherapie.

Die wichtigsten Messgrößen aus BRIGHTER und CRYSTAL sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9 Resultate in Monat 6 und 24 (BRIGHTER und CRYSTAL)

In BRIGHTER zeigte 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab mit be­glei­ten­der Lasertherapie eine Nichtunterlegenheit ge­genüber der Ra­ni­bi­zu­mab-Mo­notherapie in Monat 24 im Vergleich zum Ausgangswert (95%-KI 2,8, 1,4).

In beiden Studien wurde ein schneller und statistisch signifikanter Rückgang der zen­tra­len retinalen Netzhautdicke in Monat 1 im Vergleich zum Ausgangswert be­ob­ach­tet. Dieser Effekt wurde bis Monat 24 aufrechterhalten.

Die Wirkung von Ra­ni­bi­zu­mab war gleich, unabhängig vom Vorhandensein ei­ner retinalen Ischämie. In BRIGHTER hatten mit Ra­ni­bi­zu­mab-Mo­notherapie behandelte Patienten mit (n=46) beziehungsweise ohne (n=133) Ischämie in Monat 24 eine durchschnittliche Veränderung von +15,3 beziehungsweise +15,6 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert. In CRYSTAL hatten mit Ra­ni­bi­zu­mab-Mo­notherapie behandelte Patienten mit (n=53) beziehungsweise ohne (n=300) Ischämie eine durchschnittliche Veränderung von +15,0 beziehungsweise +11,5 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert.

In BRIGHTER und CRYSTAL wurde bei allen mit 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab-Mo­notherapie behandelten Patienten, unabhängig von ihrer Krankheitsdauer, eine Wirkung in Bezug auf die Verbesserung der Sehschärfe be­ob­ach­tet. In BRIGHTER und CRYSTAL wurde bei Patienten mit ei­ner Krankheitsdauer von <3 Monaten ein Anstieg der Sehschärfe von 13,3 beziehungsweise 10,0 Buchstaben in Monat 1 und 17,7 beziehungsweise 13,2 Buchstaben in Monat 24 be­ob­ach­tet. Die Verbesserung der Sehschärfe bei Patienten mit ei­ner Krankheitsdauer von ≥12 Monaten betrug in den jeweiligen Studien ent­sprechend 8,6 beziehungsweise 8,4 Buchstaben. Ein Be­handlungsbeginn sollte zum Zeitpunkt der Di­a­gno­se in Betracht gezogen werden.

Das langfristige Sicherheitsprofil von Ra­ni­bi­zu­mab, welches in den 24-Monatsstudien be­ob­ach­tet wurde, deckt sich mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lucentis.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab in ei­ner Fertigspritze ist bei Kindern und Jugendlichen bisher noch nicht untersucht worden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lucentis eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei neovaskulärer AMD, bei ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­nes DMÖ, bei ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­nes Makulaödems aufgrund ei­nes RVV und bei ei­ner Visusbeeinträchtigung infolge ei­ner CNV oder ei­ner diabetischen Retinopathie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach monatlicher intravitrealer Ver­ab­rei­chung von Lucentis bei Patienten mit neovaskulärer AMD waren die Serumspiegel von Ra­ni­bi­zu­mab generell nied­rig, wobei die maximalen Serumspiegel (C_max) im Allgemeinen unterhalb des Ra­ni­bi­zu­mab-Spiegels lagen, der notwendig ist, um die biologische Ak­ti­vi­tät von VEGF um 50 % zu hemmen (11‑27 ng/ml, gemäß In-vitro-Zellproliferationsassay). C_max war dosisproportional bei Dosierungen im Bereich von 0,05 bis 1,0 mg/Auge. Serum-Kon­zen­tra­tio­nen bei ei­ner begrenzten Anzahl von DMÖ-Patienten zeigen, dass eine leicht erhöhte systemische Verfügbarkeit nicht ausgeschlossen werden kann, verglichen mit jener, welche bei AMD-Patienten be­ob­ach­tet wurde. Die Ra­ni­bi­zu­mab-Serumspiegel bei Patienten mit RVV waren vergleichbar oder geringfügig höher als bei Patienten mit neovaskulären AMD be­ob­ach­tet.

Basierend auf ei­ner Analyse der Populationspharmakokinetik und der Elimination von Ra­ni­bi­zu­mab aus dem Serum bei Patienten mit neovaskulärer AMD, die mit der 0,5-mg-Do­sis behandelt wurden, ergibt sich eine durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Ra­ni­bi­zu­mab aus dem Glaskörper von et­wa 9 Tagen. Bei monatlicher intravitrealer Gabe von Lucentis 0,5 mg/Auge ist die et­wa einen Tag nach der Ver­ab­rei­chung auftretende C_max von Ra­ni­bi­zu­mab im Serum im Allgemeinen zwischen 0,79 und 2,90 ng/ml zu erwarten, und die C_min liegt in der Regel voraussichtlich zwischen 0,07 und 0,49 ng/ml. Die Ra­ni­bi­zu­mab-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum sind voraussichtlich et­wa 90.000-mal nied­ri­ger als im Glaskörper.

Patienten mit Niereninsuffizienz: Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Pharmakokinetik von Lucentis bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu untersuchen. In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit neovaskulärer AMD lag bei 68 % (136 von 200) der Patienten eine Niereninsuffizienz vor (46,5 % leicht [50‑80 ml/min], 20 % mittelschwer [30‑50 ml/min] und 1,5 % schwer [<30 ml/min]). Bei Patienten mit RVV hatten 48,2 % (253 von 525) eine Niereninsuffizienz (36,4 % leicht, 9,5 % mittelschwer, 2,3 % schwer). Die systemische Clearance war geringfügig nied­ri­ger; dies war jedoch klinisch nicht signifikant.

Le­berinsuffizienz: Es wurden keine formalen Studien zur Pharmakokinetik von Lucentis bei Patienten mit Le­berinsuffizienz durchgeführt.

Die beidseitige, zweiwöchentliche intravitreale Ver­ab­rei­chung von Ra­ni­bi­zu­mab in Dosierungen zwischen 0,25 mg/Auge und 2,0 mg/Auge über bis zu 26 Wochen führte bei Cynomolgusaffen zu dosis­ab­hängigen Wirkungen auf das Auge.

Intraokular traten dosis­ab­hängige Anstiege von Entzündungsparametern und -zellen in der vorderen Augenkammer auf, die ihren Höchstwert zwei Tage nach der In­jektion erreichten. Im Allgemeinen nahm der Schweregrad dieser Entzündungsreaktion mit den nachfolgenden In­jektionen bzw. während der Genesung ab. Im hinteren Augensegment kam es im Glaskörper zu Zellinfiltration und „Fliegenden Mücken“, wobei diese Erscheinungen in der Regel ebenfalls dosis­ab­hängig waren und bis zum Ende des Be­handlungszeitraums anhielten. In der 26-wöchigen Studie nahm der Schweregrad der Glaskörperentzündung mit der Zahl der In­jektionen zu. Nach der Genesung wurden jedoch Hinweise auf eine Reversibilität be­ob­ach­tet. Art und Zeitpunkt der Entzündung des hinteren Segments lassen auf eine immunvermittelte Antikörperreaktion schließen, die möglicherweise klinisch irrelevant ist. In einigen Tieren wurde nach ei­ner relativ lang andauernden starken Entzündung die Bildung ei­ner Katarakt be­ob­ach­tet, was die Vermutung nahe legt, dass die Linsenveränderungen die Folge ei­ner schweren Entzündung waren. Unabhängig von der Do­sis wurde nach intravitrealen In­jektionen eine vorübergehende Erhöhung des Augeninnendrucks be­ob­ach­tet.

Mikroskopische Ver­än­de­run­gen im Auge waren auf die Entzündung zurückzuführen und wiesen nicht auf degenerative Prozesse hin. Granulomatöse entzündliche Ver­än­de­run­gen wurden in der Sehnervenpapille festgestellt. In der Genesungsphase nahmen diese Ver­än­de­run­gen im hinteren Segment ab und bildeten sich in einigen Fällen komplett zurück.

Nach intravitrealer Gabe zeigten sich keine Anzeichen systemischer Toxizität. Antikörper ge­gen Ra­ni­bi­zu­mab wurden im Serum und im Glaskörper bei ei­ner Untergruppe von Tieren gefunden.

Es sind keine Daten zur Kanzerogenität oder Mutagenität verfügbar.

Bei der intravitrealen Be­handlung von trächtigen Affenweibchen mit Ra­ni­bi­zu­mab mit ei­ner maximalen systemischen Exposition, ent­sprechend dem 0,9- bis 7-Fachen der schlimmstenfalls anzunehmenden klinischen Exposition, wurden keine em­bryo-/fetotoxischen oder teratogenen Effekte gefunden, und es kam zu kei­ner Auswirkung auf Gewicht oder Struktur der Plazenta; trotzdem sollte Ra­ni­bi­zu­mab aufgrund sei­nes pharmakologischen Effekts als potenziell teratogen und em­bryo-/fetotoxisch angesehen werden.

Das Fehlen von Ra­ni­bi­zu­mab‑vermittelten Effekten auf die em­bryofe­tale Entwicklung ist wohl haupt­säch­lich darauf zurückzuführen, dass das Fab‑Fragment die Plazentaschranke nicht passieren kann. Dennoch wurde ein Fall mit hohen maternalen Ra­ni­bi­zu­mab-Serumspiegeln und der Nachweisbarkeit von Ra­ni­bi­zu­mab in fe­talem Serum beschrieben; dies lässt darauf schließen, dass der Anti‑Ra­ni­bi­zu­mab‑Antikörper als Trägerprotein (mit Fc‑Region) für Ra­ni­bi­zu­mab fungierte, auf diese Weise die Clearance im Serum der Mutter verminderte und das Passieren der Plazentaschranke ermöglichte. Da die Untersuchungen zur em­bryofe­talen Entwicklung an gesunden trächtigen Tieren durchgeführt wurden und die Durchgängigkeit der Plazenta für ein Fab‑Fragment durch eine Er­krankung (wie z. B. Diabetes) mo­di­fi­ziert werden könnte, sollten die Studienergebnisse mit Vorsicht beurteilt werden.

α,α-Tre­ha­lo­se-Di­hy­drat
His­ti­din­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
His­ti­din
Poly­sor­bat 20
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
Bewahren Sie die Fertigspritze in ihrer versiegelten Blisterpackung im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Die unge­öff­nete Blisterpackung kann vor Anwendung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.

0,165 ml ste­rile Lö­sung in ei­ner Fertigspritze (Typ-I-Glas). Die Fertigspritze ist mit ei­nem Gum­mistopfen aus Brombu­tylkautschuk und ei­ner Spritzenkappe ausgestattet. Die Spritzenkappe be­steht aus ei­ner wei­ßen, manipulationssicheren Hartdichtung mit grauer Kappe aus Brombu­tylkautschuk und ei­nem Luer-Lock-Anschluss. Die Fertigspritze hat einen Kolben und eine Griffmulde und befindet sich in ei­ner versiegelten Blisterpackung.

Eine Pa­ckung enthält eine Fertigspritze.

Die Fertigspritze ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Fertigspritze ist ste­ril. Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn die Verpackung beschädigt ist. Die Sterilität der Fertigspritze kann nur garantiert werden, solange die Blisterpackung versiegelt ist. Verwenden Sie die Fertigspritze nicht, wenn die Lösung Partikel enthält, verfärbt oder getrübt ist.

Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Do­sis von 0,5 mg. Das entnehmbare Volumen der Fertigspritze (0,1 ml) darf nicht vollständig verwendet werden. Die überschüssige Men­ge ist vor der In­jektion zu verwerfen. Die In­jektion des gesamten Volumens kann eine Überdosierung zur Folge haben. Um die Luftblasen zusammen mit dem überschüssigen Arzneimittel zu entfernen, drücken Sie den Kolben vorsichtig bis sich der Rand unterhalb der Kuppel des Gum­mistopfens auf ei­ner Linie mit der schwarzen Dosierungsmarkierung der Spritze befindet (dies ent­spricht 0,05 ml, d. h. 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab).

Für die intravitreale In­jektion sollte eine ste­rile 30 G x ½" In­jektionskanüle verwendet werden.

Um Lucentis für die intravitreale Ver­ab­rei­chung vorzubereiten, bitte nachfolgende Anwendungsanleitung beachten: