BESPONSA® 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

BESPONSA wird an­ge­wendet als Mo­notherapie für die Be­handlung von Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer CD22‑positiver B-Vorläufer‑ALL (aku­ter lymphatischer Leukämie). Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph⁺) rezidivierter oder refraktärer B‑Vorläufer‑ALL sollten eine vorhergehende erfolglose Be­handlung mit mindestens 1 Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­tor (TKI) aufweisen.

BESPONSA wird an­ge­wendet als Mo­notherapie für pä­di­atrische Patienten ab 1 Jahr mit CD22-positiver B-Vorläufer-ALL: Beim ersten Re­zi­div nach Allo- hämatopoetischer Stamm­zell­trans­plan­tation (haematopoietic stem cell transplant, HSCT); nach jedem ersten Re­zi­div bei Patienten mit sehr hohem Risiko (Very High Risk,VHR) (siehe 5.1); nach ei­nem zweiten oder wei­te­ren Re­zi­div; und bei denen mit refraktärer Er­krankung. Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver (Ph⁺) Er­krankung sollten alle relevanten BCR-ABL-gerichteten Be­handlungsoptionen ausgeschöpft haben. 

BESPONSA soll unter der Aufsicht ei­nes in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arztes verabreicht werden. Eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung muss unmit­telbar verfügbar sein. Wird eine Verwendung von BESPONSA für die Be­handlung ei­ner rezidivierten oder refraktären B-Vorläufer-ALL in Betracht gezogen, muss vor der Einleitung der Be­handlung mithilfe ei­ner validierten und sensitiven Untersuchung eine CD22-Positivität der ALL-Zel­len > 0 % festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten mit Lymphoblasten im peripheren Blut (> 10 000/mm³) wird vor der ersten Dosis eine zytoreduktive Therapie mit ei­ner Kombination aus Hy­dro­xy­car­ba­mid, Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und/ oder Vin­cristin bis zu ei­nem peripheren Blastenanteil von ≤ 10 000/mm³ empfohlen.

Vor der Ver­ab­rei­chung wird eine Prämedikation mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Antipyretika und Antihistaminika empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit hoher Tumorlast werden vor Therapiebeginn eine Prämedikation zur Verringerung des Harnsäurespiegels und eine adäquate Hy­dratation empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten während und für mindestens 1 Stunde nach Beendigung der Infusion auf Symptome infusionsbedingter Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4) überwacht werden.

Dosierung

BESPONSA sollte in 3- bis 4-Wochen-Zyklen verabreicht werden.

Für Patienten mit bevorstehender HSCT wird eine Be­hand­lungs­dauer von 2 Zyklen empfohlen. Ein dritter Zyklus kann für Patienten erwogen werden, die nach 2 Zyklen keine komplette Remission (complete remission, CR) oder komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Regeneration (complete remission with incomplete haematological recovery, CRi) einschließlich negativer minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) erreicht haben (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten ohne bevorstehende HSCT können maximal 6 Zyklen verabreicht werden. Alle Patienten, die innerhalb von 3 Zyklen keine CR/ CRi erreichen, sollten die Be­handlung abbrechen.

Tabelle 1 zeigt die empfohlenen Dosierungsschemata.

Für den ersten Zyklus beträgt die empfohlene Gesamtdosis BESPONSA für alle Patienten 1,8 mg/m² pro Zyklus, verabreicht in 3 aufgeteilten Dosierungen an Tag 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) und 15 (0,5 mg/m²). Der 1. Zyklus dauert 3 Wochen, kann aber auf 4 Wochen verlängert werden, falls der Patient eine CR oder CRi erreicht hat und/ oder um eine Erholung von et­waiger Toxizität zu ermöglichen.

Für die darauffolgenden Zyklen beträgt die empfohlene Gesamtdosis BESPONSA für Patienten, die eine CR/ CRi erreicht haben, 1,5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht in 3 aufgeteilten Dosierungen an Tag 1 (0,5 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) und 15 (0,5 mg/m²) bzw. 1,8 mg/m² pro Zyklus, verabreicht in 3 aufgeteilten Dosierungen an Tag 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) und 15 (0,5 mg/m²) für Patienten, die bisher keine CR/ CRi erreicht haben. Die Dauer nachfol­gen­der Zyklen beträgt 4 Wochen.

Dosis­an­pas­sun­gen

Eine Dosis­an­pas­sung von BESPONSA kann je nach in­di­vi­du­el­ler Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Bestimmte Nebenwirkungen können Therapieunterbrechungen und/ oder Dosisreduzierungen oder auch die dauerhafte Beendigung der BESPONSA‑Therapie erfordern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn eine Dosisreduzierung aufgrund ei­ner Toxizität von BESPONSA erfolgt, sollte die Dosis anschließend nicht wieder gesteigert werden.

In den Tabellen 2 und 3 werden die Leitlinien zur Dosis­an­pas­sung für hämatologische bzw. nicht‑hämatologische Toxizitäten aufgeführt. Innerhalb ei­nes Be­handlungszyklus (d. h. an Tag 8 und/ oder 15) sind BESPONSA-Therapieunterbrechungen aufgrund ei­ner Neu­tro­pe­nie oder Throm­bo­zyto­pe­nie nicht erforderlich, werden aber bei nicht-hämatologischen Toxizitäten empfohlen.

Tabelle 4 zeigt die Leitlinien zur Dosis­an­pas­sung in Abhängigkeit von der Dauer der Therapieunterbrechungen aufgrund ei­ner Toxizität.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine altersabhängige Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung mit ei­nem Gesamtbilirubinwert ≤ 1,5 × oberer Grenzwert (ULN) und ei­ner Aspartat-Amino­trans­ferase (AST)/ Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen nur wenige Sicherheitsinformationen über Patienten mit ei­nem Gesamtbilirubinwert von > 1,5 × ULN und AST/ ALT > 2,5 × ULN vor Therapiebeginn vor. Im Therapieverlauf ist die Ver­ab­rei­chung der nachfolgenden Dosis bis zur Erholung des Gesamtbilirubinwerts auf ≤ 1,5 × ULN und AST/ ALT auf ≤ 2,5 × ULN zu unterbrechen, sofern diese Werte nicht auf Morbus Meulengracht oder Hämolyse zurückzuführen sind. Geht der Gesamtbilirubinwert nicht auf ≤ 1,5 × ULN oder AST/ ALT nicht auf ≤ 2,5 × ULN zurück, ist die Be­handlung dauerhaft zu beenden (siehe Tabelle 3 und Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung
(Krea­tinin-Clearance [CL_cr] ent­sprechend 60–89 ml/min, 30–59 ml/min bzw. 15–29 ml/min) ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirk­samkeit von BESPONSA wurde bei Patienten mit ter­mi­na­lem Nie­ren­ver­sa­gen nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von BESPONSA bei pädiatrischen Patienten im Alter von < 1 Jahr sind nicht erwiesen.

Art der Anwendung

BESPONSA ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen. Die Infusion muss über einen Zeitraum von 1 Stunde verabreicht werden. Zur Minimierung des Risikos ei­ner QT-Verlängerung ist bei pädiatrischen Patienten mit ei­nem Körpergewicht von < 35 kg die Infusionsdauer auf 1,5 Stunden zu verlängern.

BESPONSA sollte nicht als intravenöse Bo­lus- oder Druck-In­jektion verabreicht werden.

BESPONSA muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung von BESPONSA vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Patienten mit vorhergehender bestätigter schwerer oder be­ste­hen­der venookklusiver Le­bererkrankung/ sinusoidalem Obstruktionssyndrom (VOD/ SOS).

• Patienten mit schwerer be­ste­hen­der Le­bererkrankung (z. B. Le­berzirrhose, nodulär regenerative Hyperplasie der Le­ber, aktive He­pa­ti­tis).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Le­bertoxizität, einschließlich VOD/SOS

Le­bertoxizität, einschließlich schwere, le­bens­be­dro­hen­de und in manchen Fällen tödliche hepatische VOD/ SOS wurde bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die BESPONSA erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). BESPONSA erhöhte das Risiko für VOD/ SOS bei dieser Patientenpopulation im Vergleich zu Standard-Chemotherapeutika signifikant. Das höchste Risiko bestand bei Patienten mit an­schlie­ßen­der HSCT.

In den folgenden Untergruppen lag die berichtete Häufigkeit von VOD/ SOS nach ei­ner HSCT bei ≥ 50 %:

• Patienten mit Konditionierungstherapie vor ei­ner HSCT, die 2 Al­kylanzien enthielt;

• Patienten ab 65 Jahren; und

• Patienten mit Bilirubinwerten im Serum ≥ ULN vor der HSCT.

Die Konditionierungstherapie vor ei­ner HSCT mit 2 Al­kylanzien sollte vermieden werden. Bei Patienten, bei denen eine Konditionierungstherapie vor ei­ner HSCT mit 2 Al­kylanzien in der Zukunft wahrscheinlich nicht vermeidbar sein wird, sollte das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis vor der Ver­ab­rei­chung von BESPONSA sorgfältig abgewogen werden.

Bei Patienten mit Bilirubinwerten im Serum ≥ ULN vor ei­ner geplanten HSCT sollte eine HSCT nach BESPONSA‑Be­handlung nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses durchgeführt werden. Falls bei solchen Patienten eine HSCT durchgeführt wird, sollten die Patienten engmaschig auf Zeichen und Symptome ei­ner VOD/ SOS überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Andere patientenbezogene Faktoren, die mit ei­nem erhöhten Risiko für VOD/ SOS nach ei­ner HSCT in Verbindung zu stehen scheinen, sind eine vorhergehende HSCT, ein Alter ≥ 55 Jahre, eine Vorerkrankung der Le­ber und/ oder He­pa­ti­tis vor der Be­handlung, spätere Salvage-Therapiephasen und eine hö­he­re Zahl von Be­handlungszyklen.

Bei Patienten mit vorhergehender HSCT ist eine sorgfältige Abwägung vor der Be­handlung mit BESPONSA erforderlich. Keine Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die in klinischen Studien mit BESPONSA behandelt wurden, hatten in den vor­her­ge­hen­den 4 Monaten eine HSCT.

Patienten mit Vorerkrankungen der Le­ber sollten vor der Be­handlung mit BESPONSA sorgfältig untersucht werden (z. B. durch Ultraschalluntersuchung, Untersuchung auf He­pa­ti­tisviren im Blut), um eine schwerwiegende be­ste­hende bzw. aktive Le­bererkrankung auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund des Risikos für eine VOD/ SOS werden bei Patienten mit geplanter HSCT 2 Be­handlungszyklen mit Inotuzumab ozogamicin empfohlen. Ein dritter Zyklus kann für Patienten erwogen werden, die nach 2 Zyklen keine CR oder CRi einschließlich negativer MRD erreicht haben (siehe Abschnitt 4.2).

Alle Patienten, insbesondere Patienten nach HSCT, sollten engmaschig auf die Entwicklung von Zeichen und Symptomen ei­ner VOD/ SOS überwacht werden. Dazu zählen erhöhte Gesamtbilirubinwerte, Hepatome­galie (evtl. schmerzhaft), rasche Gewichtszunahme und Aszites. Durch die Kontrolle des Gesamtbilirubinwerts alleine werden möglicherweise nicht alle Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko von VOD/ SOS erkannt. Bei allen Patienten sollten die Le­berwerte einschließlich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalischer Phos­phatase vor und nach jeder BESPONSA-Dosis überwacht werden. Bei Patienten, die abnormale Le­berwerte entwickeln, sollten die Le­berwerte sowie klinische Zeichen und Symptome von Le­bertoxizität häufiger überwacht werden. Bei Patienten, die in der Folge eine HSCT erhalten, sollten die Le­berwerte im ersten Monat nach der HSCT engmaschig und anschließend (gemäß me­di­zinischem Standard) weni­ger häufig überwacht werden. Erhöhte Le­berwerte kön­nen eine Therapieunterbrechung, eine Dosisreduzierung oder die endgültige Beendigung der BESPONSA‑Therapie erfordern (siehe Abschnitt 4.2).

Bei ei­nem Auftreten von VOD/ SOS sollte die Be­handlung endgültig beendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Auftreten ei­ner schweren VOD/ SOS sollte eine ent­sprechende Be­handlung gemäß me­di­zinischem Standard eingeleitet werden.

Myelosuppression/ Zytopenien

Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden Fälle von Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie, An­ämie, Leukopenie, fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie, Lymphopenie und Panzytopenie berichtet, von denen einige lebensbedrohlich waren (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden Kom­plikationen im Zusammenhang mit Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie (einschließlich Infektionen bzw. Blutungen/hämorrhagischen Er­eignissen) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vor jeder BESPONSA-Dosis sollte ein Blutbild gemacht werden und die Patienten während der Be­handlung und nach der HSCT auf Zeichen und Symptome ei­ner Infektion be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 5.1). Blutung/ Hämorrhagie und andere Auswirkungen ei­ner Myelosuppression sollten während der Be­handlung kontrolliert werden. Gegebenenfalls sollten pro­phy­laktische Antiinfektiva-Gaben und eine ent­sprechende klinische Überwachung mit ent­sprechenden Untersuchungen vor und während der Be­handlung eingeleitet werden.

Die Be­handlung ei­ner schweren Infektion, Blutung/ Hämorrhagie und anderer Auswirkungen ei­ner Myelosuppression einschließlich schwerer Neu­tro­pe­nie oder Throm­bo­zyto­pe­nie erfordert möglicherweise eine Therapieunterbrechung, Dosisreduzierung oder die endgültige Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.2).

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden infusionsbedingte Reaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vor der Gabe wird eine Prämedikation mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Antipyretika und Antihistaminika empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Infusion und mindestens 1 Stunde nach Beendigung der Infusion sollten die Patienten engmaschig auf das mögliche Einsetzen infusionsbedingter Reaktionen überwacht werden. Dazu zählen Symptome wie Hypotonie, Hitzewallung oder Atmungsschwierigkeiten. Bei Einsetzen infusionsbedingter Reaktionen sollte die Infusion unterbrochen werden und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Je nach Schweregrad der infusionsbedingten Reaktion sollte eine Beendigung der Infusion oder eine Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und Antihistaminika erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei schweren oder le­bens­be­droh­li­ch­en Infusionsreaktionen sollte die Be­handlung dauerhaft beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Tumorlyse‑Syn­drom (TLS)

Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden Fälle von TLS berichtet, die lebensbedrohend oder tödlich sein kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit hoher Tumorlast werden vor Therapiebeginn eine Prämedikation zur Verringerung des Harnsäurespiegels und eine adäquate Hy­dratation empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome von TLS kontrolliert werden und nach ent­sprechendem me­di­zi­ni­schen Standard behandelt werden.

QT-Intervall‑Verlängerung

Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhalten, wurden QT-Intervall‑Verlängerungen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8 und 5.2).

BESPONSA sollte bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte oder Prä­dis­po­sition für QT‑Intervall‑Verlängerungen oder Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, die bekanntermaßen zu ei­ner Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt 4.5), sowie bei Patienten mit Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts mit Vorsicht verabreicht werden. EKG und Elek­tro­lytspiegel sollten vor Be­handlungsbeginn durchgeführt bzw. ge­mes­sen und während der Be­handlung regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Erhöhte Amy­la­se- und Li­pa­se-Werte

Bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhalten, wurden erhöhte Amy­la­se- und Li­pa­se-Werte berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten auf erhöhte Amy­la­se- und Li­pa­se-Werte überwacht werden. Mögliche Le­ber- und Gallenerkrankungen sollten untersucht werden und nach ent­sprechendem me­di­zi­ni­schen Standard behandelt werden.

Immunisierungen

Die Sicherheit ei­ner Immunisierung mit Le­bend­impf­stof­fen während oder vor ei­ner BESPONSA‑Be­handlung wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Le­bend­impf­stof­fen wird für mindestens 2 Wochen vor dem Beginn ei­ner BESPONSA‑Be­handlung, während der Be­handlung sowie bis zur Normalisierung der B-Lym­pho­zy­tenzahl nach dem letzten Be­handlungszyklus nicht empfohlen.

Sonstige Be­stand­tei­le

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 1 mg Inotuzumab ozogamicin, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Dieses Arzneimit­tel kann mit natri­umhaltigen Lö­sungen für die Anwendung weiter zubereitet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Na­tri­um aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Basierend auf In-vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Inotuzumab ozogamicin mit P450(CYP)-In­hi­bi­toren oder Induktoren oder Arzneimit­tel‑metabolisierenden En­zy­men wie Uridindiphos­phat‑Glucuronosyltransferase (UGT) die Exposition von N-Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid verändert. Darüber hinaus ist es unwahrscheinlich, dass Inotuzumab ozogamicin und N-Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid die Exposition ge­genüber den Substraten von CYP-En­zy­men beeinflussen, und dass N‑Ace­tyl‑Gam­ma‑Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid die Exposition ge­genüber den Substraten von UGT-En­zy­men oder größerer Wirkstofftransporter verändert.

Bei Patienten, die Inotuzumab ozogamicin erhielten, wurden verlängerte QT-Intervalle be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Inotuzumab ozogamicin mit Arzneimit­teln, die bekanntermaßen zu verlängerten QT-Intervallen führen oder eine Torsade‑de‑Pointes‑Tachykardie induzieren kön­nen, sorgfältig abgewogen werden. Bei kombinierter Gabe dieser Arzneimit­tel sollte das QT-Intervall überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung mit BESPONSA eine Schwangerschaft vermeiden.

Frauen sollten während der Be­handlung mit BESPONSA und für mindestens 8 Monate nach der abschließenden Dosis ein wirksames Verhütungsmit­tel benutzen. Männer mit Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung mit BESPONSA und für mindestens 5 Monate nach Ver­ab­rei­chung der abschließenden Dosis ein wirksames Verhütungsmit­tel benutzen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Inotuzumab ozogamicin bei Schwangeren vor. Auf der Grundlage präklinischer sicherheitsrelevanter Erkenntnisse kann Inotuzumab ozogamicin bei Anwendung an Schwangeren zu em­bryonalen oder fe­talen Schädigungen führen. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

BESPONSA darf während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter die po­ten­ziellen Risiken für den Fetus überwiegt. Schwangere Frauen oder Patientinnen, die während der Be­handlung mit Inotuzumab ozogamicin schwanger werden, bzw. männliche Partner von schwangeren Frauen, müssen über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Inotuzumab ozogamicin oder dessen Metabolite in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Muttermilchproduktion vor. Wegen der möglichen Nebenwirkungen beim gestillten Kind dürfen Frauen während der Be­handlung mit BESPONSA und für mindestens 2 Monate nach Ver­ab­rei­chung der letzten Dosis nicht stillen (siehe Abschnitt 5.3).

Fertilität

Auf der Grundlage präklinischer Erkenntnisse kann die männliche und weibliche Fertilität durch die Be­handlung mit Inotuzumab ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Informationen zur Fertilität bei Patienten vor. Vor der Be­handlung sollten sich Männer und Frauen über be­ste­hende Möglichkeiten zur Bewahrung der Fortpflanzungsfähigkeit beraten lassen.

BESPONSA hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten kön­nen während der Be­handlung mit BESPONSA unter Müdigkeit leiden (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei erwachsenen Patienten

Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten waren Throm­bo­zyto­pe­nie (51 %), Neu­tro­pe­nie (49 %), Infektion (48 %), Anämie (36 %), Leukopenie (35 %), Müdigkeit/ Fatigue (35 %), Blutung (33 %), Pyrexie (32 %), Übelkeit (31 %), Kopf­schmerzen (28 %), febrile Neu­tro­pe­nie (26 %), erhöhte Transaminasen (26 %), Bauchschmerzen (23 %), erhöhte Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se (21 %) und Hyperbilirubinämie (21 %).

Die häufigsten (≥ 2 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen bei mit BESPONSA behandelten erwachsenen Patienten waren Infektion (23 %), febrile Neu­tro­pe­nie (11 %), Blutung (5 %), Bauchschmerzen (3 %), Pyrexie (3 %), VOD/ SOS (2 %) und Müdigkeit/ Fatigue (2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 5 zeigt die Nebenwirkungen von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die BESPONSA erhielten.

Die aufgelisteten Nebenwirkungen werden nach Sys­tem­or­gan­klas­sen sowie Häufigkeitskategorien dargestellt, die wie folgt definiert sind: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Tabelle 5. Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B‑Vorläufer‑ALL, die BESPONSA erhielten

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei pädiatrischen Patienten

BESPONSA wurde in den Phase-1- und Phase-2-Kohorten der Studie ITCC-059 bei 53 Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 1 und < 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 30 %) in der pädiatrischen Studie (n = 53) waren Throm­bo­zyto­pe­nie (51 %), Fieber (49 %), Anämie (45 %), Erbrechen (45 %), Neu­tro­pe­nie (40 %), Infektion (38 %), Blutung (36 %), Leukopenie (32 %) und Übelkeit (32 %).

Die häufigsten (≥ 2 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pädiatrischen Studie waren febrile Neu­tro­pe­nie (15 %), VOD (15 %) und Infektionen (13 %).
Kohorte 3 der Phase‑2‑Studie ITCC‑059 traten bei 35 Patienten mit ei­nem ersten Re­zi­div ei­ner B-Vorläufer‑ALL mit sehr hohem Risiko (VHR) mindestens ein unerwünschtes Er­eignis vom Schweregrad ≥ 3 auf. Das häufigste nicht‑hämatologische unerwünschte Er­eignis war Fieber (57 %). Bei 23 transplantierten Patienten wurden 4 Fälle von SOS berichtet (17,4 %) (siehe Abschnitt 5.1).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen von Kindern und Jugendlichen mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die BESPONSA erhielten.

Die aufgelisteten Nebenwirkungen werden nach Sys­tem­or­gan­klas­sen sowie Häufigkeitskategorien dargestellt, die wie folgt definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Tabelle 6. Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B‑Vorläufer‑ALL, die BESPONSA erhielten^*

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Le­bertoxizität, einschließlich VOD/SOS

In der pivotalen klinischen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurde VOD/SOS bei 23 (14 %) Patienten berichtet, hiervon bei 5 (3 %) Patienten während der Studienbehandlung oder während der Nachbeobachtung ohne dazwischenliegende HSCT. Unter den 79 Patienten mit anschließender HSCT (von denen 8 nach der Be­handlung mit BESPONSA und vor der HSCT eine zusätzliche Salvage-Therapie erhielten) wurde VOD/SOS bei 18 (23 %) Patienten gemeldet. Fünf von 18 VOD/SOS-Er­eignissen, die nach ei­ner HSCT auftraten, waren tödlich (siehe Abschnitt 5.1).

Die VOD/SOS-Fälle wurden bis zu 56 Tage nach der abschließenden Dosis Inotuzumab ozogamicin ohne dazwischenliegende HSCT berichtet. Die mediane Zeit von ei­ner HSCT bis zum Einsetzen ei­ner VOD/SOS betrug 15 Tage (Spannweite: 3–57 Tage). Von den 5 Patienten, die während der Be­handlung mit Inotuzumab ozogamicin, aber ohne dazwischenliegende HSCT, an ei­ner VOD/SOS erkrankten, hatten 2 Patienten vor Beginn der BESPONSA-Be­handlung außerdem eine HSCT erhalten.

Unter den Patienten mit HSCT nach der BESPONSA-Be­handlung wurde VOD/SOS bei 5/11 Patienten (46 %) berichtet, die eine HSCT vor und nach der BESPONSA-Be­handlung erhielten, und bei 13/68 Patienten (19 %), die erst nach der BESPONSA-Be­handlung eine HSCT erhielten.

In Bezug auf andere Risikofak­toren wurde VOD/SOS bei 6/11 (55 %) Patienten, die eine Konditionierungstherapie vor ei­ner HSCT mit 2 Al­kylanzien, und bei 9/53 (17 %) Patienten, die eine Konditionierungstherapie vor ei­ner HSCT mit 1 Al­kylanz erhielten, bei 7/17 (41 %) Patienten ≥ 55 Jahre und 11/62 (18 %) Patienten < 55 Jahre sowie 7/12 (58 %) Patienten mit Bilirubinwerten im Serum ≥ ULN vor der HSCT und 11/67 (16 %) Patienten mit Bilirubinwerten im Serum < ULN vor der HSCT berichtet.

In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden Hyperbilirubinämie und erhöhte Transaminase-Werte bei 35 (21 %) bzw. 43 (26 %) Patienten berichtet. Hyperbilirubinämie des Gra­des ≥ 3 und erhöhte Transaminase-Werte wurden bei 9 (6 %) bzw. 11 (7 %) Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Eintreten der Hyperbilirubinämie und erhöhten Transaminase-Werte lag bei 73 bzw. 29 Tagen.

In der pädiatrischen Studie (n = 53) trat bei 8 (15 %) der mit BESPONSA als Mo­notherapie behandelten Patienten eine VOD auf. Von den 26 pädiatrischen Patienten, die eine HSCT erhielten, trat bei 5 (19 %) eine VOD auf.

Bei pädiatrischen Patienten traten Le­berwertveränderungen mit ei­nem Anstieg der AST-, ALT- und Bilirubinwerte im Blut vom Schweregrad 3 oder 4 bei 11/53 (21 %), 11/53 (21 %) bzw. 5/53 (9 %) der Patienten auf.

Zum klinischen Management ei­ner Le­bertoxizität einschließlich VOD/SOS siehe Abschnitt 4.4.

Myelosuppression/Zytopenien

In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden Throm­bo­zyto­pe­nie und Neu­tro­pe­nie bei 83 (51 %) bzw. 81 (49 %) Patienten berichtet. Throm­bo­zyto­pe­nie und Neu­tro­pe­nie des Gra­des 3 wurden bei 23 (14 %) bzw. 33 (20 %) Patienten berichtet. Throm­bo­zyto­pe­nie und Neu­tro­pe­nie des Gra­des 4 wurden bei 46 (28 %) bzw. 45 (27 %) Patienten berichtet. Febrile Neu­tro­pe­nie, die lebensbedrohend sein kann, wurde bei 43 (26 %) Patienten berichtet.

In der pädiatrischen Studie (n = 53) wurden bei 20 (38 %) bzw. 15 (28 %) Patienten Anämie des Gra­des 3 und febrile Neu­tro­pe­nie des Gra­des 3 berichtet. Eine verminderte Thrombozytenzahl (n = 27 [51 %]) des Gra­des 4 wurde bei 22 (42 %) Patienten berichtet. Eine verminderte Neutrophilenzahl (n = 21 [40 %]) des Gra­des 4 wurde bei 17 (32 %) Patienten berichtet. 

Zum klinischen Management von Myelosuppression/Zytopenien siehe Abschnitt 4.4.

Infektionen

In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden Infektionen, darunter schwere Infektionen, von denen einige lebensbedrohend oder tödlich verliefen, bei 79 (48 %) Patienten berichtet. Spezifische Infektionen traten mit fol­gen­der Häufigkeit auf: Sepsis und Bakteriämie (17 %), Infektion der unteren Atemwege (12 %), Infektion der oberen Atemwege (12 %), Pilz­in­fektion (9 %), Vi­rus­in­fektion (7 %), gas­tro­in­tes­ti­nale Infektion (4 %), Hautinfektion (4 %) und bakterielle Infektion (1 %). Tödliche Infektionen, einschließlich Pneumonie, neu­tro­penischer Sepsis, Sepsis, septischen Schocks und Sepsis durch Pseu­do­mo­nas, wurden bei 8 (5 %) Patienten berichtet.

In der pädiatrischen Studie (n = 53) traten bei 23 (43 %) Patienten Infektionen auf. Die spezifischen Infektionen traten mit fol­gen­der Häufigkeit auf: Rhinitis von Grad 1/2, Sepsis von Grad 3 und höher (je­weils n = 4 [8 %]), Infektion im Zusammenhang mit ei­nem Medizinprodukt von Grad 3/4 und Hautinfektion von Grad 1/3 (je­weils n = 3 [6 %]).

Zum klinischen Management von Infektionen siehe Abschnitt 4.4.

Blutung/Hämorrhagie

In der pivotalen klinischen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden Fälle von Blutung/Hämorrhagie von vorwiegend geringem Schweregrad bei 54 (33 %) Patienten berichtet. Spezifische Blutungen/Hämorrhagien traten mit fol­gen­der Häufigkeit auf: Epistaxis (15 %), obere gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung (6 %), untere gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung (4 %) und Blutung im Zentralnervensystem (ZNS) (1 %). Blutungs-/Hämorrhagieereignisse des Gra­des 3 bis 4 wurden bei 8/164 (5 %) Patienten berichtet. Ein Blutungs-/Hämorrhagieereignis des Gra­des 5 (intraabdominale Blutung) wurde berichtet.

In der pädiatrischen Studie (n = 53) traten bei 22 (42 %) Patienten Blutungen auf. Spezifische Blutungs-/Hämorrhagieereignisse traten mit fol­gen­der Häufigkeit auf: Hämatom 8 (15 %), Blutung Mund 6 (11 %), Epistaxis 6 (11 %).

Zum klinischen Management von Blutungen/Hämorrhagien siehe Abschnitt 4.4.

Infusionsbedingte Reaktionen

In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden infusionsbedingte Reaktionen bei 17 (10 %) Patienten berichtet. Alle Er­eignisse hatten einen maximalen Schweregrad von 2. Infusionsbedingte Reaktionen traten im Allgemeinen im ersten Therapiezyklus und kurz nach Ende der Infusion von Inotuzumab ozogamicin auf und bildeten sich spontan oder nach ent­sprechender me­di­zinischer Be­handlung zurück.

In der pädiatrischen Studie (n = 53) wurden bei 23 (43 %) Patienten infusionsbedingte Reaktionen berichtet. Die am häufigsten berichtete Reaktion war Pyrexie (n = 17 [32 %]), alle waren von Grad 1 oder 2. 

Zum klinischen Management von infusionsbedingten Reaktionen siehe Abschnitt 4.4.

Tumorlyse‑Syn­drom (TLS)

In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurde bei 4/164 (2 %) Patienten ein TLS berichtet, das lebensbedrohend oder tödlich sein kann. Bei 3 (2 %) Patienten wurde ein TLS des Gra­des 3 bis 4 berichtet. Das TLS trat kurz nach Ende der Infusion von Inotuzumab ozogamicin auf und bildete sich nach ent­sprechender me­di­zinischer Be­handlung zurück.

In der pädiatrischen Studie (n = 53) trat bei 6 (11 %) Patienten ein TLS des Gra­des 3 auf.

Zum klinischen Management des TLS siehe Abschnitt 4.4.

QT-Intervall-Verlängerung

In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden bei 30/162 (19 %) bzw. 4/162 (3 %) Patienten maximale Verlängerung des QTcF-Intervalls von ≥ 30 ms bzw. ≥ 60 ms ge­genüber dem Ausgangswert ge­mes­sen. Eine QTcF‑Intervall‑Verlängerung um > 450 ms wurde bei 26/162 (16 %) Patienten be­ob­ach­tet. Kein Patient hatte eine QTcF‑Intervall‑Verlängerung > 500 ms. QT‑Intervall‑Verlängerungen des Gra­des 2 wurden bei 2/164 (1 %) Patienten berichtet. QT‑Intervall‑Verlängerungen des Gra­des ≥ 3 oder Fälle von Torsade‑de‑Pointes‑Tachykardie wurden nicht berichtet.

In der pädiatrischen Studie (n = 53) kam es bei 7/49 (14 %) Patienten zu ei­ner Verlängerung des QTcF-Intervalls um > 60 ms ge­genüber dem Ausgangswert, es wurden keine relevanten kardialen unerwünschten Er­eignisse berichtet. Bei 3/52 (6 %) Patienten lagen die QTcF-Intervalle bei > 500 ms, es wurden keine damit verbundenen unerwünschten Er­eignisse berichtet. In den Mo­notherapie-Kohorten hatte 1 (1,9 %) Teilnehmer eine QT-Verlängerung vom Schweregrad 1 (Grad 1), die sich noch am selben Tag zurückbildete.

Zur regelmäßigen Kontrolle der EKG- und Elek­tro­lytwerte siehe Abschnitt 4.4.

Erhöhte Amy­la­se- und Li­pa­se-Werte

In der pivotalen Studie mit Erwachsenen (n = 164) wurden bei 8 (5 %) bzw. 15 (9 %) Patienten erhöhte Amy­la­se- bzw. Li­pa­se-Werte berichtet. Erhöhte Amy­la­se- bzw. Li­pa­se-Werte des Gra­des ≥ 3 wurden bei 3 (2 %) bzw. 7 (4 %) Patienten berichtet.

In der pädiatrischen Studie (n = 53) wurde bei 1 (2 %) Patienten ein Anstieg der Amy­la­sen des Gra­des 1 berichtet. 

Zur regelmäßigen Kontrolle erhöhter Amy­la­se- und Li­pa­se-Werte siehe Abschnitt 4.4.

Immunogenität

In klinischen Studien zu Inotuzumab ozogamicin bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL wurden 7/236 (3 %) Patienten positiv auf Antikörper ge­gen Inotuzumab ozogamicin (anti drug antibody, ADA) getestet. Kein Patient wurde positiv auf neu­tralisierende ADA getestet. Für positiv auf ADA getestete Patienten wurde basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse keine Auswirkung auf die Clearance von BESPONSA postuliert. Die Patientenanzahl mit ADA-Nachweis war zu klein, um die Auswirkungen von ADA auf die Wirk­samkeit und Sicherheit zu beurteilen.

In der klinischen Studie ITCC-059 zu Inotuzumab ozogamicin bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL (n = 51) betrug die Inzidenz von ADA ge­gen Inotuzumab ozogamicin 0 %.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Straße 51-59
63225 Langen
Telefon: +49 6103 77 0
Telefax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: https://www.basg.gv.at/

In klinischen Studien bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL betrugen die maximalen Einzel- und Mehrfachdosierungen von Inotuzumab ozogamicin 0,8 mg/m² pro Gabe bzw. 1,8 mg/m² pro Zyklus [verabreicht in 3 aufgeteilten Gaben an Tag 1 (0,8 mg/m²), 8 (0,5 mg/m²) und 15 (0,5 mg/m²)] (siehe Abschnitt 4.2). Überdosierungen kön­nen zu Nebenwirkungen führen, die den Reaktionen ent­sprechen, die bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Im Fall ei­ner Überdosierung sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen und die Patienten auf hepatische und hämatologische Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach Abklingen aller Toxizitäten kann die Wiederaufnahme der BESPONSA-Be­handlung in korrekter therapeutischer Dosierung erwogen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische und immunmodulatorische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, CD22 (Clusters of Differentiation 22)-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01FB01

Wirkmechanismus

Inotuzumab ozogamicin ist ein ADC und be­steht aus ei­nem ge­gen CD22 gerichteten monoklonalen Antikörper, der kovalent an N-Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid ge­bun­den ist. Inotuzumab ist ein hu­manisierter Immunoglobulin-Antikörper der Klasse G, Subtyp 4 (IgG4), der spezifisch hu­manes CD22 erkennt. Das niedermolekulare, N‑Ace­tyl‑Gam­ma‑Calicheamicin ist zytotoxisch.

N‑Ace­tyl‑Gam­ma‑Calicheamicin ist kovalent über einen durch Säure abspaltbaren Linker an den Antikörper ge­bun­den. Aus präklinischen Daten geht hervor, dass die zytotoxische Aktivität von BESPONSA auf die Bindung des ADC an CD22‑exprimierende Tumorzellen, gefolgt von ei­ner Internalisation des ADC-CD22-Kom­plexes und ei­ner in­tra­zellulären Freisetzung von N‑Ace­tyl‑Gam­ma‑Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid über die hydrolytische Spaltung des Linkers zurückzuführen ist. Die Aktivierung von N‑Ace­tyl‑Gam­ma‑Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid induziert DNA-Doppelstrangbrüche, gefolgt von Zellzyklus-Arrest und Apoptose-Induktion.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die zuvor 1 oder 2 ALL-Be­handlungen erhielten – Studie 1

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von BESPONSA wurde bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver ALL in ei­ner offenen, internationalen, multizentrischen Phase-3-Studie (Studie 1) untersucht, in der die Patienten auf BESPONSA (n = 164 [164 behandelte Patienten]) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (n = 162 [143 behandelte Patienten]) randomisiert wurden; diese Chemotherapie-Schemata waren Fludarabin plus Cytara­bin plus Granulozyten‑koloniestimulierender Faktor (FLAG, n = 102 [93 behandelte Patienten]), Mi­to­xan­tron/ Cytara­bin (MXN/ Ara‑C, n = 38 [33 behandelte Patienten]) oder hochdosiertes Cytara­bin (HIDAC, n = 22 [17 behandelte Patienten]).

Geeignet waren Patienten ab ei­nem Alter von 18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-negativer (Ph^-) oder Ph⁺ rezidivierter oder refraktärer CD22‑positiver B‑Vorläufer‑ALL.

Die CD22-Expression wurde mit­tels Durchflusszytometrie basierend auf ei­nem Knochenmarkaspirat untersucht. Bei Patienten mit unzureichendem Knochenmarkaspirat wurde peripheres Blut untersucht. Alterna­tiv wurde die CD22-Expression bei Patienten mit unzureichendem Knochenmarkaspirat und nicht aus­rei­chen­den zirkulierenden Blasten mit­tels Immunhistochemie untersucht.

In der klinischen Studie war die Emp­find­lichkeit eini­ger vor Ort verwendeter Untersuchungen nied­ri­ger als die der zen­tra­len Laboruntersuchung. Aus diesem Grund sollten nur validierte Testverfahren mit nachgewiesener hoher Emp­find­lichkeit verwendet werden.

Voraussetzung für alle Patienten war ein Blasten-An­teil von ≥ 5 % im Knochenmark und 1 oder 2 vorausgehende Induktionschemotherapien der ALL. Voraussetzung für Patienten mit Ph⁺ B‑Vorläufer‑ALL war eine erfolglose Be­handlung mit mindestens 1 Zweit- oder Drittgenerations‑TKI und ei­ner Standardchemotherapie. Tabelle 1 (siehe Abschnitt 4.2) zeigt das Dosierungsschema für die behandelten Patienten.

Kombinierter Endpunkt war CR/ CRi, beurteilt von ei­nem verblindeten, unabhängigen Gremium zur Bewertung des Endpunkts (endpoint adjudication committee, EAC), sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Sekundäre Endpunkte waren MRD-Negativität, Dauer der Remission (duration of remission, DoR), HSCT-Rate und progressionsfreies Überleben (progression‑free survival, PFS). Die Primäranalyse von CR/ CRi und MRD-Negativität wurde bei den 218 ursprünglich ran­do­mi­sier­ten Patienten und die Analyse von OS, PFS, DoR und HSCT-Rate bei allen 326 ran­do­mi­sier­ten Patienten durchgeführt.

Von allen 326 ran­do­mi­sier­ten Patienten (ITT-Population), hatten 215 (66 %) Patienten 1 und 108 (33 %) Patienten 2 Vorbehandlungen der ALL erhalten. Das mittlere Alter war 47 Jahre (Spannweite: 18–79 Jahre). Bei 206 (63 %) Patienten betrug die Dauer der ersten Remission < 12 Monate und 55 (17 %) der Patienten hatten vor Erhalt von BESPONSA oder ei­ner Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes eine HSCT. Die beiden Be­handlungsgruppen waren allgemein ausgewogen in Bezug auf die demografischen Ausgangswerte und Krankheitseigenschaften. Insgesamt 276 (85 %) Patienten hatten eine Ph^-ALL. Von den 49 (15 %) Patienten mit Ph⁺ ALL, hatten 4 Patienten keinen vor­her­ge­hen­den TKI, 28 Patienten 1 vor­her­ge­hen­den TKI und 17 Patienten 2 vorhergehende TKI erhalten. Da­sa­ti­nib war der am häufigsten verabreichte TKI (42 Patienten), gefolgt von Ima­ti­nib (24 Patienten).

Die ersten 218 ran­do­mi­sier­ten Patienten wiesen ähnliche Baseline-Eigenschaften auf.

Von den 326 Patienten (ITT-Population) lagen von 253 Patienten Proben vor, die sowohl in Laboratorien vor Ort als auch im Zentrallabor auf CD22 untersucht werden konnten. Gemäß der Untersuchungen im Zentrallabor wiesen 231/253 (91,3 %) und gemäß der Untersuchungen vor Ort 130/253 (51,4 %) Patienten vor Therapiebeginn ≥ 70 % CD22-positive leukämische Blasten auf.

In Tabelle 7 werden die Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der Studie dargestellt.

Unter den anfänglich 218 ran­do­mi­sier­ten Patienten erreichten im BESPONSA-Be­handlungsarm 64/88 (73 %) bzw. 21/88 (24 %) der gemäß EAC ansprechenden Patienten eine CR/ CRi in den Zyklen 1 und 2. Nach Zyklus 3 erreichten keine wei­te­ren Patienten im BESPONSA‑Arm eine CR/ CRi.

Die CR/ CRi- und MRD-Negativitäts-Befunde für die anfänglichen 218 ran­do­mi­sier­ten Patienten stimmten mit den Ergebnissen aller 326 ran­do­mi­sier­ten Patienten überein.

Unter allen 326 ran­do­mi­sier­ten Patienten betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten 22,8 % im BESPONSA‑Arm und 10 % im Vergleichsarm

Insgesamt 79/164 (48,2 %) Patienten im BESPONSA-Arm und 36/162 (22,2 %) Patienten im Vergleichsarm erhielten eine HSCT im wei­te­ren Therapieverlauf. Hierzu gehörten je­weils 70 und 18 Patienten im BESPONSA-Arm und Vergleichsarm, die sofort eine HSCT erhielten. Von den Patienten, die sofort eine HSCT erhielten, lagen zwischen der abschließenden Dosis Inotuzumab ozogamicin und der HSCT durchschnittlich 4,8 Wochen (Spannweite: 1–19 Wochen). Die Verbesserung des OS unter BESPONSA im Vergleich zum Arm mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes wurde in den Patienten erzielt, bei denen eine HSCT durchgeführt wurde. Zwar gab es im BESPONSA-Arm mehr frühe Todesfälle nach HSCT (an Tag 100), aber ein späterer Nutzen in Bezug auf das Überleben wurde unter BESPONSA nachgewiesen. Bei Patienten mit anschließender HSCT betrug das mittlere OS 11,9 Monate (95 % KI: 9,2 bis 20,6) unter BESPONSA im Vergleich zu 19,8 Monaten (95 % KI: 14,6 bis 26,7) im Arm mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. In Monat 24 lag die Überlebenswahrscheinlichkeit bei 38,0 % (95 % KI: 27,4 bis 48,5) im Vergleich zu 35,5 % (95 % KI: 20,1 bis 51,3) unter BESPONSA bzw. Vergleichsarm. Des Weiteren betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit in Monat 24 38,0 % (95 % KI: 27,4 bis 48,5) bei Patienten mit anschließender HSCT, im Vergleich zu 8,0 % (95 % KI: 3,3 bis 15,3) bei Patienten ohne anschließende HSCT im BESPONSA-Arm.

BESPONSA verbesserte das OS im Vergleich zur Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes für alle Stratifizierungsfak­toren, einschließlich Dauer der ersten Remission ≥ 12 Monate, erste Salvagetherapie und Alter bei der Ran­do­mi­sie­rung < 55 Jahre. Zudem gab es eine Tendenz für ein besseres OS unter BESPONSA für Patienten mit anderen Prognosefak­toren (Ph-Negativität, keine vorausgehende HSCT, ≥ 90 % der leukämischen Blasten CD22‑positiv vor Therapiebeginn, keine peripheren Blasten vor Therapiebeginn und Hämoglobinwert vor Therapiebeginn ≥ 10 g/dl, basierend auf explorativen Analysen). Bei Patienten mit MLL (Mixed Lineage Leukaemia)-Gen-Rearrangement [einschließlich t(4;11)], die vor der Be­handlung meist eine geringere CD22-Expression aufweisen, war das OS-Ergebnis nach der Be­handlung mit BESPONSA oder Chemotherapie im Vergleichsarm je­weils schlechter.

In der Beurteilung der Lebensqualität fielen die meisten Bewertungen von Funktionsfähigkeit und Symptomen relativ zum Vergleichsarm zugunsten von BESPONSA aus. Die Beurteilung aus Patientensicht mithilfe des Fragebogens zur Erfassung der Lebensqualität der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30) fiel unter BESPONSA signifikant besser aus in Bezug auf die mittleren postbaseline‑Scores (BESPONSA versus Vergleichsarm) sowie die Funktionsskalen Rollenfunktion (64,7 versus 53,4; nied­ri­ger Grad der Verbesserung), körperlicher Funktionszustand (75,0 versus 68,1; nied­ri­ger Grad der Verbesserung), sozialer Funktionszustand (68,1 versus 59,8; mäßig hoher Grad der Verbesserung) und Appetitlosigkeit (17,6 versus 26,3; nied­ri­ger Grad der Verbesserung) relativ zum Vergleichsarm. Es gab eine Tendenz zugunsten von BESPONSA, mit nied­ri­gerem Grad der Verbesserung, für die geschätzten mittleren postbaseline‑Scores (BESPONSA versus Vergleichsarm) für: all­ge­mei­ner Gesundheitszustand/ Lebensqualität (QoL) (62,1 versus 57,8), kognitiver Funktionszustand (85,3 versus 82,5), Dyspnoe (14,7 versus 19,4), Diarrhö (5,9 versus 8,9), Müdigkeit/ Fatigue (35,0 versus 39,4). Es gab eine Tendenz zugunsten von BESPONSA für die geschätzten mittleren postbaseline‑Scores des EuroQoL-Fragebogens mit 5 Dimensionen (EQ-5D, BESPONSA bzw. Vergleichsarm) für den EQ-5D-Index (0,80 versus 0,76; minimal bedeutsame Differenz für Krebs = 0,06).

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die zuvor 2 oder mehr ALL-Be­handlungen erhielten – Studie 2

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von BESPONSA wurde bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL in ei­ner einarmigen, offenen, multizentrischen Phase-1/2-Studie (Studie 2) untersucht. Zugelassen wurden Patienten ab 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B‑Vorläufer‑ALL.

Von 93 voruntersuchten Patienten wurden 72 Patienten dem Prüfpräparat zugeordnet und mit BESPONSA behandelt. Das mittlere Alter betrug 45 Jahre (Spannweite: 20–79 Jahre), 76,4 % hatten einen Salvage-Status ≥ 2, 31,9 % hatten bereits eine HSCT erhalten und 22,2 % waren Ph⁺. Die häufigsten Gründe für eine Beendigung der Therapie waren: Krankheitsprogression/-rezidiv (30 [41,7 %)], Resistenz der Er­krankung (4 [5,6 %]), HSCT (18 [25,0 %]) und unerwünschte Er­eignisse (13 [18,1 %]).

Im Phase-1-Abschnitt der Studie erhielten 37 Patienten BESPONSA in ei­ner Gesamtdosis von 1,2 mg/m² (n = 3), 1,6 mg/m² (n = 12) oder 1,8 mg/m² (n = 22). Als empfohlene BESPONSA‑Dosierung wurden 1,8 mg/m²/Zyklus ermit­telt, die mit Dosierungen von 0,8 mg/m² an Tag 1 und 0,5 mg/m² an den Tagen 8 und 15 des 28‑tägigen Zyklus verabreicht wurden. Nach Erreichen der CR/ CRi wurde die Dosis verringert.

Im Phase-2-Abschnitt der Studie mussten die Patienten mindestens 2 vorhergehende ALL‑Be­handlungen erhalten haben und bei Patienten mit Ph⁺ B‑Vorläufer‑ALL musste ein Versagen von mindestens 1 TKI vorliegen. Von den 9 Patienten mit Ph⁺ B‑Vorläufer‑ALL hatte 1 Patient 1 vor­her­ge­hen­den TKI und 1 Patient keinen vor­her­ge­hen­den TKI erhalten.

In Tabelle 8 werden die Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der Studie dargestellt.

Im Phase-2-Abschnitt der Studie erhielten 8/35 (22,9 %) eine HSCT im wei­te­ren Therapieverlauf.

Kinder und Jugendliche

Die Studie ITCC-059 wurde ent­sprechend dem abgestimmten pädiatrischen Prüfkonzept (paediatric investigation plan, PIP) durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Es wurde eine multizentrische, einarmige, offene Phase-1/2-Studie mit 53 Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 1 und < 18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL zur Bestimmung ei­ner Dosis­emp­fehlung für die Phase 2 (in Phase 1) und wei­te­ren Beurteilung der Wirk­samkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der ausgewählten BESPONSA-Dosis als Mo­notherapie (in Phase 2) durchgeführt. In der Studie wurden auch die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von BESPONSA als Mo­notherapie untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Von den 53 in den Phase-1- und Phase-2-Kohorten eingeschlossenen und behandelten Patienten waren 67,9 % männlich. Das mediane Alter betrug 9 Jahre (Spannweite: 1–17 Jahre) und die mediane Körperoberfläche betrug 1,18 m² (Spannweite: 1–2 m²). Die Anzahl an Patienten mit mindestens ei­ner vorherigen HSCT betrug 12 (48 %) in Stratum 1A, 14 (50 %) in Phase 2 und insgesamt 26 (49,1 %).

In der Phase-1-Kohorte (n = 25) wurden zwei Dosisstufen untersucht (Anfangsdosis von 1,4 mg/m² pro Zyklus und eine Anfangsdosis von 1,8 mg/m² pro Zyklus). In der Phase-2-Kohorte (n = 28) wurden die Patienten mit ei­ner Anfangsdosis von 1,8 mg/m² pro Zyklus behandelt (0,8 mg/m² an Tag 1, 0,5 mg/m² an den Tagen 8 und 15), gefolgt von ei­ner Dosisreduzierung auf 1,5 mg/m² pro Zyklus für Patienten in Remission. In beiden Kohorten erhielten die Patienten im Median 2 Zyklen der Therapie (Spannweite: 1 bis 4 Zyklen). In der Phase-1-Kohorte lag das mediane Alter bei 11 Jahren (Spannweite: 1 bis 16 Jahre), und 52 % der Patienten hatten mindestens ein zweites Re­zi­div der B-Zell-Vorläufer-ALL. In der Phase-2-Kohorte lag das mediane Alter bei 7,5 Jahren (Spannweite: 1 bis 17 Jahre), und 57 % der Patienten hatten mindestens ein zweites Re­zi­div der B-Vorläufer-ALL.

Die Wirk­samkeit wurde anhand der objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR) beurteilt, definiert als der An­teil der Patienten mit CR+CRi+CRp, in der Phase-2-Kohorte. Das primäre Ziel wurde erreicht und zeigte eine CR/CRi/CRp‑Rate, die mit ei­nem einseitigen p‑Wert von 0,0019 signifikant über der Nullhypothesen‑Rate von 30 % lag. Von den 28 Patienten im Analyse-Set mit evaluierbarem Ansprechen erreichten 22 Patienten ein objektives Ansprechen (CR/CRi/CRp) (CR: 18, CRp: 1, CRi: 3), mit ei­ner geschätzten ORR von 78,6 % (95 % KI: 59,0–91,7). Achtzehn (64,3 %) Patienten erhielten nach Be­handlung mit Inotuzumab ozogamicin eine HSCT. Tabelle 9 zeigt wei­te­re Wirk­samkeitsergebnisse für die 28 Patienten, die mit BESPONSA als Mo­notherapie behandelt wurden.

In Kohorte 3 der ITCC‑059‑Studie wurden 37 Patienten mit ei­nem ersten Re­zi­div ei­ner B‑Vorläufer‑ALL mit sehr hohem Risiko (VHR) eingeschlossen. VHR wurde definiert als Patienten mit Hochrisiko‑genetischen Merkmalen (KMT2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF, nied­rige Hypodiploidie, TP53) und/oder ei­nem sehr frühen Re­zi­div (innerhalb von 18 Monaten nach Erstdiagnose). Die Patienten wurden mit Inotuzumab ozogamicin behandelt, beginnend mit ei­ner Initialdosis von 1,8 mg/m² in Zyklus 1. Es wurden im Median 3 Dosen pro Patient verabreicht (Bereich: 2–9). Patienten, die eine Transplantation erhielten, wurden aus Kohorte 3 ausgeschlossen. Von den 37 eingeschlossenen und behandelten Patienten waren 59,5 % männlich. Das mediane Alter betrug 11 Jahre (Bereich: 1–17 Jahre).

Die Remissionsrate nach Kurs 1 bei VHR‑Patienten mit erstem ALL‑Re­zi­div betrug für die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) 68 % (25/37; 95‑%‑KI: 50,2–82,0). Eine MRD‑Negativität (definiert als ein MRD‑Wert < 1×10⁻⁴ mit­tels quantitativer Echtzeit‑Poly­merase‑Kettenreaktion [PCR‑MRD] oder ein Durchflusszytometrie‑Ergebnis < 0,01 %, wenn die PCR‑MRD negativ war, der quantitative Bereich [QR] jedoch > 10⁻⁴ lag) als bestes Ansprechen wurde bei 49 % der Patienten erreicht (18/37; 95‑%‑KI: 31,9–65,6) sowie bei 72 % der ansprechenden Patienten (18/25; 95‑%‑KI: 50,6–87,9). Siebzehn Patienten erreichten eine komplette Remission (CR), 7 eine komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) und 1 eine komplette Remission mit unvollständiger Erholung der Thrombozyten (CRp).

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit BESPONSA in ei­ner oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population als Mo­notherapie bei pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr mit CD22‑positiver aku­ter lymphoblastischer B‑Vorläufer‑Leukämie (ALL) zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL, die mit Inotuzumab ozogamicin in der empfohlenen Initialdosis von 1,8 mg/m²/Zyklus (siehe Abschnitt 4.2) behandelt wurden, wurde nach 4 Zyklen eine Steady-State-Exposition erreicht. Die mittlere (standard deviation, SD) maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen (C_max) von Inotuzumab ozogamicin betrug 308 ng/ml (362). Die mittlere (SD) simulierte Gesamtfläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (area under the curve, AUC) pro Zyklus betrug im Steady-State 100 µg×h/ml (32,9).

Verteilung

In vitro beträgt die Bindung von N-Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne ca. 97 %. In vitro ist N-Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid ein Substrat des P‑Gly­ko­pro­teins (P-gp). Bei Men­schen betrug das Gesamtverteilungsvolumen von Inotuzumab ozogamicin ungefähr 12 Liter.

Biotransformation

In vitro wurde N-Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid vorwiegend über nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Bei Men­schen lagen die Serumspiegel von N-Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid typischerweise unterhalb der Quantifizierungsgrenze (50 pg/ml), aber bei einigen Patienten traten sporadisch mess­ba­re Werte für unkonjugiertes Calicheamicin bis zu 276 pg/ml auf.

Elimination

Die Pharmakokinetik von Inotuzumab ozogamicin wurde durch ein 2-Kompartimentmodell mit linearen und zeitabhängigen Clearance-Komponenten gut beschrieben. Bei 234 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL betrug die Clearance von Inotuzumab ozogamicin im Steady‑State 0,0333 l/h und die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit (t_½) am Ende des 4. Zyklus et­wa 12,3 Tage. Nach der Ver­ab­rei­chung mehre­rer Dosen wurde zwischen dem 1. und 4. Zyklus eine 5,3‑fache Akkumulation von Inotuzumab ozogamicin be­ob­ach­tet.

In ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten wurde die Körperoberfläche als wesentlicher Dispositionsfak­tor von Inotuzumab ozogamicin bestimmt. Daher wird die Dosierung von Inotuzumab ozogamicin anhand der Körperoberfläche bemessen (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetik bei besonderen Teilnehmer- oder Patientengruppen

Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht

In ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Inotuzumab ozogamicin durch Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht be­ob­ach­tet.

Le­berfunktionsstörung

Es wurden keine formalen Pharmakokinetik-Studien mit Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen durchgeführt.

In ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung (gemäß der Definition der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) Kategorie B1 (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN; n = 133) oder B2 (Gesamtbilirubin > 1,0–1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert; n = 17) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Le­berfunktion (Gesamtbilirubin/ AST ≤ ULN; n = 611) (siehe Abschnitt 4.2). Bei 3 Patienten mit Le­berfunktionsstörung der Kategorie C (Gesamtbilirubin > 1,5–3 × ULN und beliebiger AST-Wert) und 1 Patienten mit Le­berfunktionsstörung der Kategorie D (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebiger AST-Wert) verringerte sich die Clearence von Inotuzumab ozogamicin nicht.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es wurden keine formalen Pharmakokinetik-Studien mit Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen durchgeführt.

In ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CL_cr 60–89 ml/min; n = 237), mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CL_cr 30–59 ml/min; n = 122) oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CL_cr 15–29 ml/min; n = 4) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CL_cr ≥ 90 ml/min; n = 402), (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit ter­mi­na­lem Nie­ren­ver­sa­gen wurde Inotuzumab ozogamicin nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Bei Anwendung der empfohlenen Dosis war die Exposition bei pä­di­atrischen Patienten mit ALL (im Alter von ≥ 1 und < 18 Jahren) insgesamt vergleichbar mit der Exposition bei erwachsenen Patienten mit ALL. Bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 35 kg ist jedoch ein erhöhter C_max-Wert zu erwarten, der durch eine verlängerte Infusionsdauer abgeschwächt wird.
Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Eine Beurteilung der Populations-Pharmakokinetik/Pharmakodynamik wies auf einen Zusammenhang zwischen dem Anstieg der Serum-Kon­zen­tra­tio­nen von Inotuzumab ozogamicin und ei­ner Verlängerung des QTc-Intervalls bei ALL- und Non‑Hodgkin‑Lymphom (NHL)‑Patienten hin. Der Medianwert (Obergrenze des 95 % KI) für die Veränderung des QTcF bei ei­ner supratherapeutischen C_max-Kon­zen­tra­tion betrug 3,87 ms (7,54 ms).

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie zu Inotuzumab ozogamicin bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL (Studie 1) wurden maximale QTcF-Intervall‑Verlängerungen um ≥ 30 ms bzw. ≥ 60 ms ge­genüber dem Ausgangswert bei je­weils 30/162 (19 %) bzw. 4/162 (3 %) der Patienten im Inotuzumab‑ozogamicin‑Arm und bei je­weils 18/124 (15 %) bzw. 3/124 (2 %) der Patienten im Vergleichsarm ge­mes­sen. QTcF-Intervall‑Verlängerungen auf > 450 ms bzw. > 500 ms wurden bei je­weils 26/162 (16 %) der Patienten bzw. kei­nem Patienten im Inotuzumab-ozogamicin-Arm be­ob­ach­tet sowie bei je­weils 12/124 (10 %) bzw. 1/124 (1 %) Patienten im Vergleichsarm (siehe Abschnitt 4.8).

Toxizität bei wiederholter Gabe

Bei Tieren waren die primären Zielor­gane Le­ber, Knochenmark und lymphatische Organe (mit den zugehörigen hämatologischen Ver­än­de­run­gen), Nieren und Nervensystem. Andere Änderungen betrafen männliche und weibliche Reproduktionsor­gane (siehe unten) und präneoplastische und neoplastische Le­berläsionen (siehe unten). Die meisten Effekte waren reversibel oder teil­weise reversibel mit Ausnahme der Effekte auf die Le­ber und das Nervensystem. Die Relevanz der irreversiblen Effekte aus tierexperimentellen Studien für den Men­schen ist nicht bekannt.

Genotoxizität

Inotuzumab ozogamicin wirkte bei männlichen Mäusen in vivo klastogen auf das Knochenmark. Dies war konsistent mit der bekannten Induktion von DNA-Brüchen durch Calicheamicin und andere Endiin-Antitumor-Antibiotika. N-Ace­tyl-Gam­ma-Calicheamicin-Di­me­thylhydrazid (der aus Inotuzumab ozogamicin freigesetzte zytotoxische Wirkstoff) wirkte in ei­nem In-vitro-Rückmutationstest (Ames-Assay) an Bak­te­rien mutagen.

Karzinogenes Potential

Es wurden keine formalen Karzinogenitätsstudien zu Inotuzumab ozogamicin durchgeführt. In Toxizitätsstudien entwickelten Ratten Ovalzellen-Hyperplasie, fokale hepatozelluläre Strukturveränderungen und hepatozelluläre Adenome in der Le­ber bei ei­ner Dosis, die et­wa dem 0,3‑fachen der hu­mantherapeutischen AUC-basierten Exposition ent­sprach. Bei ei­nem Affen wurde am Ende der 26‑wöchigen Dosierungsperiode eine fokale hepatozelluläre Strukturveränderung bei der et­wa 3,1‑fachen hu­mantherapeutischen AUC-basierten Exposition be­ob­ach­tet. Die Relevanz dieser tierexperimentellen Ergebnisse ist nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

Die Anwendung von Inotuzumab ozogamicin bei weib­li­chen Ratten in ei­ner maternal toxischen Dosis (et­wa das 2,3‑fache der hu­mantherapeutischen AUC-basierten Exposition) vor der Paarung und während der ersten Woche der Tragzeit führte zu ei­ner em­bryonalen und fe­talen Toxizität einschließlich ver­mehrter fe­taler Resorptionen und weni­ger le­bens­fä­hi­ger Embryonen. Die maternale toxische Dosis (et­wa das 2,3‑fache der hu­mantherapeutischen AUC-basierten Exposition) führte auch zu fe­taler Wachs­tums­re­tar­die­rung einschließlich vermindertem fe­talem Körpergewicht und verzögerter Skelettverknöcherung. Eine leichte fe­tale Wachs­tums­re­tar­die­rung wurde bei Ratten auch bei dem 0,4‑fachen der hu­mantherapeutischen AUC-basierten Exposition be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.6).

Inotuzumab ozogamicin hat aufgrund präklinischer Ergebnisse vermutlich das Potenzial zur Beeinträchtigung der männlichen und weib­li­chen Zeugungsfähigkeit und Fertilität (siehe Abschnitt 4.6). In Prüfungen zur Toxizität bei wiederholter Gabe in Ratten und Affen zeigten sich in Bezug auf die weibliche Reproduktivität eine Atrophie von Ei­erstöcken, Gebärmutter, Vagina und Brustdrüsen. Die Exposition ohne be­ob­ach­tete schädigende Wirkung (no observed adverse effect level, NOAEL) lag in Bezug auf die weib­li­chen Reproduktionsor­gane von Ratten und Affen bei et­wa dem 2,2- bzw. 3,1‑fachen der hu­mantherapeutischen AUC-basierten Exposition. In Prüfungen zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten zeigten sich in Bezug auf die männlichen Reproduktionsor­gane Hodendegeneration verbunden mit Hypospermie sowie Atrophie von Prostata und Sa­menblase. Die NOAEL wurde für die Effekte auf die männlichen Reproduktionsor­gane nicht ermit­telt, welche jedoch bei et­wa dem 0,3‑fachen der hu­mantherapeutischen AUC-basierten Exposition be­ob­ach­tet wurden.

Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 80
Na­tri­um­chlo­rid
Tro­meth­amin

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen als den im Abschnitt 6.6 genannten Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

5 Jahre.

Rekonstituierte Lö­sung

BESPONSA enthält keine bakteriostatischen Kon­ser­vie­rungs­mit­tel. Die rekonstituierte Lö­sung muss sofort verwendet werden. Ist eine sofortige Verwendung der rekonstituierten Lö­sung nicht möglich, kann sie für bis zu 4 Stunden im Kühlschrank (2 °C ‑ 8 °C) gelagert werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

Ver­dün­nte Lö­sung

Die ver­dünnte Lö­sung muss sofort verwendet oder bei Raumtemperatur (20 °C ‑ 25 °C) oder im Kühlschrank (2 °C ‑ 8 °C) gelagert werden. Zwischen der Rekonstitution und dem Ende der Anwendung sollten höchstens 8 Stunden liegen und höchstens 4 Stunden zwischen Rekonstitution und Verdünnung. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Eine Typ-I-Braunglas-Durchstechflasche mit Kolbenstopfen aus Chlorbu­tylkautschuk und ei­nem Crimpverschluss mit Klappmechanismus enthält 1 mg Pul­ver.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

Hinweise zur Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung

Verwenden Sie für die Rekonstitution und Verdünnung ein geeignetes aseptisches Verfahren. Inotuzumab ozogamicin (mit ei­ner Dich­te von 1,02 g/ml bei 20 °C) ist lichtempfindlich und sollte während der Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung vor ultraviolettem Licht geschützt werden.

Zwischen der Rekonstitution und dem Ende der Anwendung sollten höchstens 8 Stunden liegen und höchstens 4 Stunden zwischen Rekonstitution und Verdünnung.

Rekonstitution

• Berechnen Sie die erforderliche Dosis (mg) und Anzahl der BESPONSA-Durchstechflaschen.

• Rekonstituieren Sie jede 1-mg-Durchstechflasche mit 4 ml Was­ser für die In­jektion, um eine Einweg‑Lösung mit 0,25 mg/ml BESPONSA zu erhalten.

• Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Auflösung zu fördern. Nicht schütteln.

• Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung auf Schwebstoffe und Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösung muss klar bis leicht trübe, farblos und vor allem frei von sichtbaren Fremdkörpern sein. Falls Schwebstoffe oder Verfärbungen sichtbar sind, darf die Lösung nicht verwendet werden.

• BESPONSA enthält keine bakteriostatischen Kon­ser­vie­rungs­mit­tel. Die rekonstituierte Lösung muss sofort verwendet werden. Ist eine sofortige Verwendung der rekonstituierten Lösung nicht möglich, kann sie für bis zu 4 Stunden im Kühlschrank (2 °C ‑ 8 °C) gelagert werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

Verdünnung

• Entnehmen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung aus der/den Durchstechflasche(n), um die geeignete Dosis ent­sprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Vor Licht schützen. Verwerfen Sie die ungebrauchte, in der Durchstechflasche verbleibende rekonstituierte BESPONSA-Lösung.

• Verdünnen Sie die rekonstituierte BESPONSA-Lösung in Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für In­jektionszwe­cke im ent­sprechenden Infusionsbehälter gemäß Tabelle 10. Vor Licht schützen.

• Den Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Nicht schütteln.

• Die verdünnte Lösung muss sofort verwendet oder bei Raumtemperatur (20 °C ‑ 25 °C) oder im Kühlschrank (2 °C ‑ 8 °C) gelagert werden. Zwischen der Rekonstitution und dem Ende der Anwendung sollten höchstens 8 Stunden liegen und höchstens 4 Stunden zwischen Rekonstitution und Verdünnung. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.

Anwendung

• Wird die verdünnte Lösung im Kühlschrank (2 °C ‑ 8 °C) gelagert, vor der Anwendung et­wa eine Stunde lang auf Raumtemperatur (20 °C ‑ 25 °C) bringen.

• Eine Filtrierung der verdünnten Lösung ist nicht notwendig. Falls die verdünnte Lösung dennoch gefiltert wird, sollten Filter aus Polyethersul­fon (PES), Polyvi­nylidenflu­orid (PVDF) oder hydrophiles Polysul­fon (HPS) verwendet werden. Keine Filter aus Ny­lon oder Zel­lu­lo­semischester (MCE) verwenden.

• Den Infusionsbeutel während der Infusion mit ei­nem gelben, dunkelbraunen oder grünen Beutel oder Alu­mi­ni­umfolie vor ultraviolettem Licht schützen. Ein Lichtschutz der Infusionsleitung ist nicht erforderlich.

• Die verdünnte Lösung für 1 Stunde bei ei­ner Flussrate von 50 ml/h bei Raumtemperatur (20 °C ‑ 25 °C) als Infusion verabreichen. Vor Licht schützen. Empfohlen werden Infusionsleitungen aus PVC (DEHP oder DEHP-frei), Poly­olefin (Polypropylen und/ oder Poly­ethy­len) oder Poly­bu­ta­dien.
  Für Spritzeninfusionen müssen eine Spritzenpumpe und ein Micro-Bore-Infusionsschlauch verwendet werden.

BESPONSA nicht mit anderen Arzneimit­teln mischen oder als Infusion mit anderen Arzneimit­teln anwenden.

Tabelle 11 zeigt die Lagerungszeiten und -bedingungen für die Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung von BESPONSA.

Beseitigung

BESPONSA ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.