Retacrit® Injektionslösung in Fertigspritze

Retacrit ist angezeigt zur Be­handlung der symptomatischen An­ämie bei chronischer Niereninsuffizienz:

• bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 18 Jahren unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter Peritonealdialysebehandlung (siehe Abschnitt 4.4).

• bei Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, zur Be­handlung ei­ner schweren symptomatischen renalen An­ämie (siehe Abschnitt 4.4).

Retacrit wird an­ge­wendet zur Be­handlung der An­ämie und zur Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen mit so­liden Tumoren, malignen Lymphomen oder multiplem Myelom, die eine Chemotherapie erhalten und bei denen aufgrund des Allgemeinzustandes (beispielsweise kardiovaskulärer Status, vorbe­ste­hende An­ämie bei Beginn der Chemotherapie) ein Transfusionsrisiko be­steht.

Retacrit wird an­ge­wendet zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Erwachsenen im Rahmen ei­nes Eigenblut-Spendeprogramms. Die Be­handlung sollte nur bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer An­ämie (Hämoglobinspiegel 10 - 13 g/dl [6,2 - 8,1 mmol/l], kein Ei­senmangel) durchgeführt werden, falls blutgewinnende Maßnahmen nicht verfügbar oder unzureichend sind, bei geplanten größeren operativen Eingriffen, die einen großen Blut­volu­men­er­satz fordern (4 oder mehr Ein­hei­ten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Ein­hei­ten Blut bei Männern).

Retacrit wird an­ge­wendet zur Reduktion des Bedarfs an Fremd­blut­trans­fu­sio­nen bei Erwachsenen ohne Ei­senmangel vor ei­nem großen elek­ti­ven orthopädischen Eingriff mit hohem Risiko für Transfusionskomplikationen. Es sollte nur bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer An­ämie (z. B. Hämoglobinspiegel von 10 - 13 g/dl oder 6,2 bis 8,1 mmol/l) und ei­nem erwarteten Blutverlust von 900 – 1 800 ml an­ge­wendet werden, die nicht an ei­nem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen kön­nen.

Retacrit wird an­ge­wendet zur Be­handlung der symptomatischen An­ämie (Hämoglobinspiegel ≤ 10 g/dl) bei Erwachsenen mit primären Niedrigrisiko My­e­lo­dys­plas­ti­schen Syn­dro­men (MDS) (nied­rig oder intermediär-1) und nied­rigen Ery­thro­poe­tin-Serumspiegeln (< 200 mU/ml).

Die Einleitung der Be­handlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die Er­fahrung mit der Be­handlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indikationen haben.

Dosierung

Andere Ursachen ei­ner An­ämie (Ei­sen-, Fol­säu­re- oder Vi­ta­min-B₁₂-Mangel, Alu­mi­ni­um­in­toxikation, Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse und Kno­chen­mark­fi­bro­se jeglicher Genese) müssen vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Epo­etin ze­ta sowie vor ei­ner geplanten Dosis­er­höhung abgeklärt und behandelt werden. Um ein optimales Ansprechen auf Epo­etin ze­ta zu gewährleisten, müssen aus­reichende Ei­senreserven sicher­ge­stellt werden und falls notwendig muss eine Ei­sensubstitution erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Be­handlung der symptomatischen An­ämie bei Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz

Die Symptome und die Folgeerscheinungen der An­ämie kön­nen abhängig von Alter, Geschlecht und Komorbiditäten variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufs und -zustandes bei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.

Der empfohlene Zielwert der Hä­mo­glo­bin­konzentration liegt zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l). Retacrit soll an­ge­wendet werden, um den Hämoglobinwert auf nicht mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen. Ein Anstieg des Hämoglobins von mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) über einen Zeitraum von 4 Wochen soll vermieden werden. Wenn dies auftritt, soll eine ange­mes­sene Dosis­an­pas­sung, wie angegeben, durchgeführt werden.

Aufgrund patientenin­di­vi­du­el­ler Unterschiede kön­nen für einen Patienten ge­le­gentlich individuelle Hämoglobinwerte ober- und unterhalb der gewünschten Hä­mo­glo­bin­konzentration be­ob­ach­tet werden. Dieser Variabilität in der Hä­mo­glo­bin­konzentration soll durch Dosis­an­pas­sung unter Berücksichtigung des Hä­mo­glo­bin­konzentrationsberei­ches von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) begegnet werden.

Ein anhaltender Hämoglobinspiegel von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) soll vermieden werden. Wenn das Hämoglobin um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) im Monat ansteigt oder das Hämoglobin anhaltend 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, ist die Dosierung von Retacrit um 25 % zu reduzieren. Überschreitet die Hä­mo­glo­bin­konzentration 13 g/dl (8,1 mmol/l), ist die Therapie bis zu ei­nem Absinken unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu unterbrechen. Anschließend ist die Therapie mit Retacrit mit ei­ner Dosis von 25 % unter der vorherigen wieder aufzunehmen.

Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die nied­rigste zugelassene wirksame Dosis von Retacrit, die eine adäquate Kontrolle der An­ämie und der damit verbundenen Symptome ermöglicht, angewandt wird, dies unter Aufrechterhaltung ei­ner Hä­mo­glo­bin­konzentration unter oder bis zu 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Vorsicht ist geboten, wenn die Dosis der Erythropoese stimulierenden Wirkstoffe (ESA) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz gesteigert wird. Bei Patienten mit ei­nem schlechten Ansprechen des Hämoglobinwertes auf ESAs sollten alterna­ti­ve Gründe für das schlechte Ansprechen bedacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Be­handlung mit Retacrit erfolgt in zwei Phasen – der Korrektur- und der Erhaltungsphase:

Erwachsene Hämodialysepatienten

Bei Hämodialysepatienten sollte, falls ein intravenöser Zugang leicht verfügbar ist, die Anwendung vorzugsweise intravenös erfolgen.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt dreimal wöchentlich 50 I.E. pro kg Körpergewicht (KG).

Bei Bedarf ist die Dosis um 25 I.E./kg KG (dreimal pro Woche) zu reduzieren oder anzuheben, bis der gewünschte Zielbereich der Hä­mo­glo­bin­konzentration zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) erreicht wird (dies sollte in mindestens 4-wöchentlichen Abständen erfolgen).

Erhaltungsphase

Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis liegt zwischen 75 I.E./kg KG und 300 I.E./kg KG.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten.

Patienten mit anfänglich sehr nied­rigem Hb-Wert (< 6 g/dl oder < 3,75 mmol/l) benötigen möglicherweise hö­he­re Erhaltungsdosen als Patienten, bei denen die anfängliche An­ämie weni­ger schwer ausgeprägt ist (Hb > 8 g/dl bzw. > 5 mmol/l).

Noch nicht dialysepflichtige Erwachsene mit Niereninsuffizienz

In den Fällen, in denen ein intravenöser Zugang nicht leicht verfügbar ist, kann Retacrit subkutan an­ge­wendet werden.

Korrekturphase

Anfangsdosis 50 I.E./kg KG dreimal pro Woche, falls notwendig mit ei­ner Dosissteigerung von 25 I.E./kg KG (dreimal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist (dieses sollte in Abständen von wenigstens 4 Wochen erfolgen).

Erhaltungsphase

Während der Erhaltungsphase kann Retacrit dreimal pro Woche und im Fall ei­ner subkutanen Anwendung auch einmal wöchentlich oder einmal alle 2 Wochen an­ge­wendet werden.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis und des Do­sis­in­ter­valls vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten. Ein verlängertes Do­sis­in­ter­vall kann eine Erhöhung der Dosis erfordern.

Die maximale Dosis sollte 150 I.E./kg KG dreimal pro Woche, 240 I.E./kg KG (bis zu ei­nem Maximum von 20 000 I.E.) einmal wöchentlich oder 480 I.E./kg KG (bis zu ei­nem Maximum von 40 000 I.E.) einmal alle 2 Wochen nicht überschreiten.

Erwachsene Peritonealdialyse-Patienten

In den Fällen, in denen ein intravenöser Zugang nicht leicht verfügbar ist, kann Retacrit subkutan an­ge­wendet werden.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt 50 I.E./kg KG zweimal pro Woche.

Erhaltungsphase

Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt zwischen 25 I.E./kg und 50 I.E./kg KG zweimal pro Woche verteilt auf zwei gleichgroße In­jektionen.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten.

Be­handlung von erwachsenen Patienten mit chemotherapiebedingter An­ämie

Symptome und Folgeerscheinungen der An­ämie kön­nen abhängig von Alter, Geschlecht und Gesamtkrankheitslast variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufes und –zustandes bei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.

Retacrit sollte Patienten mit An­ämie (z. B. Hä­mo­glo­bin­konzentration ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l]) gegeben werden.

Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E./kg KG subkutan dreimal pro Woche.

Alterna­tiv kann Retacrit einmal wöchentlich subkutan mit ei­ner initialen Dosierung von 450 I.E./kg KG gegeben werden.

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hä­mo­glo­bin­konzentration im gewünschten Kon­zen­tra­tionsbereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten.

Aufgrund patientenin­di­vi­du­el­ler Unterschiede kön­nen für ei­nem Patienten ge­le­gentlich individuelle Hä­mo­glo­bin­konzentrationen ober- und unterhalb des gewünschten Hä­mo­glo­bin­konzentrationsberei­ches be­ob­ach­tet werden. Dieser Variabilität in der Hä­mo­glo­bin­konzentration soll durch Dosis­an­pas­sung unter Berücksichtigung des gewünschten Hä­mo­glo­bin­konzentrationsberei­ches von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l) begegnet werden. Eine anhaltende Hä­mo­glo­bin­konzentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) soll vermieden werden; nachfolgend werden Richtlinien für eine geeignete Dosis­an­pas­sung beschrieben, wenn die Hä­mo­glo­bin­konzentration 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet.

Wenn nach 4 Be­handlungswochen die Hä­mo­glo­bin­konzentration um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die Retikulozytenzahl um ≥ 40 000 Zel­len/μl ge­genüber dem Ausgangswert angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg KG dreimal pro Woche oder 450 I.E./kg KG einmal pro Woche beibehalten werden.

Wenn der Anstieg der Hä­mo­glo­bin­konzentration < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bzw. der Anstieg der Retikulozytenzahl < 40 000 Zel­len/μl ge­genüber dem Ausgangswert beträgt, sollte die Dosis auf 300 I.E./kg KG dreimal pro Woche angehoben werden. Wenn nach wei­te­ren 4 Be­handlungswochen mit 300 I.E./kg KG dreimal pro Woche die Hä­mo­glo­bin­konzentration um ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) oder die Retikulozytenzahl um ≥ 40 000 Zel­len/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg KG dreimal pro Woche beibehalten werden.

Ist dage­gen die Hä­mo­glo­bin­konzentration um < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bzw. die Retikulozytenzahl um < 40 000 Zel­len/μl ge­genüber dem Ausgangswert angestiegen, ist ein Ansprechen auf die Therapie unwahrscheinlich und die Be­handlung sollte abgebrochen werden.

Dosis­an­pas­sung zur Erhaltung ei­ner Hä­mo­glo­bin­konzentration zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l)

Steigt die Hä­mo­glo­bin­konzentration um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat oder überschreitet die Hä­mo­glo­bin­konzentration den Wert von 12 g/dl (7,5 mmol/l), ist die Retacrit-Dosis um ca. 25 bis 50 % zu reduzieren.

Steigt die Hä­mo­glo­bin­konzentration auf mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) an, wird die Therapie unterbrochen, bis der Wert wieder unter 12 g/dl (7,5 mmol/l) abfällt; danach wird die Be­handlung mit Retacrit in ei­ner ge­genüber der vorangehenden Dosierung um 25 % re­du­zierten Dosis wieder aufgenommen.

Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben^*:

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l

Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die nied­rigste zugelassene Dosis der die Erythropoese stimulierenden Wirkstoffe (ESAs) verwendet wird, die eine aus­reichende Kontrolle der An­ämie und der damit verbundenen Symptome sicherstellt.

Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Be­handlung mit Retacrit einen Monat lang fortgesetzt werden.

Be­handlung erwachsenener Patienten, die an ei­nem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen

Patienten mit leichter An­ämie (Hämatokrit von 33–39 %), die einen Blut­volu­men­er­satz ≥ 4 Ein­hei­ten Blut benötigen, sollten über einen Zeitraum von 3 Wochen vor der Operation mit Retacrit in ei­ner Dosierung von 600 I.E./kg KG zweimal pro Woche intravenös behandelt werden. Retacrit ist nach Beendigung der Eigenblutspende anzuwenden.

Be­handlung erwachsener Patienten, bei denen ein großer, elektiver orthopädischer Eingriff vorgesehen ist

Die empfohlene Dosierung beträgt 600 I.E./kg KG Retacrit, die einmal wöchentlich über 3 Wochen (Tag -21, -14 und -7) vor dem operativen Eingriff und am Tag des Eingriffs subkutan gegeben werden.

Falls me­di­zinisch indiziert, kann die prä­ope­ra­tive Zeit auf weni­ger als 3 Wochen verkürzt werden. Hierbei sollte Retacrit in ei­ner Dosierung von 300 I.E./kg Körpergewicht je­weils täglich an 10 aufeinander folgenden Tagen vor dem Eingriff, am Tag der Operation sowie 4 Tage unmit­telbar danach subkutan gegeben werden.

Wenn der Hämoglobinspiegel prä­ope­ra­tiv einen Wert von ≥ 15 g/dl (9,38 mmol/l) erreicht, sollte die Gabe von Retacrit beendet und keine wei­te­re Dosis mehr gegeben werden.

Be­handlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (nied­rig oder intermediär-1)

Retacrit sollte Patienten mit symptomatischer An­ämie (d. h. Hä­mo­glo­bin­konzentration ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l]) gegeben werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von Retacrit beträgt 450 IE/kg KG Retacrit (maximale Gesamtdosis 40 000 I.E.), die einmal wöchentlich mit ei­nem Abstand von mindestens 5 Tagen zwischen den Dosen subkutan gegeben werden.

Geeignete Dosis­an­pas­sun­gen sollten vorgenommen werden, um die Hä­mo­glo­bin­konzentration im Zielbereich zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) zu halten. Es wird empfohlen, das initiale ery­throide Ansprechen 8 bis 12 Wochen nach Beginn der Be­handlung zu beurteilen. Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis sollte je­weils um einen Dosisschritt erfolgen (siehe Diagramm unten). Eine Hä­mo­glo­bin­konzentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte vermieden werden.

Dosissteigerung
Die Dosis sollte maximal 1 050 I.E./kg (Gesamtdosis 80 000 I.E.) wöchentlich nicht überschreiten.
Falls der Patient nicht mehr anspricht oder die Hä­mo­glo­bin­konzentration nach ei­ner Dosisreduktion um ≥ 1 g/dl abfällt, sollte die Dosis um einen Dosisschritt angehoben werden. Zwischen den Dosissteigerungen sollte ein Abstand von mindestens 4 Wochen liegen.

Dosisunterbrechung und Dosisreduktion
Die Gabe von Epo­etin ze­ta sollte unterbrochen werden, wenn die Hä­mo­glo­bin­konzentration 12 g/dl (7,5 mmol/l) übersteigt. Sobald die Hä­mo­glo­bin­konzentration auf < 11 g/dl gefallen ist, kann die Gabe mit der glei­chen Dosis oder um einen Dosisschritt darunter liegenden Dosis je nach ärztlicher Beurteilung wieder aufgenommen werden. Bei ei­nem raschen Anstieg der Hä­mo­glo­bin­konzentration (> 2 g/dl über 4 Wochen) sollte die Senkung der Dosis um einen Dosisschritt in Betracht gezogen werden.

Symptome und Folgeerscheinungen der An­ämie kön­nen abhängig von Alter, Geschlecht und Komorbiditäten variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufes und -zustandes bei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.

Kinder und Jugendliche

Be­handlung der symptomatischen Anämie bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Die Symptome und die Folgeerscheinungen der Anämie können abhängig von Alter, Geschlecht und Komorbiditäten variieren; eine ärztliche Bewertung des klinischen Krankheitsverlaufes und -zustandes bei jedem einzelnen Patienten ist notwendig.

Bei Kindern und Jugendlichen liegt der empfohlene Bereich der Hämoglobinkon­zentration zwischen 9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis 6,8 mmol/l). Retacrit soll an­ge­wendet werden, um den Hämoglobinwert auf nicht mehr als 11 g/dl (6,8 mmol/l) zu erhöhen. Ein Anstieg des Hämoglobins um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) über einen Zeitraum von 4 Wochen soll vermieden werden. Wenn dies auftritt, soll eine ange­mes­sene Dosis­an­pas­sung, wie angegeben, durchgeführt werden.

Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die nied­rigste zugelassene Dosis von Retacrit, die eine aus­reichende Kontrolle der Anämie und der damit verbundenen Symptome ermöglicht, angewandt wird.

Die Be­handlung mit Retacrit erfolgt in zwei Phasen – der Korrektur- und der Erhaltungsphase.

Bei Kindern und Jugendlichen unter Hämodialyse, bei denen ein intravenöser Zugang leicht verfügbar ist, sollte die Anwendung vorzugsweise intravenös erfolgen.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt dreimal wöchentlich intravenös 50 I.E./kg KG.

Bei Bedarf ist die Dosis um 25 I.E./kg KG (dreimal pro Woche) zu reduzieren oder anzuheben, bis der gewünschte Zielbereich der Hämoglobinkon­zentration zwischen 9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis 6,8 mmol/l) erreicht wird (dies sollte in mindestens 4-wöchentlichen Abständen erfolgen).

Erhaltungsphase

Es sollte eine geeignete Anpassung der Dosis vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte im gewünschten Bereich zwischen 9,5 g/dl und 11 g/dl (5,9 bis 6,8 mmol/l) zu halten.

Im Allgemeinen benötigen Kinder unter 30 kg Körpergewicht höhere Erhaltungsdosen als Kinder über 30 kg und Erwachsene. Die folgenden Erhaltungsdosen wurden in klinischen Studien nach 6-monatiger Be­handlung be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche mit anfänglich sehr nied­rigem Hämoglobin-Wert (< 6,8 g/dl oder < 4,25 mmol/l) benötigen möglicherweise höhere Erhaltungsdosen als Patienten mit initial höherem Hämoglobin-Wert (> 6,8 g/dl oder > 4,25 mmol/l).

Anämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vor Initiierung ei­ner Dialyse oder unter Peritonealdialyse

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Retacrit bei anämischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vor Initiierung ei­ner Dialyse oder unter Peritonealdialyse ist nicht erwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten für die subkutane Anwendung von Epo­etin al­fa in dieser Population sind in Abschnitt 5.1 beschrieben, jedoch kann keine Empfehlung zur Dosierung gegeben werden.

Be­handlung von Kindern und Jugendlichen mit chemotherapieinduzierter Anämie

Sicherheit und Wirk­samkeit von Epo­etin al­fa bei Kindern und Jugendlichen, die eine Chemotherapie erhalten, ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Be­handlung von kinderchirurgischen Patienten, die an ei­nem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen

Sicherheit und Wirk­samkeit von Epo­etin al­fa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Be­handlung von Kindern und Jugendlichen, bei denen ein großer elektiver orthopädischer Eingriff vorgesehen ist

Sicherheit und Wirk­samkeit von Epo­etin al­fa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimit­tels.

Vor dem Gebrauch die Retacrit Fertigspritze auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Dies dauert gewöhnlich 15 bis 30 Minuten.

Be­handlung der symptomatischen Anämie bei Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten, bei denen ein intravenöser Zugang routinemäßig verfügbar ist (Hämodialysepatienten), sollte die Anwendung von Retacrit vorzugsweise intravenös erfolgen.
Steht ein intravenöser Zugang nicht unmit­telbar zur Verfügung (noch nicht dialysepflichtige Patienten sowie Peritonealdialyse-Patienten), kann Retacrit als subkutane In­jektion an­ge­wendet werden.

Be­handlung von erwachsenen Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Retacrit sollte als subkutane In­jektion gegeben werden.

Be­handlung erwachsener Patienten, die an ei­nem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen

Retacrit sollte intravenös gegeben werden.

Be­handlung erwachsener Patienten, bei denen ein großer elektiver orthopädischer Eingriff vorgesehen ist

Retacrit sollte als subkutane In­jektion gegeben werden.

Be­handlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (nied­rig oder intermediär-1)

Retacrit sollte als subkutane In­jektion gegeben werden.

Be­handlung der symptomatischen Anämie bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter Hämodialysebehandlung

Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, bei denen ein intravenöser Zugang routinemäßig verfügbar ist (Hämodialysepatienten), sollte die Anwendung von Retacrit vorzugsweise intravenös erfolgen.

Intravenöse Gabe

Über mindestens 1 bis 5 Minuten in Abhängigkeit von der Gesamtdosis geben. Bei Hämodialysepatienten kann die In­jektion während der Dialyse als Bo­lus­in­jektion über einen venösen Port in der Dialyselinie erfolgen. Alterna­tiv kann die In­jektion nach der Dialyse in den Schlauch der Shuntpunktionsnadel erfolgen. Anschließend mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung nachspülen, um sicherzustellen, dass das Präparat vollständig in den Kreislauf gelangt (siehe Abschnitt Dosierung, Erwachsene Hämodialysepatienten).

Eine langsamere Gabe ist bei Patienten vorzuziehen, die auf die Be­handlung mit grippeähnlichen Symptomen re­agieren (siehe Abschnitt 4.8).

Retacrit darf nicht als eine intravenöse Infusion oder zusammen mit anderen Arzneimit­tellösungen gegeben werden (Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 6.6).

Subkutane In­jektion

Ein maximales Volumen von 1 ml pro In­jektionsstelle sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Größere In­jektionsvolumina sollten auf mehrere In­jektionsstellen verteilt werden.

Die In­jektionen sollten entweder in den Oberschenkel oder in die vordere Bauchwand gegeben werden.

In den Situationen, in denen der behandelnde Arzt feststellt, dass ein Patient oder eine Pflegekraft Retacrit sicher und effektiv selbst subkutan anwenden kann, sollte eine Einweisung über die richtige Dosierung und Anwendung stattfinden.

Wie bei jedem injizierbaren Produkt ist zu prüfen, dass weder Schwebepartikel in der Lösung noch Farbveränderungen vorhanden sind.

Eine Anleitung „Wie Sie Retacrit selbst injizieren kön­nen.“ finden Sie am Ende der Pa­ckungs­bei­lage.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Patienten, die unter der Be­handlung mit irgendei­nem Ery­thro­poe­tin an ei­ner Ery­thro­blas­to­pe­nie (Pure Red Cell-Aplasie, PRCA) erkranken, dürfen kein Retacrit oder ein anderes Ery­thro­poe­tin erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Unkontrollierte Hypertonie.

Alle Ge­gen­anzeigen, die bei ei­nem autologen Blutspendeprogramm beachtet werden müssen, sind bei ei­ner supplementierenden Be­handlung mit Retacrit ebenfalls zu berücksichtigen.

Bei Patienten, die für einen elek­ti­ven orthopädischen Eingriff vorgesehen sind und die nicht an ei­nem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen kön­nen, ist die Anwendung von Retacrit bei folgenden Vor-, Begleit- oder Grund­erkrankungen kon­tra­in­di­ziert: schwere Koronar-, periphere Gefäß-, Karotid- oder Hirngefäßkrankheit, einschließlich Patienten mit kürzlichem Myo­kard­infarkt oder ze­re­bro­vaskulärem Er­eignis.

Chirurgische Patienten, bei denen keine adäquate Thromboseprophylaxe durchgeführt werden kann.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Allgemein

Bei allen Patienten, die Epo­etin ze­ta erhalten, sollte der Blutdruck überwacht und gegebenenfalls behandelt werden. Epo­etin ze­ta sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei unbehandeltem, unzureichend behandeltem oder schlecht einstellbarem Blut­hoch­druck. Eine zusätzliche oder verstärkte blutdrucksenkende Therapie kann notwendig sein. Ist der Blutdruck nicht kontrollierbar, sollte die Be­handlung mit Epo­etin ze­ta beendet werden.

Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die unverzüglicher ärztlicher Hil­fe und ei­ner intensivme­di­zi­ni­schen Betreuung bedurften, traten unter der Be­handlung mit Epo­etin ze­ta auch bei Patienten auf, die zuvor einen normalen oder nied­rigen Blutdruck aufwiesen. Als mögliches Warnsignal sollten insbesondere plötzlich einsetzende, ste­chen­de, migräneartige Kopf­schmerzen beachtet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Epo­etin ze­ta sollte bei Patienten mit Epilepsie, Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Allgemei­nerkrankungen, die mit ei­ner erhöhten Krampfneigung einhergehen, wie z. B. ZNS- Infektionen und Hirnmetastasen, vorsichtig an­ge­wendet werden.

Epo­etin ze­ta ist bei Patienten mit chronischer Le­berinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden. Die Sicherheit von Epo­etin ze­ta ist bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen bisher nicht erwiesen.

Eine erhöhte Inzidenz von thrombovaskulären Er­eignissen (TVEs) wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit ESAs behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Dazu gehören venöse und ar­te­ri­elle Thrombosen und Embolien (darunter einige mit tödlichem Ausgang) wie z. B. tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie, Netzhautthrombose und Myo­kard­infarkt. Darüber hinaus wurde über ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse (einschließlich Hirninfarkt, Hirnblutung und transitorische ischämische Attacken) berichtet.

Das berichtete Risiko für diese TVEs sollte sorgfältig ge­gen den Nutzen ei­ner Be­handlung mit Epo­etin ze­ta abgewogen werden; dies gilt insbesondere für Patienten mit vorbe­ste­henden Risikofak­toren für TVEs wie Adipositas und anamnestisch bekannte TVEs (z. B. tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie oder ze­re­bro­vaskulärer Insult).

Bei allen Patienten ist der Hämoglobinspiegel engmaschig zu überwachen, da potentiell ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Er­eignisse und tödliche Verläufe be­steht, wenn Patienten behandelt wurden, deren Hämoglobinkon­zentration über dem Kon­zen­tra­tionsbereich liegt, für den das Produkt indiziert ist.

Während der Be­handlung mit Epo­etin ze­ta kann es innerhalb des Normberei­ches zu ei­nem leichten dosis­ab­hängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Be­handlung rückläufig. Zusätzlich wurde über Thrombozythämie über dem normalen Bereich hinaus berichtet. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Be­handlung regelmäßig zu überwachen.

Alle anderen Ursachen ei­ner An­ämie (Ei­sen-, Fol­säu­re- oder Vi­ta­min B₁₂-Mangel, Alu­mi­ni­um­in­toxikationen, Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse oder Knochenmarksfibrose jeglicher Genese) müssen vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Epo­etin ze­ta sowie vor ei­ner geplanten Dosis­er­höhung abgeklärt und behandelt werden. In den meisten Fällen gehen gleichzeitig mit der Zunahme des gepackten Zellvolumens die Ferritinwerte im Serum zurück. Um eine optimales Ansprechen auf Epo­etin ze­ta zu gewährleisten, müssen aus­reichend Ei­senreserven sicher­ge­stellt werden und falls notwendig, eine Ei­sensubstitution erfolgen (siehe Abschnitt 4.2):

• Für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serumferritinwerte unter 100 ng/ml liegen, wird eine orale Ei­sensubstitution empfohlen (ent­sprechend ei­ner Dosierung von 200 bis 300 mg ele­men­ta­res Ei­sen/Tag für Erwachsene (100 ‑ 200 mg/Tag für Kinder und Jugendliche).

• Für Tumorpatienten wird eine orale Ei­sen-II-Substitution (ent­sprechend ei­ner Dosierung von 200 bis 300 mg ele­men­ta­res Ei­sen/Tag) empfohlen, wenn die Transferrinsättigung unter 20 % liegt.

• Für Patienten in ei­nem autologen Blutspendeprogramm sollte mit der oralen Ei­sen-II- Substitution (ent­sprechend ei­ner Dosierung von 200 mg ele­men­ta­res Ei­sen/Tag) bereits einige Wochen vor der Eigenblutspende begonnen werden, um vor der Einleitung der Be­handlung mit Epo­etin ze­ta sowie in deren wei­te­rem Verlauf aus­reichend hohe Ei­senreserven zu gewährleisten.

• Patienten, bei denen ein großer, elektiver orthopädischer Eingriff geplant ist, sollten während der gesamten Dauer der Be­handlung mit Epo­etin ze­ta eine orale Ei­sen-II-Substitution (ent­sprechend ei­ner Dosierung von 200 mg ele­men­ta­res Ei­sen/Tag) erhalten. Wenn möglich, sollte mit der Ei­sensubstitution bereits vor Einleitung der Be­handlung mit Epo­etin ze­ta begonnen werden, um adäquate Ei­senreserven zu gewährleisten.

Sehr selten wurde die Entwicklung oder Exazerbation ei­ner Porphyrie bei mit Epo­etin ze­ta behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Epo­etin ze­ta sollte bei Patienten mit Porphyrie mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Es wurde über schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens- Johnson-Syn­drom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, im Zusammenhang mit Epo­etin-Be­handlungen berichtet. Schwerere Fälle wurden im Zusammenhang mit langwirkenden Epo­etinen be­ob­ach­tet.

Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig im Hinblick auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Be­handlung mit Retacrit unverzüglich beendet und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Wenn ein Patient aufgrund der Anwendung von Retacrit eine schwere Hautreaktion, wie SJS oder TEN, entwickelt, darf bei dem Patienten die Be­handlung mit Retacrit zu kei­nem Zeitpunkt erneut begonnen werden.

Patienten sollen nur unter geeigneter Überwachung von ei­ner ESA auf ein anderes umgestellt werden.

Ery­thro­blas­to­pe­nie (PRCA)

Über das Auftreten ei­ner antikörpervermit­telten Ery­thro­blas­to­pe­nie (PRCA) wurde nach monate- bis jahrelanger Be­handlung mit Epo­etin berichtet. Ebenfalls traten Fälle bei Patienten mit He­pa­ti­tis C auf, die mit In­ter­fe­ron und Ri­ba­vi­rin behandelt wurden, während ESAs begleitend eingesetzt wurden. Epo­etin ze­ta ist für die Be­handlung ei­ner Anämie, die mit He­pa­ti­tis C assoziiert ist, nicht zugelassen.

Bei Patienten mit plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dl pro Monat) mit erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und die üblichen Ursachen für ein Nichtansprechen (z. B. Ei­sen-, Folsäure- oder Vi­ta­min-B12-Mangel, Alu­mi­ni­um­in­toxikation, Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse und Kno­chen­mark­fi­bro­se jeglicher Genese) abgeklärt werden.

Bei ei­ner paradoxen Verminderung der Hämoglobinwerte und der Entwicklung ei­ner schweren Anämie, die mit ei­nem ernied­rigten Retikulozytenwert einhergeht, sollte die Be­handlung mit Epo­etin ze­ta sofort abgesetzt und die Anti-Ery­thro­poe­tin-Antikörper bestimmt werden. Eine Untersuchung des Knochenmarks zur Di­a­gno­se ei­ner PRCA sollte ebenfalls erwogen werden.

Aufgrund des Risikos ei­ner Kreuzreaktion sollte keine andere ESA-Therapie begonnen werden.

Be­handlung der symptomatischen Anämie bei Erwachsenen und Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit Epo­etin ze­ta behandelt werden, sollten regelmäßig Hämoglobin-Bestimmungen durchgeführt werden, bis ein stabiler Hämoglobin-Wert erreicht wird. Dieser soll danach in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte der Hämoglobinanstieg ungefähr 1 g/dl (0,62 mmol/l) pro Monat betragen und 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat nicht überschreiten, um das Risiko der Zunahme ei­nes Blut­hoch­drucks zu minimieren.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte die Hämoglobin-Erhaltungskon­zentration den oberen Grenzwert des in Abschnitt 4.2 angegebenen Bereichs der Hämoglobinkon­zentration nicht überschreiten. In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko hinsichtlich Tod und schwerwiegende kardiovaskuläre Er­eignisse be­ob­ach­tet, wenn ESAs an­ge­wendet wurden, um eine Hämoglobinkon­zentration von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen.

Kontrollierte klinische Studien haben keinen signifikanten Nutzen gezeigt, der der Anwendung von Epo­etinen zuzuschreiben ist, wenn die Hämoglobinkon­zentration über den Wert erhöht ist, der für die Kontrolle der Anämie symptomatisch und zur Vermeidung von Bluttransfusionen notwendig ist.

Vorsicht ist geboten, wenn die Retacrit-Dosis bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz gesteigert wird, da hohe kumulierte Epo­etin-Dosen mit ei­nem gesteigerten Mortalitätsrisiko, schwerwiegenden kardiovaskulären und ze­re­bro­vaskulären Er­eignissen assoziiert sein können. Bei Patienten, die ein schlechtes Ansprechen des Hämoglobinwertes auf Epo­etin zeigen, sollten alterna­ti­ve Gründe für das schlechte Anprechen bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, denen Epo­etin ze­ta subkutan gegeben wird, sollten regelmäßig Kontrollen hinsichtlich ei­nes Wirkverlustes, definiert als ein Nicht- oder vermindertes Ansprechen auf eine Be­handlung mit Epo­etin ze­ta bei Patienten, die zuvor auf eine solche Therapie angesprochen haben, durchgeführt werden. Dies zeigt sich durch eine anhaltende Verminderung der Hämoglobinwerte trotz Steigerung der Epo­etin-ze­ta-Dosis (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Anwendung von Epo­etin ze­ta in längeren Dosierungsintervallen (länger als einmal wöchentlich) können bei einigen Patienten möglicherweise keine aus­rei­chen­den Hämoglobinwerte aufrechterhalten werden (siehe Abschnitt 5.1), so dass eine Erhöhung der Epo­etin-ze­ta-Dosis erforderlich werden kann. Die Hämoglobinwerte sind regelmäßig zu kontrollieren.

Shunt­throm­bo­sen sind insbesondere bei Hämodialysepatienten aufgetreten, die eine Tendenz zur Hypotonie aufweisen oder deren arteriovenöse Fisteln Kom­plikationen aufweisen (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige Shuntkorrektur und Thromboseprophylaxe durch die Gabe von z. B. Ace­tylsalicylsäure wird bei diesen Patienten empfohlen.

In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet, jedoch konnte ein Kausalzusammenhang nicht festgestellt werden. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten die Se­rum­elek­tro­lyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder ansteigendem Ka­li­umwert sollte zusätzlich zu ei­ner geeigneten Be­handlung der Hyperkaliämie erwogen werden, die Epo­etin-ze­ta-Therapie bis zur Normalisierung der Ka­li­umwerte zu unterbrechen.

Aufgrund des Anstiegs des Hämatokrits im Rahmen der Epo­etin-ze­ta-Be­handlung ist häufig eine Erhöhung der He­pa­rin-Dosis während der Dialyse notwendig. Ein Verschluss des Dialysesystems ist bei nicht optimaler He­pa­rinisierung möglich.

Nach zurzeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Be­handlung der Anämie mit Epo­etin ze­ta bei Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.

Be­handlung von Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Bei Tumorpatienten, die mit Epo­etin ze­ta behandelt werden, sollten regelmäßig Hämoglobin- Bestimmungen durchgeführt werden, bis ein stabiler Hämoglobin-Wert erreicht ist. Dieser soll danach in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Epo­etine sind Wachstumsfak­toren, die primär die Bildung von Ery­thro­zy­ten anregen. Ery­thro­poe­tinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden. Wie bei allen Wachstumsfak­toren gibt es Bedenken, dass Epo­etine das Wachstum von Tumoren anregen könnten.

Eine Bedeutung von ESAs bei der Tumorprogression oder bei ei­ner verkürzten progressionsfreien Überlebenszeit kann nicht ausgeschlossen werden. In kontrollierten klinischen Studien war die Anwendung von Epo­etin ze­ta und anderen ESAs mit ei­ner verkürzten Zeit bis zur Tumorprogression oder mit ei­ner verkürzten Gesamtüberlebenszeit verbunden:

• eine verkürzte Zeit bis zur Tumorprogression bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf- Halstumoren, die eine Strahlentherapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkon­zentration über 14 g/dl (8,7 mmol/l) angestrebt wurde.

• eine verkürzte Gesamtüberlebenszeit und erhöhte Zahl an Todesfällen, zurückzuführen auf eine Tumorprogression nach 4 Monaten, bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Chemotherapie erhielten und bei denen Hämoglobinwerte von 12 bis 14 g/dl (7,5 bis 8,7 mmol/l) angestrebt wurden.

• ein erhöhtes Sterberisiko bei Patienten mit ei­ner aktiven malignen Er­krankung, die weder eine Chemo- noch eine Strahlentherapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkon­zentration von 12 g/dl (7,5 mmol/l) angestrebt wurde. ESAs sind für die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht indiziert.

• in ei­ner Primär-Analyse wurde in der Epo­etin-ze­ta plus SOC (standard of care)-Grup­pe eine 9 %ige Erhöhung des Risikos für PD (documented progressive disease) oder Tod be­ob­ach­tet und ein um 15 % erhöhtes Risiko, welches bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Chemotherapie erhielten und bei denen eine Hämoglobinkon­zentration zwischen 10 g/dl und 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l) angestrebt wurde, statistisch nicht ausgeschlossen werden kann.

In Anbetracht des oben Genannten sollten in manchen klinischen Situationen Bluttransfusionen die bevorzugte Be­handlung für das Management ei­ner Anämie bei Tumorpatienten sein. Die Entscheidung für die Gabe ei­ner re­kom­bi­nanten Ery­thro­poe­tin-Be­handlung sollte auf ei­ner Nutzen- Risiko-Bewertung unter Einbeziehung des jeweiligen Patienten erfolgen, welche den speziellen klinischen Kontext berücksichtigen sollte. Faktoren, die bei dieser Beurteilung berücksichtigt werden sollten, sollten die Art des Tumors und sein Stadium, das Ausmaß der Anämie, die Lebenserwartung, die Umgebung, in der der Patient behandelt wird, und die Präferenz des Patienten einschließen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie, die möglicherweise transfundiert werden müssen, sollte für die Beurteilung der Therapieeffizienz von Epo­etin ze­ta eine 2- bis 3-wöchige Verzögerung zwischen ESA-Gabe und der Ery­thro­poe­tin-Antwort berücksichtigt werden.

Patienten, die präoperativ an ei­nem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen

Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit ei­nem autologen Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volu­men­er­satz, sollten berücksichtigt werden.

Patienten, bei denen ein großer, elektiver orthopädischer Eingriff vorgesehen ist

Fremd­blut­sparende Maßnahmen sollten bei operativen Eingriffen immer zum Einsatz kommen.

Patienten, die sich ei­nem elek­ti­ven orthopädischen Eingriff unterziehen, haben ein erhöhtes Risiko für thrombotische und vaskuläre Er­krankungen, besonders bei ei­ner zugrunde liegenden kardiovaskulären Er­krankung. Daher sollte insbesondere bei diesen Patienten eine ange­mes­sene Thromboseprophylaxe erfolgen. Zusätzlich sollten spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit Disposition für tiefe Ve­nen­throm­bo­sen ergriffen werden. Des Weiteren kann bei Patienten mit ei­nem Ausgangshämoglobinwert von > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nicht ausgeschlossen werden, dass eine Epo­etin ze­ta-Be­handlung mit ei­nem erhöhten Risiko postoperativer Thrombose-/Gefäßereignissen einhergeht, Epo­etin ze­ta sollte daher nicht bei Patienten mit ei­nem Ausgangshämoglobinwert von > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) eingesetzt werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phe­nyl­ke­ton­u­rie.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Poly­sor­bat 20
Dieses Arzneimit­tel enthält bis zu 0,1 mg Poly­sor­bat 20 (E432) pro Fertigspritze, ent­sprechend ei­ner Kon­zen­tra­tion von 0,1 mg/ml (siehe Abschnitt 2). Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es gibt keine Hinweise, dass die Be­handlung mit Epo­etin ze­ta Einfluss auf die Verstoffwechselung anderer Arzneimit­tel hat.

Arzneimit­tel mit Erythropoese-hemmender Wirkung können das Ansprechen auf Epo­etin ze­ta vermindern.

Da Ci­clo­spo­rin an Ery­thro­zy­ten ge­bun­den wird, be­steht potenziell die Möglichkeit ei­ner Wechselwirkung. Wird Epo­etin ze­ta zusammen mit Ci­clo­spo­rin an­ge­wendet, sollten die Blutspiegel von Ci­clo­spo­rin kontrolliert und die Ci­clo­spo­rindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.

Aus in-vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen Epo­etin ze­ta und G‑CSF oder GM‑CSF bezüglich hämatologischer Differenzierung oder Proliferation.

Bei erwachsenen Frauen mit metastasiertem Brustkrebs hatte die gleichzeitige subkutane Gabe von 40.000 I.E./ml Epo­etin al­fa und 6 mg/kg KG Tras­tu­zu­mab keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Epo­etin ze­ta bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Demzufolge darf Epo­etin ze­ta in der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der mögliche Nutzen ge­genüber dem möglichen Risiko für den Föten überwiegt. Die Anwendung von Epo­etin ze­ta wird bei Schwangeren, die an ei­nem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob exogenes Epo­etin ze­ta in die Muttermilch ausgeschieden wird. Epo­etin ze­ta sollte mit Vorsicht bei stillenden Frauen an­ge­wendet werden. Eine Entscheidung, ob das Stillen fortgeführt/ unterbrochen oder die Therapie mit Retacrit fortgeführt/ unterbrochen werden sollte, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Epo­etin ze­ta Therapie für die Frau getroffen werden.

Die Anwendung von Epo­etin ze­ta wird bei stillenden Frauen, die an ei­nem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen, nicht empfohlen.

Fertilität

Zu potentiellen Auswirkungen von Epo­etin ze­ta auf die Fertilität von Männern oder Frauen wurden keine Studien durchgeführt.

Zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt.

Retacrit hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung während der Therapie mit Epo­etin al­fa ist ein dosis­abhängiger Blutdruckanstieg bzw. die Verschlechterung ei­ner bereits be­ste­henden Hypertonie. Eine Überwachung des Blutdrucks, insbesondere bei Therapiebeginn, sollte durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten in klinischen Studien mit Epo­etin al­fa be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Kopf­schmerzen. Grippeähnliche Symptome können insbesondere zu Beginn der Be­handlung auftreten.

In Studien mit verlängerten Do­sis­in­ter­vallen bei erwachsenen Patienten mit noch nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurde über eine Kongestion der Atemwege berichtet; diese umfasste eine Kongestion der oberen Atemwege und der Nase sowie Nasopharyngitits.

Bei mit ESAs behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Er­eignisse (TVEs) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Von insgesamt 3 417 Probanden in 25 ran­do­mi­sier­ten, placebo- oder Standardtherapie-kontrollierten Doppelblindstudien wurden 2 094 mit An­ämie in die Beurteilung des allgemeinen Sicherheitsprofils von Epo­etin al­fa einbezogen. Dabei handelte es sich um 228 Epo­etin-al­fa-behandelte Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CRF) aus 4 Studien zu dieser Er­krankung (2 Studien mit noch nicht dialysepflichtigen Patienten [n = 131 behandelte CRF-Patienten] und 2 Studien mit Patienten unter Dialyse [n = 97 behandelte CRF-Patienten]), 1 404 behandelte Tumorpatienten aus 16 Studien zu chemotherapieinduzierter An­ämie, 147 behandelte Patienten aus 2 Studien zur autologen Blutspende, 213 behandelte Patienten aus 1 Studie im pe­ri­ope­ra­ti­ven Setting sowie 102 behandelte Patienten in 2 Studien zu MDS. Nebenwirkungen, die von den im Rahmen dieser Studien mit Epo­etin al­fa behandelten Patienten mit ei­ner Häufigkeit von ≥ 1 % angegeben wurden, werden in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (> 1/1 000, < 1/100), selten (> 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Über Überempfindlichkeitsreaktionen wie Haut­aus­schlag (einschließlich Urtikaria), ana­phy­laktische Reaktionen und angioneurotische Ödeme wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens- Johnson-Syn­drom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, im Zusammenhang mit Epo­etin-Be­handlungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hypertensive Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die unverzüglicher ärztlicher Hil­fe und ei­ner intensivme­di­zi­ni­schen Betreuung bedurften, traten unter der Be­handlung mit Epo­etin ze­ta auch bei Patienten auf, die zuvor einen normalen oder nied­rigen Blutdruck aufwiesen. Als mögliches Warnsignal sind insbesondere plötzlich einsetzende, ste­chen­de, migräneartige Kopf­schmerzen zu beachten (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten (< 1/10 000 Fälle pro Patientenjahr) wurde nach monate- bis jahrelanger Be­handlung mit Epo­etin eine Antikörper-vermit­telte Ery­thro­blas­to­pe­nie be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Es sind mehr Fälle durch subkutane (s.c.) im Vergleich zur intravenösen (i.v.) Anwendung berichtet worden.

Be­handlung erwachsener Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (nied­rig oder intermediär-1)

In der ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie entwickelten 4 Patienten (4,7 %) TVEs (plötzlicher Tod, ischämischer Schlaganfall, Embolie und Phlebitis). Alle TVEs traten in der mit Epo­etin al­fa behandelten Grup­pe in den ersten 24 Wochen der Studie auf. Bei drei Fällen wurde ein TVE bestätigt, während im verbleibenden Fall (plötzlicher Tod) das thromboembolische Er­eignis nicht bestätigt wurde. Zwei Patienten wiesen erhebliche Risikofak­toren (Vor­hof­flim­mern, Herzinsuffizienz und Throm­bo­phle­bi­tis) auf.

Kinder und Jugendliche mit chronischer Niereninsuffizienz unter Hämodialyse

Von Kindern und Jugendlichen mit chronischer Niereninsuffizienz unter Dialyse liegen nur in begrenztem Umfang im Rahmen klinischer Studien erhobene oder nach der Zulassung gewonnene Daten vor. Speziell in diesen Altersgruppen auftretende Nebenwirkungen, die in der obigen Tabelle nicht angeführt oder mit der zugrundeliegenden Er­krankung nicht übereinstimmend sind, wurden bei dieser Patientengruppe nicht berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die therapeutische Breite von Ery­thro­poe­tin ist sehr groß. Überdosierung von Ery­thro­poe­tin kann zu Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken kön­nen. Bei exzessiv hohen Hä­mo­glo­bin­konzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden. Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Antianämika, Ery­thro­poe­tin ATC-Code: B03XA01

Retacrit ist ein biologisch / bio­technologisch her­ge­stelltes Arzneimit­tel, das im Wesentlichen ei­nem bereits zugelassenen Arzneimit­tel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimit­tel-Agentur https://www.ema.eu­ropa.eu verfügbar.

Wirkmechanismus

Ery­thro­poe­tin (EPO) ist ein Gly­co­pro­tein-Hormon, das primär in der Niere als Reaktion auf eine Hypoxie gebildet wird und als zen­tra­ler Regulator der Ery­thro­zy­tenneubildung fungiert. EPO ist an allen Phasen der Erythropoese beteiligt, wobei es seine Hauptwirkung auf der Ebene der Ery­thro­zy­ten-Vorläuferzellen entfaltet. Nach der Bindung von EPO an seinen Rezeptor auf der Zellmembran ak­ti­viert es Signaltransduktionswege, die ihrerseits die Apoptose mo­di­fizieren und die Ery­thro­zy­tenproliferation stimulieren. Re­kom­bi­nan­tes hu­manes EPO (Epo­etin ze­ta), das in Ova­ri­al­zel­len des chi­nesischen Hams­ters exprimiert wird, weist eine mit dem menschlichen renalen EPO identische Sequenz von 165 Ami­nosäuren auf; mit­tels funktioneller Untersuchungsmethoden lassen sich die beiden Moleküle nicht voneinander unterscheiden. Das apparente Molekulargewicht von Ery­thro­poe­tin beträgt 32 000 bis 40 000 Dalton.

Ery­thro­poe­tin ist ein Wachstumsfak­tor, das hauptsächlich die Bildung von Ery­thro­zy­ten stimuliert. Ery­thro­poe­tin-Re­zep­tor­en können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Gesunde Probanden

Nach Einzeldosen von Epo­etin al­fa (20 000 bis 160 000 I.E. subkutan) zeigte sich hinsichtlich der untersuchten pharmakodynamischen Marker (Retikulozyten, Ery­thro­zy­ten und Hämoglobinwerte) ein dosis­abhängiges Ansprechen. Der prozentuale Retikulozytenanteil wies hierbei ein klares Kon­zen­tra­tions-Zeit-Profil im Hinblick auf den Spitzenwert und den Abfall auf den Ausgangswert auf. Für die Ery­thro­zy­ten- und Hämoglobinwerte wurde ein weni­ger klar akzentuiertes Profil be­ob­ach­tet. Im Allgemeinen stiegen alle pharmakodynamischen Marker linear mit steigender Dosis an und erreichten bei den höchsten Dosen auch ein maximales Ansprechen.

In wei­te­ren pharmakodynamischen Studien wurde die Gabe von einmal wöchentlich 40 000 I.E. mit der von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG verglichen. Ungeachtet bestimmter Unterschiede in den Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurven war das pharmakodynamische Ansprechen (ge­mes­sen am prozentualen An­teil der Retikulozyten, des Hämoglobins und an der Gesamtzahl der Ery­thro­zy­ten) unter beiden Dosierungen ähnlich. Ergänzende Studien verglichen die je­weils subkutane Gabe von einmal wöchentlich 40 000 I.E. Epo­etin al­fa mit der von zweiwöchentlich 80 000 bis 120 000 I.E. Auf Grundlage der Ergebnisse dieser pharmakodynamischen Studien mit gesunden Probanden scheint die einmal wöchentliche Gabe von 40 000 I.E. im Hinblick auf die Erythropoese wirksamer zu sein als die Gabe alle zwei Wochen, auch wenn bei wöchentlicher und zweiwöchentlicher Gabe eine ähnliche Retikulozytenpro­duktion be­ob­ach­tet wurde.

Chronische Niereninsuffizienz

Für Epo­etin al­fa konnte eine Stimulation der Erythropoese bei anämischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nachgewiesen werden; dies betraf sowohl Dialysepatienten als auch noch nicht dialysepflichtige Patienten. Der erste Anhalt für ein Ansprechen ist ein Anstieg der Retikulozyten innerhalb von 10 Tagen, gefolgt von ei­nem Anstieg der Ery­thro­zy­ten­zahl, des Hämoglobin- und des Hämatokritwertes, der gewöhnlich innerhalb von 2 bis 6 Wochen eintritt. Das Ansprechen des Hämoglobinwertes variiert interindividuell und kann durch be­ste­hende Ei­senreserven und Begleiterkrankungen beeinflusst werden.

Chemotherapieinduzierte Anämie

Die dreimal wöchentliche oder einmal wöchentliche Gabe von Epo­etin al­fa bewirkte bei anämischen Tumorpatienten unter Chemotherapie nach dem ersten Monat der Be­handlung einen Anstieg des Hämoglobins und eine Reduktion des Transfusionsbedarfs.

In ei­ner Studie wurden die Gabe von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG und die von einmal wöchentlich 40 000 I.E. bei gesunden Probanden und anämischen Tumorpatienten miteinander verglichen. Die Zeitprofile der Ve­ränderungen des prozentualen An­teils der Retikulozyten, des Hämoglobin- und des Ery­thro­zy­tenwertes waren unter beiden Dosierungen bei den Gesunden wie auch bei den anämischen Tumorpatienten ähnlich. Die AUCs der ent­sprechenden pharmakodynamischen Parameter stimmten unter dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG und einmal wöchentlich 40 000 I.E. bei den gesunden Probanden und den anämischen Tumorpatienten ebenfalls überein.

Erwachsene, die an ei­nem autologen Blutspendeprogramm teilnahmen

Epo­etin al­fa erwies sich als wirksam sowohl im Hinblick auf die Neubildung von Ery­thro­zy­ten zugunsten der Eigenblutgewinnung als auch bezüglich der Begrenzung des Hämoglobinabfalls bei Patienten vor ei­nem geplanten großen elektivem Eingriff, bei denen eine bedarfsgerechte Eigenblutspende nicht zu erwarten war. Die stärksten Effekte wurden bei Patienten mit nied­rigem Hämoglobinwert (≤ 13 g/dl; 8,1 mmol/l) be­ob­ach­tet.

Be­handlung von erwachsenen Patienten vor ei­nem großen elek­ti­ven orthopädischen Eingriff

Bei Patienten mit ei­nem geplanten großen elek­ti­ven orthopädischen Eingriff und ei­nem Ausgangs- Hämoglobinwert von > 10 bis ≤ 13 g/dl konnte gezeigt werden, dass Epo­etin al­fa das Risiko für eine Fremdbluttransfusion re­du­ziert und die Erholung der Erythropoese fördert (höhere Hämoglobin- und Hämatokritwerte und gesteigerte Retikulozytenzahl).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Chronische Niereninsuffizienz

Epo­etin al­fa wurde in klinischen Studien an anämischen Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz (sowohl unter Hämodialyse als auch bei nicht dialysepflichtigen Patienten) bezüglich der Be­handlung ei­ner Anämie und der Erhaltung des Hämatokrits innerhalb ei­nes Zielberei­ches von 30 bis 36 % untersucht.

In klinischen Studien re­agierten ca. 95 % der Patienten auf eine Anfangsdosis von dreimal wöchentlich 50 bis 150 I.E./kg KG mit ei­nem klinisch signifikanten Anstieg des Hämatokrits. Nach et­wa zwei Be­handlungsmonaten benötigten praktisch alle Patienten keine wei­te­ren Transfusionen. Nach dem Erreichen des Zielhämatokrits wurde die Erhaltungsdosis für jeden Patienten individuell ermit­telt.

In den drei größten klinischen Studien mit erwachsenen Hämodialysepatienten betrug die für eine Stabilisierung des Hämatokrits zwischen 30 und 36 % erforderliche mediane Erhaltungsdosis ca. 75 I.E./kg KG dreimal wöchentlich.

In ei­ner dop­pel­blinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie zur Lebensqualität von Hämodialysepatienten konnte ge­genüber der Placebo-Grup­pe bei den mit Epo­etin al­fa behandelten Patienten nach sechsmonatiger Be­handlung eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung im Hinblick auf Erschöpfung, körperliche Beschwerden, persönliche Be­ziehungen und De­pression (Kidney Disease Questionnaire) nachgewiesen werden. Die Patienten in der mit Epo­etin al­fa behandelten Grup­pe nahmen zudem an ei­ner offenen Verlängerungsstudie teil, in der eine Verbesserung der Lebensqualität über einen Zeitraum von wei­te­ren 12 Monaten nachgewiesen werden konnte.

Erwachsene Patienten mit noch nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz

In klinischen Studien mit noch nicht dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit Epo­etin al­fa behandelt wurden, betrug die durchschnittliche Be­hand­lungs­dauer knapp
5 Monate. Diese Patienten sprachen auf die Be­handlung mit Epo­etin al­fa ähnlich an wie die Dialysepatienten. Die noch nicht dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz zeigten einen dosis­abhängigen und anhaltenden Hämatokrit-Anstieg, sowohl bei intravenöser als auch bei subkutaner Gabe von Epo­etin al­fa. Beide Ap­pli­kationsarten von Epo­etin al­fa führten zu ei­nem ähnlichen Anstieg des Hämatokritwertes. Darüber hinaus konnten mit Epo­etin-al­fa-Dosen von 75 bis 150 I.E./kg/Woche über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten Hämatokritwerte von 36 bis 38 % aufrechterhalten werden.

In 2 Studien zu erweiterten Do­sis­in­ter­vallen von Epo­etin al­fa (dreimal pro Woche, einmal pro Woche, einmal alle 2 Wochen sowie einmal alle 4 Wochen) konnten bei einigen Patienten mit längeren Do­sis­in­ter­vallen keine adäquaten Hämoglobinwerte aufrechterhalten werden, so dass die diesbezüglich im Studienprotokoll definierten Abbruchkriterien erreicht wurden (0 % in den Grup­pen mit einmal wöchentlicher Gabe, 3,7 % in den Grup­pen mit 2-wöchentlicher Gabe und 3,3 % in den Grup­pen mit 4-wöchentlicher Gabe).

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten prospektiven Studie (CHOIR) wurden 1 432 anämische, nicht dialysepflichtige Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht. Die Patienten erhielten eine Be­handlung mit Epo­etin al­fa, mit der der Hämoglobinwert dauerhaft auf 13,5 g/dl (oberhalb der empfohlenen Hämoglobinkon­zentration) oder auf 11,3 g/dl eingestellt werden sollte. Ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Er­eignis (Tod, Myo­kard­infarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) trat bei 125 (18 %) der 715 Patienten in der Grup­pe mit dem höheren Hämoglobinwert ge­genüber 97 (14 %) der 717 Patienten in der Grup­pe mit dem nied­ri­geren Hämoglobinwert auf (Hazard Ratio [HR] 1,3, 95 % KI: 1,0; 1,7, p = 0,03).

Gepoolte post-hoc Analysen klinischer Studien mit ESAs sind bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtige, nicht-dialysepflichtige, diabetische und nicht-diabetische Patienten) durchgeführt worden. Eine Tendenz zu erhöhtem Risiko beurteilt für Mortalität aller Ursachen, kardiovaskuläre und ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse, die mit höheren kumulierten ESA-Dosen assoziiert sind, wurde unabhängig vom Diabetes- oder Dialysestatus be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Be­handlung von Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Epo­etin al­fa wurde auch in klinischen Studien mit erwachsenen anämischen Tumorpatienten mit lymphatischen und so­liden Tumoren sowie mit Patienten unter ver­schie­de­nen Chemotherapie-Regimen inkl. Platin-haltiger und nicht-Platin-haltiger Therapien untersucht. In diesen Studien konnte nachgewiesen werden, dass Epo­etin al­fa sowohl bei dreimal als auch bei einmal wöchentlicher Gabe nach einmonatiger Therapie bei anämischen Tumorpatienten den Hämoglobinwert erhöhte und den Transfusionsbedarf re­du­zierte. In einigen Studien schloss sich an die Doppelblindphase eine offene Phase an, in der alle Patienten Epo­etin al­fa erhielten und eine Aufrechterhaltung der Wirkung be­ob­ach­tet wurde.

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit hämatologischen Neo­pla­sien ebenso auf die Be­handlung mit Epo­etin al­fa ansprechen wie Patienten mit so­liden Tumoren; ebenso sprechen Patienten mit oder ohne In­fil­tra­tion des Knochenmarks vergleichbar auf eine Epo­etin-al­fa-Therapie an. Die Vergleichbarkeit zwischen den Epo­etin-al­fa- und den Placebo-Grup­pen im Hinblick auf die Intensität der Chemotherapie konnte in den Chemotherapiestudien anhand ei­ner vergleichbaren Neutrophilen-AUC bei den mit Epo­etin al­fa und den mit Placebo behandelten Patienten nachgewiesen werden; auch war der An­teil der Patienten, bei denen die absolute Neutrophilenzahl auf unter 500 bis 1 000 Zel­len/μl abfiel, in den mit Epo­etin al­fa und den mit Placebo behandelten Grup­pen ähnlich.

In ei­ner prospektiven, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebo-kontrollierten Studie, die an
375 anämischen Patienten mit ver­schie­de­nen nicht-mye­lo­isch­en Tumoren mit Nicht-Platinhaltiger Chemotherapie durchgeführt wurde, zeigte sich eine signifikante Reduktion der anämiebedingten Folgeerscheinungen (beispielsweise Fatigue/Erschöpfung, verminderte Leistungsfähigkeit und Aktivitätseinschränkung). Diese Folgeerscheinungen wurden mit folgenden Instrumenten und Skalen ermit­telt: Functional Assessment of Cancer Therapy Anemia (FACT-An) General Scale, FACT-An Fatigue Scale und Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Zwei wei­te­re, klei­nere, ran­do­mi­sier­te, placebo-kontrollierte Studien konnten keine signifikante Verbesserung der mit EORTC-QLQ-C30 Scale oder CLAS ermit­telten Lebensqualität zeigen.

In fünf großen kontrollierten Studien, die insgesamt 2 833 Patienten einschlossen, wurden das Überleben und die Tumorprogression untersucht. Vier dieser fünf Studien waren dop­pel­blind, placebo-kontrolliert, eine Studie war offen. In diesen Studien wurden ei­nerseits Patienten rekrutiert, die mit Chemotherapie behandelt wurden (zwei Studien), andererseits Patientenpopulationen, bei denen ESAs nicht indiziert sind: Patienten mit Tumoranämie, die keine Chemotherapie erhalten, und Patienten mit Kopf- und Halstumoren, die eine Radiotherapie erhalten. Bei zwei Studien betrug die Zielhämoglobinkon­zentration > 13 g/dl (8,1 mmol/l), in den verbleibenden 3 Studien betrug diese 12 bis 14 g/dl. In der offenen Studie gab es keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Patienten, die mit hu­manen re­kom­bi­nanten Ery­thro­poe­ti­nen behandelt wurden, und der Kontrollgruppe. In den vier placebo-kontrollierten Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben zwischen 1,25 und 2,47 zugunsten des Kontrollarms. Diese Studien zeigten eine konsistente, nicht erklärbare, statistisch signifikante Erhöhung der Sterblichkeit im Vergleich zum Kontrollarm bei Patienten, die zur Be­handlung ihrer Anämie, aufgrund unterschiedlicher, häufig auftretender Tumore, re­kom­bi­nantes hu­manes Ery­thro­poe­tin erhielten. Das Resultat bezüglich der Gesamtüberlebenszeit in diesen Studien ließ sich nicht allein durch die unterschiedliche Thromboseinzidenz und den damit verbundenen Kom­plikationen zwischen der Kontrollgruppe und der mit ESAs behandelten Grup­pe erklären.

Zudem wurde eine patientenbasierte Analyse mit mehr als 13 900 Tumorpatienten (Chemo-, Radio-, Chemoradio- oder keine Therapie) durchgeführt, die an 53 kontrollierten klinischen Studien mit ver­schie­de­nen Epo­etinen teilnahmen. Die Meta-Analyse der Daten des Gesamtüberlebens ergab einen Schätzwert für die Hazard Ratio von 1,06 zugunsten der Kontrollgruppe (95 % KI:1,00, 1,12; 53 Studien und 13 933 Patienten) und 1,04 für die Krebspatientengruppe, die eine Chemotherapie erhielten (95 % KI: 0,97, 1,11; 38 Studien und 10 441 Patienten). Die Meta-Analyse zeigte ferner ein signifikant erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Er­eignisse bei Krebspatienten, die re­kom­bi­nante hu­mane Ery­thro­poe­ti­ne erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde eine ran­do­mi­sier­te, offene, multizentrische Studie mit 2 098 anämischen Frauen mit metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die eine Erstlinien- oder Zweitlinien-Chemotherapie erhielten. Dies war eine Nicht-Unterlegenheits-Studie, die dazu bestimmt war, ein um 15 % erhöhtes Risiko für eine Tumorprogression oder Tod durch Epo­etin al­fa plus SOC im Vergleich zu SOC alleine auszuschließen. Zum Zeitpunkt des klinischen Datenschnitts war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS, progression free survival) je nach Beurteilung der Er­krankungsprogression durch den Prüfarzt 7,4 Monate in jedem Arm (HR 1,09; 95 % KI: 0,99; 1,20) und zeigte, dass das Studienziel nicht erreicht wurde. Im Epo­etin al­fa plus SOC-Arm erhielten signifikant weni­ger Patientinnen Ery­thro­zy­ten-Transfusionen (5,8 % im Vergleich zu 11,4 %); allerdings hatten signifikant mehr Patientinnen im Epo­etin al­fa plus SOC-Arm thrombotische vaskuläre Er­eignisse (2,8 % im Vergleich zu 1,4 %). Zum Zeitpunkt der finalen Analyse wurden 1.653 Todesfälle berichtet. Das mediane Gesamtüberleben in der Epo­etin al­fa plus SOC-Grup­pe betrug 17,8 Monate im Vergleich zu 18,0 Monaten in der Grup­pe mit SOC allein (HR 1,07; 95 % KI: 0,97; 1,18). Die mediane Zeit bis zur Progression (TTP, Time to progression) basierend auf der Beurteilung der Krankheitsprogression (PD, progressive disease) durch den Prüfarzt war 7,5 Monate in der Epo­etin al­fa plus SOC-Grup­pe und 7,5 Monate in der SOC-Grup­pe (HR 1,099; 95 % KI: 0,998; 1,210). Die mediane TTP basierend auf der Beurteilung der Krankheitsprogression (PD) durch den unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC: Independent Review Committee) war 8,0 Monate in der Epo­etin al­fa plus SOC-Grup­pe und 8,3 Monate in der SOC-Grup­pe (HR 1,033; 95 % KI: 0,924; 1,156).

Autologes Blutspendeprogramm

Die Wirkung von Epo­etin al­fa zur Erleichterung von Eigenblutspenden wurde bei Patienten mit nied­rigem Hämatokrit (≤ 39 %, keine Ei­senmangelanämie), bei denen eine große orthopädische Operation geplant war, im Rahmen ei­ner placebokontrollierten Doppelblindstudie mit 204 Patienten sowie in ei­ner einfach verblindeten, placebokontrollierten Studie mit 55 Patienten untersucht.

In der Doppelblindstudie erhielten die Patienten über einen Zeitraum von 3 Wochen im Abstand von 3 bis 4 Tagen je­weils einmal täglich 600 I.E./kg KG Epo­etin al­fa oder Placebo intravenös (insgesamt 6 Dosen). Im Durchschnitt konnten die mit Epo­etin al­fa behandelten Patienten signifikant mehr Ein­hei­ten Eigenblut spenden (4,5 Ein­hei­ten) als die mit Placebo behandelten Patienten (3,0 Ein­hei­ten).

In der einfach verblindeten Studie erhielten die Patienten über einen Zeitraum von 3 Wochen im Abstand von 3 bis 4 Tagen je­weils einmal täglich entweder 300 I.E./kg KG oder 600 I.E./kg KG Epo­etin al­fa oder Placebo intravenös (insgesamt 6 Dosen). Die mit Epo­etin al­fa behandelten Patienten konnten hier ebenfalls signifikant mehr Ein­hei­ten Eigenblut spenden (Epo­etin al­fa 300 I.E./kg = 4,4 Ein­hei­ten; Epo­etin al­fa 600 I.E./kg = 4,7 Ein­hei­ten) als die mit Placebo behandelten Patienten (2,9 Ein­hei­ten).

Die Be­handlung mit Epo­etin al­fa re­du­zierte im Vergleich zu den Patienten, die kein Epo­etin al­fa erhielten, das Risiko für eine Fremdblutexposition um 50 %.

Große elektive orthopädische Eingriffe

Der Einfluss von Epo­etin al­fa (300 I.E./kg KG oder 100 I.E./kg KG) auf den Bedarf an Fremd­blut­trans­fu­sio­nen wurde im Rahmen ei­ner placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudie bei erwachsenen Patienten ohne Ei­senmangel untersucht, bei denen eine große, elektive orthopädische Hüft- oder Knieoperation geplant war. Epo­etin al­fa wurde über einen Zeitraum von 10 Tagen präoperativ, am OP-Tag sowie über wei­te­re vier Tage postoperativ je­weils subkutan gegeben. Die Patienten wurden nach ihrem Ausgangshämoglobin stratifiziert (≤10 g/dl, > 10 bis ≤ 13 g/dl und > 13 g/dl).

Epo­etin al­fa 300 I.E./kg KG re­du­zierte das Risiko für eine Fremdbluttransfusion bei den Patienten mit ei­nem Ausgangshämoglobin von > 10 bis ≤ 13 g/dl signifikant. Sechzehn Prozent der mit Epo­etin al­fa 300 I.E./kg KG behandelten Patienten, 23 % der mit Epo­etin al­fa 100 I.E./kg KG behandelten Patienten und 45 % der mit Placebo behandelten Patienten benötigten eine Transfusion.

In ei­ner offenen Parallelgruppen-Studie mit erwachsenen Patienten ohne Ei­senmangel, die einen Ausgangshämoglobinwert von ≥ 10 bis ≤ 13 g/dl aufwiesen und bei denen eine große, elektive orthopädische Hüft- oder Knieoperation geplant war, wurden die beiden folgenden Dosierungsschemata miteinander verglichen: Epo­etin al­fa 300 I.E./kg KG subkutan täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen präoperativ, am OP-Tag sowie über wei­te­re vier Tage postoperativ vs. Epo­etin al­fa 600 I.E./kg subkutan einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 3 Wochen präoperativ sowie am OP-Tag.

Vom Beginn der Be­handlung bis zum Beginn der OP war der mittlere Hämoglobinanstieg in der Grup­pe mit 600 I.E./kg KG/Woche (1,44 g/dl) doppelt so hoch wie der in der Grup­pe mit 300 I.E./kg KG/Tag (0,73 g/dl) be­ob­ach­tete Wert. Die mittleren Hämoglobinwerte waren während der gesamten postoperativen Phase in beiden Be­handlungsgruppen ähnlich.

Das in den beiden Be­handlungsgruppen be­ob­ach­tete ery­thropoetische Ansprechen führte zu ähnlichen Transfusionsraten (16 % in der Grup­pe mit 600 I.E./kg KG wöchentlich und 20 % in der Grup­pe mit 300 I.E./kg KG täglich).

Be­handlung erwachsener Patienten mit MDS mit nied­rigem oder intermediärem Risiko 1

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit von Epo­etin al­fa bei erwachsenen anämischen Patienten mit Niedrigrisiko-MDS (nied­rig oder intermediär-1) untersucht.

Die Patienten wurden nach ihrem Ery­thro­poe­tin-Serum (sEPO)-Spiegel und nach ihrem bisherigen Transfusionsstatus zum Zeitpunkt der Voruntersuchung stratifiziert. Die wesentlichen Ba­sismerkmale vor Therapiebeginn des < 200 mE/ml-Stratums werden in der folgenden Tabelle gezeigt.

Das ery­throide Ansprechen wurde gemäß den Kriterien der In­ter­na­tio­nal Working Group (IWG) von 2006 definiert als entweder ein Anstieg der Hä­mo­glo­bin­konzentration um ≥ 1,5 g/dl ge­genüber dem Ausgangswert oder eine Reduktion der transfundierten Ery­thro­zy­teneinheiten um mindestens 4 Ein­hei­ten alle 8 Wochen im Vergleich zu den 8 Wochen vor Therapiebeginn bei ei­ner Ansprechdauer von mindestens 8 Wochen.

Ein ery­throides Ansprechen in den ersten 24 Wochen der Studie wurde bei 27 von 85 (31,8 %) der Patienten in der mit Epo­etin al­fa behandelten Grup­pe ge­genüber 2 von 45 (4,4 %) der Patienten in der Placebo-Grup­pe (p < 0,001) gezeigt. Alle ansprechenden Patienten befanden sich im Stratum, das bei der Voruntersuchung einen sEPO-Spiegel < 200 mE/ml hatte. In dieser Grup­pe zeigten 20 von 40 (50 %) der Patienten ohne vorherige Transfusion ein ery­throides Ansprechen während der ersten 24 Wochen, verglichen mit 7 von 31 (22,6 %) der Patienten mit vorheriger Transfusion. (Zwei Patienten mit vorheriger Transfusion erreichten den primären Endpunkt mit ei­ner Reduktion der transfundierten Ery­thro­zy­teneinheiten um mindestens 4 Ein­hei­ten alle 8 Wochen im Vergleich zu den 8 Wochen vor Therapiebeginn).

Die mediane Zeit vom Therapiebeginn bis zur ersten Transfusion war in der mit Epo­etin al­fa behandelten Grup­pe ge­genüber der Placebo-Grup­pe statistisch signifikant länger (49 vs. 37 Tage; p = 0,046). Nach 4 Be­handlungswochen war die Zeit bis zur ersten Transfusion in der Grup­pe mit Epo­etin al­fa weiter verlängert (142 vs 50 Tage, p = 0,007). Der prozentuale An­teil der transfundierten Patienten in der mit Epo­etin al­fa behandelten Grup­pe sank auf 51,8 % in den 8 Wochen vor Therapiebeginn auf 24,7 % zwischen Woche 16 und Woche 24, während in der Placebo-Grup­pe in den glei­chen Zeiträumen eine Zunahme der Transfusionsrate von 48,9 % auf 54,1 % be­ob­ach­tet wurde.

Kinder und Jugendliche

Chronische Niereninsuffizienz

Epo­etin al­fa wurde im Rahmen ei­ner 52-wöchigen, offenen, nicht ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie mit offenem Dosisbereich bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Niereninsuffizienz und Hämodialysebehandlung untersucht. Das mediane Alter der in die Studie aufgenommenen Patienten betrug 11,6 Jahre (Spannweite: 0,5 bis 20,1 Jahre).

Epo­etin al­fa wurde intravenös in ei­ner Dosierung von 75 I.E./kg KG/Woche, verteilt auf 2 oder
3 separate Dosen, im Anschluss an die Dialyse gegeben; diese Dosierung wurde in Abständen von 4 Wochen um je­weils 75 I.E./kg KG/Woche (bis zu ei­nem Maximum von 300 I.E./kg KG/Woche) auftitriert, um einen Hämoglobinanstieg um 1 g/dl/Monat zu erzielen. Der angestrebte Bereich der Hämoglobinkon­zentration lag zwischen 9,6 und 11,2 g/dl. 81 % der Patienten erreichten diesen Hämoglobinkon­zentrationsbereich. Die mediane Zeit bis zum Erreichen des Zielwertes betrug 11 Wochen, die mediane Dosis bei Erreichen des Zielwertes betrug 150 I.E./kg KG/Woche. Von den Patienten, die den Zielwert erreichten, erhielten 90 % ein Dosisregime mit 3 Gaben pro Woche. Nach 52 Wochen waren noch 57 % der Patienten in der Studie und erhielten eine mediane Dosis von 200 I.E./kg KG/Woche.

Klinische Daten für die subkutane Anwendung bei Kindern sind begrenzt. In 5 kleinen, offenen, un­kon­trol­lier­ten Studien (die Anzahl der Patienten variierte zwischen 9 - 22, insgesamt n = 72) wurde Epo­etin al­fa Kindern mit ei­ner Start­do­sis von 100 I.E./kg KG/Woche bis 150 I.E./kg KG/Woche subkutan gegeben, mit der Möglichkeit diese auf bis zu 300 I.E./kg KG/Woche zu steigern. In diesen Studien waren die meisten Prädialysepatienten (n = 44), 27 Patienten unter Peritonealdialyse und 2 Patienten unter Hämodialyse in ei­nem Alter zwischen 4 Monaten und 17 Jahren. Insgesamt zeigten diese Studien methodologische Einschränkungen, aber die Be­handlung war mit ei­ner positiven Entwicklung zu höheren Hämoglobinwerten assoziiert. Unerwartete Nebenwirkungen wurden nicht berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Chemotherapieinduzierte Anämie

Epo­etin al­fa 600 I.E./kg KG (einmal wöchentlich intravenös oder subkutan an­ge­wendet) wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppel-blinden, placebo-kontrollierten, 16-wöchigen Studie und in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten, offenen, 20-wöchigen Studie mit anämischen pädiatrischen Patienten untersucht, die eine myelosuppressive Chemotherapie für die Be­handlung verschiedener nicht- myeloischer maligner Er­krankungen im Kindesalter erhielten.

In der 16-wöchigen Studie (n = 222) gab es bei den mit Epo­etin al­fa behandelten Patienten keinen statistisch signifikanten Effekt auf die von den Patienten oder von den Eltern berichteten Pädiatrischen Quality of Life Inventory- oder Cancer Module-Scores verglichen mit Placebo (primärer Wirk­samkeitsendpunkt). Auch gab es zwischen der Epo­etin al­fa Grup­pe und Placebo keine statistischen Unterschiede im Verhältnis der Patienten, die Ery­thro­zy­ten-Transfusionen benötigten.

In der 20-wöchigen Studie (n = 225) wurde kein signifikanter Unterschied des primären Wirk­samkeitsendpunktes be­ob­ach­tet, d. h. im Verhältnis der Patienten, die eine Ery­thro­zy­ten- Transfusion nach Tag 28 benötigten (62 % der mit Epo­etin al­fa behandelten Patienten versus 69 % der Patienten mit Standardtherapie).

Resorption

12 bis 18 Stunden nach subkutaner In­jektion erreichen die Serumspiegel von Epo­etin al­fa ein Maximum. Nach wiederholter, einmal wöchentlicher, subkutaner Gabe von 600 I.E./kg KG war keine Kumulation zu beobachten.

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt bei gesunden Probanden nach subkutaner Gabe ca. 20 %.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen betrug bei gesunden Probanden nach intravenöser Anwendung von 50 oder 100 I.E./kg KG 49,3 ml/kg. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz lag das Verteilungsvolumen nach intravenöser Einmalgabe (12 I.E./kg KG) bei 57-107 ml/kg und nach wiederholter Gabe (48-192 I.E./kg KG) bei 42-64 ml/kg, d. h. das Verteilungsvolumen ist et­was größer als der Plasmaraum.

Elimination

Die Halbwertszeit von Epo­etin al­fa beträgt nach wiederholter intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden et­wa 4 Stunden. Die Halbwertszeit bei subkutaner Anwendung wird bei gesunden Probanden auf ca. 24 Stunden geschätzt.

Die mittlere CL/F betrug bei Gabe von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG bzw. einmal wöchentlich 40 000 I.E. bei gesunden Probanden je­weils 31,2 resp. 12,6 ml/h/kg KG. Bei anämischen Tumorpatienten betrug die mittlere CL/F bei Gabe von dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG bzw. einmal wöchentlich 40 000 I.E. 45,8 bzw. 11,3 ml/h/kg KG. Bei den meisten anämischen Tumorpatienten war die CL/F unter ei­ner zyklischen Chemotherapie bei subkutaner Gabe von einmal wöchentlich 40 000 I.E. bzw. dreimal wöchentlich 150 I.E./kg KG geringer als bei gesunden Probanden.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei gesunden Probanden wurde nach intravenöser Anwendung von dreimal wöchentlich 150 und
300 I.E./kg KG ein dosis­abhängiger Anstieg der Epo­etin-al­fa-Se­rum­kon­zen­tra­tion be­ob­ach­tet. Die subkutane Anwendung von Epo­etin-al­fa-Einzeldosen zwischen 300 und 2 400 I.E./kg KG ergab eine lineare Be­ziehung zwischen der an­ge­wendeten Dosis und der mittleren C_max sowie der mittleren AUC. Bei gesunden Probanden wurde eine inverse Be­ziehung zwischen der scheinbaren Clearance und der Dosis festgestellt.

In Studien zu verlängerten Dosierungsintervallen (einmal wöchentlich 40 000 I.E. und zweimal wöchentlich 80 000, 100 000 und 120 000 I.E.) wurde unter steady-state-Bedingungen eine lineare, aber nicht dosisproportionale Be­ziehung zwischen der an­ge­wendeten Dosis und der mittleren C_max sowie der mittleren AUC be­ob­ach­tet.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Epo­etin al­fa zeigt, unabhängig von der Art der Anwendung, eine dosis­abhängige Wirkung auf die hämatologischen Parameter.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Niereninsuffizienz wurde nach wiederholter intravenöser Gabe von Epo­etin al­fa über eine Halbwertszeit von et­wa 6,2 bis 8,7 Stunden berichtet. Das pharmakokinetische Profil von Epo­etin al­fa bei Kindern und Jugendlichen scheint dem bei Erwachsenen ähnlich zu sein.

Pharmakokinetische Daten in Neugeborenen sind begrenzt.

Eine Studie mit 7 Frühgeborenen mit sehr geringem Geburtsgewicht und 10 gesunden Erwachsenen, denen Ery­thro­poe­tin intravenös gegeben wurde, deutete darauf hin, dass das Verteilungsvolumen bei Frühgeborenen ungefähr 1,5- bis 2‑fach höher als bei gesunden Erwachsenen und die Clearance bei Frühgeborenen ungefähr 3‑fach höher als bei gesunden Erwachsenen war.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit von intravenös an­ge­wendetem Epo­etin al­fa mit ca. 5 Stunden ge­genüber gesunden Probanden leicht verlängert.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Anwendung war bei Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, die Epo­etin al­fa-Therapie mit subklinischer Kno­chen­mark­fi­bro­se assoziiert. Kno­chen­mark­fi­bro­se ist eine bekannte Kom­plikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Men­schen und könnte auf einen sekundären Hyperpa­ra­thy­reoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In ei­ner Studie an Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Epo­etin al­fa behandelt wurden, war die Inzidenz der Kno­chen­mark­fi­bro­se ge­genüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Epo­etin al­fa behandelt wurden, nicht erhöht.

Epo­etin al­fa induziert weder Genmutationen bei Bak­te­rien (Ames-Test) noch Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen, Micronuclei bei Mäusen oder eine Genmutation am HGPRT-Locus.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht durchgeführt worden. Widersprüchliche Literaturdaten auf der Grundlage von in vitro-Befunden aus hu­manen Tumorgewebeproben deuten auf eine tumorproliferierende Wirkung von Ery­thro­poe­ti­nen hin. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht geklärt.

In Zellkulturen menschlicher Knochenmarkszellen stimuliert Epo­etin al­fa spezifisch die Erythropoese, ohne die Leukopoese zu beeinflussen. Zytotoxische Auswirkungen von Epo­etin al­fa auf die Knochenmarkszellen waren nicht nachweisbar.

In tierexperimentellen Studien führt Epo­etin al­fa unter et­wa dem 20‑fachen der für den Men­schen empfohlenen wöchentlichen Dosis zu vermindertem fötalem Körpergewicht, verzögerter Ossifikation und erhöhter fötalen Mortalität. Diese Ver­än­de­run­gen werden als Folgen ei­ner verminderten mütterlichen Gewichtszunahme interpretiert, deren Bedeutung für den Men­schen unter therapeutischen Dosen unklar ist.

Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat
Na­tri­um­mono­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat
Na­tri­um­chlo­rid
Cal­ci­um­chlorid-Di­hy­drat
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Gly­cin
Leu­cin
Iso­leu­cin
Threo­nin
Glu­ta­min­säu­re
Phenylalanin
Was­ser für In­jektionszwe­cke
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Einstellung)
Salz­säu­re (zur pH-Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

30 Monate

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Dieser Temperaturbereich ist strikt einzuhalten, bis das Arzneimit­tel dem Patienten gegeben wird.

Im Rahmen der ambulanten Anwendung kann das Produkt aus dem Kühlschrank genommen und über einen Zeitraum von bis zu 3 Tagen bei Temperaturen nicht über 25 °C gelagert werden. Wird das Arzneimit­tel innerhalb dieses Zeitraumes nicht verwendet, ist es zu beseitigen.

Nicht schüt­teln oder einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Retacrit 1 000 I.E./0,3 ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter In­jektionsnadel und PTFE-be­schich­tetem Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).
Jede Fertigspritze enthält 0,3 ml In­jektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 2 000 I.E./0,6 ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter In­jektionsnadel und PTFE-be­schich­tetem Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).
Jede Fertigspritze enthält 0,6 ml In­jektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 3 000 I.E./0,9 ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter In­jektionsnadel und PTFE-be­schich­tetem Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).
Jede Fertigspritze enthält 0,9 ml In­jektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 4 000 I.E./0,4 ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter In­jektionsnadel und PTFE-be­schich­tetem Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).
Jede Fertigspritze enthält 0,4 ml In­jektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 5 000 I.E./0,5 ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter In­jektionsnadel und PTFE-be­schich­tetem Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).
Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml In­jektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 6 000 I.E./0,6 ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter In­jektionsnadel und PTFE-be­schich­tetem Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).
Jede Fertigspritze enthält 0,6 ml In­jektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 8 000 I.E./0,8 ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter In­jektionsnadel und PTFE-be­schich­tetem Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).
Jede Fertigspritze enthält 0,8 ml In­jektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 10 000 I.E./1 ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter In­jektionsnadel und PTFE-be­schich­tetem Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).
Jede Fertigspritze enthält 1 ml In­jektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.

Retacrit 20 000 I.E./0,5 ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter In­jektionsnadel und PTFE-be­schich­tetem Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).
Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml In­jektionslösung.
Eine Packung enthält 1, 4 oder 6 Fertigspritzen.
Bündelpackungen enthalten 6 (6 x 1 Packung) Fertigspritzen.

Retacrit 30 000 I.E./0,75 ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter In­jektionsnadel und PTFE-be­schich­tetem Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).
Jede Fertigspritze enthält 0,75 ml In­jektionslösung.
Eine Packung enthält 1, 4 oder 6 Fertigspritzen.
Bündelpackungen enthalten 4 (4 x 1 Packung) Fertigspritzen.

Retacrit 40 000 I.E./1 ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter In­jektionsnadel und PTFE-be­schich­tetem Kolbenstopfen mit oder ohne Nadelschutzsystem oder Nadelschutzfänger (Needle-Trap).
Jede Fertigspritze enthält 1 ml In­jektionslösung.
Eine Packung enthält 1, 4 oder 6 Fertigspritzen.
Bündelpackungen enthalten 4 (4 x 1 Packung) Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Retacrit darf nicht verwendet und muss verworfen werden, wenn

• die Schutzfolie beschädigt ist

• die Flüs­sig­keit verfärbt ist oder Partikel darin zu erkennen sind

• Flüs­sig­keit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung Kondenswasserbildung zu sehen ist

• Sie wissen oder vermuten, dass die Lö­sung versehentlich eingefroren war, oder

• wenn der Kühlschrank ausgefallen ist.

Dieses Arzneimit­tel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Entnehmen Sie aus jeder Spritze nur je­weils eine Dosis Retacrit.

Nicht schüt­teln.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.